ES2813498T3

ES2813498T3 - Método para fabricar una composición que comprende un anestésico local, heparinoide y tampón

Info

Publication number: ES2813498T3
Application number: ES12732443T
Authority: ES
Inventors: C Lowell Parsons
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-06
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2021-03-24
Anticipated expiration: 2032-01-05
Also published as: HUE051630T2; JP2017061503A; ZA201305873B; KR20190049767A; CN103747790A; CA2823949C; EP2661271A4; SG10201809955SA; EA201391014A1; EP2661271A1; SG10201402682RA; MX2013007975A; WO2012094515A1; AU2012204311B2; US20140194380A1; EP3744334A1; JP6474193B2; KR20140049964A; AU2012204311A1; MX359125B

Abstract

Un método para preparar una composición para el tratamiento de una dolencia del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, comprendiendo la composición una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un tampón, comprendiendo el método las etapas de: (a) proporcionar un heparinoide en forma sólida; (b) proporcionar un anestésico local en forma sólida; (c) disolver en agua el heparinoide en forma sólida y el anestésico local en forma sólida; (d) añadir un tampón líquido a la mezcla del heparinoide y el anestésico local disueltos en agua para formar una mezcla del tampón líquido, el heparinoide y el anestésico local; y (e) ajustar el pH de la mezcla del tampón líquido, el anestésico local y el heparinoide para que se consiga un pH desde 6,7 a 8,3 sin precipitación del anestésico local.

Description

DESCRIPCIÓN

Método para fabricar una composición que comprende un anestésico local, heparinoide y tampón

Campo de la invención

La presente invención se dirige a un método de fabricación mejorado de una composición adecuada para el tratamiento de síntomas de la vejiga urinaria, como se observa en la cistitis intersticial y otras dolencias del tracto urinario inferior tales como, aunque no de forma limitativa, vejiga hiperactiva, prostatitis, síndrome uretral en mujeres y dolor pélvico crónico ginecológico. La composición comprende un anestésico local, normalmente lidocaína, un glucosaminoglucano, normalmente heparina, y un tampón, normalmente bicarbonato de sodio que se instila a continuación directamente en la vejiga urinaria.

Antecedentes de la invención

La cistitis intersticial (IC) es un trastorno progresivo crónico del tracto urinario inferior que produce necesidad de micción urgente y frecuencia urinaria y/o dolor pélvico. Durante muchos años, los urólogos consideraron la IC como una enfermedad rara para la cual no tenían un tratamiento completamente eficaz. De hecho, la dolencia es muy común. En 1999, la prevalencia en los Estados Unidos se estimó en 750.000 casos (Curhan, et al. J Urol 161(2):549-552 (1999)). Sin embargo, se estima que la prevalencia verdadera de la IC es al menos de 1-2 millones de pacientes con dolor pélvico crónico grave. Además de la vejiga hiperactiva, el síndrome uretral, la prostatitis y el síndrome del dolor pélvico crónico ginecológico comprenden millones de pacientes que también dan como resultado síntomas de necesidad de micción urgente, frecuencia, incontinencia y dolor pélvico en la vejiga sin terapia eficaz y todos estos síndromes comparten síntomas similares y probablemente una patofisiología común con la IC diagnosticada tradicionalmente (Parsons, CL Int Br J Urol Dic 2010); no existen tratamientos completamente eficaces para estas dolencias.

Por tanto, son necesario tratamientos que beneficiarían a una parte más importante de la población de pacientes, proporcionen un alivio inmediato de los síntomas sin producir un dolor adicional, sin requerir grandes alteraciones en la dieta y proporcionen además una inversión del proceso de la enfermedad con el tiempo.

Se describen composiciones y métodos para el tratamiento de la cistitis intersticial en la patente de Estados Unidos n.° 7.414.039 de Parsons, concedida el 19 de agosto de 2008, y titulada "Interstitial Therapy for Immediate Symptom Relief and Chronic Therapy in Interstitial Cystitis", y en la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2008/0300219 de Parsons, publicada el 4 de diciembre de 2008 y titulada "Novel Interstitial Therapy for Immediate Symptom Relief and Chronic Therapy in Interstitial Cystitis, así como la publicación de solicitud de patente PCT n.° WO 2006/076663 A2 de Flashner et al., publicada el 20 de julio de 2006 y titulada "Kits and Improved Compositions for Treating Lower Urinary Tract Disorders", y la publicación de solicitud de patente PCT n.° WO 2007/073397 de Flashner et al., publicada el 28 de junio de 2007 y titulada "Kits and Improved Compositions for Treating Lower Urinary Tract Disorders".

