KR20180025842A - 요로 감염증（ｕｔｉ） 치료용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 요로 감염증(UTI), 만성 방광염, 과민성 방광, 부분 방광 폐색 또는 요도염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내로 투여된다. 그리고, 본 발명은 방광암을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법에서 상기 조성물은 방광내로 투여되고, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 탄닌은 그와 관련된 조성물과 함께, 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합된다.
Description
본 발명은 요로 감염증, 만성 방광염, 과민성 방광, 부분 방광 폐색, 요도염 및 방광암의 예방/치료 방법, 및 그를 위한 조성물 및 장치 등에 관한 것이다.
요로 감염
전문
요로는 신장, 요관, 방광 및 요도로 구성된다. 요로는 상주 세균총을 갖는 요도의 말초 부분을 제외하고는 보통 멸균상태인 것으로 예상된다. 요로는 일반적으로 요로 배설 및 면역 기전의 세척 효과에 의해 감염되지 않도록 보호된다.
방광의 내부 내벽(lining), 즉 (이행상피를 포함하는) 요로상피는 몇 가지 중요한 기능을 가지고 있다. 본질적으로 요 구성성분이 시스템으로 재흡수되는 것을 막는 막의 역할을 한다. 그것은 지속적으로 방광의 온도와 스트레치를 모니터링하고, 유해한 자극의 존재를 모니터링하며, 따라서 요로 염증 및 감염에 대한 숙주의 방어에 역할을 할 수 있다.
요로 감염증(UTI)은 요로의 일부에 일반적으로 세균이 대량서식하게 될 때 발생한다. UTI는 증상이 없거나 하복부 불편감, 배뇨시 통증(배뇨장애), 과도하게 빈번한 급한 소변 및/또는 소변 욕구와 같은 증상을 유발할 수 있다. UTI는 중병으로 진행될 수 있으며, 일부는 생명을 위협할 수 있다.
대장균(Escherichia coli, E. coli), 클렙시엘라 종(Klebsiella spp), 프로테우스 종(Proteus spp), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 포도상구균(Staphylococcus), 마이코플라스마(Mycoplasma sp.) 및 클라미디아(Chlamydia sp.)와 같은 다양한 세균이 요로 감염증을 일으킬 수 있다. 곰팡이와 기생충도 요로를 감염시킬 수 있다. 일반적으로 가장 흔한 감염 생물은 이 감염의 약 85%를 일으키는 세균 대장균(E. coli)이다.
방광에 들어간 일부 세균은 내피의 요로상피 세포로 침투할 수 있어, 몇 개월 동안 거주할 수 있고 세포 내에서 번식할 수 있다고 제시되어 있다. 또한, 요로병원성 대장균(UPEC)은 요로상피 세포에 부착한후 침투할 수 있는 핌브리아(fimbriae)를 가지고 있다고 생각된다. 세포내에 존재함으로써, 이들은 숙주의 면역계에 의한 공격에 덜 취약하게되고, 또한 경구로 섭취되거나, 예를 들어, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 전신적으로 전달되는 항생제로 치료하는 것에 덜 취약해진다.
요로 감염증은 외상이나 중추 신경계 내에서의 질병 및 손상 또는 면역계를 위태롭게 하는 것과 관련된 질환과 함께 발생할 수 있는 요로 구조 또는 기능의 이상과 관련된 다양한 병리학적 상태 및 질병의 흔한 합병증이다. 세균은 요도를 통해 요로로 들어가거나, 훨씬 덜 흔하게는 혈류를 통해 요로로 들어갈 수 있다. 요로 감염증은 남성보다 여성에서 훨씬 흔하다.
배뇨를 돕거나 소변량을 모니터링하는데 사용되는 시스템인, 방광의 카테터 삽입은 생물막(biofilm) 형성 및 카테터로 얻은 하부 요로 감염증을 일반적인 합병증으로 갖고 있다. 방광 내에서의 생물막 형성은 유치 카테터(indwelling catheter)의 사용으로 인한 일반적인 합병증이다.
방광에 들어가는 일부 세균은 카테터, 또는 방광 구멍을 라이닝(line)하는 요로상피 상에 생물막을 형성할 수 있다. 생물막은 기층 또는 계면, 또는 서로에 비가역적으로 부착되며, 그들이 생성된 세포외 고분자 물질 매트릭스에 묻혀있으며, 성장 속도 및 유전자 전사와 관련하여 변형된 표현형을 나타내는, 세포를 특징으로 하는 미생물 고착(sessile) 공동체로 정의될 수 있다.
요로내 생물막 내부의 세균은 자유 세균보다 항생제와 숙주 면역계에 대하여 내성이 강한 경향이 있다. 요로 생물막은 임상의들이 생물막을 없애기 위해 시도할때 고유한 문제를 일으킬 수 있는데, 그 이유는 요소를 가수분해하여 소변의 pH를 높이는 유리 암모니아를 생산하는 효소인 우레아제를, 생물막을 구성하는 유기체가 생성할 수 있기 때문이다. 이것은 결국, 인산 칼슘 또는 인산 마그네슘 암모늄과 같은 미네랄의 침전을 가능하게하여, 세균의 번식 및 증식을 위한 또 다른 징후를 제공할 수 있다.
역학
미국에서는 매년 약 170만명의 환자가 병원 감염증(HoAI)을 얻고, 약 10만명이 이 감염증으로 사망하여 HoAI가 미국에서 질병과 사망의 주요 원인이 되고 있다. 사망자 수를 제외하고, 의료 시스템에 대한 경제적 부담은 상당하며, 미국 병원에 대한 HoAI의 연간 직접 비용은 28~33억 달러로 추산된다. 유럽, 일본 및 개발 도상국에서 전 세계적으로 HoAI의 연간 직접 비용은 수십억 달러에 달한다. 이것은 개발 도상국에서 HoAI 비율이 2~5배 더 높아짐으로써 더욱 악화되고 있는 전 세계적 문제이며; 이 엄청난 부담은 가장 취약한 사람들 사이에 이미 희소한 금융 및 의료 자원을 더욱 위협할 위협하고 있다.
많은 HoAI는 기관내 튜브, 중심정맥 카테터 및 요도 카테터와 같은 의료 기기의 사용과 관련이 있으며, 미국에서 의료 관련 감염(HeAI)의 약 40%가 UTI이고, 또는 일년에 약 60만 명의 환자로 추정된다. 카테터-관련 요로 감염증(CAUTI)은 이 감염의 약 90%를 차지한다.
UTI는 미국 병원에서 환자가 경험하는 가장 흔한 병원 감염증이며, 심각한 질병률 및 병원비용 초과에 대한 책임이 있다. 현대의 병원 서비스에서는 입원 환자의 15-25%가 입원 중에 요도 카테터를 받는다. 카테터-관련 UTI가 발병할 가장 중요한 위험 요소는 장기간 사용하는 것이며; 요도 카테터는 세균에 대한 번식지와 기존의 항생제로는 거의 죽일 수 없는 생물막인 점액-유사 세균 응집체를 제공한다.
임상적 과제
항생제는 증상을 보이는 UTI의 현재 주요 치료법이지만, 효과는 제한적일 수 있으며, UTI를 치료하기 위해 항생제를 과도하게 사용하면 요로병원균에서 항생제 내성이 증가할 수 있다. 이 상황은 노인 면역저하 환자의 수의 예측할 수 있는 증가로 인해 악화되기 쉽다.
항생제의 전형적인 성질인, 살균 또는 정균 특성없는 항균제는 이들이 접촉하는 요로병원균의 보호 돌연변이를 유발하지 않으면서, 요로내에서 세균의 제거를 용이하게 할 수 있으며, UTI의 예방 및 치료에 유용한 진전으로 간주될 수 있다.
북아메리카에서 탄닌의 공급원(예를 들어, 프로안토시아니딘)인 크랜베리는 오랫동안 약효 성질을 가진 것으로 여겨져 왔으며, 크랜베리 주스는 UTI의 예방 및 치료를 위해 최근까지 권장되었다. 그러나 임상 연구에서는 크랜베리 주스 섭취나 다른 방법으로 포장한 추출물 섭취가 카테터-관련 요로 감염증의 예방 또는 치료에 치료 효능이 있다는 증거를 아직 제공하지 못했다. 또한 Cochrane Database Systematic Review 업데이트(Jepson R.G., Williams G. and Craig J.C. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, 10, Art. No.: CD001321. DOI: 10.1002/14651858.CD001321.pub5)는 크랜베리 주스의 경구 섭취가 여성에서 증상이 있는 요로 감염증의 수를 감소시킨다는 증거는 없다고 결론지었다. 그들은 몇가지 일부 시도에서의 많은 탈락/취소로 인해 크랜베리 주스가 오랜 시간동안 받아들여지지 않을 수도 있다고 덧붙였다. 또한, 프로안토시아니딘의 장내 섭취는 신결석증(신장 결석) 진행에 기여하고, 다른 약물의 항응고제 효과를 개선하는데 기여할 수 있다. 본 발명의 목적은 이러한 문제에 대한 해결책을 찾는 것이다.
