JP6474193B2 - 局所麻酔剤、ヘパリノイド、及び緩衝剤を含む組成物を製造する方法 - Google Patents

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本出願は、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ， Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ， ａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ」と題され、２０１１年１月６日にＣ．Ｌｏｗｅｌｌ Ｐａｒｓｏｎｓによって出願された米国仮特許出願番号第６１／４３０，４６８号による優先権を主張し、その内容を参照により全体として本明細書に組み込む。

本発明は、間質性膀胱炎、並びに、これだけに限らないが、過活動膀胱、前立腺炎、女性における尿道症候群、及び婦人科慢性骨盤痛等のその他の下部尿路状態に見られる膀胱症状の治療に適した組成物を製造する改良された方法を対象とする。この組成物は、局所麻酔剤、典型的にはリドカイン、グリコサミノグリカン、典型的にはヘパリン、及び緩衝剤、典型的には重炭酸ナトリウムを含み、膀胱に直接注入される。

間質性膀胱炎（ＩＣ）は、尿意逼迫及び頻尿並びに／又は骨盤痛の原因となる下部尿路の慢性進行性障害である。長年にわたって、泌尿器科医はＩＣを、広範囲に有効な治療法がない、まれな疾患とみなしていた。実際には、この状態は極めて一般的なものである。１９９９年には、米国における有病数は７５万例と推定された（Ｃｕｒｈａｎら、Ｊ Ｕｒｏｌ １６１（２）：５４９−５５２（１９９９））。しかし、重篤な慢性骨盤痛を患うＩＣの真の有病数は少なくとも１００〜２００万人であると推定される。さらに、過活動膀胱、尿道症候群、前立腺炎、及び婦人科慢性骨盤痛症候群には、有効な療法がない尿意逼迫、頻尿、失禁及び／又は骨盤痛の膀胱症状を生じる数百万人の患者が含まれる。これらの症候群は総て、伝統的な診断のＩＣと同様の症状を共有し、おそらく共通の病態を有している（Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ Ｉｎｔ Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ Ｄｅｃ、２０１０）。これらの状態に対しては広範囲に有効な治療法はない。

したがって、より大きな割合の患者集団に恩恵をもたらし、付加的な疼痛を引き起こさず、また大幅な食事の変更を必要とせずに症状を即座に緩和し、さらに時とともに疾患の進行を反転させる治療が必要である。

間質性膀胱炎の治療のための組成物及び方法は、２００８年８月１９日に発行され、Ｐａｒｓｏｎｓに付与された「Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｒｅｌｉｅｆ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ」と題された米国特許第７，４１４，０３９号、及び２００８年１２月４日に発行され、「Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｒｅｌｉｅｆ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ」と題されたＰａｒｓｏｎｓによる米国特許出願公開番号第２００８／０３００２１９号に記載されており、いずれも参照により全体として本明細書に組み込む。更に、２００６年７月２０日に発行され、「Ｋｉｔｓ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｌｏｗｅｒ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題されたＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開番号第ＷＯ２００６／０７６６３号、及び２００７年６月２８日に発行され、「Ｋｉｔｓ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｌｏｗｅｒ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題されたＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開番号第ＷＯ２００７／０７３３９７号に記載されており、いずれも参照により全体として本明細書に組み込む。概して、この発行された特許及びこれらの公開された特許出願に開示された組成物は、局所麻酔剤、典型的にはリドカイン、ヘパリノイド、典型的にはヘパリン、及び緩衝剤、典型的には重炭酸ナトリウムを含んでおり、これらは膀胱に直接注入される。

アルカリ化リドカイン及びヘパリンは、これだけに限らないが、頻尿、尿意逼迫、失禁及び膀胱に由来する疼痛等の膀胱症状の治療に成功裏に使用することができる。膀胱（内臓）に由来する疼痛は膀胱から生じていると常に知覚されるわけではない。疼痛は臍から膝までのどこにでもあると感じられることがあり、また腰部から下に臀部、さらに脚部にまで感じられることがあり、多くの場合、膀胱が満たされているか空であるかには関係はない。その結果、骨盤痛の原因は膀胱にあると認識されないことがある。これらの膀胱症状は、実際には総て１つの疾患の過程、即ち上皮機能不全から生じることがある種々の「臨床症候群」において見られる（Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｃｌ Ｉｎｔ Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ、２０１０年１２月）。であっても、これらだけに限らないが、過活動膀胱、間質性膀胱炎、女性の尿道症候群、再発性下部尿路感染、前立腺炎（男性慢性骨盤痛症候群）、放射線膀胱炎、化学膀胱炎、婦人科慢性骨盤痛症候群（たとえば子宮内膜炎、外陰部痛、外陰膣炎、酵母性膀胱炎）を含む、膀胱症状を引き起こすことがある、総ての症候群はこの解決法で成功裏に治療することができる。

しかし、これら３つの化合物を混合することには問題がある。それは、バランスが悪いとリドカインが沈殿し、効能を失うことになるからである。リドカインは７．０以上のｐＨにさらされると脱イオン化し、膀胱上皮等の脂質膜を通じて吸収される。その結果、吸収されたリドカインは膀胱神経を麻痺させ、上述のように膀胱症状を軽減する。ヘパリンは膀胱壁を「コート」し、膀胱症状を誘発しているカリウムの拡散を最初の段階で阻害する。したがって、この組み合わせにより膀胱症状の軽減を延長させることができる（Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００３）。しかし、リドカインは条件によっては７を超えるｐＨ値で沈殿するので、ヘパリン、リドカイン、及び緩衝剤の混合は、リドカインの沈殿を防ぐための的確な方法で行なわれなければならない。リドカインの沈殿はその生物学的利用能を低下させ、組成物の効能を低下させる。

したがって、リドカイン等の局所麻酔剤の沈殿を避け、それにより局所麻酔剤の生物学的利用能を維持し、組成物の効能を維持する、ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び重炭酸ナトリウム等の緩衝剤を含む組成物を調製する改良された方法に対する要求がある。総ての例において、これらの混合物の製剤は膀胱症状の治療のための膀胱への直接注入のためのものである。浸透圧モル濃度、特定のカチオン濃度及びｐＨの要件は、それ自体、静脈内又は皮下投与用のこれらの薬物の製剤ほど制限的ではない。

ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び重炭酸ナトリウム等の緩衝剤を含む組成物を調製する改良された方法により、リドカイン等の局所麻酔剤の沈殿が防止され、それにより局所麻酔剤の生物学的利用能が維持される。これにより組成物の安定性及び効能が維持される。

本発明の１つの態様は、膀胱に注入することによって下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する方法であって、当該組成物がヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む混合物を含み、
（１）固体状態又は液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）固体状態又は液体状態のヘパリノイドに液体緩衝剤を加えるステップと、
（４）液体緩衝剤及びヘパリノイドの混合物に局所麻酔剤を加えるステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、局所麻酔剤、及びヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３を達成する又はさらにそれ以上のｐＨを達成するステップと
を含む方法である。最適なｐＨは約７．４である。

典型的には、ヘパリノイドは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される。好ましくは、ヘパリノイドは、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される。より好ましくは、ヘパリノイドはヘパリンナトリウム等のヘパリンである。

典型的には、局所麻酔剤はベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、局所麻酔剤は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。より好ましくは、局所麻酔剤は塩酸リドカイン等のリドカインである。

典型的には、緩衝剤は、重炭酸塩緩衝剤、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝剤、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝剤、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝剤、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝剤、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、トリエタノールアミン緩衝剤、イミダゾール緩衝剤、グリシン緩衝剤、エタノールアミン緩衝剤、リン酸緩衝剤、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤（ＰＯＰＳＯ （ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ） ｂｕｆｆｅｒ）、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝剤、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝剤）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝剤、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、緩衝剤は重炭酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。より好ましくは、緩衝剤は重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩緩衝剤である。

前記方法は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む緩衝組成物の調製に引き続いて、（ｉ）浸透圧成分、（ｉｉ）膀胱上皮表面の組成物の持続的存在を可能にする化合物、（ｉｉｉ）抗菌剤、（ｉｖ）抗真菌剤、（ｖ）血管収縮剤、又は（ｖｉ）保存剤のうちの１つ又は複数を加えるステップをさらに含んでもよい。

１つの選択肢においては、ヘパリノイド及び局所麻酔剤の両方は固体状態で準備され、固体状態は粉末状態であってよい。別の選択肢においては、ヘパリノイド及び局所麻酔剤の両方は液体状態で準備される。さらに別の選択肢においては、ヘパリノイドは固体状態で準備され、局所麻酔剤は液体状態で準備され、ヘパリノイドの固体状態は粉末状態であってよい。さらに別の選択肢においては、ヘパリノイドは液体状態で準備され、局所麻酔剤は固体状態で準備され、局所麻酔剤の固体状態は粉末状態であってよい。調製において、リドカインが沈殿しないならば、３成分、すなわち（ｉ）ヘパリン等のヘパリノイド、（ｉｉ）リドカイン等の局所麻酔剤、及び（ｉｉｉ）緩衝剤の総ての粉末は同時に水和してもよい。

好ましくは、ヘパリノイドはヘパリンであり、局所麻酔剤はリドカインであり、緩衝剤は重炭酸塩緩衝剤である。より好ましくは、ヘパリンはヘパリンナトリウムであり、局所麻酔剤は塩酸リドカインであり、重炭酸塩緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。

本発明の別の態様は、膀胱に注入することによって下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する代替方法であって、組成物がヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む混合物を含み、
（１）固体状態又は液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）固体状態又は液体状態のヘパリノイド及び固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を混合するステップと、
（４）ヘパリノイド及び局所麻酔剤の混合物に液体緩衝剤を加えて、液体緩衝剤、ヘパリノイド、及び局所麻酔剤の混合物を生成するステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、局所麻酔剤、及びヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３のｐＨを達成するステップと
を含む方法である。最適なｐＨは約７．４である。

この代替方法において、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤は上述の通りである。

この代替方法は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む緩衝組成物の調製に引き続いて、（ｉ）浸透圧成分、（ｉｉ）膀胱上皮表面の組成物の持続的存在を可能にする化合物、（ｉｉｉ）抗菌剤、（ｉｖ）抗真菌剤、（ｖ）血管収縮剤、又は（ｖｉ）保存剤のうちの１つ又は複数を加えるステップをさらに含んでもよい。

１つの選択肢においては、ヘパリノイド及び局所麻酔剤の両方は固体状態で準備され、固体状態は粉末状態であってよい。別の選択肢においては、ヘパリノイド及び局所麻酔剤の両方は液体状態で準備される。さらに別の選択肢においては、ヘパリノイドは固体状態で準備され、局所麻酔剤は液体状態で準備され、ヘパリノイドの固体状態は粉末状態であってよい。さらに別の選択肢においては、ヘパリノイドは液体状態で準備され、局所麻酔剤は固体状態で準備され、局所麻酔剤の固体状態は粉末状態であってよい。

さらに別の選択肢においては、リドカインが沈殿しない限り、ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の液体溶液を同時に混合してもよい。たとえばこのような混合は、所望のｐＨがｐＨ７．０により近い場合には、より低濃度の緩衝剤を用いて行なうことができる。通常、この選択肢には、
（１）液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）液体状態の緩衝剤を準備するステップと、
（４）局所麻酔剤の沈殿を避けながらヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を同時に混合するステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、液体局所麻酔剤、及び液体ヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３のｐＨを達成するステップと
が含まれる。

本発明のさらに別の態様は、局所麻酔剤が沈殿することなく少なくとも３カ月間安定な、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む事前混合された液体組成物である。事前混合された液体組成物は、上述の方法によって調製することができる。ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤は上述の通りである。好ましくは、ヘパリノイドはヘパリンであり、局所麻酔剤はリドカインであり、緩衝剤は重炭酸塩緩衝剤である。より好ましくは、ヘパリンはヘパリンナトリウムであり、局所麻酔剤は塩酸リドカインであり、重炭酸塩緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。典型的には、組成物のｐＨは約６．７〜約８．３である。好ましくは、組成物のｐＨは約７．０〜約７．８である。より好ましくは、組成物のｐＨは約７．４である。