En general, las composiciones divulgadas en esta patente concedida y estas solicitudes de patente publicadas comprenden un anestésico local, normalmente lidocaína, un heparinoide, normalmente heparina, y un tampón, normalmente bicarbonato de sodio que se instilan directamente en la vejiga urinaria. Además, la publicación n.° WO 2007/072147 A2 de Ernst et al., publicada el 28 de junio de 2007, y titulada "Composition for Diagnosing and Treating Circulatory System Diseases" divulga la composición a inyectar en el vaso sanguíneo. No menciona una composición para el tratamiento de dolencias del tracto urinario instilando la composición en la vejiga urinaria o la preparación de la misma. La publicación titulada "Evidence-based Strategies for Recognizing and Managing IC" de Parsons en Contemporary Urology publicada en febrero de 2003 describe una solución tamponada que comprende heparina y lidocaína para administración intravesical, pero no menciona el método para preparar la misma o los ventajosos efectos asociados a la anterior. Se describen composiciones para el tratamiento de dolencias del tracto urinario en la solicitud de patente n.° US 2005/0234013 A1 de Parsons, publicada el 20 de octubre de 2005 y titulada "Novel Interstitial Therapy for Immediate Symptom Relief and Chronic Therapy in Interstitial Cystitis". En este documento, se sugieren un heparinoide y un anestésico local en una solución tamponada, sin embargo, no se divulga un método para preparar dichas composiciones o detalles de la estabilidad o ausencia de estabilidad de las composiciones. De forma desventajosa, no sugiere cómo el orden de adición del componente o la provisión de cualesquiera de los componentes en forma tanto sólida como líquida afectaría a la estabilidad de la composición.

Se pueden usar lidocaína y heparina alcalinizadas para tratar satisfactoriamente síntomas de la vejiga tales como, aunque no de forma limitativa, frecuencia urinaria, necesidad de micción urgente, incontinencia y dolor generado en la vejiga. El dolor generado en la vejiga urinaria (un órgano visceral) no siempre se percibe como procedente de la vejiga. El dolor puede localizarse en cualquier parte, desde el ombligo a las rodillas y se referirá también desde la zona lumbar hasta las nalgas a las piernas y a menudo no tiene relación con el rellenado o el vaciado de la vejiga. Por consiguiente, puede no reconocerse que el origen del dolor pélvico provenga de la vejiga. Estos síntomas de la vejiga pueden observarse en varios "síndromes clínicos" que en realidad pueden ser un mismo proceso patológico: un epitelio disfuncional (Parsons, CL Int Br J Urol, Dic 2010)). Sin embargo, todos estos síndromes que pueden generar síntomas de la vejiga pueden tratarse satisfactoriamente con esta solución, incluyendo, aunque no de forma limitativa, vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, síndrome uretral en mujeres, infección recurrente del tracto urinario inferior, prostatitis (síndrome de dolor pélvico crónico en varones), cistitis por radiación, cistitis química, síndrome de dolor pélvico crónico ginecológico (por ejemplo, endometriosis, vulvodinia, vulvovaginitis, vaginitis por levaduras).

Sin embargo, existe un problema en la mezcla de estos tres compuestos, ya que el equilibrio incorrecto provocará la precipitación de lidocaína y la pérdida de eficacia. La lidocaína cuando se expone a un pH de o por encima de 7,0 se desioniza y se absorbe a través de las membranas lipídicas tales como el epitelio de la vejiga. Como resultado, la lidocaína absorbida anestesiará los nervios de la vejiga y aliviará los síntomas de la vejiga señalados anteriormente. La heparina "recubrirá" la pared de la vejiga e inhibirá la difusión del potasio que está provocando los síntomas de vejiga en primer lugar. Por tanto, la combinación proporciona un alivio prolongado de los síntomas de vejiga (Parsons, Urology 2003). Sin embargo, la mezcla de heparina, lidocaína y agente tamponante ha de llevarse a cabo de un modo exacto para evitar la precipitación de la lidocaína ya que la lidocaína precipitará a valores de pH por encima de 7 dependiendo de las condiciones. La precipitación de lidocaína reduce su biodisponibilidad y reduce la eficacia de la composición.

Por consiguiente, existe necesidad de un método mejorado de preparación para las composiciones que incluyan un heparinoide tal como heparina, un anestésico local tal como lidocaína, y un tampón tal como bicarbonato de sodio, que evite la precipitación del anestésico local tal como lidocaína y mantenga por tanto la biodisponibilidad del anestésico local y mantenga la eficacia de la composición. En todos los casos, la preparación de estas mezclas es para instilación directa en la vejiga urinaria para el tratamiento de los síntomas de vejiga. De esta forma, la osmolalidad, las concentraciones específicas de cationes y los requisitos del pH no son tan estrictos como para las preparaciones de estos fármacos para la administración intravenosa o subcutánea.

Sumario de la invención

Un método de preparación mejorado de una composición que incluye un heparinoide tal como heparina, un anestésico local tal como lidocaína, y un tampón tal como bicarbonato de sodio, evita la precipitación del anestésico local tal como lidocaína y mantiene por tanto la biodisponibilidad del anestésico local. Esto mantiene la estabilidad y la eficacia de la composición.

Un aspecto de la invención es un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una dolencia del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, comprendiendo la composición una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un tampón, comprendiendo el método las etapas de:

(1) proporcionar un heparinoide en forma sólida;

(2) proporcionar un anestésico local en forma sólida;

(3) disolver en agua el heparinoide en forma sólida y el anestésico local en forma sólida;

(4) añadir un tampón líquido a la mezcla del heparinoide y el anestésico local disueltos en agua para formar una mezcla de los tres componentes; y

(5) ajustar el pH de la mezcla del tampón líquido, el anestésico local y el heparinoide para conseguir un pH desde 6,7 a 8,3 sin precipitación del anestésico local. Un pH óptimo es 7,4.