기타 방광 병리
요로상피의 이행 상피의 내강 표면은 보통 글리코사미노글리칸(GAGs)의 조밀한 층으로 코팅되어있다. GAG는 긴 비분지형 고도의 음이온성 다당류이며, 주로 코어 단백질(프로테오글리칸을 형성함)과의 공유 결합을 통해 이행 상피 표면에 보유된다. GAG 막(점막으로도 알려져 있음)은 세균 부착/침입에 대한 요로상피 불투과성을 촉진하고, 자극 물질로부터 이행 상피를 차폐하는 것과 같은 다양한 기능에 중요하다고 생각된다. GAG 막(및/또는 기저 상피)에 대한 손상은 예를 들어, 만성 방광염, 과민성 방광(OAB) 및 요도염을 일으키거나 기여하며, 예를 들어 이러한 손상은 염증 및/또는 통증 및/또는 욕구 증상을 일으키는 물질에 대하여 상피를 노출시킨다. 부분 방광 폐색으로 인한 손상은 또한 상기 증상을 유발할 수 있다. 상피/GAG-막 손상의 다른 원인은 다양하며, 예를 들어. UTI, 외상 및 방사선 요법을 포함한다.
만성 방광염은 간질성 방광염, 방사선 방광염(보통 방사선 요법으로 인해 발병함), 케타민(ketamine) 방광염, 육아종 방광염, 여포성 방광염, 삼각염(trigonitis)(삼각부 염증, 삼각부와 요도가 모두 감염된 요도방광삼각염 포함), 또는 예를 들어 UTI, 외상(예를 들어, 방광 결석, 카테터 삽입) 또는 신경성 방광에서 농양이 발생할 수 있는 농양-관련 방광염을 포함한다.
현재까지 치료 방법으로는 결과가 중간임에도, (특히 만성 방광염과 OAB의 경우) GAG 자체인 소위 GAG 막 보충제를 항염증제 및/또는 마취제와 함께 방광내 투여하여 증상을 관리하는데 도움이 된다. OAB의 경우, 항-무스카린제는 또한 욕구 증상을 조절하는데 도움을 주기 위해 사용된다.
방광암
방광암은 방광에서 발생하는 임의의 암으로, 가장 흔한 암종이다(즉, 요로 상피 포함). 그것은 심각한 사망률 및 치사율을 초래하는 흔한 암이다.
표면 종양은 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 소에서 약화된 결핵균, 소결핵균(Mycobacterium bovis)의 방광내 투여를 사용한 요도경유 절제술 및/또는 면역 요법으로 제거할 수 있다. 다른 방광내 치료법으로는 특히 BCG-면역성 경우에, 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 발루비신) 및 미토마이신(예를 들어, 미토마이신 C)가 포함된다. 그러나 성공률이 향상되어, 광범위한 외과적 개입이 필요한 단계까지 방광암이 진행되는 것을 감소시킬 수 있다.
발명의 요약
따라서, 요로 감염증(UTI)을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내 투여된다. 바람직한 구현예에서, UTI는 요로병원성 대장균(Escherichia coli) 감염이다.
만성 방광염, 과민성 방광, 부분 방광 폐색 또는 요도염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 또한 제공되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내 투여된다. 바람직하게는 만성 방광염은 통증성 방광 증후군(PBS), 방사선 방광염, 케타민 방광염, 육아종 방광염, 여포성 방광염, 삼각염 또는 농양-관련 방광염이다.
바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함하며, 바람직하게는, 상기 하나 이상의 프로안토시아니딘은 각각 하기를 갖는 하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함한다:
(a). 적어도 하나의 A형 플라반간 결합(interflavan linkage); 및/또는
(b). 4 이상의 플라바놀/플라반 중합도.
바람직한 구현예에서, 조성물은 단량체 탄닌 염기 단위를 실질적으로 함유하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸 및 항암제로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다. 이의 특정 구현예에서, 임의의 추가 제제에 있어서, 탄닌의 일부 또는 전부가 하기에 결합된다:
(a). 추가 제제의 일부 또는 전부; 및/또는
(b). 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀.
또한, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공되며:
(a). 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌; 및
(b). 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸 및/또는 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제;
상기 조성물은 요도내 투여, 방광내 투여, 요관내 투여 및/또는 신장내 투여에 적합하다.
바람직한 구현예에서, 임의의 추가 제제에 있어서, 탄닌의 일부 또는 전부가 하기에 결합된다:
(a). 추가 제제의 일부 또는 전부; 및/또는
(b). 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀.
바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 상기 정의된 바와 같고(하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함함), 및/또는 상기 조성물은 단량체 탄닌 염기 단위를 실질적으로 함유하지 않는다.
또한, 방광암을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 방법에서 상기 조성물은 방광내 투여되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합된다. 바람직하게는, 항암제는 안트라사이클린, 미토마이신, 또는 바실러스 칼메테-구에린(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)을 포함하고/하거나, 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 및 글리코사미노글리칸으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다.
또한, 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합되며, 상기 조성물은 방광내 투여에 적합하다. 바람직하게는, 항암제는 안트라사이클린, 미토마이신, 또는 바실러스 칼메테-구에린(BCG)을 포함하고/하거나, 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제 및/또는 글리코사미노글리칸으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이 사용하기 위한 약학적 조성물 및 실질적으로 본원에 기술된 약학적 조성물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
도 1은 탄닌 조성물을 첨가한(하부 패널) 및 첨가하지 않은(상부 패널) 고정화 대장균 5011 세포의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 2는 탄닌 조성물을 첨가한(하부 패널) 및 첨가하지 않은(상부 패널) 고정화 대장균 CFT-073 세포의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 3은 다양한 농도의 탄닌 조성물에 반응하여, 시간 경과에 따른 대장균 CFT073(상부) 및 5011(하부), 응집(투과율 증가에 의해 측정됨)을 나타낸다.
도 4는 대조군 용액 또는 1.25μg/ml("1.25㎍ PAC") 또는 5μg/ml("5.00㎍ PAC")의 탄닌 조성물과 함께 19시간동안 배양한 후 대장균 5011 및 CFT073의 응집을 나타내는 사진을 도시한다.
도 5는 mCherry-표지된 대장균 CFT-073이 있는 DTAF-표지된 탄닌의 형광투시 이미지를 도시한다.
도 6은 형광투시를 사용한 DTAF-표지된 탄닌(상부 왼쪽), 형광투시를 사용한 DAPI-표지된 핵(상부 오른쪽), 명시야(하부 왼쪽), 및 합성 이미지(하부 오른쪽)를 갖는, 생체외 방광 조직 절편의 현미경 이미지를 도시한다.
도 7은 DTAF-표지된 탄닌 및 DAPI-표지된 핵을 나타내는 생체외 방광 조직 절편의 확대된 합성 형광투시 이미지를 도시한다.
도 8은 A. 실리콘 코팅된 트레이에 고정된, 해부되고 이분된 돼지 방광 및 B. 조직 배양 분석 플레이트의 바닥에 접착된 상기 방광으로부터의 대표적인 펀치(punch)를 나타낸다.
도 9는 생체외 방광 조직 절편 실험에서 제1 방광(상부) 및 제2 방광(하부)에 대한 탄닌 조성물의 농도에 대한 침입된 병원체의 수를 도시한다.
도 2는 탄닌 조성물을 첨가한(하부 패널) 및 첨가하지 않은(상부 패널) 고정화 대장균 CFT-073 세포의 주사 전자 현미경 이미지를 도시한다.
도 3은 다양한 농도의 탄닌 조성물에 반응하여, 시간 경과에 따른 대장균 CFT073(상부) 및 5011(하부), 응집(투과율 증가에 의해 측정됨)을 나타낸다.
도 4는 대조군 용액 또는 1.25μg/ml("1.25㎍ PAC") 또는 5μg/ml("5.00㎍ PAC")의 탄닌 조성물과 함께 19시간동안 배양한 후 대장균 5011 및 CFT073의 응집을 나타내는 사진을 도시한다.
도 5는 mCherry-표지된 대장균 CFT-073이 있는 DTAF-표지된 탄닌의 형광투시 이미지를 도시한다.
도 6은 형광투시를 사용한 DTAF-표지된 탄닌(상부 왼쪽), 형광투시를 사용한 DAPI-표지된 핵(상부 오른쪽), 명시야(하부 왼쪽), 및 합성 이미지(하부 오른쪽)를 갖는, 생체외 방광 조직 절편의 현미경 이미지를 도시한다.
