CN107635552A - 治疗尿路感染的医药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种预防或治疗尿路感染(UTI)、慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻或尿道炎的方法中使用的医药组合物，其包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药；以及一种预防或治疗膀胱癌的方法中使用的医药组合物，其中在所述方法中所述组合物是经膀胱内给药，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或含有抗癌剂的脂质体，连同相关的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及预防/治疗尿路感染、慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻、尿道炎和膀胱癌的方法以及相关的医药组合物和装置等。
背景技术
尿路感染
序言
尿路由肾脏、输尿管、膀胱和尿道组成。尿路通常是无菌的，除了尿道的下端部分有细菌菌群之外。尿路由于尿排泄和免疫机制的冲洗效果的影响通常受到保护而不受感染。
膀胱的内壁，膀胱上皮(包括移行上皮)，具有几个重要的功能。它就像一种膜，能防止尿中的成分被重新吸收到体系中。它可以连续监测膀胱的伸展和温度，并监测有害刺激的存在，因此，它也可能在宿主的抗尿路炎症和感染的防御中发挥作用。
尿路感染(UTI)是由于尿路的一部分被通常是由于细菌过度繁殖而发生。UTI可能是无症状的，也可能引起诸如腹部不适、小便疼痛(尿痛)、尿急和/或过多过频尿感等症状。UTIs可能发展成严重的疾病而且有些还可能危及生命。
有多种细菌可能引起尿路感染，其中包括大肠杆菌(Escherichia coli(E.coli)),克雷白杆菌(Klebsiella spp),变形杆菌(Proteus spp),绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa),粪肠球菌(Enterococcus faecalis),葡萄球菌(Staphylococcus),支原菌(Mycoplasma sp)和衣原菌(Chlamydia sp)。真菌和寄生虫也可能感染尿路。一般来说，最常见的感染病菌是大肠杆菌，其造成大约85％的感染。
有人认为，进入膀胱的一些细菌可以渗透到内层的泌尿道细胞中，可以在细胞内停留数月并增殖。另外，据认为，尿道致病性大肠杆菌(UPEC)带有菌毛，因而能够附着并渗透到泌尿细胞中。在细胞内，它们使自己更不容易受到宿主免疫系统的攻击，也不太容易受到口服或注射(例如肌肉或静脉注射)的抗生素的治疗的影响。
尿路感染是一种常见的合并症，包括与尿路结构和功能异常有关的例如带有创伤或中枢神经系统内损伤和病症的各种病理状况和疾病，或与免疫系统危害相关的状况。细菌可能经尿道，或者较不常见的，经血液进入尿路。尿路感染对于女性来说比男性更为常见。
膀胱导尿，用于辅助排空或监控尿排出的系统，通常会因为生物膜形成和由导管引起下尿路感染而变得复杂。膀胱内生物膜形成是一种由于留置导管的使用而引起的常见合并症。一些进入膀胱的细菌可以在导尿管上或在衬于膀胱腔的膀胱上皮形成生物膜。生物膜可以被定义为一个微生物固着群落，其特征是细胞不可逆地附着于下层或界面或彼此之间，被嵌入到一个细胞外聚合物质的基质中，从而他们产生并呈现一种在生长率和基因转录方面被改变的表型。
尿路中生物膜内的细菌比游离细菌更能抵抗抗生素和宿主免疫系统。尿路生物膜对于试图根治这些疾病的临床医生带来独特挑战性的问题，因为组成生物膜的生物可能会产生尿素酶，一种水解尿素的酶，产生游离氨，升高尿液中的pH值。这反过来又能使诸如磷酸钙或磷酸镁铵之类的矿物质沉淀，从而为细菌的繁殖和增殖提供另一种孳生地。
传染病学
在美国，每年约有170万患者会受到医源性感染(HoAI)并且约有10万人会死于这些感染，使HoAIs成为美国疾病和死亡的一种主要原因。除了死亡人数之外，医疗保健体系的经济负担是相当可观的，美国医院每年因HoAIs的直接花费估计在280到330亿美元之间。在欧洲、日本和发展中国家的全球HoAIs每年的直接成本是数十亿美元。这是一个世界范围内的问题，HoAI比率在发展中国家是呈2到5倍的较高；这种巨大的压力可能会进一步危及最脆弱人群中业已稀缺的金融和医疗资源。
许多的HoAIs都与医疗器械的使用有关，比如气管导管、中央静脉导管和尿导管，有将近40％的保健源性感染(HeAI)是UTIs，或者，在美国每年估计有60万患者。导管相关的尿路感染(CAUTIs)约占这些感染的90％。
UTIs在美国是医院里病人最为常见的院内感染，并且有相当高的发病率和超额的医疗费用。在当今的医院服务中，15-25％的住院病人在住院期间使用导尿管。导尿管的长期使用是引起与导管相关的UTI的最重要的危险因素；尿路导管为细菌和类似于生物膜的细菌样的细菌聚集提供了滋生地，而这些细菌几乎不可能用常规抗生素杀死。
临床挑战
抗生素是目前用于治疗有症状UTIs的主要手段，但是它们的效力是有限的，并且用于治疗UTIs的抗生素过度使用可能导致泌尿细菌的抗生素耐药性增加。这种情况很可能会因为老年免疫缺陷患者数量的可预期增长而加剧。
一种不具杀菌或抑菌性的抗菌药物，这是抗生素的典型特性，可以促进尿路内细菌清除而不会引起与之接触的泌尿病原体的保护突变，这可被当作预防和治疗UTI的有用进步。
在北美，蔓越莓类(cranberries)，一种单宁(如原花色素)的来源，长期以来被认为具有药用价值，蔓越莓汁直到最近才被推荐用于预防和治疗UTIs。然而，临床研究还没有提供关于预防或治疗导管相关尿路感染的证据，无论是服用蔓越莓汁还是用其他方式打包的提取物。此外，Cochrane Database Systematic Review的综述(Jepson R.G.,WilliamsG.and Craig J.C.Cranberries for preventing urinary tract infections.CochraneDatabase of Systematic Reviews 2012,10,Art.No.:CD001321.DOI:10.1002/14651858.CD001321.pub5)得出的结论是，还没有证据表明服用蔓越莓汁能够降低有症状尿路感染在女性中的数量。他们还补充说，一些试验中的大量中断/撤出表明蔓越莓汁可能在长时间内是不能被接受的。此外，对原花色素的肠内消耗会促进肾脏结石(肾结石)的发展并且增强其他药物的抗凝作用。这是本发明试图解决这些问题的目的之一。
