MX2013007975A - Metodo para fabricar una composicion que comprende un anestesico local, un heparinoide y un regulador de ph. - Google Patents

Abstract

Un método mejorado para preparar una composición que incluye un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH para el tratamiento de un trastorno o condición del tracto urinario inferior puede comprender ya sea: (A) (i) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (ii) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (iii) agregar un regulador líquido de pH al heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (iv) agregar el anestésico local a la mezcla del regulador líquido de pH y el heparinoide; y (v) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local líquido y el heparinoide de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local; o (B) (i) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (ii) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (iii) mezclar el heparinoide en forma sólida o en forma líquida y el anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (iv) agregar un regulador líquido de pH a la mezcla del heparinoide y el anestésico local para formar una mezcla de regulador líquido de pH, el heparinoide y el anestésico local; y (v) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8 sin precipitación del anestésico local; la invención también abarca una composición líquida estable previamente mezclada que evita la precipitación del anestésico local.

Description

MÉTODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE UN ANESTÉSICO LOCAL. UN HEPARINOIDE Y UN REGULADOR DE pH REFERENCIAS CRUZADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 61/430,468 por C. Lowell Parsons, presentada el 6 de enero de 201 1 y titulada "Método para Fabricar una Composición que Comprende un Anestésico Local, un Heparínoide y un Regulador de pH," el contenido de la cual está incorporado en la presente en su totalidad como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a un método mejorado para fabricar una composición adecuada para el tratamiento de síntomas de vejiga urinaria como los vistos en la cistitis intersticial y otras condiciones del tracto urinario inferior como, pero sin limitarse a, vejiga hiperactiva, prostatitis, síndrome uretral en mujeres y dolor pélvico crónico ginecológico. La composición comprende un anestésico local, típicamente lidocaína, un glicosaminoglicano, típicamente heparina, y un regulador de pH, típicamente bicarbonato de sodio que después se instila directamente en la vejiga urinaria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cistitis intersticial (IC) es un trastorno progresivo crónico del tracto urinario inferior que causa urgencia y frecuencia urinaria y/o dolor pélvico. Por muchos años, los urólogos consideraron a la IC como un trastorno raro para el que no se tenía un tratamiento ampliamente efectivo. De hecho, la condición es bastante común. En 1999, el predominio en los Estados Unidos se estimó en 750,000 casos (Curhan, et al. J Urol 161 (2):549-552 (1999)). Sin embargo, se estima que el verdadero predominio de la IC es de al menos 1-2 millones de pacientes que están sufriendo de dolor pélvico crónico severo. Además la vejiga hiperactiva, el síndrome uretral, la prostatitis y el síndrome de dolor pélvico crónico ginecológico comprenden millones de pacientes que también resultan en síntomas de la vejiga relacionados con urgencia, frecuencia, incontinencia y/o dolor pélvico sin terapia efectiva y todos estos síndromes comparten síntomas similares y probablemente una patofisiología común con IC diagnosticada tradicionalmente (Parsons, CL Int Br J Urol Dec, 2010); no hay tratamientos ampliamente efectivos para estas condiciones.

Por lo tanto, son necesarios los tratamientos que beneficien a una porción más grande de la población de pacientes, proporcionen alivio inmediato de los síntomas sin causar dolor adicional, sin requerir alteraciones extensivas en la dieta, y que además proporcionen la reversión del procedimiento de la enfermedad con el paso del tiempo.

Las composiciones y métodos para el tratamiento de cistitis intersticial se describen en la Patente de Estados Unidos No. 7,414,039 por Parsons, expedida el 19 de agosto de 2008 y titulada "Terapia Intersticial para el Alivio Inmediato de Síntomas y Terapia Crónica en Cistitis Intersticial," y en la Publicación de Solicitud de Patentes de Estados Unidos No. 2008/0300219 por Parsons, publicada el 4 de diciembre de 2008 y titulada "Nueva Terapia Intersticial para el Alivio Inmediato de Síntomas y Terapia Crónica en Cistitis Intersticial," las cuales están incorporadas en la presente en su totalidad como referencia, así como la Publicación de Solicitud de Patente de PCT No. WO2006/07663 por Flashner et al., publicada el 20 de julio de 2006 y titulada "Kits y Composiciones Mejoradas para Tratar Trastornos del Tracto Urinario Inferior," y la Publicación de Solicitud de Patente de PCT No. WO2007/073397 por Flashner et al., publicada el 28 de Junio de 2007 y titulada "Kits y Composiciones Mejoradas para Tratar Trastornos del Tracto Urinario Inferior," ambas incorporadas en la presente en su totalidad como referencia. En general, las composiciones divulgadas en esta patente expedida y estas solicitudes de patente publicadas comprenden un anestésico local, típicamente lidocaina, un heparinoide, típicamente heparina y un regulador de pH, típicamente bicarbonato de sodio, que se instilan directamente en la vejiga urinaria.

La lidocaina alcalinizada y la heparina se pueden usar para tratar exitosamente los síntomas de la vejiga como, pero sin limitarse a, frecuencia urinaria, urgencia, incontinencia y dolor generado por la vejiga. No siempre se percibe que el dolor generado por la vejiga urinaria (un órgano visceral) surge desde la vejiga. El dolor se puede referir en cualquier lugar desde el ombligo hasta las rodillas y también se referirá desde la zona lumbar bajando por los glúteos hacia las piernas y a menudo no tiene relación con el llenado o vaciado de la vejiga. Por consiguiente, puede no reconocerse el origen del dolor pélvico desde la vejiga. Estos síntomas de vejiga se pueden ver en una variedad de "síndromes clínicos" que de hecho pueden ser parte de un procedimiento de enfermedad: un epitelio disfuncional (Parsons, CL Int Br J Urol, Dec 2010). No obstante, todos estos síntomas que pueden generar síntomas de vejiga se pueden tratar exitosamente con esta solución, incluyendo, pero sin limitarse a, vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, síndrome uretral en mujeres, infección recurrente de tracto urinario inferior, prostatitis (síndrome de dolor pélvico crónico masculino), cistitis por radiación, cistitis química, síndrome de dolor pélvico crónico ginecológico (por ejemplo, endometriosis, vulvodinia, vulvovaginitis, vaginitis por levaduras).

Sin embargo, hay un problema al mezclar estos tres compuestos, ya que el balance incorrecto resultará en la precipitación de lidocaína y la pérdida de eficacia. La lidocaína, cuando se expone a niveles de pH en o por encima de 7.0, se desionizará y se absorberá a través de las membranas lipídicas como el epitelio de la vejiga. Como resultado, la lidocaína absorbida anestesiará los nervios de la vejiga y aliviará los síntomas de la vejiga que se hicieron notar anteriormente. La heparina "revestirá" la pared de la vejiga e inhibirá la difusión de potasio que está provocando los síntomas de la vejiga en primera instancia. De modo que la combinación proporciona alivio de los síntomas de la vejiga (Parsons, Urology 2003). Sin embargo, la mezcla de heparina, lidocaína y el regulador de pH se tiene que hacer de forma exacta para prevenir la precipitación de la lidocaína, ya que la lidocaína se precipitará a valores de pH por encima de 7 dependiendo de las condiciones. La precipitación de la lidocaína reduce su biodisponibilidad y reduce la eficacia de la composición.