도 7은 DTAF-표지된 탄닌 및 DAPI-표지된 핵을 나타내는 생체외 방광 조직 절편의 확대된 합성 형광투시 이미지를 도시한다.
도 8은 A. 실리콘 코팅된 트레이에 고정된, 해부되고 이분된 돼지 방광 및 B. 조직 배양 분석 플레이트의 바닥에 접착된 상기 방광으로부터의 대표적인 펀치(punch)를 나타낸다.
도 9는 생체외 방광 조직 절편 실험에서 제1 방광(상부) 및 제2 방광(하부)에 대한 탄닌 조성물의 농도에 대한 침입된 병원체의 수를 도시한다.
특정 의학적 징후 및 그 자체에서 사용하기 위한 특정 약학적 조성물이 본원에 제공된다. '약학적 조성물'은 예를 들어 이들 조성물을 사용하고자 하는 임상 환경을 반영하며, 이 용어는 청구된 조성물이 특정 규제 승인 경로(예를 들어, 약제/약제학적 cf 장치)를 통해 또는 반드시 추구되어야 함을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, '약학적 조성물'은 활성 약학적 성분과 반드시 동일하거나, 함유하고 있는 것은 아니다.
약학적 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함한다. 상기 탄닌의 약학적으로 허용가능한 염은 명백하게 고려된다. 다수의 올리고머성 탄닌(예를 들어, 다수의 프로안토시아니딘)이 예를 들어, UTI의 원인 물질에 대한 내성의 발생을 최소화하기 위해 바람직하다. 올리고머는 2개 이상의(예를 들어, 2 내지 50개의) 단량체 기본 단위(동일하거나 또는 그외)를 포함한 것을 의미하며, 용어 "중합체"와 상호교환 가능하다.
프로안토시아니딘
(올리고머성) 프로안토시아니딘에는, 하나 이상의 플라바놀 및/또는 플라반 염기 단위가 포함된다. 가장 단순한 경우에, 플라바놀 또는 플라반 염기 단위는 비-플라바놀/플라반 염기 단위에 연결된다. 그러나, 바람직한 (올리고머성) 프로안토시아니딘은 플라바놀 및/또는 플라반 염기 단위의 올리고머(비-플라바놀/플라반 염기 단위(들)을 갖거나 갖지 않음)를 포함한다. 이 경우, 플라바놀 및/또는 플라반 염기 단위는 하나 이상의 플라반간 결합, 구체적으로 하나 이상의 B-결합(4 내지 6개의 또는 4 내지 8개의 탄소-탄소 결합) 및/또는 하나 이상의 A-결합(4 내지 8개의 탄소-탄소 결합과 C2 내지 7 에테르 결합의 조합(즉, 제1 단위의 C2와, 제2 단위의 C7에 부착된 산소 사이의 결합))을 통해 연결된다.
바람직한 프로안토시아니딘은 프로시아니딘, 프로델피니딘 및 프로펠아르고니딘을 포함한다. 구조식 A는 (4 내지 8개의 B-형 결합을 갖는) 프로시아니딘 및 프로델피니딘의 예를 도시한다. 프로시아니딘(R = H)은 카테킨(catechin) 및/또는 에피카테킨(epicatechin) 염기 단위를 함유하며; 프로델피니딘(R = OH)은 갈로카테킨(gallocatechin) 및/또는 에피갈로카테킨(epigallocatechin) 서브단위를 함유한다.
구조식 A.
여기에서, 전체 중합도는 플라바놀/플라반 중합도(예를 들어, x = 1 인 경우 3[즉, 삼량체]임)와 동일하다. 선택적으로, 하나 이상의 히드록실기는 부재하거나 글리코실화될 수 있다.
구조식 B는 특히 프로루테올리니딘(proluteolinidin)(R1 = OH), 프로아피기니니딘(proapigininidin)(R1 = H), 에리오딕티올(eriodictyol)(R2 = H) 및 에리오딕티올 5-O-β 글루코시드(R2 = 글루코스)의 기본 염기단위를 사용하여 다른 바람직한 프로안토시아니딘, 글리코실화 헤테로폴리플라반을 설명한다.
구조식 B
(노트. R1은 H 또는 OH이고; R2는 H 또는 글루코스이고; glu는 글루코스(예를 들어, β-글루코시드)이다.)
예를 들어, x = 1인 경우, 전체 중합도는 3[즉, 삼량체]이며, 반면에 플라바놀/플라반 중합도는 2[즉, 이량체]이다.
구조식 C는 A-유형 및 B-유형의 플라반간 결합 및 CH3-CH 브릿지를 통한 안토시아닌 말단 단위에 대한 치환을 갖는, 다른 바람직한 프로안토시아니딘의 다른 예, 크랜베리 폴리플라반-3-올을 나타낸다.
구조식 C
여기에서, 전체 중합도는 4[즉, 사량체]이며, 반면에 플라바놀/플라반 중합도는 3[즉, 삼량체]이다.
프로안토시아니딘을 생산하는 식물의 예는 크랜베리, 블루베리, 포도, 사탕수수, 카카오 및 소나무를 포함한다.
가수분해성 탄닌
추가적으로 또는 대안적으로, 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 하나 이상의(올리고머성) 가수분해성 탄닌을 포함한다. 올리고머성 가수분해성 탄닌은 2개 이상(예를 들어, 12개 이하)의 가수분해성 탄닌 염기 단위를 포함하며, 상기 각각의 염기 단위는 폴리올 코어 부분의 갈산(gallic acid) 및/또는 엘라그산 에스테르를 포함한다(예를 들어, 당 또는 퀸산(quinic acid)을 포함함).
예를 들어, 구조식 D는 글루코스 코어 분자의 에스테르화의 성질에 구조적 변화를 나타내는 석류로부터의 엘라기타닌 염기 단위(푸니칼라긴(punicalagin))를 나타낸다.
구조식 D
또 다른 바람직한 탄닌 염기 단위는 푸니칼린이다.
가수분해성 탄닌 염기 단위는 예를 들면, 염기 단위의 갈로일(galloyl)과 헥사히드록시디페노일 부분 사이의 산화적 C-O 커플링에 의해 결합될 수 있다. 2개의 엘라그산 부분들 사이에서, 또는 올리고머의 당 코어에 갈산 부분을 첨가함으로써 결합이 일어날 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 올리고머 가수분해성 탄닌은 2개 이상의 당 코어 부분을 포함한다.
가수분해성 탄닌을 생산하는 식물의 예로는 석류(특히 껍질), 딸기, 라즈베리, 블랙베리 및 옻나무가 포함된다.
요로 감염증
UTI의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내 투여된다. 요도내 투여는 요도의 내강 내로 투여되는 것을 의미한다. 방광내 투여는 방광의 내강, 특히 요도를 통해 직접 또는 요도 위로 통과하여, 및/또는 누공을 통해 투여하는 것을 의미한다. 요관내 투여 및 신장내 투여는 한쪽 요관 또는 양쪽 요관으로, 및 한쪽 신장 또는 양쪽 신장 각각에 보통 (요도/누공 및 방광을 통해) 직접 투여하는 것을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 하나 이상의 프로안토시아니딘(또한 비-가수분해성 탄닌 또는 농축 탄닌으로도 알려져 있음)을 포함한다. 프로안토시아니딘은 시험관내 상피 모델에서 특히 UPEC에 대한 항균 특성, 특히 세균 세포가 상피 세포에 부착하는 것을 억제하고 세균 세포가 상피 세포에 침투하는 것을 억제하는 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 이러한 효과가 생물막 형성의 억제 및/또는 증가된 세균 응집의 이유가 된다고 제시되고 있다. 상기 특성은 UTI 발병을 예방하는 데 도움이 되며, 이러한 특성은 숙주 면역 방어 시스템 및/또는 항생제 치료를 보조함으로써 UTI를 치료하는데 도움이 될 것이라고 제시된다. 증가된 응집은 또한 방광의 배뇨에 의해 상피에 부착/침윤하는데 이용가능한 세균의 수를 감소시킬 수 있으며/있거나 요로에서 세균 제거를 증가시킬 수 있다.
프로안토시아니딘의 항균 성질(특히, 항-부착, 항-침윤 및 응집)은 A형 플라반간 결합의 수가 증가하고 플라바놀/플라반 중합도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 프로안토시아니딘은 각각 하기를 갖는 하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함한다:
(a). 하나 이상의 A-형 플라반간 결합(바람직하게는 복수); 및/또는
(b). 4개 이상(예를 들어, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상, 및 20, 25 또는 50개 이하)의 플라바놀/플라반 중합도.