Normalmente, el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, queratán sulfato, dermatán sulfato, hialuronano y pentosanpolisulfato de sodio. Preferentemente, la heparina se selecciona del grupo que consiste en heparina y pentosanpolisulfato de sodio. Más preferentemente, el heparinoide es heparina, tal como heparina sódica.

Normalmente, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaína, cloroprocaína, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaina, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, propoxicaína, pirrocaína, risocaína, rodocaína, y los derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteres de los mismos y una combinación de los mismos. Preferentemente, el anestésico local se selecciona entre grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína, y dibucaína, y una combinación de los mismos. Más preferentemente, el anestésico local es lidocaína, tal como clorhidrato de lidocaína.

Normalmente, el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón bicarbonato, tampón Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), tampón MOPS de (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico), tampón HEPES(ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2- etanosulfónico), tampón ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), tampón ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), tampón AMPSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), tampón BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, tampón Bicina (N,N-bis(2hidroxietilglicina), tampón Bis-Tris(bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano, tampón TCAPS (ácido 3-(cidohexilamino)-l-propanosulfónico), tampón CAPSO (ácido 3-(cidohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), tampón CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etansulfónico), tampón DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropanosulfónico), tampón HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), tampón HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-hidroxipropanosulfónico), tampón MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), tampón trietanolamina, tampón imidazol, tampón glicina, tampón etanolamina, tampón fosfato, tampón MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), tampón PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), tampón POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), tampón TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico); tampón TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), tampón TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tampón tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), tampón 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, tampón 2-amino-2-metil-1-propanol, y una combinación de los mismos. Preferentemente, el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón bicarbonato, tampón Tris y una combinación de los mismos. Más preferentemente, el tampón es tampón bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio.

El método puede comprender además la etapa de añadir uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacteriano; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, posterior a la preparación de una composición tamponada que incluye el heparinoide, el anestésico local y el tampón.

El heparinoide y el anestésico local se proporcionan en forma sólida; la forma sólida puede ser una forma pulverulenta.

Preferentemente, el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el tampón es bicarbonato de sodio. Más preferentemente, la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaína y el tampón bicarbonato es bicarbonato de sodio.

La composición puede ser adecuada para tratar, mejorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior que incluye, aunque no de forma limitativa, un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado entre el grupo que consiste en cistitis bacteriana, cistitis fúngica/por levaduras, vestibulitis vulvar, vulvodinia, dispareunia, síndrome uretral y endometriosis en mujeres; prostatitis y de síndrome de dolor pélvico crónico en hombres; y cistitis inducida por radiación, cistitis inducida por quimioterapia, cistitis intersticial y vejiga hiperactiva en hombres o mujeres. Normalmente, el trastorno del tracto urinario inferior es cistitis intersticial.

Descripción detallada de la invención

Un método de preparación mejorado de una composición que incluye un heparinoide tal como heparina, un anestésico local tal como lidocaína y un tampón tal como bicarbonato de sodio comprende las etapas siguientes: etapas, como se establece en la reivindicación 1:

(1) La primera etapa es obtener un heparinoide en forma sólida, tal como en una forma pulverulenta, tal como heparina o pentosanpolisulfato de sodio que no contenga otros agentes tales como un catión adecuado (es decir, sodio) y un anestésico local tal como clorhidrato de lidocaína en forma sólida, tal como en una forma pulverulenta. No debe añadirse tampón (pulverulento o líquido) al anestésico local en forma sólida en esta etapa ya que dará como resultado la precipitación de la lidocaína cuando se hidrata la mezcla.

(3) Una vez que se ha preparado una composición que incluye heparinoide y anestésico local, la composición, que es una solución en este punto, se tampona a continuación gradualmente añadiendo el agente tamponante, tal como bicarbonato de sodio, hasta que se consigue un pH de 6,7 a 8,3 o posiblemente superior sin precipitación del anestésico local. Preferentemente, el pH de la composición resultante es de 7,0 a 7,8. Más preferentemente, el pH de la composición resultante es aproximadamente 7,4. La cantidad del agente tamponante requerida en esta etapa puede variar con cada preparación, de tal manera que el pH debe controlarse continuamente para asegurar que la cantidad de tampón añadida es adecuada.

(4) Por último, se puede añadir un conservante según sea necesario; esto no da como resultado una precipitación.

(6) Un producto líquido final que se ha producido por un método como el descrito anteriormente será estable y se puede almacenar durante tres meses o más sin precipitación. Por consiguiente, una composición líquida premezclada de acuerdo con la presente invención que es estable durante al menos tres meses sin precipitación de la lidocaína está comprendida en el alcance de la presente invención.

Es necesario comenzar la preparación de la composición con heparinoide pulverulento (heparina) y anestésico local en forma de polvo, ya que las soluciones comercialmente disponibles de heparina y lidocaína que se venden en Estados Unidos están previstas para inyección sistémica en el cuerpo. Estos son los únicos productos disponibles si alguien quisiera mezclarlos para utilizarlos en la vejiga. Estas soluciones de heparina y lidocaína disponibles no son compatibles cuando se añade el tampón; la lidocaína precipita independientemente de intentos posteriores de evitar la precipitación y mantener la lidocaína en solución.

La composición puede comprender además un componente osmolar como se describe adicionalmente a continuación.