En consecuencia, existe la necesidad de un método mejorado de preparación para composiciones que incluyen un heparinoide como heparina, un anestésico local como la lidocaína y un regulador de pH como el bicarbonato de sodio, que evite la precipitación del anestésico local como la lidocaína y así mantener la biodisponibilidad del anestésico local y mantener la eficacia de la composición. En todos los casos, la preparación de estas mezclas se da por instilación directamente en la vejiga urinaria para el tratamiento de síntomas de la vejiga. Como tales, la osmolalidad, las concentraciones específicas de cationes y los requerimientos de pH no son tan restrictivos como lo son para las preparaciones de estos fármacos para administración intravenosa o subcutánea.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un método mejorado de preparación de una composición que incluye un heparinoide como la heparina, un anestésico local como la lidocaína y un regulador de pH como el bicarbonato de sodio, previene la precipitación del anestésico local, como la lidocaína, y mantiene así la biodisponibilidad del anestésico local. Esto mantiene la estabilidad y eficacia de la composición.

Un aspecto de la invención es un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (1) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma liquida; (3) agregar un regulador líquido de pH al heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (4) agregar el anestésico local a la mezcla del regulador líquido de pH y el heparinoide; y (5) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3, o incluso se alcance un pH más alto sin precipitación del anestésico local. Un pH óptimo es de aproximadamente 7.4.

Típicamente, el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, sulfato de queratán, sulfato de dermatán, hialuronano y pentosanpolisulfato de sodio. Preferiblemente, la heparina se selecciona del grupo que consiste en heparina y pentosanpolisulfato de sodio. Más preferiblemente, el heparinoide es heparina, como la heparina de sodio.

Típicamente, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaina, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaína, cloroprocaina, oxiprocaina, proparacaina, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaína, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, pirrocaína, risocaína, rodocaína, y derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteros de las mismas, y una combinación de las mismas. Preferiblemente, el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaina, bupivacaína, benzocaína, tetracaina, etidocaína, flecainida, prilocaina y dibucaína, y una combinación de las mismas. Más preferiblemente, el anestésico local es lidocaina, como el clorhidrato de lidocaina.

Típicamente, el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), regulador de pH MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfónico), regulador de pH HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico), regulador de pH ACES (ácido 2- [(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), regulador de pH ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), regulador de pH AMPSO (ácido 3-[(1 , 1 -dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), regulador de pH BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, regulador de pH Bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), regulador de pH Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, regulador de pH CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1 -propanosulfónico), regulador de pH CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -propanosulfónico), regulador de pH CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), regulador de pH DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), regulador de pH HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), regulador de pH de trietanolamina, regulador de pH de imidazol, regulador de pH de glicina, regulador de pH de etanolamina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), regulador de pH POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico)¡ regulador de pH TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (regulador de pH N-tris(hidroximetil)metilglicina), regulador de pH 2- am¡no-2-metil-1 ,3-propanediol, regulador de pH 2-amino-2-metil-1 -propanol, y una combinación de los mismos. Preferiblemente, el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris y una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato, como el bicarbonato de sodio.

El método además puede comprender el paso de agregar uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, subsecuente a la preparación de una composición con pH regulado que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH.

En una alternativa, tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma sólida; la forma sólida puede ser una forma en polvo. En otra alternativa, tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma liquida. En incluso otra alternativa, el heparinoide se proporciona en forma sólida y el anestésico local se proporciona en forma líquida; la forma sólida para el heparinoide puede ser una forma en polvo. En incluso otra alternativa, el heparinoide se proporciona en forma líquida y el anestésico local se proporciona en forma sólida; la forma sólida para el anestésico local puede ser una forma en polvo. En la preparación, los polvos de los tres componentes tienen: (i) un heparinoide como la heparina; (ii) un anestésico local como la lidocaína; y (iii) un regulador de pH puede hidratarse simultáneamente si la lidocaína no se precipita.

Preferiblemente, el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato. Más preferiblemente, la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaína y el regulador de pH de bicarbonato es bicarbonato de sodio.

Otro aspecto de la invención es un método alternativo para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (1 ) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma liquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (3) mezclar el heparinoide en forma sólida o en forma líquida y el anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (4) agregar un regulador liquido de pH a la mezcla del heparinoide y el anestésico local para formar una mezcla de regulador liquido de pH, el heparinoide y el anestésico local; y (5) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local. Un pH óptimo es de aproximadamente 7.4.

Para este método alternativo, el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH son como se describió anteriormente.

Este método alternativo puede comprender además el paso de agregar uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, subsecuente a la preparación de una composición con pH regulado que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH.

En una alternativa, tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma sólida; la forma sólida puede ser una forma en polvo. En otra alternativa, tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma líquida. En incluso otra alternativa, el heparinoide se proporciona en forma sólida y el anestésico local se proporciona en forma liquida; la forma sólida para el heparinoide puede ser una forma en polvo. En incluso otra alternativa, el heparinoide se proporciona en forma líquida y el anestésico local se proporciona en forma sólida; la forma sólida para el anestésico local puede ser una forma en polvo.

En incluso otra alternativa, las soluciones líquidas del heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el regulador de pH pueden mezclarse simultáneamente a condición de que la lidocaína no se precipite. Por ejemplo, esto se puede hacer con niveles más bajos de regulador de pH cuando el pH deseado esté más cerca de un pH de 7.0. En general, esta alternativa comprende los pasos de: (1 ) proporcionar un heparinoide en forma líquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma líquida; (3) proporcionar un regulador de pH en forma líquida; (4) mezclar simultáneamente el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH, evitando la precipitación del anestésico local; y (5) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local líquido y el heparinoide líquido de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

Incluso otro aspecto de la invención es una composición líquida previamente mezclada que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH que es estable por al menos tres meses sin precipitación del anestésico local. La composición líquida previamente mezclada se puede preparar por los métodos descritos anteriormente. El heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH son como se describió anteriormente. Preferiblemente, el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato. Más preferiblemente, la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaína y el regulador de pH de bicarbonato es bicarbonato de sodio. Típicamente, el pH de esta composición es de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3.

Preferiblemente, el pH de esta composición es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8. Más preferiblemente, el pH de esta composición es de aproximadamente 7.4.

La composición puede comprender además uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante.