바람직하게는, 하나 이상의 프로안토시아니딘은 식물 추출물의 형태로 있으며, 즉 식물(예를 들어, 산앵두나무속(Vaccinium genus), 예컨대 바키니움 옥시코커스(V. oxycoccus), 바키니움 마크로카르폰(V. macrocarpon) 또는 바키니움 코림보숨(V. corymbosum))로부터 추출 과정을 통해 얻어졌다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 특정(또는 모든) 단량체 탄닌 염기 단위(때로는 "단량체 탄닌"으로 알려짐) 및/또는 다른 탄닌 전구체 화합물을 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는다. 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 예를 들어, 조성물의 5% w/w 미만, 예컨대 1% w/w 미만, 0.1% w/w 미만, 0.01% w/w 미만 또는 0.001w/w 미만을 의미할 수 있다. 단량체 탄닌 염기 단위는 플라바놀(예를 들어, [에피][갈로]카테킨), 플라반 및 가수분해성 탄닌 염기 단위(예를 들어, 갈로탄닌, 엘라기탄닌[예를 들어, 푸니칼라긴(punicalagin), 푸니칼린(punicalin)], 탄닌산)를 포함한다. 탄닌 전구체 화합물은 플라바논, 플라본, 이소플라본, 플라보놀, 안토시아닌, 갈산 및 엘라그산을 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물이 하나 이상의 올리고머성 프로안토시아니딘을 포함하는 경우, 조성물은 가수분해성 탄닌(예를 들어, 올리고머성 가수분해성 탄닌)을 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는다. 다른 구현예에서, 조성물이 하나 이상의 올리고머성 가수분해성 탄닌을 포함하는 경우, 조성물은 프로안토시아니딘(예를 들어, 올리고머성 프로안토시아니딘)을 실질적으로 또는 완전히 함유하지 않는다.
올리고머성 탄닌은 세균을 포획하는 올리고머성 탄닌을 적어도 포함하는 메커니즘을 통해 (아마도 웹 유사 망을 형성하여) 용량-의존적인 방식으로 세균을 응집시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 활동량은 백만 분의 1만큼 낮은 투여량에서 활동성이 보여진다. 또한, 올리고머성 탄닌은 (세포 표면에 결합 및/또는 GAG 막으로의 통합 및/또는 GAG 막의 표면에 결합하는) 돼지 생체 외 방광 조직 연구에서 이행 상피의 표면과 연합하는 것으로 밝혀졌다. 이 중요한 결과는 올리고머성 탄닌이 (특히 방광의 및/또는 방광내 투여를 갖는) UTI의 예방/치료에 매우 효과적이라는 것을 시사하는데, 특히 표면 이행 상피 표면으로 올리고머성 탄닌을 편재화하여, 그들의 (생화학적/분자적) 부착 억제를 수행하는, 탄닌의 이상적인 위치를 제공하기 때문이다. 또한, 상기 탄닌은 상피에 장벽 구조를 형성하여 세균 부착을 입체적으로 억제하고, 실제로 부착할 수 있는 세균을 침범할 가능성이 있다. 이것은 특히 탄닌에 의해 형성된 분명한 웹-형 네트워크를 고려할 때 특히 그렇다. 돼지 생체 외 방광 모델에서의 예비 연구는 실제로 올리고머성 탄닌이 실제로 돼지 방광의 이행 상피로의 UPEC의 침입을 억제하는 역할을 한다는 것을 제시한다.
UTI를 예방/치료하기 위해 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내로 전달하면, 원하지 않는 전신 부작용에 개체를 노출시키지 않고도 정확한 투여로 직접적이고 효과적인 치료가 가능하다.
시험관내 배양 시스템에서, (특히 UPEC에 대한) 효과적인 항균 활성은 10-200㎍/ml의 올리고머성 탄닌(예를 들어, 하나 이상의 프로안토시아니딘)의 농도에서 나타난다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 본원의 새로운 연구에 의하면, (특히 대장균 CFT-073에 대하여) 0.1μg/ml 이상, 예컨대 (특히 대장균 5011에 대하여) 0.5μg/ml 이상, 1μg/ml 이상, 또는 5μg/ml 이상, 10μg/ml 이하(선택적으로 10μg/ml 포함하지 않음) 또는 50μg/ml 이하 또는 100μg/ml 이하의 농도에서 활성이 분명함이 밝혀졌다. 상기 농도는 요도에 직접 투여되는 조성물에 적합할 수 있다(하기 참조). 요로의 다른 부위(예를 들어, 방광)에 직접 투여되는 조성물의 경우, 개별 투여량은 1μg 내지 120mg(예를 들어, 200μg/ml × 600ml 총 방광 용적의 계산 기준), 예컨대 6mg(예를 들어, 10μg/ml × 600ml 총 방광 용적의 계산 기준) 내지 120mg의 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 제공할 수 있다. 추가의 임의의 저용량 한계는 60μg 이상, 300μg 이상, 600μg 이상 또는 3mg 이상, 예를 들어 6mg 이하(및 임의로 포함하지 않음)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 10-20ml의 투여용량에 의해, 약학적 조성물 내 올리고머성 탄닌의 농도는 3㎍/ml 내지 12mg/ml, 예컨대 0.3mg/ml 내지 12mg/ml이다. 이러한 다수의 투여량이 예방적 또는 (특히) 치료 요법의 일부로서 순차적으로 투여될 것으로 예상된다. 예를 들어, 단일 24시간 동안 복수의 투여량이 투여될 수 있다. 동일한 유치 카테터 또는 복수의 간헐적 카테터를 통해 복수의 투여량이 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 예방/치료될 UTI는 하부 UTI(즉, 방광 및/또는 요도의 감염), 특히 방광 감염이지만, UTI는 또한 상부 UTI(요관 및/또는 신장 감염)일 수도 있다. 바람직한 구현예에서, UTI는 세균, 바람직하게는 대장균, 보다 바람직하게는 UPEC(전형적으로 P-핌브리애(fimbriated)), 보다 바람직하게는 대장균 5011에 의해 야기된다. 특정 구현예에서, UTI는 예컨대 의료 (예를 들어, 병원) 환경에서, (간헐적 또는 유치) 카테터를 사용("카테터-관련 UTI"), 또는 요도에 삽입된 다른 장치를 사용(하는 동안/한 후) 발병한다(또는 발병할 수 있다). 바람직한 환자 그룹은 요 정체 및/또는 유치 카테터를 갖는 개체이다. 바람직하게는, 조성물은 부분적 또는 (바람직하게는) 실질적으로 또는 완전히 빈 방광에 주입된다.
바람직하게는, 조성물은 낮은 점도(즉 자유-유동)에서 높은 점도에 이르는 액체(예를 들어, 사용 시점)이다.
구현예에서, 조성물은 예를 들어, 주사기를 사용하여 요도로 직접 투여될 수 있으며, 임의로 조성물은 장치, 예를 들면 카테터의 후속 삽입을 통해 요도 위로 추가로 통과된다. 이들 구현예에서, 조성물의 점도는 바람직하게는 5mPa·s 이상,보다 바람직하게는 20mPa·s 이상, 보다 바람직하게는 50mPa·s 이상, 더욱 바람직하게는 100mPa·s 이상, 더욱 바람직하게는 200mPa·s 이상, 보다 바람직하게는 500mPa·s 이상, 보다 바람직하게는 1000mPa·s 이상, 예를 들면 1400mPa·s 이상, 및 3000mPa·s 이하, 예를 들면 2400mPa·s 이하 또는 2000mPa·s 이하이고, 바람직하게는 조성물은 겔(바람직하게는 하이드로겔)이다. 이러한 특성은 요도 내에 투여하고/하거나 요도 내에 보유되고/되거나 요도를 통해 통과하기 위한 적합성을 증가시킨다. 이들 구현예는 요도로 장치를 도입하고/하거나 요도 상부의 근위에 있는 요도에 이미 존재하는 감염제를 이동시킴으로써 야기될 수 있는 UTI를 방지하는데 특히 적합하다. 액체 조성물은 요도의 접힘에 의해 생성된 공극에 침투하여 상기 공극에 있는 감염 제제와 결합할 수 있을 것이다.
다른 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 카테터와 같은 장치를 사용하여 방광, 요관 및/또는 신장으로 직접 투여될 수 있다. 이들 구현예에서, 조성물의 점도는 500mPa·s 이하, 바람직하게는 200mPa·s 이하, 보다 바람직하게는 100mPa·s 이하, 예를 들면 50mPa·s 이하, 20mPa·s 이하, 5mPa·s 이하 또는 2mPa·s 이하이다. 조성물의 부피는 (특히, 요관 또는 신장에 투여하기 위해) 바람직하게는 2ml 이상, 바람직하게는 5ml 이상, 보다 바람직하게는 10ml 이상, 예를 들어 20ml 이상 또는 50ml 이상이다. 이러한 특성은 방광, 요관 및/또는 신장에 투여하고/하거나 분산시키고/시키거나 배수시키기 위한 적합성을 증가시킨다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸 및 항암제로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다.