組成物は、（ｉ）浸透圧成分、（ｉｉ）膀胱上皮表面の前記組成物の持続的存在を可能にする化合物、（ｉｉｉ）抗菌剤、（ｉｖ）抗真菌剤、（ｖ）血管収縮剤、又は（ｖｉ）保存剤のうちの１つ又は複数をさらに含んでもよい。

組成物は、これだけに限らないが、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症、男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群、並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を含む下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するために適切であり得る。典型的には、下部尿路障害は間質性膀胱炎である。

ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び重炭酸ナトリウム等の緩衝剤を含む組成物を調製する改良された方法には以下のステップが含まれる。

（１）最初のステップは、適合するカチオン（即ちナトリウム）等の他の薬剤を含まないヘパリン又はペントサンポリ硫酸ナトリウム等のヘパリノイドを、粉末状態等の固体状態で、また塩酸リドカイン等の局所麻酔剤を、粉末状態等の固体状態で得るステップである。この段階では固体状態の局所麻酔剤に緩衝剤（粉末状又は液体状）を加えるべきではない。混合物を水和した際にリドカインが沈殿することになるからである。

（２）１つの選択肢においては、粉末状態等の固体状態のヘパリノイドに緩衝剤を加え、次いでリドカイン等の局所麻酔剤をその後に加えてもよい。別の選択肢においては、粉末状態等の固体状態のヘパリノイドと、粉末状態等の固体状態の局所麻酔剤とを混合し、次いで緩衝剤を加えてもよい。

（３）一旦ヘパリノイドと局所麻酔剤の両方を含む組成物が調製されれば、この時点で溶液である組成物は、次いで重炭酸ナトリウム等の緩衝剤を徐々に加えることによって、ｐＨが約６．７〜約８．３、又は場合によってはより高いｐＨに達するまで、局所麻酔剤が沈殿することなく緩衝化される。好ましくは、得られる組成物のｐＨは約７．０〜約７．８である。より好ましくは、得られる組成物のｐＨは約７．４である。この段階で必要な緩衝剤の量はそれぞれの製剤によって異なり、したがってｐＨを連続的にモニターして、添加する緩衝剤の量が適切であることを確認する必要がある。

（４）最後に、必要に応じて保存剤を加えてもよい。これは沈殿を生じない。

（５）固体状態のヘパリン及び固体状態の塩酸リドカインと緩衝剤との混合を最初に行ない、後に水を加えてもよい。別の選択肢においては、最終品の調製の準備ができた時にこれら各種液体成分を総て（適正な順序で）混合してもよい。さらに別の選択肢においては、粉末化されたヘパリン及び緩衝剤を液体のリドカインと混合して最終製品を得てもよい。さらに別の選択肢においては、リドカインが沈殿しないならば、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての粉末を同時に水和してもよい。別の選択肢においては、リドカインが沈殿しない限り、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての液体溶液を同時に混合してもよく、たとえばこれは所望のｐＨがｐＨ値７．０により近い場合には、より低濃度の緩衝剤を用いて行なうことができる。要するに、最終製品を製造するために、化合物を混合する際の適正な順序が守られる限り、液体又は粉末薬剤の任意の組み合わせを採用することができる。大事なことは、ヘパリノイドが存在しない場合には局所麻酔剤と緩衝剤との接触を避けることである。

（６）上述のような方法で製造された最終の液体製品は安定であり、沈殿することなく３カ月以上保存することができる。したがって、本発明に従って調製され、リドカインが沈殿することなく少なくとも３カ月間安定な、事前混合された液体組成物は、本発明の範囲内にある。

組成物の調製は、粉末化されたヘパリノイド（ヘパリン）及び粉末化された局所麻酔剤を用いて開始することが必要である。それは、米国で販売されている市販のヘパリン及びリドカインの溶液が、体内への全身的な注射を対象とするためである。膀胱に使用するために混合しようとしたとしても、これらは入手可能な唯一の製品である。これらの入手可能なヘパリン及びリドカインの溶液は、緩衝剤を加えた場合に相溶性でなく、その後の、沈殿を防止し、リドカインを溶液状態に保つための試みにもかかわらず、リドカインが沈殿する。

組成物は、後述するように、浸透圧成分をさらに含んでもよい。

本明細書においては、「ヘパリノイド」はグリコサミノグリカンを含む任意の分子を表し、グリコサミノグリカンは糖の長い、分枝した鎖のネットワークを含む分子（たとえばコンドロイチン硫酸、へパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム等）を表し、最適にはより小さな窒素含有分子（たとえば低分子量分子）をさらに含む分子を表す。本発明を、いずれか１つのグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又はＧＡＧの起源に限定することは意味しない。ＧＡＧ分子には、これだけに限らないが、低分子量（ＬＭＷ）ＧＡＧ、天然由来ＧＡＧ、生物工学的に調製されたＧＡＧ、化学修飾されたＧＡＧ、合成ＧＡＧ等が含まれる。ヘパリノイドはペントサンポリ硫酸等、ヘキソースの代わりにペントースを含んでもよい（ＧＡＧはヘキソースを含む）。本発明を、いずれか１つのヘパリノイド分子又はヘパリノイド分子の供給源に限定することは意味しない。本明細書においては、「ヘパリン」は上述のように直鎖アニオン性グリコサミノグリカンの不均質なグループを表し、分子量２，０００〜４０，０００Ｄａの範囲であり抗凝固特性を有する。ヘパリンは、単位によるその特異的抗凝固活性によって測定される。いくつかの実施形態においては、ヘパリンは８，０００〜４０，０００ダルトンの範囲の高分子量種である。本明細書においては、「低分子量ヘパリン」は２，０００〜８，０００ダルトンの範囲の低分子量（ＬＭＷ）種を表す。ペントサンポリ硫酸ナトリウムは４，０００〜６，０００ダルトンの範囲であり得る。ダルテパリン又はエノキサパリン等のポリマーも本発明の範囲内に含まれる。ＬＭＷヘパリンは未分画のヘパリンの酵素的又は化学的に制御された加水分解によって作成され、酵素的又は化学的処理によって導入された可能性のあるいくつかの相違を除いては、未分画のヘパリンと極めて類似した化学構造を有している。本発明の組成物の作用機構を限定する意図はないが、これらの薬物の作用機構は完全長のヘパリンと同様の可能性がある。ＬＭＷヘパリンは通常、バルクのヘパリンから分離される。１つの実施形態においては、ヘパリン又は別のヘパリノイドはヘパリン塩である。本明細書においては、本出願の目的における「薬学的に許容される塩」、「それらの薬学的に許容される塩」、又は「薬学的に許容される錯体」という語句は、無機の酸及び塩基並びに有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される誘導体と等価であり、これらを表す。