La composición puede ser adecuada para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior que incluye, pero no se limita a, un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado del grupo que consiste en cistitis bacterial, cistitis fúngica/de levadura, vestibulitis vulvar , vulvodinia, dispareunia, síndrome uretral y endometriosis en mujeres; prostatitis y síndrome de dolor pélvico crónico en hombres; y cistitis inducida por radiación, cistitis inducida por quimioterapia, cistitis intersticial y vejiga hiperactiva en hombres o mujeres. Típicamente, el trastorno de tracto urinario inferior es cistitis intersticial.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un método mejorado de preparación de una composición que incluye un heparinoide como la heparina, un anestésico local como la lidocaína y un regulador de pH como el bicarbonato de sodio comprende los siguientes pasos: (1 ) El primer paso es obtener un heparinoide en forma sólida, como en una forma en polvo, como la heparina o pentosanpolisulfato de sodio que no contiene otros agentes como un catión apropiado (es decir, sodio) y un anestésico local como el clorhidrato de lidocaína en forma sólida, como una forma en polvo. El regulador de pH (en polvo o líquido) no debe agregarse al anestésico local en forma sólida en esta etapa, ya que eso resultará en la precipitación de la lidocaína cuando la mezcla se hidrate. (2) En una alternativa, el regulador de pH se puede agregar al heparinoide en forma sólida, como en una forma en polvo, y después se puede agregar el anestésico local como la lidocaína. En otra alternativa, la forma sólida del heparinoide, como una forma en polvo y el anestésico local en forma sólida, como una forma en polvo, se pueden mezclar y después se puede agregar el regulador de pH. (3) Una vez que se prepara una composición que incluye tanto al heparinoide como al anestésico local, a la composición, que es una solución en este punto, se le regula el pH agregando gradualmente el agente regulador de pH, como el bicarbonato de sodio, hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 o posiblemente más alto sin precipitación del anestésico local. Preferiblemente, el pH de la composición resultante es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8. Más preferiblemente, el pH de la composición resultante es de aproximadamente 7.4. La cantidad requerida del agente regulador de pH en esta etapa puede variar con cada preparación, de modo que el pH debe monitorearse continuamente para asegurar que la cantidad agregada de regulador de pH sea apropiada. (4) Finalmente, se puede agregar un conservante según sea necesario; esto no resulta en precipitación. (5) La mezcla de heparina en una forma sólida y del clorhidrato de lidocaína en una forma sólida se puede hacer con el agente regulador de pH y agua agregados después. En otra alternativa, todos los componentes líquidos se pueden mezclar (en una secuencia apropiada) cuando estén listos para la producción del producto final. En incluso otra alternativa, la heparina en polvo y el regulador de pH podrían mezclarse con lidocaína líquida para obtener el producto final. En incluso otra alternativa, los polvos de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el agente regulador de pH se pueden hidratar simultáneamente si la lidocaína no se precipita. En otra alternativa, las soluciones líquidas de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el agente regulador de pH se pueden mezclar simultáneamente a condición de que la lidocaína no se precipite; por ejemplo, esto se puede hacer con niveles más bajos de regulador de pH cuando el pH deseado está más cerca de un valor de pH de 7.0. En esencia, para producir el producto final, cualquier combinación de agentes líquidos o en polvo podría emplearse siempre y cuando se siga la secuencia apropiada de mezcla de compuestos. La clave es evitar el contacto del anestésico local con el regulador de pH, a menos que el heparinoide esté presente. (6) Un producto liquido final que se ha producido por un método como aquellos descritos anteriormente será estable y puede almacenarse por tres meses o más sin precipitación. En consecuencia, una composición líquida previamente mezclada y preparada de conformidad con la presente invención que es estable por al menos tres meses sin precipitación de la lidocaína está dentro del alcance de la presente invención.

Es necesario empezar la preparación de la composición con el heparinoide en polvo (heparina) y con el anestésico local en polvo, ya que las soluciones de heparina y lidocaína comercialmente disponibles que se venden en los Estados Unidos están pensadas para inyección sistémica en el cuerpo. Estos son los únicos productos disponibles si alguien quiere combinarlos para usarlos en la vejiga. Estas soluciones disponibles de heparina y lidocaína no son compatibles cuando se agrega el regulador de pH; la lidocaína se precipita sin importar los intentos subsecuentes para evitar la precipitación y mantener la lidocaína en la solución.

La composición además puede comprender un componente osmolar como se describe más adelante.

Como se usa en la presente, "heparinoide" se refiere a cualquier molécula que comprende un glicosaminoglicano que se refiere a una molécula que comprende una red de cadenas largas y ramificadas de azúcares (por ejemplo, sulfato de condroitina, sulfato de heparán , ácido hialurónico, sulfato de queratán, sulfato de dermatán, hialuronano, pentosanpolisulfato de sodio y similares) y que óptimamente además comprende moléculas más pequeñas que contienen nitrógeno (por ejemplo, moléculas de bajo peso molecular). No se pretende limitar la presente invención a cualquier glicosaminoglicano (GAG) o fuente de GAG. Las moléculas GAG incluyen, pero no están limitadas a, GAGs de bajo peso molecular (LMW), GAGs derivados naturalmente, GAGs preparados biotecnológicamente, GAGs modificados químicamente, GAGs sintéticos y similares. Los heparinoides también pueden comprender pentosas en lugar de hexosas (los GAGs comprenden hexosas) como el pentosanpolisulfato. No se pretende limitar la presente invención a cualquier molécula heparinoide o fuente de moléculas heparinoides. Como se usa en la presente, "heparina" se refiere a un grupo heterogéneo de glicosaminoglicanos aniónicos de cadena recta, como se describió anteriormente, que tienen propiedades anticoagulantes con un peso molecular que varía de 2,000 a 40,000 Da. La heparina se mide por su actividad específica de anticoagulación en unidades. En algunas modalidades, la heparina es una especie con peso molecular más alto que varía de 8,000 a 40,000 Da. Como se usa en la presente, "heparinas de bajo peso molecular" se refiere a una especie de peso molecular más bajo (LMW) que varia de 2,000 a 8,000 Da. El pentosanpolisulfato de sodio puede variar de 4,000 a 6,000 Da. Los polímeros como la dalteparina o la enoxaparina también se incluyen dentro del alcance de la invención. Las heparinas LMW se hacen con hidrólisis controlada enzimática o química de heparina no fraccionada y tienen una estructura química muy similar a la heparina sin fraccionar, excepto por algunos cambios que se pudieron haber introducido debido al tratamiento enzimático o químico. Aunque no se pretende limitar el mecanismo de acción de las composiciones de la invención, el mecanismo de acción de estos fármacos puede ser similar al de la heparina de longitud completa. Las heparinas LMW usualmente se aislan de la heparina mayor. En una modalidad, la heparina u otro heparinoide es una sal de heparina. Como se usa en la presente, las frases "sales farmacéuticamente aceptables", "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o "complejo farmacéuticamente aceptado" para los propósitos de esta solicitud son equivalentes y se refieren a derivados preparados a partir de ácidos no tóxicos o bases farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas.

A razón de las cargas negativas de estos polisacáridos debidas a la ocurrencia de grupos sulfato y/o grupos de ácido carboxílico en ellos, se administran en forma de sales, con un catión apropiado para neutralizar las cargas negativas sobre los grupos ácidos. Típicamente, el catión es sodio. Sin embargo, se pueden usar otros contraiones fisiológicamente tolerables que no inducen disfunciones del tracto urinario, como magnesio, aluminio, calcio, amonio, o sales hechas a partir de bases orgánicas fisiológicamente aceptables como, pero sin limitarse a, trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, 2- hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, dibencilpiperidina, N-bencil-p-fenetilamina, dehidroabietilamina, ?,?'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y aminoácidos básicos como lisina y arginina. Estos contraiones catiónicos también se pueden usar alternativamente como los contraiones con reguladores de pH aniónicos como el bicarbonato. El sodio se emplea típicamente como el contraión cargado positivamente como se indicó anteriormente. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos por aquellos con habilidad en la técnica. Sin embargo, generalmente no se desea usar el potasio como contraión debido a su papel en la etiología de las condiciones y síndromes que se están tratando. Otros polisacáridos que tienen la actividad requerida incluyen, pero no están limitados a, sulfato de dextrano y carragenina. Se pueden usar otros glicosaminoglicanos en métodos de conformidad con la invención, incluyendo glicosaminoglicanos de bajo peso molecular (LMW), glicosaminoglicanos derivados naturalmente, glicosaminoglicanos preparados biotecnológicamente, glicosaminoglicanos químicamente modificados y glicosaminoglicanos sintéticos y polisacáridos aniónicos lineales que comprenden pentosas.