Como se usa en el presente documento, "heparinoide" se refiere a cualquier molécula que comprende un glucosaminoglicano que se refiere a una molécula que comprende una red de cadenas de azúcares ramificadas longitudinalmente (por ejemplo, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, queratán sulfato, dermatán sulfato, hialuronano, pentosanpolisulfato de sodio, y similares) y óptimamente comprenden además moléculas más pequeñas que contienen nitrógeno (por ejemplo, moléculas de bajo peso molecular). No se pretende limitar la presente invención a cualquier glucosaminoglicano (GAG) o fuente de GAG. Las moléculas de GAG incluyen, aunque no de forma limitativa, GAG de bajo peso molecular (LMW), GAG derivados naturalmente, GAG preparados biotecnológicamente, GAG modificados químicamente, GAG sintéticos y similares. Los heparinoides pueden estar también comprendidos por pentosas en vez de hexosas (los GAG están comprendidos por hexosas) tales como pentosanpolisulfato. No se pretende limitar la presente invención a una cualquiera de una molécula de heparinoide o fuente de una molécula de heparinoide. Como se usa en el presente documento, "heparina" se refiere a un grupo heterogéneo de glucosaminoglucanos aniónicos de cadena lineal, tal como se ha descrito anteriormente, que tienen propiedades anticoagulantes con un peso molecular comprendido de 2.000 a 40.000 Da. La heparina se mide por su actividad de anticoagulación específica en unidades. En algunas realizaciones, la heparina es una especie de peso molecular superior comprendida de 8.000-40.000 daltons. Como se usa en el presente documento, "heparinas de bajo peso molecular" se refiere a especies de bajo peso molecular (LMW) comprendida de 2.000-8.000 daltons. El pentosanpolisulfato de sodio tener de 4.000-6.000 daltons. Se incluyen también en el alcance de la invención polímeros tales como dalteparina o enoxaparina. Las heparinas LMW se preparan mediante hidrólisis controlada enzimática o química y tienen una estructura química muy similar como la heparina sin fraccionar excepto por algunos cambios que se pueden haber introducido debido al tratamiento enzimático o químico. Sin pretender limitar el mecanismo de acción de las composiciones de la invención, el mecanismo de acción de estos fármacos puede ser similar al de la heparina de longitud completa. Las heparinas LMW se aíslan normalmente de la heparina a granel. En una realización, la heparina u otro heparinoide es una sal de heparina. Como se usa en el presente documento, las expresiones "sales farmacéuticamente aceptables", "una de sus sales farmacéuticamente aceptables" o "complejo farmacéuticamente aceptado" para los fines de esta solicitud son equivalentes y se refieren a derivados preparados a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos.

A causa de las cargas negativas de estos polisacáridos debido a la existencia de grupos sulfato y/o grupos de ácidos carboxílicos en ellos, se administran en la forma de sales, con un catión adecuado para neutralizar las cargas negativas en los grupos ácidos. Normalmente, el catión es sodio. Sin embargo, se pueden usar otros contraiones fisiológicamente tolerables que no inducen disfunciones del tracto urinario, tales como magnesio, aluminio, calcio, o sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables tales como, aunque no de forma limitativa, trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, dibencilpiperidina, N-bencil-p-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y aminoácidos básicos, tales como lisina y arginina. Estos contraiones catiónicos se pueden usar también alternativamente como contraiones con tampones aniónicos tales como bicarbonato. Se emplea normalmente sodio como el contraión cargado positivamente como se indica anteriormente. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, es generalmente indeseable usar potasio como contraión debido a su papel en la etiología de las dolencias y síndromes que se están tratando. Otros polisacáridos que tienen la actividad requerida incluyen, aunque no de forma limitativa, sulfato de dextrano y carragenatos. Se pueden usar otros glucosaminoglucanos en los métodos de acuerdo con la invención, incluyendo glucosaminoglucanos de bajo peso molecular (LMW), glucosaminoglucanos derivados naturalmente, glucosaminosglucanos preparados biotecnológicamente, glucosaminoglucanos modificados químicamente, y glucosaminoglucanos sintéticos y polisacáridos aniónicos lineales comprendidos por pentosas.

En algunas realizaciones, un heparinoide comprende una molécula similar a heparina (por ejemplo sulfato de heparán). Por ejemplo, una molécula similar a heparina tal como sulfato de heparán es un glucosaminoglucano que tiene una estructura similar a heparina con la diferencia de que el sulfato de heparán ha experimentado menos polimerización que la heparina y de esta manera tiene más ácido glucurónico y N-acetil glucosamina que la heparina. El sulfato de heparán contiene menos grupos sulfato, de tal manera que no es tan eficaz como anticoagulante como la heparina. La heparina existe en varias formas caracterizadas por diferentes grados de sulfatación. Normalmente, la heparina tiene un peso molecular comprendido de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 40 kDa. Heparina y sulfato de heparán están ambos caracterizados por unidades de repetición de disacáridos que contienen un ácido urónico (ácido glucurónico o idurónico) y glucosamina, que está tanto N-sulfatado como N-acetilado. Los restos azúcar pueden además sulfatarse en O en las posiciones C-6 y C-3 de la glucosamina y en la posición C-2 del ácido urónico. Existen al menos 32 unidades de disacáridos únicas potenciales en esta clase de compuestos. Cinco ejemplos de azúcares que se producen en la heparina son: (1) 2 sulfato del ácido a-L-idurónico; (2) 2-desoxi-2-sulfamino-a-D-glucosa 6-sulfato; (3) ácido p-D-glucurónico; (4) 2-acetamido-2-desoxi-a-D-glucosa; y (5) ácido a-L-idurónico.