これらの多糖類中における硫酸基及び／又はカルボン酸基の存在による陰電荷のために、これらの多糖類は酸基上の陰電荷を中和するための適当なカチオンとともに塩の形態で投与される。典型的には、カチオンはナトリウムである。しかし、尿路機能不全を誘起せず生理学的に容認できる他の対イオン、例えばマグネシウム、アルミニウム、カルシウム、アンモニウム、又はこれだけに限らないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｐ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン等の生理学的に許容される有機塩基、並びにリシン及びアルギニン等の塩基性アミノ酸から作成された塩を用いることができる。これらのカチオン性対イオンは、代替として重炭酸塩等のアニオン性緩衝剤の対イオンとしても用いることができる。ナトリウムは上述のように正荷電対イオンとして典型的に用いられる。これらの塩は当業者には公知の方法で調製することができる。しかし、治療される状態及び症候群の病因における役割から、カリウムを対イオンとして用いることは一般に望ましくない。必要な活性を有する他の多糖類としては、これだけに限らないが、デキストラン硫酸及びカラギーナンが挙げられる。本発明による方法においては、低分子量（ＬＭＷ）グリコサミノグリカン、天然由来グリコサミノグリカン、生物工学的に調製されたグリコサミノグリカン、化学修飾されたグリコサミノグリカン、及び合成グリコサミノグリカン、並びにペントースを含む直鎖状アニオン性多糖類を含む他のグリコサミノグリカンを用いることができる。

いくつかの実施形態においては、ヘパリノイドはヘパリン様分子（たとえばヘパラン硫酸）を含む。たとえば、ヘパラン硫酸等のヘパリン様分子はヘパリンに類似した構造を有するグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）であるが、へパラン硫酸はヘパリンよりも重合の程度が少なく、したがってヘパリンよりも多くのグルクロン酸及びＮ−アセチルグルコサミンを有しているところが異なる。へパラン硫酸の硫酸基はより少なく、したがって抗凝固剤としてはヘパリンほど効果的でない。ヘパリンは硫酸化の程度が異なることで特徴付けられる種々の形態で存在する。典型的には、ヘパリンは約２ｋＤａ〜約４０ｋＤａの分子量を有している。ヘパリン及びへパラン硫酸はいずれもウロン酸（グルクロン酸又はイズロン酸）、及びＮ−硫酸化又はＮ−アセチル化のいずれかがなされたグルコサミンを含む二糖の繰り返し単位によって特徴付けられる。糖残基はグルコサミンのＣ−６位及びＣ−３位並びにウロン酸のＣ−２位においてさらにＯ−硫酸化されてもよい。この種類の化合物には少なくとも３２個の特徴的な二糖単位が存在する可能性がある。ヘパリンに存在する糖の５つの例は、（１）α−Ｌ−イズロン酸２−硫酸、（２）２−デオキシ−２−スルファミノ−α−Ｄ−グルコース６−硫酸、（３）β−Ｄ−グルクロン酸、（４）２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコース、及び（５）α−Ｌ−イズロン酸である。

１つの実施形態においては、ヘパリンはｍｇあたり少なくとも１３０ＵＳＰ単位を含む。ヘパリンはその特異的抗凝固活性によって単位で測定され、ヘパリンの活性を述べる際にはＵＳＰ単位又は国際単位（ＩＵ）のいずれかが特定される。本明細書においては、「ＵＳＰ単位」は、ＵＳＰ参照標準と比較した際の１．０ｍｌのクエン酸加ヒツジ血漿に２０℃で０．２ｍｌの１％ＣａＣｌ_２を添加した後の１時間の間に凝固を防止するヘパリンの量を表す（単位／ｍｌと定義される）。本明細書においては、「ＩＵ」は、Ｆｉｆｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ Ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ Ｈｅｐａｒｉｎ（ＷＨＯ−５）によって確立された分析において活性なヘパリンの量（国際単位／ｍｌと定義される）を表す（Ｌｉｎｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｊ．、Ｇｕｎａｙ，Ｎ．Ｓ．（１９９９）Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ ２５、５−１６）。

本発明による方法及びこれらの方法によって調製される組成物における使用のために特に好ましいヘパリノイドとしては、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明による方法及びこれらの方法によって調製される組成物における使用のために特に最も好ましいヘパリノイドはヘパリンである。上述のように他の対イオンを用いることができるが、ヘパリンの好ましい形態はヘパリンナトリウムである。本発明の方法に従って調製される組成物中のヘパリンの量は組成物の単位用量あたり約２００，０００単位〜約２５０，０００単位もの高い範囲であり得る。これだけに限らないが、組成物の単位用量あたり５，０００単位、１０，０００単位、１５，０００単位、２０，０００単位、２５，０００単位、３０，０００単位、３５，０００単位、４０，０００単位、４５，０００単位、５０，０００単位、５５，０００単位、６０，０００単位、６５，０００単位、７０，０００単位、７５，０００単位、８０，０００単位、８５，０００単位、９０，０００単位、９５，０００単位、１００，０００単位、１１０，０００単位、１２０，０００単位、１３０，０００単位、１４０，０００単位、１５０，０００単位、１６０，０００単位、１７０，０００単位、１８０，０００単位、１９０，０００単位、２１０，０００単位、２２０，０００単位、２３０，０００単位、又は２４０，０００単位等の任意の中間量のヘパリンを用いることができる。

組成物中のヘパリノイドの量は、対象、疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、治療への反応、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療をする医師の判断に応じて変動する。したがって、本発明による方法によって、単位用量あたり異なった量のヘパリンを含むいくつかの組成物を調製することができる。