En algunas modalidades, un heparinoide comprende una molécula similar a la heparina (por ejemplo, sulfato de heparán). Por ejemplo, una molécula similar a la heparina como el sulfato de heparán es un glicosaminoglicano con una estructura similar a la heparina con la diferencia de que el sulfato de heparán se ha sometido a menos polimerización que la heparina y por tanto tiene más ácido glucurónico y N-acetil glucosamina que la heparina. El sulfato de heparán contiene menos grupos sulfato y por tanto no es tan efectivo como anticoagulante como la heparina. La heparina existe en una variedad de formas caracterizadas por diferentes grados de sulfatación. Típicamente, la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 3 kDa a aproximadamente 40 kDa. Tanto la heparina como el sulfato de heparán se caracterizan por unidades de repetición de disacáridos que contienen un ácido urónico (ácido glucurónico o idurónico) y glucosamina, la cual puede ser N-sulfatada o N-acetilada. Los residuos de azúcar además pueden ser O-sulfatados en las posiciones C-6 y C-3 de la glucosamina y en la posición C-2 del ácido urónico. Hay al menos 32 unidades de disacáridos únicas y potenciales en esta clase de compuestos. Cinco ejemplos de azúcares que ocurren en la heparina son: (1 ) ácido a-L-idurónico 2-sulfato; (2) 2-deoxi-2-sulfamino-a-D-glucosa 6-sulfato; (3) ácido ß-D-glucurónico; (4) 2-acetamido-2-deoxi-a-D-glucosa; y (5) ácido ot-L-idurónico.

En una modalidad, la heparina contiene al menos 130 unidades USP por mg. La heparina se mide por su actividad de anticoagulación específica en unidades; se especifican ya sea unidades USP o unidades internacionales (IU) al indicar la actividad de la heparina. Como se usa en la presente, "unidad USP" se refiere a la cantidad de heparina que previene que 1 .0 mi de plasma de oveja citrado se coagule por 1 hora después de la adición de 0.2 mi de CaCI2 al 1 % a 20°C cuando se compara con el estándar de referencia de USP (definido como unidades/ml). Como se usa en la presente, "IU" se refiere a la cantidad de heparina que está activa en ensayos como se establece por el Quinto estándar Internacional para la Heparina No Fraccionada (WHO-5) (definido como Unidades Internacionales/ml) (Linhardt, R. J. y Gunay, N. S. (1999) Semin Thromb Hemost 25, 5-16.).

Se prefieren particularmente heparinoides para usarse en métodos de conformidad con la presente invención y composiciones preparadas por esos métodos incluyen heparina y pentosanpolisulfato de sodio. Un heparinoide más particularmente preferido para usarse en métodos de conformidad con la presente invención y composiciones preparadas por esos métodos es la heparina. Una forma preferida de heparina es la heparina de sodio, aunque, como se describió anteriormente, se pueden usar otros contraiones. La cantidad de heparina en las composiciones preparadas de conformidad con los métodos de la presente invención puede variar desde un número tan alto como aproximadamente 200,000 hasta aproximadamente 250,000 unidades por unidad de dosis de la composición; cualquier cantidad intermedia de heparina se puede usar, como, pero sin limitarse a, 5,000 unidades, 10,000 unidades, 15,000 unidades, 20,000 unidades, 25,000 unidades, 30,000 unidades, 35,000 unidades, 40,000 unidades, 45,000 unidades, 50,000 unidades, 55,000 unidades, 60,000 unidades, 65,000 unidades, 70,000 unidades, 75,000 unidades, 80,000 unidades, 85,000 unidades, 90,000 unidades, 95,000 unidades, 100,000 unidades, 110,000 unidades, 120,000 unidades, 130,000 unidades, 140,000 unidades, 150,000 unidades, 160,000 unidades, 170,000 unidades, 180,000 unidades, 190,000 unidades, 210,000 unidades, 220,000 unidades, 230,000 unidades, o 240,000 unidades por unidad de dosis de la composición.

La cantidad de heparinoide en la composición variará dependiendo del sujeto, la severidad y curso de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, las consideraciones farmacocinéticas como la función hepática y renal y el juicio del médico tratante. En consecuencia, se pueden preparar muchas composiciones que incluyan cantidades diferentes de heparina por unidad de dosis por métodos de conformidad con la presente invención.

De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a manera de ejemplo, cuando el heparinoide es pentosanpolisulfato de sodio, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg de pentosanpolisulfato de sodio por unidad de dosis (por ejemplo, aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 600 mg por unidad de dosis de pentosanpolisulfato de sodio). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a manera de ejemplo, cuando el heparinoide es sulfato de heparán, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10,000 mg de sulfato de heparán por unidad de dosis (por ejemplo, aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 300 mg por unidad de dosis de sulfato de heparán). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a manera de ejemplo, cuando el heparinoide es ácido hialurónico, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido hialurónico por unidad de dosis (por ejemplo, aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 100 mg por unidad de dosis de ácido hialurónico). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a manera de ejemplo, cuando el heparinoide es sulfato de condroitina, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg de sulfato de condroitina por unidad de dosis (por ejemplo, aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 300 mg por unidad de dosis de sulfato de condroitina). De acuerdo con la práctica de la invención, meramente a manera de ejemplo, cuando el heparinoide es heparina sódica, la cantidad de heparinoide en la composición puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de heparina sódica por unidad de dosis.

El anestésico local es típicamente un bloqueador de canal de sodio, como, pero sin limitarse a, los fármacos referidos comúnmente como los fármacos "caínos", asi como otros bloqueadores de canal de sodio. El anestésico local en una composición preparada de conformidad con los métodos de la presente invención puede ser, pero sin limitarse a, cualquiera de benzocaína, lidocaina, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etídocaína, flecainida, mepivacaina, pramoxina, prilocaína, procaina, cloroprocaína, oxiprocaina, proparacaína, ropivacaina, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cínchocaina, dexivacaína, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, pirrocaina, risocaína, rodocaína y derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteros de las mismas, o una combinación de las mismas. Preferiblemente, el anestésico (por ejemplo, anestésico local) se selecciona del grupo que consiste en lidocaina, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína y dibucaína o una combinación de las mismas. Un anestésico local particularmente preferido es la lidocaina, como el clorhidrato de lidocaina. Como se usa en la presente, la recitación de un anestésico local incluye todas las sales de ese anestésico local que sean compatibles con el pH deseado, el regulador de pH usado y cualquier contraión presente; la recitación de un anestésico local no pretende limitar la forma de sal o el contraión usados más allá de estos criterios.

La cantidad de anestésico local en la composición variará dependiendo del sujeto, la severidad y curso de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, las consideraciones farmacocinéticas como la función hepática y renal y el juicio del médico tratante. En consecuencia, se pueden preparar muchas composiciones que incluyan cantidades diferentes de anestésico local por unidad de dosis por métodos de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, la cantidad de agente anestésico en las composiciones puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg por unidad de dosis. Por ejemplo, la cantidad de lidocaina puede ser de 10 mi de lidocaina al 1 % por unidad de dosis o de 16 mi de lidocaina al 2% por unidad de dosis.

El regulador de pH en una composición preparada de conformidad con los métodos de la presente invención puede ser, pero no estar limitado a, regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), regulador de pH MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfónico), regulador de pH HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico), regulador de pH ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), regulador de pH ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), regulador de pH AMPSO (ácido 3-[(1 ,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), regulador de pH BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, regulador de pH Bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), regulador de pH Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, regulador de pH CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), regulador de pH CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -propanosulfónico), regulador de pH CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), regulador de pH DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), regulador de pH HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), regulador de pH de trietanolamina, regulador de pH de imidazol, regulador de pH de glicina, regulador de pH de etanolamina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), regulador de pH POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico)¡ regulador de pH TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (regulador de pH N-tris(hidroximetil)metilglicina), regulador de pH 2-amino-2-metil-1 ,3-propanediol y regulador de pH 2-amino-2-metil-1 -propanol o una combinación de los mismos. Los reguladores de pH particularmente preferidos son el regulador de pH de bicarbonato y el regulador de pH Tris o una combinación de los mismos. Un regulador de pH de bicarbonato particularmente preferido es el bicarbonato de sodio.