其他膀胱病理学
尿路上皮的移行上皮细胞的细胞表面通常覆盖有一层致密的糖胺聚糖(GAGs)。GAGs是一种长无分支的高阴离子多糖，在移行上皮表面保留下来，主要通过其与核心蛋白质的共价键(形成蛋白聚糖)。GAG层(也称粘液层)被认为对一些功能都很重要，例如促进泌尿细胞对细菌粘附和入侵的不渗透性，以及保护移行上皮不受刺激。对GAG层(和/或基底层上皮)的损伤会导致或促使例如慢性膀胱炎、膀胱过动症(OAB)和尿道炎，例如，这种损伤会导致上皮暴露于引发炎症和/或疼痛和/或加重症状的物质。部分膀胱梗阻造成的损伤也可导致此类症状。其他引起上皮/GAG层损伤的原因是多种多样的，包括例如UTI、外伤和放疗。慢性膀胱炎包括膀胱疼痛综合征(PBS，也称间质性膀胱炎)、辐射性膀胱炎(通常由放疗造成)、氯胺酮膀胱炎、肉芽肿性膀胱炎、滤泡性膀胱炎、膀胱三角炎(膀胱三角区炎症，包括尿道膀胱三角炎，膀胱三角区和尿道均受到感染)或化脓性膀胱炎(脓肿可以来自例如UTI、创伤(如膀胱结石,插导管)或神经源性膀胱。
迄今为止的治疗方案包括膀胱内施用所谓GAG层补充剂，其本身就是GAGs(尤其是对于慢性膀胱炎和OAB)，以及一种抗炎和/或麻醉剂来帮助控制症状，尽管结果仍为中等。对OAB来说，抗毒蕈碱剂也可以用来帮助控较强的症状。
膀胱癌
膀胱癌是在膀胱内发生的任何癌症，最常见的是恶性上皮肿瘤(即涉及到尿道上皮)。这是一种导致严重的发病率和死亡率的常见癌症。
浅表肿瘤可通过经尿道切除术移除和/或通过膀胱内施用卡介苗(BCG)(一种减毒活牛结核杆菌即，牛型结核分枝杆菌)的免疫疗法治疗。其他的膀胱内治疗包括蒽环霉素(例多氯霉素、瓦卢霉素)和米霉素(例如米霉素C)，尤其是对于BCG难治的情况。然而，成功率可以提高，从而减少膀胱癌发展到需要大量外科介入的程度。
发明内容
因此，本发明提供了一种在预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药。在优选的实施方式中，所述UTI是尿路致病性大肠杆菌感染。
本发明还提供了一种预防或治疗慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻或尿道炎的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药。优选地，所述慢性膀胱炎是膀胱疼痛综合征(PBS)、辐射性膀胱炎、氯胺酮膀胱炎、肉芽肿性膀胱炎、滤泡性膀胱炎、膀胱三角炎或化脓性膀胱炎。
在优选的实施方式中，所述一种或多种低聚单宁包括一种或多种原花色素，优选地，其中所述一种或多种原花色素包括一种或多种原花色素并各自具有：
(a)至少一种A型黄烷间链接；和/或
(b)黄烷醇/黄烷的聚合度为4或以上。
在优选的实施方式中，所述医药组合物基本上不含单体单宁基本单元。
在优选的实施方式中，所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂(anti-infective agent)、抗毒蕈碱剂(anti-muscarinic agent)，抗炎剂(anti-inflammatory agent)，麻醉剂(anaesthetic)，糖胺聚糖(glycosaminoglycan)和抗癌剂(anti-cancer agent)。在其中一些具体实施方式中，对于任何附加制剂，部分或全部单宁链接到：
(a)部分或全部所述附加制剂；和/或
(b)包含部分或全部所述附加制剂的脂质体。
本发明还提供了一种医药组合物，包括：
(a)一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁；和
(b)一种或多种附加制剂，选自抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂，糖胺聚糖，和/或抗癌剂；
其中，所述医药组合物适用于尿道内给药、膀胱内给药、输尿管内给药和/或肾内给药。
在优选的实施方式中，对于任何附加制剂，部分或全部单宁链接到：
(a)部分或全部所述附加制剂；和/或
(b)包含部分或全部所述附加制剂的脂质体。
在优选的实施方式中，所述一种或多种低聚单宁是如上述定义的(包括一种或多种原花色素)和/或其中所述医药组合物基本上不含单体单宁基本单元。
本发明还提供了一种预防或治疗膀胱癌的方法中使用的医药组合物，其中在所述方法中所述组合物是经膀胱内给药，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或包含抗癌剂的脂质体。优选地，所述抗癌剂包括蒽环霉素、丝裂霉素或卡介苗(BCG)，和/或所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂和糖胺聚糖。
本发明还提供了一种医药组合物，包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或包含抗癌剂的脂质体，并且其中所述组合物适用于膀胱内给药。优选地，所述抗癌剂包括蒽环霉素(Anthracycline)、丝裂霉素(Mitomycin)或卡介苗(BCG)，和/或所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂和/或糖胺聚糖。
在本发明的范围内包括了一种有用的医药组合物以及实质上如本文所述的医药组合物。
附图简要说明
图1显示了添加(底部图片)和未添加(顶部图片)单宁组合物的固定的大肠杆菌5011细胞的扫描电子显微镜图像。
图2显示了添加(底部图片)和未添加(顶部图片)单宁组合物的固定的大肠杆菌CFT-073细胞的扫描电子显微镜图像。
图3显示了大肠杆菌CFT073(顶部)和5011(底部)对应不同浓度单宁组合物随时间的凝集反应(通过测量透光率的增加)。
图4显示的照片描述在具有对照溶液或具有1.25μg/ml(“1.25μg PAC”)或5μg/ml(“5.00μg PAC”)单宁组合物的情况下，经过19个小时培养之后，大肠杆菌5011和CFT073的凝集作用。
图5显示DTAF标记的单宁与mCherry标记的大肠杆菌CFT-073的荧光镜图像。
图6显示的显微图像为：离体的膀胱组织片段与DTAF标记的单宁的荧光镜图像(左上)，