항감염제(예컨대 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제)는 UTI의 원인 물질에 대한 조성물의 효과를 증가시키기 위한 것이다. 일 구현예에서, 특히, 상기 원인 물질이 세균인 경우(특히 UPEC), 항감염제는 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 상승 작용할 수 있는데, 이는 후자가 (접착 및/또는 침윤 및/또는 생물막 형성을 억제함으로써) 원인 물질의 항감염제에 대한 노출을 증가시킨다. 항감염제는 살균성 일 수 있거나(예컨대, 클로르헥시딘, 예를 들어, 클로르헥시딘 디글루코네이트), 정균성이거나, 또는 다른 메커니즘에 의한 세균 감염을 막을 수 있는, 예를 들면 세균이 숙주 세포 표면에 부착되는 것을 억제할 수 있는 항균제일 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 부류는 세균성 항-접착성 탄수화물, 예컨대 만노스(예를 들어, D-만노스) 또는 이를 포함하는 화합물(만노시드)이다.
특히 개인이 과민성 방광(OAB) 또는 신경인성 배뇨 과활동성(NDO)으로 치료받는(또는 받고있는) 경우, 상기 질환용 항-무스카린제(예컨대, 아트로핀 또는 트로스피움, 바람직하게는 아트로핀, 특히 아트로핀 설페이트)는 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 조합하여 UTI 동시-이환이 치료되거나 예방될 수 있다. 이는 특히, 요관내, 신장내, 및/또는 (특히) 방광내로 투여되는 조성물에 특히 적합하다.
특히, 조성물이 요도내 및 방광내로 투여될 경우, 마취제(예컨대, 리도카인, 예를 들어, 리도카인 HCl)를 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 조합하여, 조성물 및/또는 임의의 후속 장치를 요도에 도입하는 것과 관련된 통증을 감소시키고/시키거나 방광에서 비롯된 (예를 들어, UTI 또는 하기 단락에서 언급된 질환 중 하나와 관련된) 임의의 통증을 감소시킬 수 있었다. 요도내 환경에서, 조성물은 하나 이상의 올리고머성 탄닌, 리도카인 HCl 및 클로르헥시딘 디글루코네이트를 포함하는 것이 특히 바람직하다.
특히 만성 방광염(다음 섹션 참조), OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염과 같은 방광염에 대하여 개인이 치료받는(또는 치료받고있는) 환경에서, 상기 질환을 위한 항염증제(예를 들어, 글루코코르티코이드)는 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 조합하여, UTI 동시이환이 치료되거나 예방될 수 있다. 이는 특히 요도내 및/또는 (특히) 방광내로 투여되는 조성물에 적합하다.
구현예에서, 조성물은 GAG 막 보충제로서 작용하는 글리코사미노글리칸을 추가로 포함한다. 이러한 보충제는 GAG 막 손상을 복구하고 만성 방광염(다음 섹션 참조), OAB, 부분 방광 폐색 및 요도염과 같은 손상과 관련된 질병/질환을 치료하는데 사용된다. 이 접근법은 UTI 동시이환이 치료되거나 예방되는 경우, 특히 기저 GAG 막 손상이 UTI에 대하여 이차적인 경우에 적합하다. 글리코사미노글리칸(GAG)은 헤파린/헤파란 설페이트 GAG(HSGAG), 콘드로이틴 설페이트/델마탄 설페이트 GAG(CSGAG), 케라탄 설페이트 또는 히알루론산, 바람직하게는 콘드로이틴 설페이트 또는 히알루론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 이는 특히 요도내 및/또는 (특히) 방광내로 투여되는 조성물에 적합하다.
특히 개인이 방광암(아래 설명 참조)으로 치료받는(또는 치료받고있는) 환경에서, 항암제(아래 참조)를 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 혼합하여, UTI 동시이환이 치료되거나 예방될 수 있다. 이것은 특히 방광내로 투여된 조성물에 적합하다.
올리고머성 탄닌이 이행 상피의 표면과 결합한다는 사실은 올리고머성 탄닌이 상기 제제, 특히 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 글리코사미노글리칸 또는 항암제와 같은 다른 제제를 그 표면에 전달하는데 있어서 추가의 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다. 올리고머성 탄닌을 상기 제제 중 하나 이상에 직접 또는 간접적으로 결합시킴으로써, 탄닌은 상기 제제를 이행 상피 표면에 전달하도록 작용할 수 있으며, 상기 제제는 증가된 효능을 가질 수 있다. 이러한 결합은 조성물의 탄닌의 일부 또는 전부(즉, 조성물 내 탄닌 분자의 모집단의 일부 또는 전부)에 적용될 수 있다. 이것은 특히 항-무스카린제, 항염증제, 글리코사미노글리칸 또는 항암제에 반응하는 질환/질병과 함께 UTI 동시-이환을 치료하는 경우이며, 이 경우 상기 제제의 일부 또는 (바람직하게) 전부는 올리고머성 탄닌에 결합될 수 있다. 올리고머성 탄닌은 UTI의 예방/치료를 위해 항감염제와 결합하여, 잠재적으로 UTI에 대하여 미치는 두 가지 유형의 화합물간에 상승 작용을 일으킬 수 있다. 이러한 구현예에서, 탄닌의 일부(만)이 항감염제에 결합되고, 항감염제의 일부(만)이 탄닌에 결합되는 것이 특히 바람직하다. 이러한 방식으로 조성물은 요로 내강내에서, 및 이행 상피 표면에서, 항 감염 작용을 발휘하는 유리 탄닌뿐만 아니라 요로 내강 내에서 자유로우며 이행 상피 표면에 전달되는 별도의 항감염제를 포함할 것이다.
올리고머성 탄닌(또는 그의 일부분)은 다른 제제에 (직접) 결합될 수 있다. (이는 예를 들어, GAG가 다른 제제인 경우 특히 바람직하다.) 결합은 (예를 들어, 가교 결합의 결과로서) 공유 결합이거나, 이온 결합, H-결합, 쌍극자 결합 또는 반 데르 발스 상호작용과 같은 비공유 결합일 수 있다.
대안적으로, 또는 부가적으로, 올리고머성 탄닌(또는 그의 일부분)은 다른 제제에 (간접적으로) 결합될 수 있으며, 구체적으로 상기 탄닌은 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀(의 외부)에 결합된다(즉, 추가 제제는 내부 리포좀 코어 내에 위치한다). 이것은 특히, API가 다른 제제(예를 들어, 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 또는 항암제)인 경우, 및/또는 다른 제제가 요로상피로 전이되거나, 및/또는 요로상피 세포로 내재화되는 경우 바람직하다. (부분적으로 또는 완전히) 탄닌-표지된/코팅된 리포좀을 사용하는 것은 예를 들어, (예를 들어, 다양한 크기 및 화학적 특성 등의) 제제의 광범위한 배열이 (이후 올리고머성 탄닌으로 일상적으로 코팅될 수 있는) 리포좀 내에 쉽게 피막될 수 있는, 투여된 이행 상피에 (및 잠재적으로 이행상피내로/가로질러) 제제를 전달하는 특히 강력한 방법이다.
탄닌과 다른 제제 또는 리포좀 사이의 결합은 바람직하게는 5:95 내지 95:5, 보다 바람직하게는 1:3 내지 3:1의 비(중량 기준부 중량)이다.
당업자는 탄닌이 다른 제제 및/또는 이를 포함하는 리포좀에 결합될 수 있는 다양한 방법을 기술한 충분한 공개된 문헌에 접근할 것이며, 예를 들어, 미국특허 제8642088B2호를 참조한다.
방광내 투여와 관련하여, 바람직한 구현예에서, 조성물은 조성물을 방광내로 전달하기에 적합한 카테터를 통해 투여된다. 상기 카테터는 예를 들어, 방광배액 및 조성물 주입을 위한 별도의 채널을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 말단에서 방광배액 채널을 폐쇄하는 수단을 추가로 포함한다(그래서, 방광이 배액되면, 배액 채널이 폐쇄될 수 있어서, 방광배액 채널을 통해 방광 외부로 조성물이 흐르지 않으면서 조성물의 점적이 일어날 수 있다). 적합한 장치는 예를 들어, 영국특허 제2448892B호 및 영국특허 제2484598B호에 기술되어 있으며, 특히 그 청구 범위를 참조한다.