La cantidad de regulador de pH en la composición variará dependiendo del sujeto, la severidad y curso de la enfermedad, la salud del sujeto, la respuesta al tratamiento, las consideraciones farmacocinéticas como la función hepática y renal y el juicio del médico tratante. En consecuencia, se pueden preparar muchas composiciones que incluyen cantidades diferentes de regulador de pH por unidad de dosis por métodos de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, cuando el regulador de pH es bicarbonato de sodio, la cantidad de bicarbonato de sodio puede ser de aproximadamente 3 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% por unidad de dosis.

Una composición particularmente preferida preparada por métodos de conformidad con la presente invención puede comprender heparina sódica como el heparinoide, clorhidrato de lidocaína como el anestésico local y bicarbonato de sodio como el regulador de pH.

Las composiciones preparadas por métodos de conformidad con la presente invención pueden incluir uno o más componentes opcionales adicionales. Dichos componentes opcionales adicionales pueden incluir: (1 ) un componente osmolar que proporciona una solución isotónica o cercanamente isotónica compatible con células y sangre humanas; (2) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga en una cantidad suficiente para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior; (3) un agente antibacterial en una cantidad suficiente para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior; (4) un agente antifúngico en una cantidad suficiente para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior; (5) un vasoconstrictor en una cantidad suficiente para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior; y (6) un conservante.

Cuando está presente, el componente osmolar opcional es una sal, como el cloruro de sodio o una azúcar o una combinación de dos o más de estos componentes. El azúcar puede ser un monosacárido como dextrosa, un disacárido como sacarosa o lactosa, un polisacárido como dextrano 40, dextrano 60 o almidón, o un alcohol de azúcar como manitol. Debe ser obvio para aquellos con habilidad en la técnica que todos los componentes de la solución contribuyen a la osmolaridad de la solución pero para alcanzar una solución isotónica o cercanamente isotónica, las contribuciones de esos componentes deben tomarse en cuenta para asegurar que se agregue la proporción apropiada del componente osmolar y que no se agregue un exceso del componente osmolar, lo cual resultarla en una solución hipertónica. De hecho, cuando la composición descrita anteriormente que incluye heparina sódica como el heparinoide, el clorhidrato de lidocaína como el anestésico y el bicarbonato de sodio como el regulador de pH, las contribuciones osmolares del ión de sodio de la heparina sódica y del bicarbonato de sodio, el ión cloruro del clorhidrato de lidocaína y el ión carbonato/bicarbonato del bicarbonato de sodio son suficientes como para no requerir un componente osmolar adicional. Sin embargo, la solución no necesita ser isotónica; puede ser hipotónica, isotónica o hipertónica debido a que el epitelio de la vejiga puede tolerar un intervalo grande de osmolaridad.

Si un agente antibacterial está presente, el agente antibacterial se puede seleccionar del grupo que consiste en una sulfonamida, una penicilina, una combinación de trimetoprima más sulfametoxazol, una quinolona, metenamina, nitrofurantoína, una cefalosporina, un carbapenem, un aminoglicósido, una tetraciclina y un macrólido. Las sulfonamidas incluyen, pero no están limitadas a, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, sulfadoxina y sulfacetamida. Las penicilinas adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxiciiina, bacampicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina y piperacilina. Las quinolonas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, ácido nalidíxico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, orfloxacina, esparfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, pefloxacina y amifloxacina. Las cefalosporinas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, cefamandol, cefoxatina, cefaclor, cefuroxima, loracarbef, cefonicida, cefotetan; ceforanida, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima y cefepima. Los carbapenems adecuados incluyen, pero no están limitados a, imipenem, meropenem y aztreonam. Los aminogiicósidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, netilmicina y gentamicina. Las tetraciclinas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, minociclina, doxiciclina y clortetraciclina. Los macrólidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, eritromicina, claritromicina y azitromicina.

Si un agente antifúngico está presente, el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste en amfotericina B, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, miconazol y flucitosina.

Si un vasoconstrictor está presente, el vasoconstrictor puede ser epinefrina.

Si un compuesto que habilita la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga está presente, el compuesto es típicamente un agente gelificante activable. El agente gelificante activable es típicamente un agente gelificante termorreversible. El agente gelificante termorreversible se puede seleccionar del grupo que consiste en gel Pluronics F127, gel Lutrol, N-isopropilacrilamida, etilmetacrilato, N-acriloxisuccinimida, soluciones de 1-2% de xiloglucano, copolímeros de injerto de ácido plurónico y poli(acrílico), hidrogeles de quitosán plurónico, y un copolímero de ácido [poli(etilen glicol)-poli[lácticQ-co-glicólico]-poli(etilen glicol)] (PEG-PLGA-PEG).

Si un conservante está presente, el conservante se puede seleccionar del grupo que consiste en parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y ácido benzoico; el ácido benzoico ahora se está usando clínicamente con éxito. Sin embargo, típicamente, las composiciones preparadas por métodos de conformidad con la presente invención no requieren un componente conservante, ya que las composiciones se preparan y dispensan en frascos sellados con una sola unidad de dosis.

Si cualquiera de estos componentes opcionales están presentes, es decir, el componente osmolar, el compuesto que habilita la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga, el componente antibacterial, el compuesto antifúngico, el vasoconstrictor o el conservante, típicamente se agregan después de que se ha preparado una solución estable que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH. Las cantidades de estos componentes opcionales adicionales, si se usan, se eligen de modo que la solución del heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH permanezca estable y se evite la precipitación del anestésico local y se alcance el pH final de la solución; el pH final es típicamente de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 como se describió anteriormente. Un pH óptimo es de aproximadamente 7.4.

Si se requiere la esterilización de la composición, típicamente se realiza por filtración. Otros métodos de esterilización se conocen en la técnica.

En consecuencia, un aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (1 ) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (3) agregar un regulador líquido de pH al heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (4) agregar el anestésico local a la mezcla del regulador líquido de pH y el heparinoide; y (5) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH que sea de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local. Un pH óptimo es de aproximadamente 7.4.

Como se detalló anteriormente, el heparinoide o el anestésico local se pueden proporcionar en forma de polvo al inicio del procedimiento de mezclado cuando el procedimiento de mezclado inicia con el heparinoide o el anestésico local en forma sólida. Todas las combinaciones posibles de forma sólida y de forma líquida son posibles para este método; en otras palabras, es posible usar: (i) tanto el heparinoide como el anestésico local en forma sólida; (ii) tanto el heparinoide como el anestésico local en forma líquida; (iii) el heparinoide en forma sólida con el anestésico local en forma líquida; o (iv) el heparinoide en forma líquida con el anestésico local en forma sólida. Típicamente, como se usa en la presente, "forma líquida" se refiere a una solución, como una solución acuosa. En otra alternativa, como se describió anteriormente, los polvos de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el agente regulador de pH se pueden hidratar simultáneamente si la lidocaína no se precipita. En incluso otra alternativa, las soluciones líquidas de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el agente regulador de pH se pueden mezclar simultáneamente a condición de que la lidocaína no se precipite; por ejemplo, esto se puede hacer con niveles más bajos de regulador de pH cuando el pH deseado está más cerca de un valor de pH de 7.0.