本発明の実施によれば、単なる例であるが、ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合には、組成物中のヘパリノイドの量は単位用量あたりペントサンポリ硫酸ナトリウム約１ｍｇ〜約１５００ｍｇであってよい（たとえば単位用量あたりペントサンポリ硫酸ナトリウム約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ）。本発明の実施によれば、単なる例であるが、ヘパリノイドがヘパラン硫酸である場合には、組成物中のヘパリノイドの量は単位用量あたりヘパラン硫酸約０．５ｍｇ〜約１０，０００ｍｇであってよい（たとえば単位用量あたりヘパラン硫酸約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ）。本発明の実施によれば、単なる例であるが、ヘパリノイドがヒアルロン酸である場合には、組成物中のヘパリノイドの量は単位用量あたりヒアルロン酸約５ｍｇ〜約１５００ｍｇであってよい（たとえば単位用量あたりヒアルロン酸約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）。本発明の実施によれば、単なる例であるが、ヘパリノイドがコンドロイチン硫酸である場合には、組成物中のヘパリノイドの量は単位用量あたりコンドロイチン硫酸約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇであってよい（たとえば単位用量あたりコンドロイチン硫酸約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ）。本発明の実施によれば、単なる例であるが、ヘパリノイドがヘパリンナトリウムである場合には、組成物中のヘパリノイドの量は単位用量あたりヘパリンナトリウム約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであってよい。

局所麻酔剤は典型的には、これだけに限らないが、一般に「カイン」薬物と称される薬物等のナトリウムチャネルブロッカー、並びに他のナトリウムチャネルブロッカーである。本発明の方法に従って調製される組成物中の局所麻酔剤は、これだけに限らないが、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。好ましくは、麻酔剤（たとえば局所麻酔剤）はリドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。特に好ましい局所麻酔剤は塩酸リドカイン等のリドカインである。本明細書においては、局所麻酔剤の列挙には、所望のｐＨ、用いる緩衝剤、及び存在する任意の対イオンに適合する当該局所麻酔剤の塩すべてが含まれる。局所麻酔剤の列挙には、これらの基準を超えて用いられる塩の形態又は対イオンを限定する意図はない。

組成物中の局所麻酔剤の量は、対象、疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、治療への反応、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療をする医師の判断に応じて変動する。したがって、本発明による方法によって、単位用量あたり異なった量の局所麻酔剤を含むいくつかの組成物を調製することができる。たとえば、組成物中の局所麻酔剤の量は、単位用量あたり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であってよい。たとえば、リドカインの量は単位用量あたり１％リドカイン１０ｍＬ又は単位用量あたり２％リドカイン１６ｍＬであってよい。

本発明の方法によって調製される組成物中の緩衝剤は、これだけに限らないが、重炭酸塩緩衝剤、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝剤、ＭＯＰＳ緩衝剤（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝剤、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝剤、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝剤、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝剤、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝剤、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤、トリエタノールアミン緩衝剤、イミダゾール緩衝剤、グリシン緩衝剤、エタノールアミン緩衝剤、リン酸緩衝剤、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝剤、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝剤、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝剤、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝剤、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝剤）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝剤、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝剤、又はそれらの組み合わせであってよい。特に好ましい緩衝剤は重炭酸塩緩衝剤及びトリス緩衝剤又はそれらの組み合わせである。特に好ましい重炭酸塩緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。

組成物中の緩衝剤の量は、対象、疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、治療への反応、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療をする医師の判断に応じて変動する。したがって、本発明による方法によって、単位用量あたり異なった量の緩衝剤を含むいくつかの組成物を調製することができる。たとえば、緩衝剤が重炭酸ナトリウムである場合には、重炭酸ナトリウムの量は、単位用量あたり８．４％の重炭酸ナトリウム約３ｍＬであってよい。

本発明による方法によって調製される特に好ましい組成物は、ヘパリノイドとしてヘパリンナトリウム、局所麻酔剤として塩酸リドカイン、緩衝剤として重炭酸ナトリウムを含んでよい。

本発明による方法によって調製される組成物は、１つ又は複数の追加の任意選択の成分を含んでよい。そのような追加の任意選択の成分としては、
（１）ヒト細胞及び血液に親和性のある等張又はほぼ等張の溶液をもたらす浸透圧成分；
（２）下部尿路障害の治療、改善、又は予防のために充分な量で、膀胱上皮表面に組成物が持続的に存在することを可能にする化合物；
（３）下部尿路障害の治療、改善、又は予防のために充分な量の抗菌剤；
（４）下部尿路障害の治療、改善、又は予防のために充分な量の抗真菌剤；
（５）下部尿路障害の治療、改善、又は予防のために充分な量の血管収縮剤；及び
（６）保存剤
が挙げられる。

存在する場合には、任意選択の浸透圧成分は塩化ナトリウム等の塩、若しくは糖又はこれらの成分の２つ以上の組み合わせである。糖はデキストロース等の単糖、シュクロース若しくはラクトース等の二糖、デキストラン４０、デキストラン６０、若しくはデンプン等の多糖、又はマンニトール等の糖アルコールであってよい。溶液の総ての成分が溶液の容量モル浸透圧濃度に寄与するが、等張又はほぼ等張の溶液を得るためには、これらの成分の寄与を考慮して、適正な割合の浸透圧成分を添加すること及び高張溶液をもたらす可能性がある過剰の浸透圧成分を添加しないことを確実にする必要があることは、当業者には明らかであろう。実際上、組成物がヘパリノイドとしてヘパリンナトリウム、麻酔剤として塩酸リドカイン、及び緩衝剤として重炭酸ナトリウムを含む場合には、ヘパリンナトリウム及び重炭酸ナトリウムからのナトリウムイオン、塩酸リドカインからの塩化物イオン、及び重炭酸ナトリウムからの炭酸／重炭酸イオンの浸透圧への寄与は、追加の浸透圧成分を必要としないほどに充分である。しかし、溶液は等張である必要はなく、低張、等張、又は高張であってよい。それは、膀胱上皮が広範囲の容量モル浸透圧濃度に耐えるからである。