바람직한 구현예에서, UTI가 세균인 경우, UTI는 요로상피 세포로의 세균 세포 부착 및/또는 요로상피 세포로의 세균 세포 침윤 및/또는 세균 세포의 생물막으로의 형성을 억제(감소 또는 제거)함으로써, 및/또는 세균 세포의 응집을 증가시킴으로써, 예방/치료된다.
UTI를 방지하는 것은, 예를 들어 하복부 불편감, 배뇨장애, 과도하게 빈번한 급한 소변 및/또는 소변 욕구와 같은 관련 증상 중 임의의 하나 이상 및/또는 소변 샘플내 유의 수준의 UTI 원인 물질의 검출에 의해 임상 진단되거나 측정된대로, UTI의 전개를 늦추거나 제거하는 것을 의미한다.
UTI를 치료하는 것은, 예를 들어 상기 기술된 대로 정의된 바와 같이, 중증도를 감소시키거나, UTI를 제거하는 것을 의미한다.
대안적인 방광 병리
올리고머성 탄닌이 이행 상피의 표면과 결합한다는 사실은 올리고머성 탄닌이 상피 세포 및/또는 GAG 막 손상/기능 장애, 특히 만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 및 요도염에 의해 적어도 부분적으로 야기되는(야기될 수 있는) 질환/질병의 예방/치료에 별개의 역할을 할 수 있다는 것을 의미한다. 특히, 이론에 구애받지 않지만, 이행 상피의 표면과 결합된 올리고머성 탄닌은 특히 방광과 관련하여 상기 질환을 촉발시키는 자극으로부터 기저 상피를 보호하고/하거나 이러한 다양한 방광 병리를 일으킬 수 있는 상피 세포 표면의 손상을 예방 또는 치료하는 것을 돕기 위해 (특히 GAG 막이 하는 것처럼) 작용할 수 있다.
따라서, 만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 또한 제공되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내, 특히 방광내 또는 (예를 들어, 요도염에 대해) 요도내 투여된다. 만성 방광염과 관련해서는 통증성 방광 증후군(PBS)(헌너 궤양 포함), 방사선 방광염, 케타민 방광염, 육아종 방광염, 여포성 방광염, 삼각염(요도방광삼각염 포함), 및 (예를 들어 UTI, 외상(예를 들어, 방광 결석) 또는 신경성 방광에서 발병하는) 농양-관련 방광염을 포함한다.
상기 구현예의 투여 방법론은 UTI와 관련하여 상기 기술된 바와 같을 수 있다.
이러한 구현예에서, 조성물은 바람직하게는 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸(상기 기재된 바와 같을 수 있음) 및 항암제(아래에서 기술된 바와 같을 수 있음)로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함한다.
올리고머성 탄닌과 같은 글리코사미노글리칸(이전에 기술됨)은 GAG 막 보충제로서 작용하여, 예를 들어 이행 상피의 이중 보호를 통해 만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염의 예방/치료에 있어서 조성물의 유효성을 증가(아마도 상승 작용)시키기 위한 것이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 항염제 및/또는 마취제가 포함될 수 있으며, 상기 질환의 증상(특히 통증)을 다루기 위한 것이다.
대안으로, 또는 부가적으로, 과민성 방광(OAB) 또는 신경인성 배뇨 과활동성(NDO)을 예방/치료하는 경우, 상기 질환의 증상을 치료하기 위해 상기 질환을 위한 항-무스카린제가 포함될 수 있다. 대안으로, 또는 부가적으로, 방광암을 예방/치료할 때, 이 동시-이환을 치료하기 위해 항암제가 포함될 수 있다.
특히 개인이 UTI에 대한 예방 또는 치료를 받고자하(거나 받고 있)는 경우, 항감염제(이전 섹션 참조)는 하나 이상의 올리고머성 탄닌과 조합하여, 만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염 동시-이환이 치료되거나 예방될 수 있다.
올리고머성 탄닌이 이행 상피의 표면과 결합한다는 사실은 올리고머성 탄닌이 상기 제제, 특히 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 글리코사미노글리칸, 또는 항암제와 같은 다른 제제를 상기 표면에 전달하는데 있어서 추가의 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다. 올리고머성 탄닌을 하나 또는 그 이상의 상기 제제에 직접 또는 간접적으로 결합시킴으로써, 탄닌은 상기 제제를 이행 상피 표면에 전달하도록 작용할 수 있으며, 이러한 제제는 증가된 효능을 가질 수 있다. 이러한 결합은 조성물의 탄닌의 일부 또는 전부(즉, 조성물 중 탄닌 분자의 모집단의 일부 또는 전부)에 적용될 수 있다. 만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염의 예방/치료를 위해, 올리고머성 탄닌은 글리코사미노글리칸에 결합될 수 있으며, 이러한 조건에서 잠재적으로 두 유형의 화합물간에 상승 작용을 일으킬 수 있다. 상기 구현예에서, 탄닌의 일부 또는 전부는 글리코사미노글리칸에 결합될 수 있고, 글리코사미노글리칸의 일부 또는 전부는 탄닌에 결합될 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 올리고머성 탄닌은 항감염제의 전부 또는 (바람직하게는) 일부에 결합되어, UTI 동시 이환을 예방 또는 치료하거나, 또는 항-무스카린제, 마취제 및/또는 항염증제의 일부 또는 (바람직하게는) 전부에 결합되어, (상기 기술된 바와 같은) 각 질환의 증상을 치료하거나, 항암제의 일부 또는 (바람직하게는) 모든 항암제에 결합되어, 방광암을 치료할 수 있다.
상기 구현예에서의 결합 방법론은 UTI와 관련하여 상기 기술된 바와 같을 수 있다.
만성 방광염, OAB, 부분 방광 폐색 또는 요도염을 예방하는 것은 예를 들어 하복부 불편감 또는 통증, 배뇨장애, 과도하게 빈번한 급한 소변 및/또는 소변 욕구와 같은 관련 증상 중 임의의 하나 이상 및/또는 요폐에 의해 임상 진단되거나 측정된대로, 상기 질병/질환의 전개를 늦추거나 제거하는 것을 의미한다.
상기 질병/질환을 치료하는 것은, 예를 들어 상기 기술된 대로 정의된 바와 같이, 중증도를 감소시키거나, 상기 질병/질환을 제거하는 것을 의미한다.
약학적 조성물
또한, 하기를 포함하는 약학적 조성물이 제공되며:
(a). 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌; 및
(b). 항-무스카린제, 항감염제 및 항염증제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 제제(상기 기술된 바와 같을 수 있음);
상기 조성물은 방광내 투여에 적합하다.
이러한 적합성은 예를 들어, 4℃ 내지 50℃, 예를 들어 15℃ 내지 40℃에서 액체 상태이고, 및/또는 수용액인 것을 포함할 수 있다. 점도는 상기한 바와 같을 수 있다. 조성물의 pH는 바람직하게는 6 내지 8, 바람직하게는 6.5 내지 7.5이어야한다.
일부 구현예에서, 임의의 추가 제제에 있어서, 탄닌의 일부 또는 전부는 상기한 바와 같이 (a) 추가 제제의 일부 또는 전부 및/또는 (b) 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀에 결합된다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 소모성 담체(예를 들어, 소모성 식품)를 포함하지 않는다.
방광암
올리고머성 탄닌이 이행 상피의 표면과 결합한다는 사실은 올리고머성 탄닌이 항암제를 상기 표면에 전달하는데 있어서 추가의 역할을 할 수 있으며, 방광암에 대한 상기 제제의 효력을 잠재적으로 증가시킬 수 있음을 암시한다. 따라서, 방광암(예를 들어, 초기 단계/표면적 요로상피 암종과 같은 요로상피세포암종)을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 상기 방법에서 상기 조성물이 방광내로 투여되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합된다.
탄닌 조성, 투여 방법 및 결합 방법은 상기한 바와 같을 수 있다.
바람직하게는, 항암제는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 발루비신), 미토마이신(예를 들어, 미토마이신 C) 또는 바실러스 칼메테-구에린(BCG)을 포함한다. 항암제가 API, 예를 들어 안트라사이클린 또는 미토마이신인 경우, API는 바람직하게는 올리고머성 탄닌에 결합된 리포좀 내에 함유된다. BCG는 탄닌-결합된 리포좀 내에 함유되거나 및/또는 올리고머성 탄닌에 (직접) 결합될 수 있다. 후자는 BCG 표면 주위에 웹 유사 망을 형성할 올리고머성 탄닌으로 BCG 세포를 코팅하여 얻을 수 있다(상기 및 실시예 참조).
구현예에서, 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제 및 글리코사미노글리칸으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함하고, 이들은 상기한 바와 같을 수 있다. 상기 구현예에서, 항감염제는 유리 올리고머성 탄닌(예를 들어, 항암제 또는 리포좀(의 외부)에 결합되지 않은 올리고머성 탄닌)을 포함할 수 있다.