Otro aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (1 ) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (3) mezclar el heparinoide en forma sólida o en forma líquida y el anestésico local en forma sólida o en forma liquida; (4) agregar un regulador líquido de pH a la mezcla del heparinoide y el anestésico local para formar una mezcla de regulador líquido de pH, el heparinoide y el anestésico local; y (5) si es necesario, ajusfar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH que sea de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local. Un pH óptimo es de aproximadamente 7.4.

Como se detalló anteriormente, el heparinoide o el anestésico local se pueden proporcionar en forma de polvo al inicio del procedimiento de mezclado cuando el procedimiento de mezclado inicia con el heparinoide o el anestésico local en forma sólida. Todas las combinaciones posibles de forma sólida y de forma líquida son posibles para este método; en otras palabras, es posible usar: (i) tanto el heparinoide como el anestésico local en forma sólida; (ii) tanto el heparinoide como el anestésico local en forma líquida; (iii) el heparinoide en forma sólida con el anestésico local en forma liquida; o (iv) el heparinoide en forma líquida con el anestésico local en forma sólida. En otra alternativa, como se describió anteriormente, los polvos de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaina y el agente regulador de pH se pueden hidratar simultáneamente si la lidocaína no se precipita. En incluso otra alternativa, las soluciones líquidas de los tres componentes, es decir, el heparinoide como la heparina, el anestésico local como la lidocaína y el agente regulador de pH se pueden mezclar simultáneamente a condición de que la lidocaína no se precipite; por ejemplo, esto se puede hacer con niveles más bajos de regulador de pH cuando el pH deseado está más cerca de un valor de pH de 7.0.

En estos métodos, el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH son como se describió anteriormente. En particular, un heparinoide preferido es heparina, un anestésico local es lidocaína, en la forma de clorhidrato de lidocaína y un regulador de pH preferido es bicarbonato de sodio.

Estos métodos además pueden comprender un paso adicional de agregar uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, subsecuente a la preparación de una composición con pH regulado que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH.

Incluso otro aspecto de la presente invención es un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (1 ) proporcionar un heparinoide en forma líquida; (2) proporcionar un anestésico local en forma líquida; (3) proporcionar un regulador de pH en forma líquida; (4) mezclar simultáneamente el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH, evitando la precipitación del anestésico local; y (5) si es necesario, ajusfar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local líquido y el heparinoide líquido de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

Los componentes preferidos para el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH son como se describió anteriormente.

Incluso otro aspecto de la presente invención es una composición líquida previamente mezclada que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH que es estable por al menos tres meses sin precipitación del anestésico local. Típicamente, la composición se prepara por un método de conformidad con la presente invención como se describió anteriormente. Típicamente, en esta composición, el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es bicarbonato de sodio. Típicamente, el pH de esta composición es de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3. Preferiblemente, el pH de esta composición es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8. Más preferiblemente, el pH de esta composición es de aproximadamente 7.4.

Las composiciones de conformidad con la presente invención son adecuadas para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado del grupo que consiste en cistitis bacterial, cistitis fúngica/de levadura, vestibulitis vulvar , vulvodinia, dispareunia, síndrome uretral y endometriosis en mujeres; prostatitis y síndrome de dolor pélvico crónico en hombres; y cistitis inducida por radiación, cistitis inducida por quimioterapia, cistitis intersticial y vejiga hiperactiva en hombres o mujeres. Las composiciones de conformidad con la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de cistitis intersticial.

Como se usa en la presente, los términos "tratar, aminorar o prevenir" se refieren a cualquier mejora detectable, ya sea subjetiva u objetiva, en el trastorno del tracto urinario inferior del sujeto a quien se le administra la composición. Por ejemplo, los términos "tratar, aminorar o prevenir" se pueden referir a una mejora como se determina por la escala PORIS, la escala PUF o cualquier componente de esas escalas; reducción del dolor; reducción de la frecuencia urinaria; reducción de la urgencia urinaria; reducción del requerimiento para administración narcótica; reducción de la incontinencia; reducción de la permeabilidad anormal del urotelio al potasio o la mejora en más de uno de estos parámetros. Los términos "tratar, aminorar o prevenir" no afirman o implican una cura para el trastorno subyacente del tracto urinario inferior.

La invención se ilustra por medio del siguiente Ejemplo. Este Ejemplo está incluido para propósitos ilustrativos solamente, y no pretende limitar a la invención.

EJEMPLO El siguiente experimento se realizó para probar la eficacia de las composiciones preparadas de conformidad con la presente invención y compararlas con las composiciones preparadas con métodos previos.

La Solución 1 se preparó de la siguiente manera: La heparina comercialmente disponible y la lidocaína (aprobada por la FDA para uso humano) se mezclaron de la siguiente manera: se mezclaron 5 mi de una solución de heparina que contiene 50,000 unidades de heparina, 5 mi de lidocaína al 4% (200 mg) y 2 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% (168 mg), agregando la heparina y bicarbonato juntos y finalmente agregando la lidocaína con un pH final de 7.4. La solución se volvió túrbida después de 2-3 minutos reflejando pérdida de lidocaína de la solución.

La Solución 2 se preparó de la siguiente manera: Se agregaron entonces la heparina de sodio en polvo (50,000 unidades) y el clorhidrato de lidocaína en polvo (200 mg) se disolvieron en un total de 13 mi de agua y 2 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% (168 mg), produciendo un pH final de 7.4. La solución se esterilizó por filtración y se puso en un frasco tapado y permaneció clara y estable. Sin embargo, el primer paso fue mezclar la lidocaína líquida con el regulador de pH sin la presencia de la heparina, la solución se volvió túrbida reflejando la pérdida de lidocaina de la solución.

Para probar clínicamente las dos soluciones diferentes (Soluciones 1 y 2 anteriores), éstas se les dieron a 5 pacientes diferentes con cistitis intersticial diagnosticada. Los pacientes recibieron cada solución de manera ciega en días diferentes y después se les pidió que compararan las soluciones. Los cinco consideraron que la Solución 2 es al menos 50% más efectiva que la Solución 1.

Estos resultados indican una eficacia mejorada de la composición preparada por un método de conformidad con la presente invención, con biodisponibilidad mejorada del anestésico local, en este caso, lidocaina.

Se probó que es posible componer la solución y evitar la precipitación de la lidocaina a un valor de pH mayor a 8.3 Clínicamente, a los pacientes les ha ido bien con tres pHs probados; uno fue de 7.06, otro fue de 7.45 y el otro fue de 7.72. Adicionalmente, a todos los pHs la lidocaina estuvo en solución cuando se inició con la mezcla de heparina en polvo y la lidocaina y después, en consecuencia, se le reguló el pH ya sea con tris o con bicarbonato de sodio.

VENTAJAS DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método mejorado para preparar composiciones para el tratamiento de un trastorno del tracto urinario inferior que incluye un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, típicamente heparina, lidocaína y bicarbonato de sodio. Las composiciones preparadas por el método de la presente invención son estables por tres meses o más y no se someten a precipitación del anestésico local. En consecuencia, retienen la eficacia y el anestésico local retiene la biodisponibilidad, una mejora por encima de las composiciones previamente disponibles.

Las composiciones de conformidad con la presente invención poseen aplicabilidad industrial como composiciones pensadas para uso médico, específicamente para tratar enfermedades y condiciones del tracto urinario inferior. Los métodos de conformidad con la presente invención poseen aplicabilidad industrial para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades y condiciones del tracto urinario inferior.