En una realización, la heparina contiene al menos 130 unidades USP por mg. La heparina se mide por su actividad de anticoagulación específica en unidades; tanto unidades USP como unidades internacionales (UI) se especifican al indicar la actividad de la heparina. Como se usa en el presente documento, "Unidad USP" se refiere a la cantidad de heparina que evita la coagulación de 1,0 ml de plasma de oveja citrado durante 1 hora después de la adición de 0,2 ml de CaCl²al 1 % a 20 °C cuando se compara con el patrón de referencia USP (definido como unidades/ml). Como se usa en el presente documento, "UI" se refiere a la cantidad de heparina que está activa en los ensayos, como se estableció por el Fifth International standard for Unfractionated Heparin (WHO-5) (definido como Unidades Internacionales/ml) (Linhardt, R. J. & Gunay, N. S. (1999) Semin Thromb Hemost 25, 5-16).

Los heparinoides particularmente preferidos para su uso en los métodos de acuerdo con la presente invención y las composiciones preparadas mediante aquellos métodos incluyen heparina y pentosanpolisulfato de sodio. Un heparinoide más particularmente preferido para su uso en los métodos de acuerdo con la presente invención y las composiciones preparadas mediante aquellos métodos es heparina. Una forma preferida de heparina es heparina sódica, aunque, tal como se ha descrito anteriormente, se pueden usar otros contraiones. La cantidad de heparina en las composiciones preparadas de acuerdo con los métodos de la presente invención puede variar hasta tan alto como de aproximadamente 200.000 unidades a aproximadamente 250.000 unidades por dosis unitaria de la composición; se puede usar cualquier cantidad intermedia de heparina, tal como, aunque no de forma limitativa, 5.000 unidades, 10.000 unidades, 15.000 unidades, 20.000 unidades, 25.000 unidades, 30.000 unidades, 35.000 unidades, 40.000 unidades, 45.000 unidades, 50.000 unidades, 55.000 unidades, 60.000 unidades, 65.000 unidades, 70.000 unidades, 75.000 unidades, 80.000 unidades, 85.000 unidades, 90.000 unidades, 95.000 unidades, 100.000 unidades, 110.000 unidades, 120.000 unidades, 130.000 unidades, 140.000 unidades, 150.000 unidades, 160.000 unidades, 170.000 unidades, 180.000 unidades, 190.000 unidades, 210.000 unidades, 220.000 unidades, 230.000 unidades o 240.000 unidades por dosis unitaria de la composición.

La cantidad de heparinoide en la composición variará dependiendo del sujeto, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, consideraciones farmacocinéticas tales como la función hepática y renal, y el criterio del médico a cargo del tratamiento. Por consiguiente, se pueden preparar numerosas composiciones incluyendo cantidades diferentes de heparina por dosis unitaria mediante los métodos de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a modo de ejemplo, cuando el heparinoide es pentosanpolisulfato de sodio, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 1500 mg de pentosanpolisulfato de sodio por dosis unitaria (por ejemplo, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg por dosis unitaria de pentosanpolisulfato de sodio). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a modo de ejemplo, cuando el heparinoide es sulfato de heparán, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser aproximadamente de 0,5 mg a aproximadamente 10.000 mg de sulfato de heparán por dosis unitaria (por ejemplo, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg por dosis unitaria de sulfato de heparán). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a modo de ejemplo, cuando el heparinoide es ácido hialurónico, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser aproximadamente de 5 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido hialurónico por dosis unitaria (por ejemplo, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por dosis unitaria de ácido hialurónico). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a modo de ejemplo, cuando el heparinoide es sulfato de condroitina, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 10.000 mg de sulfato de condroitina por dosis unitaria (por ejemplo, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg por dosis unitaria de sulfato de condroitina). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a modo de ejemplo, cuando el heparinoide es heparina sódica, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 1000 mg de heparina sódica por dosis unitaria.

El anestésico local es normalmente un bloqueante del canal de sodio, tal como, aunque no de forma limitativa, los fármacos denominados comúnmente como los fármacos "tipo caína", así como otros bloqueantes del canal de sodio. El anestésico local en una composición preparada de acuerdo con los métodos de la presente invención puede ser, aunque no de forma limitativa, cualquiera de benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaína, cloroprocaína, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaina, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, propoxicaína, pirrocaína, risocaína, rodocaína, y los derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteres de los mismos o una combinación de los mismos. Preferentemente, el anestésico (por ejemplo, anestésico local) se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína, y dibucaína, o una combinación de los mismos. Un anestésico local particularmente preferido es lidocaína, tal como clorhidrato de lidocaína. Como se usa en el presente documento, la enumeración del anestésico local incluye todas las sales de este anestésico local que son compatibles con el pH deseado, el tampón utilizado y cualesquiera contraiones presentes; no se pretende que la enumeración del anestésico local limite la forma salina o el contraión utilizado más allá de estos criterios.