抗菌剤が存在する場合には、抗菌剤はスルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組み合わせ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びマクロライドからなる群から選択することができる。好適なスルホンアミドとしては、これだけに限らないが、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファドキシン、及びスルファセタミドが挙げられる。好適なペニシリンとしては、これだけに限らないが、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカムピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、及びピペラシリンが挙げられる。好適なキノロンとしては、これだけに限らないが、ナリジキクス酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オルフロキサシン、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、及びアミフロキサシンが挙げられる。好適なセファロスポリンとしては、これだけに限らないが、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキサチン、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタン、セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシム プロキセチル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、及びセフェピムが挙げられる。好適なカルベペネムとしては、これだけに限らないが、イミペネム、メロペネム、及びアズトレオナムが挙げられる。好適なアミノグリコシドとしては、これだけに限らないが、ネチルマイシン及びゲンタマイシンが挙げられる。好適なテトラサイクリンとしては、これだけに限らないが、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、及びクロルテトラサイクリンが挙げられる。好適なマクロライドとしては、これだけに限らないが、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びアジスロマイシンが挙げられる。

抗真菌剤が存在する場合には、抗真菌剤はアムフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンからなる群から選択することができる。

血管収縮剤が存在する場合には、血管収縮剤はエピネフリンであってよい。

膀胱上皮表面に組成物が持続的に存在することを可能にする化合物が存在する場合には、化合物は典型的には活性化可能なゲル化剤である。活性化可能なゲル化剤は、典型的には熱可逆性のゲル化剤である。熱可逆性のゲル化剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、エチルメタクリレート、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンハイドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）コポリマーからなる群から選択することができる。

保存剤が存在する場合には、保存剤はパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、及び安息香酸からなる群から選択することができる。安息香酸は現在臨床的に用いられて良好な成績を示している。しかし典型的には、本発明による方法によって調製された組成物は保存剤成分を必要としない。それは、組成物を調製し、シールされた１単位用量バイアルに分配されるからである。

これらの任意選択の成分、即ち浸透圧成分、膀胱上皮表面への組成物の残留を可能にする化合物、抗菌成分、抗真菌化合物、血管収縮剤、又は保存剤のいずれかが存在する場合には、これらは典型的にはヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む安定な溶液が調製された後で加えられる。用いられる場合には、これらの追加の任意選択の成分の量は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤の溶液が安定なままであり、局所麻酔剤の沈殿が避けられ、及び溶液の最終ｐＨが達成されるように選択される。最終ｐＨは典型的には上述のように約６．７〜約８．３である。最適のｐＨは約７．４である。

組成物の滅菌が必要な場合には、滅菌は典型的には濾過によって実施される。他の滅菌法は当技術で公知である。

したがって、本発明の１つの態様は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む混合物を含む、下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する方法であって、前記方法が
（１）固体状態又は液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）固体状態又は液体状態のヘパリノイドに液体緩衝剤を加えるステップと、
（４）液体緩衝剤及びヘパリノイドの混合物に局所麻酔剤を加えるステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、局所麻酔剤、及びヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３のｐＨを達成するステップと
を含む方法である。最適のｐＨは約７．４である。

上に詳述したように、混合プロセスが固体状態のヘパリノイド又は局所麻酔剤を用いて開始される場合には、混合プロセスの開始時にヘパリノイド又は局所麻酔剤を粉末状態で準備することができる。本方法においては固体状態及び液体状態の総ての可能な組み合わせが可能である。換言すれば、（ｉ）いずれも固体状態のヘパリノイド及び局所麻酔剤、（ｉｉ）いずれも液体状態のヘパリノイド及び局所麻酔剤、（ｉｉｉ）固体状態のヘパリノイド、及び液体状態の局所麻酔剤、又は（ｉｖ）液体状態のヘパリノイド及び固体状態の局所麻酔剤、を用いることができる。典型的には、本明細書においては「液体状態」は水溶液等の溶液を表す。別の選択肢においては、リドカインが沈殿しなければ、上述のように、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての粉末は同時に水和してよい。さらに別の選択肢においては、リドカインが沈殿しない限り、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての液体溶液は同時に混合してよい。たとえばこれは所望のｐＨがｐＨ値７．０により近い場合には、より低濃度の緩衝剤を用いて行なうことができる。

本発明の別の態様は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む、下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する方法であって、前記方法が
（１）固体状態又は液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）固体状態又は液体状態のヘパリノイド及び固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を混合するステップと、
（４）ヘパリノイド及び局所麻酔剤の混合物に液体緩衝剤を加えて、液体緩衝剤、ヘパリノイド、及び局所麻酔剤の混合物を生成するステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、局所麻酔剤、及びヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３のｐＨを達成するステップと
を含む方法である。最適のｐＨは約７．４である。

上に詳述したように、混合プロセスが固体状態のヘパリノイド又は局所麻酔剤を用いて開始される場合には、混合プロセスの開始時にヘパリノイド又は局所麻酔剤を粉末状態で準備することができる。本方法においては固体状態及び液体状態の総ての可能な組み合わせが可能である。換言すれば、（ｉ）いずれも固体状態のヘパリノイド及び局所麻酔剤、（ｉｉ）いずれも液体状態のヘパリノイド及び局所麻酔剤、（ｉｉｉ）固体状態のヘパリノイド、及び液体状態の局所麻酔剤、又は（ｉｖ）液体状態のヘパリノイド及び固体状態の局所麻酔剤、を用いることができる。別の選択肢においては、上述のように、リドカインが沈殿しなければ、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての粉末は同時に水和してよい。さらに別の選択肢においては、リドカインが沈殿しない限り、３成分、即ちヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の局所麻酔剤、及び緩衝剤の総ての液体溶液は同時に混合してよい。たとえばこれは所望のｐＨがｐＨ値７．０により近い場合には、より低濃度の緩衝剤を用いて行なうことができる。

これらの方法において、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤は上述の通りである。特に、好ましいヘパリノイドはヘパリンであり、好ましい局所麻酔剤は塩酸リドカインの形態のリドカインであり、好ましい緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。