항암제에 (직접 또는 간접적으로) 결합하지 않는 조성물에 존재하는 임의의 올리고머성 탄닌의 일부 또는 전부가 (상기 기술된 바와 같은) 임의의 추가 성분의 일부 또는 전부에 결합될 수 있다는 것을 유념한다.
또한 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하는 약학적 조성물(그 자체)이 제공되며, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합되며, 상기 조성물은 방광내 투여에 적합하다. 이러한 적합성은 상기한 바와 같을 수 있다. 항암제 및 결합 기술은 상기한 바와 같을 수 있다.
상기 구현예에서, 조성물은 올리고머성 탄닌에 결합하지 않는 항암제를 추가로 포함할 수 있으며,이 항암제는 올리고머성 탄닌에 결합된 항암제와 동일하거나 상이할 수 있다.
치료 방법
또한 상술된 본 발명의 "사용을 위한 조성물" 양태 모두에 상응하는 치료 방법이 제공된다. 따라서, 예를 들어 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 (예를 들어, 유효량의) 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하는 약학적 조성물로 사람 또는 동물(바람직하게는 포유 동물) 개체를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내로 상기 개체(예를 들어, 필요로 하는 개체)에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이것은 예를 들어 UTI를 예방하거나 치료하는 방법이다.
카테터
프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하는 내부 및/또는 외부 코팅을 포함하는 카테터가 또한 제공된다. 내부 코팅이란 카테터의 내강을 향한 표면 상의 코팅을 의미한다. 외부 코팅이란 외부 환경을 향한 표면 상의 코팅을 의미한다. 코팅은 상기 표면을 부분적으로 또는 완전히 코팅할 수 있다. 바람직하게는, 상기 카테터는 (위에서 상세히 설명된 바와 같이) 조성물을 방광내로 전달하도록 적합화된다. 이 구현예에서, 올리고머성 탄닌은 특히 카테터를 사용한 결과로서 발생하는 UTI 감염을 예방하는 역할을 한다. 바람직하게는, 코팅은 (유동체 재료가 아닌) 부동화되거나 고정된 재료이다.
키트
또한,
(a). 위에 구조적으로 정의된 임의의 의약; 및
(b). (상기한 바와 같이) 조성물을 방광내로 전달하는데 적합한 카테터
를 포함하는 키트가 제공된다.
조성물은 예를 들어, 카테터를 통해 방광에 투여하기 위해 준비된 일회용 주사기 내에 포함될 수 있다. 키트는 (예를 들어, 키트내 카테터를 사용하여) 방광내 경로를 통해 조성물을 개체에 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
일반
본 명세서에서 '포함하는'이라는 용어가 사용된 곳에서는 '구성된' 또는 '본질적으로 구성된'이라는 용어가 대신 사용되는 옵션을 고려한다.
실시예
실시예 1 - 주사 전자 현미경
하기 프로토콜에 따라 주사 전자 현미경 검사를 위해 병원성 대장균 균주(5011 및 CFT073 야생형)를 준비하였다. 각 균주의 24시간 배양물(상위 10% 부피 배지)을 크랜베리 프로안토시아니딘(c-PAC) 배합물(80μg 갈산 당량[GAE]/mL) 또는 대조군 용액과 혼합하고, 약 15분 동안 37℃에서 배양하였다. C-PAC 배합물(본 명세서에서 주로 "c-PAC")은 모노머성 탄닌 염기 단위(때로는 "모노머성 탄닌"으로도 알려져 있음)를 적어도 실질적으로 함유하지 않는, 즉 상기 염기 단위의 1% w/w 미만을 포함하는 범위의 올리고머 PAC를 포함하는, 정제된 크랜베리 추출물이다(예를 들어, Feliciano et al. Comparison of isolated cranberry (Vaccinium macrocarpon Ait.) proanthocyanidins to catechin and procyanidins A2 and B2 for use as standards in the 4-(dimethylamino)cinnamaldehyde assay. Journal of agricultural and food chemistry 2012; 60(18): 4578-4585 참조). 세균 및 용액(c-PAC 또는 대조군)을 함유하는 용액을 3% 글루타르알데히드로 고정시킨 후, 0.45㎛ 은(silver) 막 필터를 통과시켰다. 현재 필터에 결합된 세균을 이미징을 위해 준비될 때까지 4℃에서 3% 글루타르알데히드에 보관하였다.
이하의 프로토콜에 의한 이미징을 위해 막을 준비하였다. 30, 50, 70, 80, 90, 95, 100(x2)의 백분율을 사용하여 에탄올 시리즈를 통해 필터를 시리즈당 15분 동안 탈수시켰다. 그 후, 필터를 100% 체(Sieve) 건조시켰다. 필터를 임계점 과정(10분×3회 침지)를 통해 건조시키고, 양면 탄소 접착 탭이 있는 알루미늄 SEM 시편 스터브(stub)에 부착시켰다. 그후, 필터는 ~25nm의 금/팔라듐 층으로 스퍼터(sputter) 코팅되었다. 3-10 keV의 가속 전압을 사용하여 Zeiss 기기에 의해 SEM 이미지를 얻었다.
도 1과 2에는 c-PAC가 첨가되거나 첨가되지 않은 세균(5011 및 CFT073)의 대표적인 이미지가 도시되어 있다. 이미지는 5011이 긴 극성 핌브리아(fimbria)와 유사한 표면 구조를 나타내고(도 1, 상부 패널), c-PAC를 첨가함으로써 세균을 물리적으로 포획하는 것으로 보이는 웹 유사 망이 생성된다(도 1, 하부 패널)는 것을 보여준다. 이미지는 CTF073이 5011보다 형태면에서 완전히 다른 표면 구조를 나타내며(도 2, 상부 패널), c-PAC를 첨가함으로써 세균을 물리적으로 포획하는 것으로 보이는 웹 유사 망이 생성된다(도 2, 하부 패널)는 것을 보여준다.
실시예 2 - 응집 연구
병원성 대장균 균주(5011 및 CFT073 야생형)를 37℃의 LB broth에서 정지 조건하에 냉동 스톡(stock)으로부터 배양하고, 180×g에서 10분간 원심분리하여 PBS++로 2회 세척하였다. 이전에 설정된 세균 밀도-흡광도 곡선을 사용하여 세균 세포 밀도를 계산하고 조정하는데 OD450을 사용하였다.
총 반응 부피 1.0 mL를 사용하여 3.0 mL 마이크로큐벳(microcuvette)에서 응집 분석을 수행하였다. 먼저, 병원성 대장균 스톡 용액(50μL)을 큐벳에 첨가하여, 5.0e^8 콜로니 형성 단위(CFU)/mL의 최종 농도를 얻었다. 다음으로, c-PAC를 1/1000으로 희석하고, PBS++로 1mL의 총 부피에서 0, 0.3125, 0.625, 1.25, 2.5 및 5μg GAE/mL의 최종 농도에 도달하도록 각 세균 접종물에 첨가하였다. 큐벳을 약 10초 동안 격렬히 연마(triturate)하였다. 흡광도는 6-위치 큐벳 홀더가 장착된 Beckman DU 640 분광 광도계에서 240분동안 450nm에서 5분마다 판독되었으며, 절대 흡광도 값을 투과율(%)로 변환하였다(도 3). c-PAC는 0.3125μg/ml 이상(예를 들어, 0.5μg/ml 이상)의 농도가 요구됨에도 불구하고, (환자 혈액에서 분리된 CFT-073에 비해, 환자 소변에서 임상적으로 분리된 균주인) UTI 감염에 대한 모델 균주 인 대장균 5011이 특히 빠른 응집성을 나타냄을 알 수 있다.
별도의 연구에서 0, 1.25 및 5μg의 c-PAC 농도를 대장균 균주(5011 및 CFT073)에 첨가하고, 19시간 동안 상호반응시켰다. 도 4는 5011 및 CFT073이 19시간의 공동 배양 후 응집되고 용액으로부터 떨어지는 대표적인 결과를 나타낸다.