La cantidad del anestésico local en la composición variará dependiendo del sujeto, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, consideraciones farmacocinéticas tales como la función hepática y renal, y el criterio del médico a cargo del tratamiento. Por consiguiente, se pueden preparar numerosas composiciones incluyendo cantidades diferentes de anestésico local por dosis unitaria mediante los métodos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la cantidad de agente anestésico en las composiciones puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg por dosis unitaria. Por ejemplo, la cantidad de lidocaína puede ser de 10 ml de lidocaína al 1 % por dosis unitaria o 16 ml de lidocaína al 2 % por dosis unitaria.

El tampón en una composición preparada de acuerdo con los métodos de la presente invención puede ser, aunque no de forma limitativa, tampón bicarbonato, tampón Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), tampón MOPS de (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico), tampón HEPES(ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2- etanosulfónico), tampón ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), tampón ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), tampón Am PSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), tampón BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, tampón Bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), tampón Bis-Tris(bis(2-hidroxietil)iminotris(hidroximetil)metano, tampón TCAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), tampón CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), tampón CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etansulfónico), tampón DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxipropanosulfónico), tampón HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), tampón HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), tampón MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), tampón trietanolamina, tampón imidazol, tampón glicina, tampón etanolamina, tampón fosfato, tampón MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), tampón PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), tampón POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), tampón TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico); tampón TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), tampón TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tampón tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), tampón 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, y tampón 2-amino-2-metil-1-propanol, o una combinación de los mismos. Los tampones particularmente preferidos son tampón bicarbonato y tampón Tris o una combinación de los mismos. Un tampón bicarbonato particularmente preferido es bicarbonato de sodio.

La cantidad de tampón en la composición variará dependiendo del sujeto, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, consideraciones farmacocinéticas tales como la función hepática y renal, y el criterio del médico a cargo del tratamiento. Por consiguiente, se pueden preparar numerosas composiciones, incluyendo diferentes cantidades de tampón por dosis unitaria mediante los métodos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, cuando el tampón es bicarbonato de sodio, la cantidad de bicarbonato de sodio puede ser aproximadamente 3 ml de bicarbonato de sodio al 8,4 % por dosis unitaria.

Una composición particularmente preferida preparada por los métodos de acuerdo con la presente invención puede comprender heparina sódica como el heparinoide, clorhidrato de lidocaína como el anestésico local y bicarbonato de sodio como el tampón.

Las composiciones preparadas por los métodos de acuerdo con la presente invención pueden incluir uno o más componentes opcionales adicionales. Dichos componentes opcionales adicionales pueden incluir:

(1) un componente osmolar que proporciona una solución isotónica o casi isotónica compatible con las células humanas y la sangre;

(2) un compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga en una cantidad suficiente para tratar, mejorar, o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior;

(3) un agente antibacteriano en una cantidad suficiente para tratar, mejorar, o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior;

(4) un agente antifúngico en una cantidad suficiente para tratar, mejorar, o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior;

(5) un vasoconstrictor en una cantidad suficiente para tratar, mejorar, o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior; y

(6) un conservante.

Cuando está presente, el componente osmolar opcional es una sal, tal como cloruro de sodio, o una azúcar o una combinación de dos o más de estos componentes. El azúcar puede ser un monosacárido tal como dextrosa, un disacárido tal como sacarosa o lactosa, un polisacárido tal como dextrano 40, dextrano 60, o almidón, o un alcohol azucarado tal como manitol. Debe ser evidente para los expertos en la materia que todos los componentes de la solución contribuyen a la osmolaridad de la solución pero para conseguir una solución isotónica o casi isotónica, deben tenerse en cuenta las contribuciones de dichos componentes para asegurar que se añade la proporción adecuada de componente osmolar y no se añade un exceso de componente osmolar que daría como resultado una solución hipertónica. De hecho, cuando la composición descrita anteriormente incluye heparina sódica como el heparinoide, clorhidrato de lidocaína como el anestésico y bicarbonato de sodio como el tampón, las contribuciones osmolares del ion sodio procedente de la heparina sódica y el bicarbonato de sodio, el ion cloruro del clorhidrato de lidocaína, y el ion carbonato/bicarbonato del bicarbonato de sodio son suficientes y no se requiere un componente osmolar adicional. Sin embargo, la solución no necesita ser isotónica; puede ser hipotónica, isotónica o hipertónica ya que el epitelio de la vejiga puede tolerar un amplio intervalo de osmolaridad.

Si está presente un agente antibacteriano, el agente antibacteriano se puede seleccionar del grupo que consiste en una sulfonamida, una penicilina, una combinación de trimetoprim más sulfametoxazol, una quinolona, metanamina, nitrofurantoína, una cefalosporina, un carbapenemo, un aminoglucósido, una tetraciclina, y un macrólido. Las sulfonamidas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, sulfadoxina, y sulfacetamida. Las penicilinas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina y piperacilina. Las quinolonas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, ácido nalidíxico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, orfloxacina, esparfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, pefloxacina y amifloxacina. Las cefalosporinas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, cefamandol, cefoxatina, cefaclor, cefuroxima, loracarbef, cefonicid, cefotetán; ceforanida, cefotaxima, cefpodoxima proxetilo, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima y cefepima. Los carbapenemos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, imipenem, meropenem y aztreonam. Los aminoglucósidos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, netilmicina y gentamicina. Las tetraciclinas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, tetraciclina, oxitetraciclina, desmeclociclina, minociclina, doxiciclina y clortetraciclina. Los macrólidos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, eritromicina, claritromicina, y azitromicina.