これらの方法は、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む緩衝組成物の調製に引き続いて、（ｉ）浸透圧成分、（ｉｉ）膀胱上皮表面への組成物の残留を可能にする化合物、（ｉｉｉ）抗菌剤、（ｉｖ）抗真菌剤、（ｖ）血管収縮剤、又は（ｖｉ）保存剤のうちの１つ又は複数を加える追加のステップをさらに含んでもよい。

本発明のさらに別の態様は、膀胱に注入することによって下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する方法であって、組成物がヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む混合物を含み、前記方法が
（１）液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
（２）液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
（３）液体状態の緩衝剤を準備するステップと、
（４）局所麻酔剤の沈殿を避けながらヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を同時に混合するステップと、
（５）必要な場合には、液体緩衝剤、液体局所麻酔剤、及び液体ヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、局所麻酔剤が沈殿することなく約６．７〜約８．３のｐＨを達成するステップと
を含む方法である。

ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤の好ましい成分は上述の通りである。

本発明のさらに別の態様は、局所麻酔剤が沈殿することなく少なくとも３カ月間安定な、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む事前混合された液体組成物である。典型的には、組成物は上述のように本発明による方法によって調製される。典型的には、組成物においてヘパリノイドはヘパリンであり、局所麻酔剤はリドカインであり、緩衝剤は重炭酸ナトリウムである。典型的には、組成物のｐＨは約６．７〜約８．３である。好ましくは、組成物のｐＨは約７．０〜約７．８である。より好ましくは、組成物のｐＨは約７．４である。

本発明による組成物は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症、男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群、並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するために適している。本発明による組成物は、間質性膀胱炎の治療に特に有用である。

本明細書においては、「治療し、改善し、又は予防する」という用語は、主観的であろうと客観的であろうと、組成物が投与される対象の下部尿路障害における任意の検知し得る改善を表す。たとえば、「治療し、改善し、又は予防する」という用語は、ＰＯＲＩＳスケール、ＰＵＦスケール、又はこれらのスケールの任意の成分によって決定される改善、疼痛の軽減、頻尿の軽減、尿意逼迫の軽減、麻酔剤の投与の必要性の軽減、失禁の軽減、尿路上皮の異常なカリウム透過性の軽減、又はこれらのパラメーターの２つ以上の改善を表し得る。「治療し、改善し、又は予防する」という用語は、内在する下部尿路障害の治癒を明示又は暗示するものではない。

本発明を以下の実施例によって説明する。この実施例は説明の目的のみに含まれており、本発明の限定を意図するものではない。

以下の実験は、本発明に従って調製した組成物の有効性を試験し、これらを従来の方法によって調製した組成物と比較するために実施した。

溶液１を以下のようにして調製した。市販のヘパリン及びリドカイン（ＦＤＡによってヒトへの使用に承認されたもの）を以下のように混合した。ヘパリン５０，０００単位を含むヘパリン溶液５ｍｌ、４％リドカイン５ｍｌ（２００ｍｇ）及び８．４％重炭酸ナトリウム２ｍｌ（１６８ｍｇ）は、ヘパリンと重炭酸塩を一緒に加え、次いで最後にリドカインを加えて最終ｐＨを７．４とすることにより混合した。溶液は２〜３分後に混濁し、溶液からリドカインが失われたことを示した。

溶液２を以下のようにして調製した。粉末化したヘパリンナトリウム（５０，０００単位）及び粉末化した塩酸リドカイン（２００ｍｇ）を全体で１３ｍｌの水に溶解し、次いで８．４％重炭酸ナトリウム２ｍｌ（１６８ｍｇ）を加え、最終ｐＨを７．４とした。溶液を濾過滅菌し、栓付きバイアルに入れ、溶液は透明及び安定に保たれた。しかし、最初のステップでヘパリンの存在なしに液体のリドカインと緩衝剤を混合すると、溶液は混濁し、溶液からリドカインが失われたことを示した。

２種の異なる溶液（上記の溶液１及び溶液２）を臨床的に試験するため、それぞれ間質性膀胱炎と診断された５名の異なる患者に投与した。患者は盲検法で別の日にそれぞれの溶液の投与を受け、次いで溶液を比較するように依頼された。５名全員が、溶液２が溶液１より少なくとも５０％以上有効であることを見出した。

これらの結果は、本発明による方法によって調製された組成物の改善された効果を、局所麻酔剤（この例ではリドカイン）の生物学的利用能の向上と共に示す。

ｐＨ８．３より高いｐＨ値において、溶液を構成すること及びリドカインの沈殿を避けることが可能であることが示された。

臨床的には、試験した３つのｐＨ、１例では７．０６、別の例では７．４５、さらに別の例では７．７２で、患者の状態は良好であった。さらに、粉末化したヘパリン及びリドカインを初めに混合し、次いでトリス又は重炭酸ナトリウムを用いて適宜に緩衝化した場合、総てのｐＨにおいてリドカインは溶解していた。

本発明の利点
本発明により、ヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤、典型的にはヘパリン、リドカイン、及び重炭酸ナトリウムを含む、下部尿路障害の治療のための組成物を調製する改良された方法が提供される。本発明の方法によって調製された組成物は３カ月以上安定であり、局所麻酔剤の沈殿が起こらない。したがって、これらは有効性を保持し、局所麻酔剤は生物学的利用能を保持しており、従来入手可能であった組成物に比べて改良されている。

本発明による組成物は医療用途、特に下部尿路疾患及び状態の治療を意図した組成物としての産業上の利用可能性を有している。本発明による方法は下部尿路疾患及び状態の治療のための医薬の調製のための産業上の利用可能性を有している。

値の範囲に関しては、文脈に明確に別段の指示がない限り、本発明には下限の単位の少なくとも１０分の１までの、範囲の上限と下限の間のそれぞれの中間値が包含される。さらに、規定された範囲から具体的に除外されない限り、本発明には範囲の上限及び下限のいずれか又は両方を含む、他の任意の規定された中間値及び範囲が包含される。

別に定義されない限り、本明細書において用いる総ての技術的及び科学的用語の意味は、本発明が属する技術における当業者によって普遍的に理解されるものである。本明細書に記載したものと同様の又は等価の方法及び材料はいずれも、本発明を実施し、又は試験するために用いることができることも、当業者には理解されるであろう。