与DAPI标记的胞核的荧光镜图像(右上)，明亮视野图像(左下)，以及复合图像(右下)。
图7为离体的膀胱组织片段的放大、复合的荧光镜图像，显示DTAF标记的单宁和DAPI标记的胞核。
图8显示A.固定在硅树脂涂覆的托盘上的剖切并分开的猪膀胱，以及B.来自粘在组织培养试验板底部的膀胱的代表性团块。
图9显示入侵病原体的计数相对于第一膀胱(顶部)和第二膀胱(底部)在离体的膀胱组织片段试验中的单宁组合物浓度的关系。
具体实施方式
本文提供了一些医药组合物，在特定的药物中以及本身的用途。“医药组合物
(Pharmaceutical composition)”反映了例如这些组合物要用于的临床方案，然而这种语言表述不应被解释为是指要求保护的组合物必须或应当通过特定的监管批准途径(如药物/医疗设备)来获得。例如，“医药组合物”并非必须等同于或包括活性药物成分。
所述医药组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁。这些单宁的药学可接受的盐被明确考虑到。多种低聚单宁(例如多种原花色素)是优选的，用以例如尽量减少在UTIs的病原体中产生的抵抗性。低聚(oligomeric)是指包括两个或多个(例如2至50)单体基本单元(相同或不同)，并可与术语聚合交互使用。
原花色素(Proanthocyanidins)
在所述(低聚)原花色素((oligomeric)proanthocyanidins)中，包括了一种或更多的黄烷醇
(flavanol)和/或黄烷(flavan)基本单元。在最简单的情况下，黄烷醇和/或黄烷基本单元与非黄烷醇/黄烷基本单元链接。然而，优选的(低聚)原花色素包括黄烷醇和/或黄烷基本单元的低聚物(有或没有非黄烷醇/黄烷基本单元))。在这种情况下黄烷醇和/或黄烷基本单元通过一个或多个黄烷间键链接，特别是通过一个或多个B型链接(4-对-6或4-对-8碳碳键)和/或一个或多个A型链接(4-对-8碳碳键和C2-对-7醚键(即第一单元的C2和连着第二单元的C7的氧之间))的组合。
优选的原花色素(proanthocyanidins)包括原花青素(procyanidins)、原翠雀定(prodelphinidins)和原花葵素(propelargonidins)。表达式A显示了原花青素和原翠雀定(具有4-对-8的B型链接)。原花青素(R＝H)包含儿茶素(catechin)和/或表儿茶素(epicatechin)基本单元；原翠雀定(R＝OH)包含了棓儿茶素(gallocatechin)和/或表棓儿茶素(epigallocatechin)的子单元。
表达式A
此处，总聚合度与黄烷醇/黄烷的聚合度是相同的(而且是例如3[即三聚的]当x＝1)。可选地，一个或多个羟基可能不存在或可能被糖基化。
表达式B显示其他优选的原花色素，糖基化的异聚黄烷，特别是使用原木犀草定(proluteolinidin)(R1＝OH)、原洋芹定(proapigininidin)(R1＝H)、圣草酚(eriodictyol)(R2＝H)和圣草酚5-O-β葡萄糖苷(eriodictyol 5-O-βglucoside)(R2＝葡萄糖)的基本单元。
表达式B
(注:R1是H或OH；R2是H或葡萄糖；glu是葡萄糖(例如β-葡萄糖苷))
其中，例如x＝1，总聚合度为3[即三聚的]，而黄烷醇/黄烷的聚合度为2[即二聚的]。
表达式C显示其它举例的优选原花色素，蔓越莓聚黄烷-3-醇，具有A型和B型两种黄烷间链接(即式中的“A-type(4β-8,2b-O-7)Interflavan bond”和“B-type(4β-8)Interflavan bond”)以及通过CH3-CH桥取代花色素苷(anthocyanin)终端单元(即式中的“Terminal unit(Anthocyanin)”)(式中Galactose即半乳糖)。
表达式C
此处，总聚合度是4[即四聚的]，而黄烷醇/黄烷的聚合度为3[即三聚的]
生成原花色素的植物包括蔓越莓、蓝莓、葡萄、高粱、可可和松树。
可水解单宁(Hydrolysable tannins)
另外，或替代地，一种或多种低聚单宁包括一种或多种(低聚)可水解单宁。低聚可水解单宁包括两个或更多(多至例如十二)可水解单宁基本单元，其中每个这样的基本单元包括多醇核心部分的没食子酸(gallic acid)和/或鞣花酸酯(ellagic acid ester)(例如包括糖或奎宁酸)。例如，表达式D显示了一种来自石榴的鞣花单宁基本单元(安石榴苷)，显示了葡萄糖核心分子的酯化性质上的结构变化(式中Gallic acid moiety和Ellagic acidmoiety分别表示没食子酸部分和鞣花酸部分)。
表达式D
另一种优选的丹宁基本单元是石榴皮鞣素(punicalin)。
可水解单宁基本单元可以通过所述基本单元的没食子酰基和六羟基双酚基部位之间的氧化的C-O耦合链接起来。链接也可以发生在两个鞣花酸部位之间，或者是将没食子酸部位加合到低聚物的糖的核心。因此，在一些实施方式中，低聚可水解单宁含有至少两个糖的核心部分。
能产生可水解单宁的植物，例如，包括石榴(尤其是外壳)、草莓、树莓、黑莓和漆树。
尿路感染(Urinary Tract Infection)
本发明提供了一种预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药。尿道内给药是指对尿道的内腔进行给药。膀胱内给药是指对膀胱内腔，尤其是通过尿道，直接或通过尿道，和/或通过瘘管进行给药。输尿管内给药和肾内给药是指对一个或两个输尿管和对一个或两个肾脏，分别的，通常是直接的(但通过尿道/瘘管和膀胱)给药。
在优选的实施方式中，所述一种或多种低聚单宁包括一种或多种原花色素(也称为或可水解单宁或缩合单宁)。经发现，原花色素在体外上皮模型中表现出抗菌的特性，尤其针对UPEC，特别是抑制细菌细胞对上皮细胞的粘附以及细菌细胞对上皮细胞的侵入。由此提出这些效应可能会导致抑制生物膜的形成和/或增加细菌的凝集。还提出这样的性质将有助于预防UTI的发展，并且这些性质通过辅助宿主免疫防御系统和/或抗生素治疗从而会有助帮助治疗UTI。增加的凝集作用可能也会降低能够附着于/侵入到上皮细胞的细菌数量和/或通过膀胱的排空来增加细菌从尿路的清除。
所述原花色素的抗细菌(特别是抗粘附、抗入侵和凝集)性能被发现会随A型黄烷间链接的增加而增加，以及随黄烷醇/黄烷的聚合程度而增加。因此，在优选的实施方式中，所述一种或多种原花色素包括一种或多种原花色素并各自具有：