실시예 3 - 현미경 검사
방광 조직 모델 섹션(아래 참조)에 기술된대로 방광 조직 샘플을 얻었으며, 각 섹션을 24-웰 배양 플레이트의 개별 웰에 (상피 표면을 위로 향하게) 배치하였다. mCherry를 발현하는 CFT073 대장균을 상기한 바와 같이 배양하였다. Feliciano 등(Food Chemistry, 166: 337, 2015)에 의해 기술된 바와 같이 형광으로 표지된 c-PAC, 5-([4,6-디클로로트리아진-2-일]아미노)플루오레세인(DTAF)을 제조하였다. DTAF-표지된 c-PAC를 CFT073(mCherry)과 결합시켜 10분간 공-배양한 후, 형광 현미경으로 이미지화하였다(도 5; DTAF-표지된 PACs(밝은 망상 구조)가 mCherry-표지된 병원성 대장균 CFT073(회색 막대 모양의 구조물)을 포획함). PBS(1ml) 내 DTAF-표지된 c-PAC를 방광 조직 샘플(80, 160, 320, 640, 1280μg GAE/ml)에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 배양하였다. DTAF-c-PAC 용액을 제거한 후, 조직을 PBS로 세척하여(4x), 과량의 유리된 DTAF-c-PAC를 제거하고, 중성 완충 포르말린으로 밤새 고정시켰다. 고정된 조직을 탈수시키고, 파라핀에 심고, 슬라이드 상에 장착하였다.
하기 방법을 통해 탈-파라핀화된 슬라이드:
3×5분 크실렌
100% EtOH에 10회 침지
100% EtOH에 10회 침지
95% EtOH에 10회 침지
50% EtOH에 10회 침지
1 증류된 H2O에 10회 침지
DAPI가 준비되는 동안 슬라이드를 증류수에 약 5분 동안 두었다.
슬라이드는 DNA에 강력하게 결합하는 형광 염료인 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI)로 다음 번에 염색되었다.
DAPI 준비 :
1mg/mL(3.6mM) DAPI 스톡 용액(수용액)을 사용하였다. 스톡 용액을 ddH2O(0.036mM 용액에서 제조)로 1:100 희석하였다. 400μL의 이 용액을 5mL의 PBS에 첨가하여 2.86uM 작업 농도의 DAPI를 제조하였다. 이것은 탈-파라핀화 슬라이드에 적용된 용액이다. 조직 박편을 슬라이드 랙 상에 놓고, 소수성 장벽으로 둘러 쌌다. DAPI를 트랜스퍼 피펫으로 적용하여 모든 조직을 덮었다. 슬라이드를 암실에서 5분 동안 염색하였다. 배양 후, DAPI를 제거하고 ddH2O로 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 Fluoro Gel(EMS사 제품)과 함께 장착하고, 커버슬립으로 덮어, 건조시켰다. 슬라이드 제조물을 광학 현미경과 형광 현미경으로 이미지화하였다(도 6 및도 7 참조).
도 6은 형광투시법(640μg GAE/ml)을 사용하여 DTAF-표지된 c-PAC(밝은 흰색, 상부 왼쪽), 형광투시법을 사용하여 DAPI-표지된 핵(연회색, 상부 오른쪽), 밝은 시야(하부 왼쪽) 및 합성 이미지(하부 오른쪽)의 현미경 이미지를 도시한다. PACs는 이행 상피 세포 표면의 GAG 막(연회색 DAPI-표지된 핵이 있는 입상 회색 구조)(으로 통합하여)과 결합함으로써 장벽을 형성한다.
도 7은 이행 상피 세포 표면의 GAG 막(연회색 DAPI 표지된 핵으로 정의됨)과 결합/통합하여 장벽을 형성하는 DTAF-표지된 c-PAC(밝은 백색)을 보여주는 확대된 합성 형광투시 이미지를 도시한다.
실시예 4 - 생체 외 돼지 방광 조직 모델
돼지의 방광을 지역 도살장에서 얻은 다음, 실험실로 얼음위에 옮겼다. 실험실에서 일단 방광을 열고, 병리를 검사했다. 침윤분석에 사용되는 방광을 PBS로 세척하고, 이등분하고, 실리콘 트레이에 고정시켰다(도 8A 참조). 방광 침윤 분석에 사용하기 위한 방광 박편을 둥근 코르크-보어(cork-bore)(크기 11)를 사용하여 방광으로부터 천공시키고, 대략 1.9cm2로 측정하였다(도 8B 참조). 이 방광 박편을 24-웰 조직 배양 플레이트의 바닥에 붙이고, 24-웰 플레이트가 원하는 양의 방광 박편으로 채워질 때까지 PBS로 덮었다. 일단 제조한 후, 조직을 침윤 배지(Invasion Media)로 헹구고, 세균 및 c-PAC가 준비되는 동안 37℃/5% CO2에 두었다.
하기 프로토콜에 따라 항-침윤 분석에 사용하기 위해 병원성 대장균 균주(5011)를 제조하였다. 각 균주의 72시간 배양액을 희석하여 다양한 감염다중도(Multiplicities of Infection, MOI)에 도달시켰다. MOI는 세균 세포와 포유동물 세포의 비율이다. 8e2-8e7 CFUs/웰 범위의 MOI 곡선을 테스트하여, 향후 실험에 사용될 수 있는 적합한 MOI를 얻었다. 이 실험의 결과는 8e6의 MOI가 침윤의 c-PAC 억제를 시험하는데 적절하다는 것을 나타냈다.
하기 프로토콜에 따른 항-침윤 분석에 사용하기 위해 병원성 대장균 균주(5011 야생형)를 제조하였다. 균주의 72시간 배양액을 c-PAC(80mg GAE/mL의 농도) 또는 대조군(0mg GAE/mL) 용액과 혼합하고, 37℃에서 약 15분동안 배양하였다. 세균 침윤을 허용하기 위해 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 돼지의 방광 조직에 세균 및 치료액(c-PAC 또는 대조군)이 함유된 용액을 적용하였다. 1시간 처리 후 방광 조직을 세척하고, 겐타 마이신을 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 조직에 적용하여 부착되었지만 침윤되지 않은 세균을 죽일 수 있게 했다. 그 다음 조직을 세척하고 용해시켜, 침윤한 세균을 해방시켰다. 침윤된 세균은 나열하기 위해 플레이팅하고, 웰 당 침윤된 병원체를 측정하기 위해 계수하였다. 결과(도 9 참조)는 c-PAC가 세균 침윤에 대한 억제 효과를 가지고 있음을 나타낸다.
Claims (18)
- 요로 감염증(UTI)을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내로 투여되는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 UTI는 요로병원성 대장균(Escherichia coli) 감염인, 약학적 조성물.
- 만성 방광염, 과민성 방광, 부분 방광 폐색 또는 요도염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 방법에서 상기 조성물은 요도내, 방광내, 요관내 및/또는 신장내 투여되는, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 만성 방광염은 통증성 방광 증후군(PBS), 방사선 방광염, 케타민 방광염, 육아종 방광염, 여포성 방광염, 삼각염 또는 농양-관련 방광염인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로안토시아니딘은 각각 하기를 갖는 하나 이상의 프로안토시아니딘을 포함하는, 약학적 조성물:
(a). 적어도 하나의 A형 플라반간 결합(interflavan linkage); 및/또는
(b). 4 이상의 플라바놀/플라반 중합도. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단량체 탄닌 염기 단위를 실질적으로 함유하지 않는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸 및 항암제로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 임의의 추가 제제에 있어서, 탄닌의 일부 또는 전부가 하기에 결합되는, 약학적 조성물:
(a). 추가 제제의 일부 또는 전부; 및/또는
(b). 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀. - 하기를 포함하는 약학적 조성물로서:
(a). 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌; 및
(b). 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 글리코사미노글리칸 및/또는 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 제제;
상기 조성물은 요도내 투여, 방광내 투여, 요관내 투여 및/또는 신장내 투여에 적합한, 약학적 조성물. - 제10항에 있어서, 임의의 추가 제제를 위해서, 탄닌의 일부 또는 전부가 하기에 결합되는, 약학적 조성물:
(a). 추가 제제의 일부 또는 전부; 및/또는
(b). 추가 제제의 일부 또는 전부를 함유하는 리포좀. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 올리고머성 탄닌은 제5항 또는 제6항에 정의된 바와 같고, 및/또는 상기 조성물은 단량체 탄닌 염기 단위를 실질적으로 함유하지 않는, 약학적 조성물.
- 방광암을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 방법에서 상기 조성물은 방광내 투여되며, 상기 조성물은 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하며, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합되는, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 항암제는 안트라사이클린, 미토마이신, 또는 바실러스 칼메테-구에린(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제, 및 글리코사미노글리칸으로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 프로안토시아니딘 및/또는 가수분해성 탄닌으로부터 선택되는 하나 이상의 올리고머성 탄닌을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 탄닌은 항암제 및/또는 항암제를 함유하는 리포좀에 결합되며, 상기 조성물은 방광내 투여에 적합한, 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 항암제는 안트라사이클린, 미토마이신, 또는 바실러스 칼메테-구에린(BCG)을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 조성물은 항감염제, 항-무스카린제, 항염증제, 마취제 및/또는 글리코사미노글리칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
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