Si está presente un agente antifúngico, el agente antifúngico se puede seleccionar entre el grupo que consiste en anfotericina B, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, miconazol y flucitosina.

Si está presente un vasoconstrictor, el vasoconstrictor puede ser epinefrina.

Si está presente un compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga, el compuesto es normalmente un agente gelificante activable. El agente gelificante activable es normalmente un agente gelificante termorreversible. el agente gelificante termorreversible se puede seleccionar entre el grupo que consiste en gel Pluronics F127, gel Lutrol, N-isopropilacrilamida, metacrilato de etilo, N-acriloxisuccinimida, soles de xiloglucano de 1-2 %, copolímeros de injerto de pluronic y poli(ácido acrílico), hidrogeles de pluronic-quitosán y copolímero de [poli(etilenglicol)-poli[ácido láctico-ácido co-glicólico ]-poli(etilenglicol)] (PEG-PLGA-PEG).

Si está presente un conservante, El conservante se puede seleccionar entre el grupo que consiste en parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y ácido benzoico; ácido benzoico está ahora siendo usado clínicamente con buen éxito. Sin embargo, normalmente, las composiciones preparadas por los métodos de acuerdo con la presente invención no requieren un componente conservante, ya que las composiciones se preparan y dispensan en viales de dosis unitarias individuales cerrados herméticamente.

Si están presentes cualquiera de estos componentes opcionales, es decir, el componente osmolar, el compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga, el componente antibacteriano, el compuesto antifúngico, el vasoconstrictor, o el conservante, estos se añaden normalmente después de haberse preparado una solución estable incluyendo el heparinoide, el anestésico local y el tampón. Las cantidades de estos componentes opcionales adicionales, si se usan, se seleccionan de tal manera que la solución del heparinoide, el anestésico local y el tampón permanezca estable y se evite la precipitación del anestésico local y se alcance el pH final de la solución; el pH final es normalmente de aproximadamente 6,7 a aproximadamente 8,3 como se ha descrito anteriormente. Un pH óptimo es aproximadamente 7,4.

Si se requiere la esterilización de la composición, esta se lleva a cabo normalmente mediante filtración. Se conocen en la técnica otros métodos de esterilización.

El heparinoide, el anestésico local y el tampón son como se ha descrito anteriormente. En particular, un heparinoide preferido es heparina, un anestésico local preferido es lidocaína, en la forma de clorhidrato de lidocaína y un tampón preferido es bicarbonato de sodio.

Estos métodos pueden comprender además una etapa adicional de añadir uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacteriano; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, posterior a la preparación de una composición tamponada que incluye el heparinoide, el anestésico local y el tampón.

Los componentes preferidos para el heparinoide, el anestésico local y el tampón son como se ha descrito anteriormente.

Otro aspecto más de la presente invención es una composición líquida premezclada que comprende un heparinoide, un anestésico local, y un tampón preparado de acuerdo con el método anterior que es estable durante al menos tres meses sin precipitación del anestésico local. Normalmente, la composición se prepara mediante un método de acuerdo con la presente invención como se ha descrito anteriormente. Normalmente, en esta composición, el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína, y el tampón es bicarbonato de sodio. Normalmente, el pH de esta composición es de 6,7 a 8,3. Preferentemente, el pH de esta composición es de 7,0 a 7,8. Más preferentemente, el pH de esta composición es aproximadamente 7,4.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención son adecuadas para el tratamiento, la mejora o la prevención de un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado del grupo que consiste en cistitis bacteriana, cistitis fúngica/por levaduras, vestibulitis vulvar, vulvodinia, dispareunia, síndrome uretral y endometriosis en mujeres; prostatitis y de síndrome de dolor pélvico crónico en hombres; y cistitis inducida por radiación, cistitis inducida por quimioterapia, cistitis intersticial y vejiga hiperactiva en hombres o mujeres. Las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de la cistitis intersticial.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar, mejorar o prevenir" se refieren a cualquier mejora detectable, tanto subjetiva como objetiva, en el trastorno del tracto urinario inferior del sujeto al cual se administra la composición. Por ejemplo, los términos "tratar, mejorar o prevenir" pueden referirse a una mejora según se ha determinado mediante la escala PORIS, la escala PUF, o cualquier componente de esas escalas; reducción del dolor; reducción de la frecuencia urinaria; reducción de la urgencia urinaria; reducción del requerimiento de administración narcótica; reducción de la incontinencia; reducción de la permeabilidad anómala del urotelio al potasio; o mejora en más de uno de estos parámetros. Los términos "tratar, mejorar o prevenir" no establecen o implican una cura para el trastorno del tracto urinario inferior subyacente.

La invención se ilustra mediante el siguiente Ejemplo. Este Ejemplo se incluye únicamente con fines ilustrativos.

Ejemplo

Se llevó a cabo el siguiente experimento para probar la eficacia de las composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención y compararlas con las composiciones preparadas por los métodos anteriores.