(a)至少一个(优选为多个)A型黄烷间链接；和/或
(b)黄烷醇/黄烷的聚合度为4或以上(例如5或以上、6或以上、7或以上、8或以上、10或以上、12或以上、以及高达比如20、25或50)。
优选的，一种或多种原花色素是植物提取物的形式，也就是利用提取过程获自于植物(例如越橘(Vaccinium)属植物，比如蔓越橘(V.oxycoccus)、大果越橘(V.macrocarpon)或南高丛越橘(V.corymbosum))。
在优选的实施方式中，所述组合物基本上或完全不含特殊的(或所有的)单体单宁基本单元(或有时称为“单体单宁(monomeric tannins)”)和/或其它单宁前体化合物。基本上不含可以是表示例如少于所述组合物的5％w/w，比如少于1％w/w、少于0.1％w/w、少于0.01％w/w，或少于0.001w/w。单体单宁基本单元包括黄烷醇(比如[表][棓]儿茶素([epi][gallo]catechin))，黄烷酮和可水解单宁基本单元(比如没食子丹宁、鞣花单宁[比如安石榴苷、安石榴林]、丹宁酸)。单宁前体化合物包括黄烷酮(flavanones)、黄酮(flavanones)、异黄酮(isoflavones)、黄烷醇(flavonols)、花青苷(anthocyanins)、没食子酸(gallicacid)和鞣花酸(ellagic acid)。在有些实施方式中，当所述组合物包括一种或多种低聚原花色素时，所述组合物基本上或完全不包含可水解单宁(例如，低聚可水解单宁)。在其他的实施方式中，当所述组合物包括一种或多种低聚的可水解单宁时，所述组合物基本上或完全不包含原花色素(例如低聚原花色素)。
现已发现，通过至少涉及由低聚单宁包埋细菌(也许形成类似网状的网络)的机理，低聚单宁能以剂量依赖的方式凝集细菌。观察到的活性为在剂量上低至百万分之几。此外，现已发现，低聚单宁与猪离体膀胱组织研究中的移行上皮表面相关联(键合到细胞表面和/或整合进入其上的GAG层和/或结合到GAG层的表面)。这一重要发现表明，低聚单宁会对预防/治疗UTI非常有效(尤其是膀胱和/或膀胱内给药)，至少是因为低聚单宁置于表面移行上皮表面为这些丹宁影响(生化/分子的)粘附抑制提供了理想位置。此外，这些单宁可能会在上皮上形成屏障结构在空间上抑制细菌粘附，防止要粘附的细菌的侵入。对于由单宁形成明显网状网络的情形，尤其是这样。本发明离体的猪膀胱模型的初步研究表明低聚单宁确实有助于抑制UPEC侵入猪膀胱移行上皮细胞。
经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药提供一种或多种低聚单宁以防止/治疗UTI能够在精准剂量下进行直接和有效的治疗，而不会对人体产生不良的系统副作用。
已经发现，在体外培养体系中，在低聚单宁(如一种或多种原花色素)浓度为10-200μg/ml时呈现出有效的抗细菌活性(尤其是抗UPEC)。此外，本发明的新研究表明，在0.1μg/ml或以上(尤其是抗E.coli CFT-073)，例如0.5μg/ml或以上(尤其是抗E.coli 5011)、1μg/ml或以上、或5μg/ml或以上、高到10μg/ml(可选择不包含10μg/ml)，或者在50μg/ml或以下、或100μg/ml或以下，这种活性是明显的。这种浓度可能适合于组合物施用直接进入尿道(见下文)。对于组合物直接施用到尿路的其他部位(例如膀胱)的情形，所提供的一种或多种低聚单宁的个体剂量可能为1μg至120mg(基于例如200μg/ml X 600ml总膀胱体积计算)，例如6mg至120mg(基于例如10μg/ml X 600ml总膀胱体积计算)。进一步可选择的低剂量限度包括60μg或以上、300μg或以上、600μg或以上、或3mg以上、高到例如(可选择的不包含)6mg。因此，当剂量为10-20ml时，所述低聚单宁在药物组合物中的浓度可以为3μg/ml至12mg/ml，例如0.3mg/ml至12mg/ml。可以设想，多种这样的剂量，作为预防或(尤其是)治疗方案的一部分，可以顺序使用。例如，在24小时的时间内可以按多种剂量给药。所述多种剂量的给药可以通过相同留置导管或通过多个间歇导管进行。
在优选的实施方式中，要预防/治疗的所述UTI是下UTI(即膀胱和/或尿道的感染)，尤其是膀胱感染，但所述UTI也可以是上UTI(感染输尿管和/或肾脏)。在优选的实施方式中，所述UTI是由细菌引起的，所述细菌优选为E.coli，更优选为UPEC(一般是P-菌毛的那些)，更优选为E.coli 5011。在一些优选实施方式中，所述UTI是由或会由(间歇或留置的)导管的使用而引起(“导管相关的UTI”)，或者是由于例如在医疗保健(例如医院)的环境中使用插入尿道的其它装置而引起。优选的患者组是具有尿潴留和/或带有留置导管的个体。优选地，所述组合物是滴注到部分或(优选地)基本上或完全排空的膀胱。
优选地，所述组合物是液体的(例如在使用时)，从低粘度(即自由流动)到高粘度。
在一些实施方式中，所述组合物可以直接施用于尿道，例如通过使用注射器，任选地其中所述组合物通过随后插入装置进一步往上通过尿道。在这些实施方式中，所述组合物的粘度为优选5mPa·s或以上、更优选20mPa·s或以上、更优选50mPa·s或以上、更优选100mPa·s或以上、更优选200mPa·s或以上、更优选500mPa·s或以上、更优选1000mPa·s或以上，比如1400mPa·s或以上并且高至3000mPa·s或以下、比如2400mPa·s或以下、或者2000mPa·s或以下，以及优选地所述组合物为凝胶(优选为水凝胶)。这些特征使得更为适合施用到尿道内和/或保留在尿道内和/或通过尿道。这些实施方式特别适用于防止可能由引入尿道的装置和/或已经位于尿道的感染物在尿道往上移动引起的UTI。液体组合物将能够渗入由尿道折叠产生的空隙并且在这些空隙处与感染剂接合。
在选择性的实施方式中，所述组合物可以直接施用到膀胱、输尿管和/或肾，优选地使用诸如导管的装置。在这些实施方式中，所述组合物优选地具有的粘度为500mPa·s或以下，优选为200mPa·s或以下，更优选为100mPa·s或以下，比如50mPa·s或以下，20mPa·s或以下，5mPa·s或以下，或2mPa·s或以下。所述组合物的体积优选为2ml或以上(特别是对于输尿管或肾脏)，优选为5ml或以上，更优选为10ml或以上，例如20ml或以上，或50ml或以上。这些特征使得更为适合施加进到膀胱、输尿管和/或肾脏,以及/或者在其内分散和/或从其中排出。