本明細書において論じた出版物及び特許は、本出願の出願日以前の開示のためだけに提供されている。本明細書におけるいずれも、本発明が、先の発明によってそのような出版物に先行する資格を有しないことを承認するものと解釈すべきではない。さらに、提供した出版物の日付は実際の出版日とは異なる可能性があり、実際の出版日は個別に確認する必要がある。

引用した総ての出版物は、総ての発行された特許、特許出願、及び参考文献、並びにそれらの発行された文献に組み込まれた出版物を含み、参照により全体として本明細書に組み込まれる。しかし、参照により本明細書に組み込まれる任意の出版物がこれから公開される情報である場合、本出願人は、本出願の出願日以降に公開されたいずれのこのような情報も先行技術であるとは認めない。

本明細書及び付属する特許請求の範囲においては、単数形は複数形を含む。たとえば、文脈に明確に別段の指示がない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は複数への言及を含む。さらに、一組の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その系列における総ての要素を表すと理解すべきである。本明細書において説明的に記述した発明は、本明細書において具体的に開示しなかった任意の要素（単数又は複数）、限定（単数又は複数）がなくても適切に実施することができる。したがって、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ等）」という用語は、開放的に及び限定なしに解釈すべきである。さらに、本明細書において用いた用語及び表現は、記述の用語としてであって限定の用語としてではなく用いられており、そのような用語及び表現の使用は将来示され記述されるいずれの均等物又はそのいずれの部分をも除外することを意図するものではなく、特許を請求する本発明の範囲内で種々の改変が可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示した本発明の改変及び変形は当業者には可能であること、並びにそのような改変及び変形は本明細書に開示した本発明の範囲内であると考えるべきことを理解されたい。本明細書において本発明は広範に及び総称的に記述されている。一般的開示の範囲内に含まれるより狭い種及び亜属の分類のそれぞれも、本発明の部分を形成する。このことは、削除した物が具体的にその中に存在するか否かに関わらず、任意の対象をその属から除くという条件又は消極的限定付きで、それぞれの発明の一般的記述を含む。さらに、発明の特徴又は態様がマーカッシュグループの用語で記述されている場合には、本発明もそれによりマーカッシュグループの任意の個別の要素又は要素のサブグループの用語で記述されていることが、当業者には認識されよう。上記の記述は説明のためであって制限することを意図するものではないことも理解されたい。上記の記述を見直すことによって多くの実施形態は当業者には明白になろう。したがって本発明の範囲は上記の記述を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、添付した特許請求の範囲、並びにそれらの特許請求の範囲が資格付けられている均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。当業者であれば、記述した本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、日常の実験のみで認識し、又は確認することができよう。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることを意図している。

Claims (24)

1. 膀胱に注入することによって下部尿路状態を治療するために有用な組成物を調製する方法であって、該組成物がヘパリノイド、局所麻酔剤、及び緩衝剤を含む混合物を含み、
   （ａ）固体状態又は液体状態のヘパリノイドを準備するステップと、
   （ｂ）固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を準備するステップと、
   （ｃ）該固体状態又は液体状態のヘパリノイド及び該固体状態又は液体状態の局所麻酔剤を混合するステップと、
   （ｄ）該ヘパリノイド及び該局所麻酔剤の混合物に緩衝剤を加えて、該緩衝剤、該ヘパリノイド、及び該局所麻酔剤の混合物を生成するステップと、
   （ｅ）必要な場合には、該緩衝剤、該局所麻酔剤、及び該ヘパリノイドの混合物のｐＨを調節して、該局所麻酔剤が沈殿することなく６．７〜８．３のｐＨを達成するステップと
   を含み、
   前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択され、
   前記局所麻酔剤が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され、
   前記緩衝剤が、重炭酸塩緩衝剤、トリス緩衝剤、リン酸緩衝剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
2. 前記ヘパリノイドが、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ヘパリノイドがヘパリンである、請求項２に記載の方法。
4. 前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項１に記載の方法。
5. 前記ヘパリンの分子量が、８，０００ダルトン〜４０，０００ダルトンである、請求項３に記載の方法。
6. 前記ヘパリンの分子量が、２，０００ダルトン〜８，０００ダルトンである、請求項３に記載の方法。
7. 前記ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
8. 前記局所麻酔剤がリドカインである、請求項１に記載の方法。
9. 前記リドカインが塩酸リドカインである、請求項８に記載の方法。
10. 前記緩衝剤が重炭酸塩緩衝剤である、請求項１に記載の方法。
11. 前記緩衝剤が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
12. 前記緩衝剤がトリス緩衝剤である、請求項１に記載の方法。
13. 前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１に記載の方法。
14. 前記ヘパリノイド、前記局所麻酔剤、及び前記緩衝剤を含む緩衝組成物の調製に引き続いて、（ｉ）浸透圧成分、（ｉｉ）膀胱上皮表面に前記組成物を持続的に存在させることを可能にする化合物、（ｉｉｉ）抗菌剤、（ｉｖ）抗真菌剤、（ｖ）血管収縮剤、又は（ｖｉ）保存剤のうちの１つ又は複数を加えるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
15. 前記ヘパリノイド及び前記局所麻酔剤の両方が固体状態で準備される、請求項１に記載の方法。
16. 前記ヘパリノイド及び前記局所麻酔剤の両方が粉末状態で準備される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ヘパリノイド及び前記局所麻酔剤の両方が液体状態で準備される、請求項１に記載の方法。
18. 前記ヘパリノイドが固体状態で準備され、局所麻酔剤が液体状態で準備される、請求項１に記載の方法。
19. 前記ヘパリノイドが粉末状態で準備される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ヘパリノイドが液体状態で準備され、局所麻酔剤が固体状態で準備される、請求項１に記載の方法。
21. 前記局所麻酔剤が粉末状態で準備される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記局所麻酔剤がリドカインであり、前記緩衝剤が重炭酸塩緩衝剤である、請求項１に記載の方法。
23. 前記ヘパリンがヘパリンナトリウムであり、前記局所麻酔剤が塩酸リドカインであり、前記重炭酸塩緩衝剤が重炭酸ナトリウムである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記達成されるｐＨが７．４である、請求項１に記載の方法。