Se preparó la solución 1 del siguiente modo: Heparina comercialmente disponible, lidocaína (homologada para uso humano por la FDA) se mezclaron del siguiente modo: 5 ml de solución de heparina que contenía 50.000 unidades de heparina, 5 ml de lidocaína al 4 % (200 mg) y 2 ml de bicarbonato de sodio al 8,4 % (168 mg) se mezclaron añadiendo la heparina y el bicarbonato conjuntamente y a continuación, en última instancia, adición de lidocaína con un pH final de 7,4. La solución se volvió turbia después de 2-3 minutos reflejando la pérdida de lidocaína de la solución.

Se preparó la solución 2 del siguiente modo: Heparina sódica pulverulenta (50.000 unidades) y clorhidrato de lidocaína en polvo (200 mg) se disolvieron en un total de 13 ml de agua y a continuación se añadieron 2 ml de bicarbonato de sodio al 8,4 % (168 mg), dando como resultado un pH final de 7,4. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en un vial con tapón y permaneció transparente y estable. Sin embargo, si la primera etapa era mezclar la lidocaína líquida con tampón sin presencia de la heparina, la solución se volvió turbia reflejando la pérdida de lidocaína de la solución.

Para probar clínicamente las dos soluciones diferentes (Soluciones 1 y 2 anteriores), se administraron cada una a 5 pacientes diferentes con cistitis intersticial diagnosticada. Los pacientes recibieron de una manera enmascarada cada solución en diferentes días y se les pidió que compararan las soluciones. Los cinco encontraron que la Solución 2 era al menos un 50 % más eficaz que la Solución 1.

Estos resultados indican una eficacia mejorada de una composición preparada mediante un método de acuerdo con la presente invención, con biodisponibilidad mejorada del anestésico local, en este caso, lidocaína.

Se demostró posible componer la solución y evitar la precipitación de la lidocaína a un valor de pH mayor de pH 8,3.

Clínicamente, a los pacientes les ha ido bien con los tres pH sometidos a ensayo; uno fue de 7,06, el otro fue de 7,45 y el otro más fue de 7,72. Además, a todos los pH, la lidocaína estuvo en solución cuando se inició la mezcla con heparina en polvo y lidocaína y tamponándose a continuación tanto con tris como con bicarbonato de sodio.

Ventajas de la invención

La presente invención proporciona un método mejorado de preparar composiciones para el tratamiento de un trastorno del tracto urinario inferior que incluye un heparinoide, un anestésico local y un tampón, normalmente heparina, lidocaína y bicarbonato de sodio. Las composiciones preparadas por el método de la presente invención son estables durante tres meses o más y no experimentan precipitación del anestésico local. Por consiguiente, retienen la eficacia y el anestésico local retiene la biodisponibilidad, una mejora sobre composiciones previamente disponibles.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención poseen aplicabilidad industrial como composiciones previstas para el uso médico, específicamente para tratar enfermedades y dolencias del tracto urinario inferior. Los métodos de acuerdo con la presente invención poseen aplicabilidad industrial para la preparación de un medicamento para tratar las enfermedades y dolencias del tracto urinario inferior.

Con respecto a los intervalos de valores, la invención abarca cada valor intermedio entre los límites superior e inferior del intervalo hasta al menos una décima de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Es más, la invención abarca cualesquiera otros valores e intervalos indicados incluyendo cualquiera o ambos de los límites superior e inferior del intervalo, salvo que se excluya específicamente del intervalo indicado.

Salvo que se defina de otro modo, los significados de todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento son los habitualmente entendidos por una persona normalmente experta en la materia a la que pertenece esta invención. Una persona normalmente experta en la materia apreciará también que se pueden usar también cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento para practicar o ensayar esta invención.

Ċ

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una composición para el tratamiento de una dolencia del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, comprendiendo la composición una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un tampón, comprendiendo el método las etapas de:

(a) proporcionar un heparinoide en forma sólida;

(b) proporcionar un anestésico local en forma sólida;

(c) disolver en agua el heparinoide en forma sólida y el anestésico local en forma sólida;

(d) añadir un tampón líquido a la mezcla del heparinoide y el anestésico local disueltos en agua para formar una mezcla del tampón líquido, el heparinoide y el anestésico local; y

(e) ajustar el pH de la mezcla del tampón líquido, el anestésico local y el heparinoide para que se consiga un pH desde 6,7 a 8,3 sin precipitación del anestésico local.

2. El método de la reivindicación 1 en donde el heparinoide es heparina.

3. El método de la reivindicación 2 en donde el heparinoide en forma sólida es heparina sódica.

4. El método de la reivindicación 1 en donde el anestésico local es lidocaína.

5. El método de la reivindicación 4 en donde el anestésico local en forma sólida es clorhidrato de lidocaína.

6. El método de la reivindicación 1 en donde el tampón es bicarbonato de sodio.

7. El método de la reivindicación 1 en donde el tampón se selecciona del grupo que consiste en tampón fosfato y tampón Tris.

8. El método de la reivindicación 1 en donde el método comprende además la etapa de añadir uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que permite la persistencia de la composición en la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacteriano; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, posterior a la preparación de una composición tamponada que incluye el heparinoide, el anestésico local y el tampón.

9. Una composición líquida premezclada para el tratamiento de una dolencia del tracto urinario inferior instilando en la vejiga urinaria la composición, que se obtiene de acuerdo con un método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y comprende un heparinoide, un anestésico local y un tampón, en donde la composición es estable durante al menos tres meses sin precipitación del anestésico local.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el tampón se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, tampón fosfato y tampón Tris.