在优选的实施方式中，所述组合物另外还包含一种或多种选自下述群组的另外的制剂：抗感染剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、麻醉剂、糖胺聚糖和抗癌剂。
抗感染剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂)是用来增加所述组合物对抗UTI的病原体的有效性。在一些实施方式中，特别是当所述病原体是细菌(特别是UPEC)时，抗感染剂可以与一种或多种低聚单宁协同作用，考虑到后者可以(通过抑制粘附和/或侵入和/或生物膜形成)促使致病剂暴露于抗感染剂。所述抗感染剂可以是抗菌的，其可以是杀菌的(例如氯己定，例如氯己定二葡糖酸盐)、抑菌的或能够通过一些其他机制消除细菌感染，例如抑制细菌对宿主细胞表面的粘附。在这方面，优选的类别是细菌抗粘着性碳水化合物，例如甘露糖(例如D-甘露糖)或包含它们的化合物(甘露糖苷)。
特别是在个体将要(或正在)被治疗膀胱过度活动症(OAB)或神经原性逼尿肌过度活动症(NDO)的环境中，用于这种病症的抗毒蕈碱剂(例如阿托品或曲司膦，优选阿托品，特别是阿托品硫酸盐)可以与一种或多种低聚单宁组合，从而可以治疗或预防UTI合并症。这特别适合于经肠内、肾内和/或(特别是)膀胱内施用的组合物。
特别是在所述组合物要经尿道内或膀胱内给药的情况下，可以将麻醉剂(例如利多卡因，例如盐酸利多卡因)与一种或多种低聚单宁组合，以减轻与引入所述组合物和/或任何后续装置进入尿道相关的疼痛，和/或减轻源自膀胱的任何疼痛(例如，与UTI或下面段落中提到的症状之一有关)。在尿道内的情况下中，特别优选第所述组合物包含一种或多种低聚单宁，盐酸利多卡因和二葡糖酸氯己定。
特别是在个体将要(或正在)治疗膀胱炎比如慢性膀胱炎(见下一节)、OAB、部分膀胱阻塞或尿道炎的情况下，针对这种病症的抗炎剂(如糖皮质激素)可能与一种或多种低聚单宁结合，从而可以治疗或预防UTI合并症。这特别适用于尿道内和/或(特别是)膀胱内给药的组合物。
在一些实施方式中，所述组合物还包含糖胺聚糖，以充当GAG层补充剂。这种补充剂用于修复GAG层损伤，并因此治疗与这种损伤有关的疾病/病症，如慢性膀胱炎(参见下一节)、OAB、部分膀胱阻塞和尿道炎。这种方法适用于治疗或预防UTI合并症，尤其对于基底GAG层损伤继发于UTI的情形。所述糖胺聚糖(GAG)可包含肝素/硫酸乙酰肝素GAG(HSGAG)，硫酸软骨素/硫酸皮肤素GAG(CSGAG)，硫酸角质素或透明质酸，优选硫酸软骨素或透明质酸或其药学上可接受的盐。这尤其适用于尿道内和/或(特别是)膀胱内给药的组合物。
特别是在个体将要(或正在)被治疗膀胱癌的情况下(如下所述)，抗癌剂(见下文)可以与一种或多种低聚单宁组合，从而能够治疗或预防UTI合并症。这尤其适用于膀胱内给药的组合物。
低聚单宁与移形上皮表面结合的发现进一步暗示了低聚单宁对于将其它制剂递送到该表面可以发挥进一步的作用，例如前述的药剂，特别是抗感染剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂，糖胺聚糖或抗癌剂。通过将低聚单宁直接或间接地与一种或多种这样的药剂结合，单宁可以将这种试剂递送到移形上皮表面，其中这样的药剂可能具有增强的功效。这种结合可以应用于所述组合物的部分或全部单宁(即组合物中单宁分子数目的部分或全部)。当治疗UTI合并症以及对抗毒蕈碱剂、抗炎剂、糖胺聚糖或抗癌剂有反应的病症/疾病时，这种情况尤其如此，其中部分或(优选地)所有这些药剂可与低聚单宁结合。为了预防/治疗UTI，低聚单宁可以与抗感染剂结合，对于UTI可能在两种类型的化合物之间产生协同作用。在这些实施方式中，特别优选地，(仅)部分的单宁与抗感染剂结合，并且(仅)部分的抗感染剂与单宁结合。以这种方式，所述组合物会包含在尿道腔和移形上皮表面产生抗感染作用的游离丹宁，以及在泌尿道腔内游离并被递送至移形上皮表面的分离的抗感染剂。
所述低聚丹宁(或其部分)可以(直接)与其它制剂结合。(在例如GAG作为所述其它制剂的情况下，这是特别优选的)。所述结合可以是共价的(例如由于交联)，或者是非共价的，比如离子键、H键、偶极型键合或范德华相互作用。
选择的或另外的，低聚单宁(或其部分)可以(间接)与其它制剂结合，具体地，其中所述单宁与含有部分或全部所述其它试剂的脂质体(的外部)结合(即，所述其它制剂位于内部脂质体核心之内)。这是特别优选的，例如，API作为所述其它制剂(例如抗感染剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、麻醉剂或抗癌剂)，和/或所述其它制剂要通过尿路上皮过渡和/或内化到尿道上皮细胞。使用(部分或全部)单宁标记/包覆的脂质体是将药剂递送到(并可能进入/穿过)移形上皮的特别有效的方式，考虑到例如很多(例如不同大小和化学性质)药剂能够被包封在脂质体之内(然后可以常规用地聚单宁包覆)。
单宁和所述其它试剂或脂质体之间的结合(基于重量)的比率优选为5:95至95:5，更优选为1:3至3:1。
本领域技术人员可以接触到大量的公开文献，其描述了单宁能够与其它试剂和/或包含其它试剂的脂质体结合的各种方式，见US8642088B2。
关于膀胱内给药，在优选的实施方式中，所述组合物通过适合于膀胱内递送组合物的导管给药。这样的导管可以例如包括用于膀胱引流和用于组合物滴注的分开的通道，优选地还包括在远端闭合膀胱引流通道的装置(以便一旦膀胱已经排空，排泄通道可以被关闭，使得然后可以进行组合物的滴注，而不使组合物通过膀胱排出通道流出膀胱)。例如，合适的装置被描述于例如GB2448892B和GB2484598B，尤其可参见其中的权利要求书。
在优选的实施方式中，在UTI是细菌性的情况下，UTI的预防/治疗是通过抑制(减少或消除)细菌细胞对尿上皮细胞的粘附和/或细菌细胞对尿上皮细胞的侵入和/或进入生物膜的细菌细胞的形成，和/或通过增加细菌细胞的凝集作用。
所述预防UTI，指的是例如减缓或消除由任何一种或多种相关的症状(比如下腹部不适、排尿困难、尿急迫和/或尿频率过高)临床诊断或检测到的、和/或通过尿样中显着程度UTI致病因子检测到的UTI的发展。
所述治疗UTI指的是，例如，如上所述减轻或消除UTI。
其它膀胱病理学
对于低聚单宁与移形上皮表面结合的发现还进一步暗示低聚单宁在预防/治疗至少(或可能)部分地由上皮和/或GAG损伤/功能障碍导致的病症/疾病方面可以发挥单独的作用，尤其是对于慢性膀胱炎、OAB、膀胱部分梗阻和尿道炎。具体地，但不受理论的局限，与移形上皮表面结合的低聚单宁可以起作用(如GAG层的那样)以阻挡基底层上皮受到可能会加重病症的刺激，特别是相对于膀胱而言，和/或以帮助预防或修复可能引起各种膀胱病变的上皮细胞表面损伤。