Con respecto a los intervalos de valores, la invención abarca cada valor intermedio entre los límites superior e inferior del intervalo a al menos una décima de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. Además, la invención abarca cualquier otro valor e intervalo afirmado incluyendo ya sea alguno de los dos o los dos limites superior o inferior del intervalo, a menos que se excluyan específicamente del intervalo afirmado.

A menos que se defina de otra manera, los significados de todos los términos técnicos y científicos usados en la presente son aquellos que se entienden comúnmente por alguien con habilidad ordinaria en la técnica a la que pertenece esta invención. Alguien con habilidad ordinaria en la técnica también apreciará que cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en la presente también pueden usarse para practicar o probar esta invención.

Las publicaciones y patentes discutidas en la presente se proporcionan solamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente debe ser interpretado como una admisión de que a la presente invención no se le permite anteceder tal publicación en virtud de invención previa. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales que pueden necesitar confirmarse de manera independiente.

Todas las publicaciones citadas están incorporadas en la presente como referencia en su totalidad, incluyendo todas las patentes publicadas, solicitudes de patente y referencias de la literatura, así como aquellas publicaciones que se han incorporado en esos documentos publicados. Sin embargo, en la medida en la que cualquier publicación incorporada en la presente como referencia se refiera a información a ser publicada, los solicitantes no admiten que cualquier información publicada después de la fecha de presentación de esta solicitud sea técnica previa.

Como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares incluyen las formas plurales. Por ejemplo, los términos "un", "una" y "el/la/los/las" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Adicionalmente, el término "al menos" que preceda a una serie de elementos debe entenderse como algo que hace referencia a cada elemento en la serie. Las invenciones descritas ilustrativamente en la presente se pueden practicar adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones no divulgadas específicamente en la presente. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc., se deben leer expansivamente y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones que se emplean en la presente se han usado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir cualquier equivalente del futuro mostrado y descrito o cualquier porción del mismo, y se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Así, se debe entender que aunque la presente invención se ha divulgado específicamente por medio de las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de las invenciones divulgadas en la presente se pueden reorganizar por aquellos con habilidad en la técnica, y que se considera que dichas modificaciones y variaciones están dentro del alcance de las invenciones divulgadas en la presente. Las invenciones se han descrito ampliamente y genéricamente en la presente. Cada una de las especies y agrupaciones subgenéricas más estrechas dentro del alcance de la divulgación genérica también forman parte de estas invenciones. Esto incluye la descripción genérica de cada invención con una condición o limitación negativa removiendo cualquier materia del género, sin importar si los materiales extirpados residen específicamente en la misma o no. Además, en donde las características o aspectos de una invención se describen en términos del grupo de Markush, aquellos con habilidad en la técnica reconocerán que la invención así se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. También se debe entender que la descripción anterior está pensada para ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas modalidades serán evidentes para aquellos en la técnica tras revisar la descripción anterior. Por lo tanto, el alcance de la invención se debe determinar no con referencia a la descripción anterior, sjno que en lugar de eso se debe determinar con referencia a las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que dichas reivindicaciones tienen derecho. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de comprobar, usando nada más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita. Se pretende que dichos equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (88)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - Un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (c) agregar un regulador líquido de pH al heparinoide en forma sólida o en forma liquida; (d) agregar el anestésico local a la mezcla del regulador líquido de pH y el heparinoide; y (e) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH que sea de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, sulfato de queratán, sulfato de dermatán, hialuronano y pentosanpolisulfato de sodio.

3 - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina y pentosanpolisulfato de sodio.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el heparinoide es heparina.

5 - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la heparina es heparina sódica.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 8,000 Da a aproximadamente 40,000 Da.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Da a aproximadamente 8,000 Da.

8 - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el heparinoide es pentosanpolisulfato de sodio.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaína, cloroprocaina, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaina, diclonina, dibucaina, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaína, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, pirrocaína, risocaina, rodocaína y derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteros de las mismas, y una combinación de las mismas.

10. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína y dibucaina, y una combinación de las mismas.

11. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el anestésico local es lidocaína.

12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la lidocaína es clorhidrato de lidocaína.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), regulador de pH MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfónico), regulador de pH HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico), regulador de pH ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), regulador de pH ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), regulador de pH AMPSO (ácido 3-[(1 , 1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), regulador de pH BES (ácido N,N-bís(2- hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, regulador de pH Bicina (N,N-b¡s(2-hidroxietilglicina), regulador de pH Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidrox¡metil)metano, regulador de pH CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1 -propanosulfónico), regulador de pH CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -propanosulfónico), regulador de pH CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), regulador de pH DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), regulador de pH HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), regulador de pH de trietanolamina, regulador de pH de imidazol, regulador de pH de glicina, regulador de pH de etanolamina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), regulador de pH POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico); regulador de pH TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidrox¡metil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (regulador de pH N-tris(hidroximetil)metilglicina), regulador de pH 2-amino-2-metil-1 ,3-propanediol, regulador de pH 2-amino-2-metil-1 -propanol, y una combinación de los mismos.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris y una combinación de los mismos.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el regulador de pH es bicarbonato de sodio.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el regulador de pH es regulador de pH Tris.

18.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso de agregar uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, subsecuente a la preparación de una composición con pH regulado que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH.

19 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma sólida.

20 - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma de polvo.

21 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma líquida.

22 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma sólida y el anestésico local se proporciona en forma liquida.

23 - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma de polvo.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma líquida y el anestésico local se proporciona en forma sólida.

25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el anestésico local se proporciona en forma de polvo.

26 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaina y el regulador de pH de bicarbonato es bicarbonato de sodio.

28 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el pH que se alcanza es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el pH que se alcanza es de aproximadamente 7.4.

30 - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH se proporcionan originalmente en forma sólida y se hidratan simultáneamente.

31.- Un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (c) mezclar el heparinoide en forma sólida o en forma liquida y el anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (d) agregar un regulador líquido de pH a la mezcla del heparinoide y el anestésico local para formar una mezcla de regulador líquido de pH, el heparinoide y el anestésico local; y (e) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

32. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, sulfato de queratán, sulfato de dermatán, hialuronano y pentosanpolisulfato de sodio.

33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina y pentosanpolisulfato de sodio.

34 - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el heparinoide es heparina.

35.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la heparina es heparina sódica.

36.- El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 8,000 Da a aproximadamente 40,000 Da.

37. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Da a aproximadamente 8,000 Da.

38. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el heparinoide es pentosanpolisulfato de sodio.

39. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaína, cloroprocaína, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaína, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaina, pirrocaína, risocaína, rodocaína y derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteros de las mismas, y una combinación de las mismas.

40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína y dibucaína, y una combinación de las mismas.

41.- El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el anestésico local es lidocaína.

42 - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la lidocaína es clorhidrato de lidocaína.

43.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), regulador de pH MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfónico), regulador de pH HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico), regulador de pH ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), regulador de pH ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), regulador de pH AMPSO (ácido 3-[(1 , 1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), regulador de pH BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, regulador de pH Bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), regulador de pH Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, regulador de pH CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), regulador de pH CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi- -propanosulfónico), regulador de pH CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), regulador de pH DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), regulador de pH HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH MES (ácido 2-(N-morfolíno)etanosulfónico), regulador de pH de trietanolamina, regulador de pH de imidazol, regulador de pH de glicina, regulador de pH de etanolamina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), regulador de pH POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico); regulador de pH TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidrox¡metil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (regulador de pH N-tris(hidroximetil)metilglicina), regulador de pH 2-amino-2-metil-1 ,3-propanediol, regulador de pH 2-amino-2-metil-1 -propanol, y una combinación de los mismos.