因此，本发明还提供了一种预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药，尤其是膀胱内或(例如针对尿道炎)输尿管内。关于慢性膀胱炎，包括疼痛性膀胱综合征(PBS)(包括Hunner溃疡)、放射性膀胱炎、氯胺酮膀胱炎、肉芽肿性膀胱炎、滤泡性膀胱炎、三角炎(包括尿道膀胱炎)和脓肿相关性膀胱炎(例如由UTI、创伤(如膀胱结石)或神经原性膀胱引起)。
这些实施方式中的给药方法可以是如前文关于UTI所描述的。
在这些实施方式中，所述组合物优选另外还包含一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、麻醉剂、糖胺聚糖(可以如上所述)和抗癌剂(可以如下所述)。
糖胺聚糖(如前所述)，同低聚单宁相似，是用作GAG层补充剂，并由此在经由移行上皮的双重保护对慢性膀胱炎、OAB、部分膀胱阻塞或尿道炎的预防/治疗中增加(可能协同地)所述组合物的效果。可选择性地或附加地包括抗炎剂和/或麻醉剂，用以对这些病症的症状(特别是疼痛)进行处理。
可选择的或另外的，当预防/治疗膀胱过度活动症(OAB)或神经原性逼尿肌过度活动症(NDO)时，可以包括用于这些病症的抗毒蕈碱剂以处理这些症状。可选择的或另外的，当预防/治疗膀胱癌时，可以包括抗癌剂以处理这种合并症。
特别是在个体接受(或正在接受)UTI的预防或治疗的情况下，抗感染剂(参见上一节)可与一种或多种低聚单宁组合，从而使得慢性膀胱炎、OAB、部分膀胱梗阻或尿道炎合并症得到治疗或预防。
对于低聚单宁与移形上皮表面结合的发现还暗示了低聚单宁对于将其它制剂递送到该表面方面还可以发挥进一步的作用，所述其它制剂为例如上述制剂，特别是抗感染剂、抗毒蕈碱抗炎剂、糖胺聚糖或抗癌剂。通过将低聚单宁直接或间接地与一种或多种这样的制剂结合，单宁可以将这种制剂递送到移形上皮表面，其中这种制剂可能具有增强的功效。这种结合可以应用于所述组合物的部分或全部单宁(即所述组合物中单宁分子的部分或全部)。为了预防/治疗慢性膀胱炎、OAB、膀胱部分梗阻或尿道炎，可以将低聚单宁与糖胺聚糖结合，在这样的条件下可能引起两种化合物之间的协同作用。在这些实施方式中，部分或全部的单宁可以与糖胺聚糖结合，并且部分或全部的糖胺聚糖可以与单宁结合。
可选择的或另外的，低聚丹宁可以结合全部或(优选地)部分的抗感染剂，以预防或治疗UTI合并症，或者结合部分或(优选地)全部的抗毒蕈碱剂、麻醉剂和/或抗炎剂以处理响应性病症(如上所述)的症状，或者结合部分或(优选地)全部抗癌剂以处理膀胱癌。
这些实施方式中的结合方法可以是如前文关于UTI所描述的。
所述预防慢性膀胱炎、OAB、部分膀胱阻塞或尿道炎，指的是例如减缓或消除由任何一种或多种相关的症状(比如下腹部不适、排尿困难、尿急迫和/或尿频率过高、和/或尿潴留)临床诊断或检测到的所述疾病/病症的发展。
所述治疗任何这样的疾病/病症，指的是指的是，例如，如上所述减轻或消除这样的疾病/病症。
医药组合物(Pharmaceutical composition)
本发明还提供了一种医药组合物，包括：
(a)一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁；和
(b)至少一种附加制剂，选自抗毒蕈碱剂，抗感染剂和抗炎剂(其可以是如前所述)；其中，所述医药组合物适用于膀胱内给药。
这种适合的特性可以包括例如在4℃至50℃，比如15℃至40℃，为液体，和/或为水溶液。粘度可以如上所述。所述组合物的pH应该优选为6至8，更优选为6.5至7.5。
在一些实施方式中，如上所述，对于任何附加制剂，部分或全部单宁链接到：(a)部分或全部所述附加制剂和/或(b)包含部分或全部所述附加制剂的脂质体。
在优选的实施方式中，所述组合物不包含可消耗的载体(例如可消耗的食物产品)。
膀胱癌(Bladder cancer)
对低聚单宁与移形上皮表面结合的发现进一步暗示低聚单宁在将抗癌剂递送到该表面上可能发挥进一步的作用，可能增加了这些制剂对膀胱癌的效力。因此还提供了用于预防或治疗膀胱癌(例如，尿路上皮癌，比如早期/浅表泌尿道上皮癌)的方法中的医药组合物，其中在所述方法中所述组合物经膀胱内给药，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁与抗癌剂和/或含有抗癌剂的脂质体链接。
所述单宁组合物、给药方法和结合方法可以是如上所述。
优选地，所述抗癌剂包括蒽环霉素(例如多柔比星或戊柔比星)、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)或卡介苗(BCG)。当所述抗癌剂是API时，例如是蒽环霉素或丝裂霉素，所述API优选包含在与低聚单宁结合的脂质体内。BCG可以包含在单宁结合的脂质体内部和/或与低聚单宁(直接)结合。后者可以通过用低聚单宁包覆BCG细胞来实现，其将在BCG表面周围形成像网络的网(参见上文和实施例)。
在一些实施方式中，所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂和糖胺聚糖，以及可以如上所述的制剂。在这些实施方式中，所述抗感染剂可以包括游离的低聚单宁(例如不与抗癌剂或脂质体(在外部)结合的低聚单宁)。
注意，存在于所述组合物中的未与抗癌剂(直接或间接地)结合的任何部分或全部的低聚单宁可以与任何附加成分(如上所述)的部分或全部结合。
本发明还提供了一种医药组合物(本身)，其包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或包含抗癌剂的脂质体，并且其中所述组合物适用于膀胱内给药。这种适配性可以如上所述。所述抗癌剂和结合技术可以如上所述。在上述实施方式中，所述组合物可另外包含未与低聚单宁结合的抗癌剂，并且所述抗癌剂可以与同低聚单宁结合的抗癌剂相同或不同。
治疗方法
本发明还提供了对应于本发明“适合使用的组合物”上面详述的所有方面的治疗方法。因此，例如，提供了一种治疗人或动物(优选哺乳动物)个体的方法，其使用包含(例如有效量的)一种或多种选自选自原花色素和/或可水解单宁的低聚单宁的药物组合物，所述方法包括将所述组合物经尿道内、膀胱内、肠内和/或肾内对所述个体(例如有需要的个体)进行给药。这是例如预防或治疗UTI的方法。
导管(Catheter)
本发明还提供了包含内和/或外涂层的导管，所述涂层包含一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁。所述内涂层是指在所述导管的面向管腔的表面上的涂层。所述外涂层是指面向外部环境的表面上的涂层。所述涂层可以部分或完全涂覆这种表面。优选地，所述导管是用于膀胱内递送组合物(如上详述)。在这些实施方式中，低聚单宁特别用于防止由于使用导管而发生的UTI感染。优选地，所述涂层是不动的或固定的材料(而不是流体材料)。
试剂盒(Kit)
本发明还提供了一种试剂盒，包括：
(a)任何具有前述结构定义的药物；以及
(b)用于膀胱内递送组合物的导管(如前详述)。
所述组合物可以例如被包含在一次性注射器内，准备好通过导管施用到膀胱。所述试剂盒可以另外包扩针对通过膀胱内途径(例如使用试剂盒内的导管)将所述组合物对个体给药的说明书。
一般叙述
请注意，无论术语“包括、包含(comprising)”在本文何处使用，还考虑到其中使用术语“由......组成(consisting of)”或“基本上由......组成(consisting essentiallyof)”的可选方案。
实施例
实施例1–扫描电子显微镜
病原性大肠杆菌菌株(5011和CFT073野生型)被制备用于如下所述方案的扫描电子显微镜分析。各菌株的24小时培养物(前10％体积培养基)与蔓越橘原花色素(c-PAC)制剂(80μg没食子酸当量[GAE]/mL)或对照溶液混合，并允许在37℃培养～15分钟。所述c-PAC制剂(在此仅“c-PAC”)是纯化的蔓越莓提取物，包含一系列低聚PACs，其至少基本上不含单体单宁基本单元(有时也称为“单体单宁”)，亦即包含不到1％w/w的这种基本单元(参见例如Feliciano et al.Comparison of isolated cranberry(Vaccinium macrocarponAit.)proanthocyanidins to catechin and procyanidins A2and B2for use asstandards in the 4-(dimethylamino)cinnamaldehyde assay.Journal ofagricultural and food chemistry 2012；60(18):4578-4585)。然后，含有细菌的溶液和(c-PAC或对照)的溶液用3％戊二醛固定，再通过0.45μm银膜过滤器。这时被过滤器约束的细菌在4℃下储存在3％戊二醛中直到准备成像。
通过以下方案制备膜用于成像。按以下百分比：30,50,70,80,90,95,100(x2)，利用乙醇系列将滤器脱水15分钟/系列。然后过滤器经过100％筛干燥。过滤器通过临界点程序(10分钟×3次浸泡)进行干燥，并粘附到具有双面碳粘性标签的铝SEM样品台。然后过滤器溅射涂覆～25nm金/钯层。利用Zeiss仪器使用3-10keV的加速电压采集SEM图像。
添加和不添加c-PAC的细菌(5011和CFT073)的代表性图像如图1和图2所示。图像显示5011呈现类似长极性菌毛的表面结构(图1，顶图)，并且添加c-PAC导致细菌看来受到网状物在物理上的束缚(图1，底图)。图像显示，CTF073呈现形态上与5011(图2，顶图)完全不同的表面结构，并且c-PAC的加入产生网状物，其似乎在物理上束缚住细菌(图2，底图)。
实施例2–凝集作用研究
致病性大肠杆菌菌株(5011和CFT073野生型)在静态条件下在LB培养基中于37℃下从冷冻原液培养，并用PBS++通过在1800xg离心10分钟洗涤2次。采用先前生成的细菌密度-吸光度曲线，使用OD450来计算和调整细菌细胞密度。
凝集测定是采用1.0mL总反应体积在3.0mL微量吸收池中进行。首先，将致病性大肠杆菌储备溶液(50μL)加入比色杯中，终浓度为5.0e^8菌落形成单位(CFU)/mL。接下来，将c-PAC稀释1/1000并添加到每个细菌接种物中，以1mL的总体积用PBS++达到终浓度0,0.3125,0.625,1.25,2.5和5μg GAE/mL。吸收池剧烈搅动～10秒钟。利用配有六位比色杯架的Beckman DU 640分光光度计，每隔5分钟在450nm处读取吸光度240分钟，并将绝对吸光度值转换成透光率(％)(图3)。注意到，c-PAC表现出特别快速的凝集作用对于E.coli 5011，其为UTI感染的模型菌株(是从患者尿液临床分离的菌株，与从患者血液中分离的CFT-073相比较)，尽管可能需要高于0.3125μg/ml(例如0.5μg/ml或以上)的浓度。
在另一实验中，浓度为0,1.25和5μg的c-PAC被加入到大肠杆菌菌株(5011和CFT073)并允许相互作用19小时。图4显示5011和CFT073在共培育19小时后凝集并从溶液中析出的代表性结果。
实施例3-显微镜研究
如膀胱组织模型(见下文)所述获取膀胱组织样品，并且将每个部分置于24孔培养板的单个孔中(上皮表面朝上)。如上所述，培养表达mCherry的CFT073大肠杆菌。如Feliciano等(Food Chemistry；166:337,2015)所述，制备荧光标记的c-PAC,5-([4,6-二氯三嗪-2-基]氨基)荧光素(DTAF)。将DTAF标记的c-PAC与CFT073(mCherry)组合，允许共培养10分钟，并通过荧光显微镜成像(图5；DTAF标记的PACs(明亮网状结构)包裹mCherry标记的致病性大肠杆菌CFT073(灰色棒状结构))。将在PBS(1ml)中的DTAF标记的c-PAC添加至膀胱组织样品(80,160,320,640,1280μg GAE/ml)并在黑暗中培养1小时。除去DTAF-c-PAC溶液，然后用PBS(4x)洗涤组织以除去过量的游离DTAF-c-PAC并用中性缓冲福尔马林固定过夜。然后将固定的组织脱水，包埋在石蜡中并固定在载片上。载片采用下述方法进行脱蜡：
3×5分钟二甲苯
在100％EtOH中蘸10下
在100％EtOH中蘸10下
在95％EtOH中蘸10下
在50％EtOH中蘸10下
在蒸馏H2O中蘸10下
允许载玻片在蒸馏水中静置约5分钟，同时准备好DAPI。
接下来用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，一种与DNA强力结合的荧光染色剂，对载片进行复染。
DAPI预备：