44 - El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris y una combinación de los mismos.

45.- El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

46.- El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el regulador de pH es bicarbonato de sodio.

47 - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el regulador de pH es regulador de pH Tris.

48 - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso de agregar uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante, subsecuente a la preparación de una composición con pH regulado que incluye al heparinoide, al anestésico local y al regulador de pH.

49. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma sólida.

50. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma de polvo.

51. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque tanto el heparinoide como el anestésico local se proporcionan en forma líquida.

52. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma sólida y el anestésico local se proporciona en forma líquida.

53.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma de polvo.

54. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el heparinoide se proporciona en forma líquida y el anestésico local se proporciona en forma sólida.

55. - El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el anestésico local se proporciona en forma de polvo.

56. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

57. - El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaína y el regulador de pH de bicarbonato es bicarbonato de sodio.

58. - El método de conformidad con la reivindicación 29 caracterizado además porque el pH que se alcanza es de aproximadamente 7.4.

59. - Un método para preparar una composición útil para el tratamiento de una condición del tracto urinario inferior instilando la composición en la vejiga urinaria, la composición comprende una mezcla que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH, el método comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma líquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma liquida; (c) proporcionar un regulador de pH en forma líquida; (d) mezclar simultáneamente el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH, evitando la precipitación del anestésico local; y (e) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla de regulador liquido de pH, el anestésico local líquido y el heparinoide líquido de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a 8.3 sin precipitación del anestésico local.

60. - El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaína y el regulador de pH es bicarbonato de sodio.

61. - El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el pH que se alcanza es de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2 y se reduce la cantidad requerida del regulador de PH.

62 - Una composición líquida previamente mezclada que comprende un heparinoide, un anestésico local y un regulador de pH que es estable por al menos tres meses sin precipitación del anestésico local.

63.- La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque la composición se prepara por un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma liquida; (c) agregar un regulador liquido de pH al heparinoide en forma sólida o en forma líquida; (d) agregar el anestésico local a la mezcla del regulador líquido de pH y el heparinoide; y (e) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador liquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH que sea de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

64.- La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque la composición se prepara por un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma sólida o en forma liquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (c) mezclar el heparinoide en forma sólida o en forma líquida y el anestésico local en forma sólida o en forma líquida; (d) agregar un regulador líquido de pH a la mezcla del heparinoide y el anestésico local para formar una mezcla de regulador líquido de pH, el heparinoide y el anestésico local, y (e) si es necesario, ajustar el pH de la mezcla del regulador líquido de pH, el anestésico local y el heparinoide de modo que se alcance un pH que sea de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

65 - La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque la composición se prepara por un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar un heparinoide en forma líquida; (b) proporcionar un anestésico local en forma líquida; (c) proporcionar un regulador de pH en forma líquida; (d) mezclar simultáneamente el heparinoide, el anestésico local y el regulador de pH, evitando la precipitación del anestésico local; y (e) si es necesario, ajusfar el pH de la mezcla de regulador líquido de pH, el anestésico local líquido y el heparinoide líquido de modo que se alcance un pH de aproximadamente 6.7 a aproximadamente 8.3 sin precipitación del anestésico local.

66. - La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, sulfato de queratán, sulfato de dermatán, hialuronano y pentosanpolisulfato de sodio.

67. - La composición de conformidad con la reivindicación 66 caracterizada además porque el heparinoide se selecciona del grupo que consiste en heparina y pentosanpolisulfato de sodio.

68. - La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el heparinoide es heparina.

69. - La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la heparina es heparina sódica.

70.- La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 8,000 Da a aproximadamente 40,000 Da.

71 - La composición de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada además porque la heparina tiene un peso molecular de aproximadamente 2,000 Da a aproximadamente 8,000 Da.

72. - La composición de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada además porque el heparinoide es pentosanpolisulfato de sodio.

73. - La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en benzocaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, cocaína, etidocaína, flecainida, mepivacaína, pramoxina, prilocaína, procaina, cloroprocaína, oxiprocaína, proparacaína, ropivacaína, diclonina, dibucaína, propoxicaína, cloroxilenol, cinchocaína, dexivacaina, diamocaína, hexilcaína, levobupivacaína, pirrocaína, risocaína, rodocaína y derivados farmacéuticamente aceptables y bioisósteros de las mismas, y una combinación de las mismas.

74. - La composición de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada además porque el anestésico local se selecciona del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, benzocaína, tetracaína, etidocaína, flecainida, prilocaína y dibucaína, y una combinación de las mismas.

75. - La composición de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque el anestésico local es lidocaína.

76. - La composición de conformidad con la reivindicación 75, caracterizada además porque la lidocaína es clorhidrato de lidocaina.

77. - La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris (Tris(hidroximetil)aminometano), regulador de pH MOPS (ácido 3-(N-morfolino) propanosulfónico), regulador de pH HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico), regulador de pH ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), regulador de pH ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), regulador de pH AMPSO (ácido 3-[(1 , 1-dimet¡l-2-hidroxietil)amino]-2-propanosulfónico), regulador de pH BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, regulador de pH Bicina (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), regulador de pH Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, regulador de pH CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1 -propanosulfónico), regulador de pH CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1 -propanosulfónico), regulador de pH CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), regulador de pH DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietil)amino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), regulador de pH HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), regulador de pH de trietanolamina, regulador de pH de imidazol, regulador de pH de glicina, regulador de pH de etanolamina, regulador de pH de fosfato, regulador de pH MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidrox¡propanosulfónico), regulador de pH PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), regulador de pH POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), regulador de pH TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico)¡ regulador de pH TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), regulador de pH TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (regulador de pH N-tris(hidroximetil)metilglicina), regulador de pH 2-amino-2-metil-1 ,3-propanediol, regulador de pH 2-amino-2-metil-1 -propanol, y una combinación de los mismos.

78.- La composición de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada además porque el regulador de pH se selecciona del grupo que consiste en regulador de pH de bicarbonato, regulador de pH Tris y una combinación de los mismos.

79.- La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

80 - La composición de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada además porque el regulador de pH es bicarbonato de sodio.

81.- La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada además porque el regulador de pH es regulador de pH Tris.

82 - La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más de: (i) un componente osmolar; (ii) un compuesto que habilite la persistencia de la composición a la superficie del epitelio de la vejiga; (iii) un agente antibacterial; (iv) un agente antifúngico; (v) un vasoconstrictor; o (vi) un conservante.

83. - La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el heparinoide es heparina, el anestésico local es lidocaina y el regulador de pH es regulador de pH de bicarbonato.

84. - La composición de conformidad con la reivindicación 83, caracterizada además porque la heparina es heparina sódica, el anestésico local es clorhidrato de lidocaina y el regulador de pH de bicarbonato es bicarbonato de sodio.

85. - La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque la composición es adecuada para tratar, aminorar o prevenir un trastorno del tracto urinario inferior seleccionado del grupo que consiste en cistitis bacterial, cistitis fúngica/de levadura, vestibulitis vulvar, vulvodinia, dispareunia, síndrome uretral y endometriosis en mujeres; prostatitis y síndrome de dolor pélvico crónico en hombres; y cistitis inducida por radiación, cistitis inducida por quimioterapia, cistitis intersticial y vejiga hiperactiva en hombres o mujeres.

86. - La composición de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada además porque el trastorno del tracto urinario inferior es cistitis intersticial.

87. - La composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada además porque el pH de la composición es de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.8.

88. - La composición de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada además porque el pH de la composición es de aproximadamente 7.4.