使用了1mg/mL(3.6mM)DAPI储备溶液(在水中)。所述储备溶液用ddH2O稀释1:100(制备0.036mM的溶液)。将400μL的所述溶液加入到5mL的PBS以制备工作浓度为2.86μM的DAPI。这是施用于脱蜡载片的溶液。将组织切片置于载片架上并用疏水屏障包围。用移液管施用DAPI使得所有的组织被涂覆。载片在黑暗中染色5分钟。经培养后，DAPI被除去，并用ddH2O洗涤。然后载片用Fluoro Gel(来自EMS)安置，盖上盖片，并让其干燥。制备的载片通过光和荧光显微镜成像(见图6和7)。
图6显示了显微图像：用荧光DTAF标记的c-PAC(亮白色，左上)(于640μg GAE/ml)，用荧光DAPI标记的核(浅灰色，右上)，的DTAF标记的c-PAC的显微镜图像)，明亮视野图像(左下)，以及合成图像(右下)。PAC通过与移形上皮细胞表面(具有浅灰色DAPI标记的核的粒状灰色结构)的GAG层相关联(可能结合进入)而形成屏障。
图7显示放大的复合荧光透视图像，其显示DTAF标记的c-PAC(亮白色)，通过关联/结合到移形上皮细胞表面的GAG层(由浅灰色DAPI标记的核定义)形成屏障。
实施例4–离体的猪膀胱组织模型
猪的膀胱来自当地的屠宰场，并放置在冰上转移回实验室。一旦在实验室，膀胱便被打开并进行病理检查。要用于侵袭测定的膀胱用PBS洗涤，平分并钉在硅盘上(参见图8A)。用于膀胱侵袭测定的膀胱切块是用圆塞孔钻(尺寸11)从膀胱冲出得到，并测量约1.9cm2(参见图8B)。这些膀胱切块然后被粘合到24孔组织培养板的底部并用PBS覆盖，直到24孔板布满所需量的膀胱切块。一旦准备好，所述组织用侵袭培养基冲洗，并放置在37℃/5％CO2下，同时准备细菌和c-PAC。
致病性大肠杆菌菌株(5011)根据以下方案制备用于抗侵袭测定。将每种菌株的72小时培养物稀释以达到不同的感染复数(Multiplicities of Infection,MOI)。所述MOI是细菌细胞与哺乳动物细胞的比例。从8e2–8e7CFUs/孔的MOI曲线进行了测试，以获得合适的MOI，其可用于后续的实验。这些实验的结果表明，8e6的MOI适合于测试c-PAC对侵袭的抑制。
病原性大肠杆菌菌株(5011野生型)是按照下述方案制备，以用于抗侵袭测定。将所述菌株的72小时培养物与c-PAC(浓度为80mg GAE/mL)或对照(0mg GAE/mL)溶液混合，并允许在37℃培养约15分钟。然后将包含细菌和处理物(c-PAC或对照)的溶液在37℃和5％CO2下施用于猪膀胱组织1小时，以允许细菌侵入。处理1小时后，洗涤膀胱组织，并在37℃和5％CO2下将庆大霉素施用于组织1小时以杀死附着但未侵入的细菌。然后洗涤并裂解组织以释放入侵的细菌。将被侵袭的细菌置于板上并计数以确定每孔侵入的病原体。结果(见图9)表明c-PAC对细菌侵袭有抑制作用。
Claims (18)
1.一种预防或治疗尿路感染(UTI)的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药。
2.根据权利要求1使用的医药组合物，其中所述UTI是尿路致病性大肠杆菌感染。
3.一种预防或治疗慢性膀胱炎、膀胱过动症、部分膀胱梗阻或尿道炎的方法中使用的医药组合物，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中在所述方法中所述组合物是经尿道内、膀胱内、输尿管内和/或肾内给药。
4.根据权利要求3使用的医药组合物，其中所述慢性膀胱炎是膀胱疼痛综合征(PBS)、辐射性膀胱炎、氯胺酮膀胱炎、肉芽肿性膀胱炎、滤泡性膀胱炎、膀胱三角炎或化脓性膀胱炎。
5.根据前述权利要求任一项使用的医药组合物，其中所述一种或多种低聚单宁包括一种或多种原花色素。
6.根据权利要求5使用的医药组合物，其中所述一种或多种原花色素包括一种或多种原花色素并各自具有：
(a)至少一个A型黄烷间链接；和/或
(b)黄烷醇/黄烷的聚合度为4或以上。
7.根据前述权利要求任一项所述的医药组合物，其中所述医药组合物基本上不含单体单宁基本单元。
8.根据前述权利要求任一项使用的医药组合物，其中所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂，糖胺聚糖和抗癌剂。
9.根据权利要求8使用的医药组合物，其中，对于任何附加制剂，部分或全部单宁链接到：
(a)部分或全部所述附加制剂；和/或
(b)包含部分或全部所述附加制剂的脂质体。
10.一种医药组合物，包括：
(a)一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁；和
(b)一种或多种附加制剂，选自抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂，糖胺聚糖，和/或抗癌剂；
其中，所述医药组合物适用于尿道内给药、膀胱内给药、输尿管内给药和/或肾内给药。
11.根据权利要求10使用的医药组合物，其中，对于任何附加制剂，部分或全部单宁链接到：
(a)部分或全部所述附加制剂；和/或
(b)包含部分或全部所述附加制剂的脂质体。
12.根据权利要求10或11所述的医药组合物，其中所述一种或多种低聚单宁是如权利要求5或6所定义的和/或其中所述医药组合物基本上不含单体单宁基本单元。
13.一种预防或治疗膀胱癌的方法中使用的医药组合物，其中在所述方法中所述组合物是经膀胱内给药，所述组合物包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或包含抗癌剂的脂质体。
14.根据权利要求13使用的医药组合物，其中所述抗癌剂包括蒽环霉素、丝裂霉素或卡介苗。
15.根据权利要求13或14使用的医药组合物，其中所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂和糖胺聚糖。
16.一种医药组合物，包括一种或多种低聚单宁，选自原花色素和/或可水解单宁，其中所述单宁链接到抗癌剂和/或包含抗癌剂的脂质体，并且其中所述组合物适用于膀胱内给药。
17.根据权利要求16使用的医药组合物，其中所述抗癌剂包括蒽环霉素、丝裂霉素或卡介苗。
18.根据权利要求16或17使用的医药组合物，其中所述组合物还包括一种或多种附加制剂，其选自下述群组：抗感染剂、抗毒蕈碱剂，抗炎剂，麻醉剂和/或糖胺聚糖。
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