JP2009520017A - クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体及び酸ポンプ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中:XはO又はNHであり、そして−A−B−は−0−CH2−、−CH2−O−、−S−CH2−又は−CH2−S−である)
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又は薬学的に許容しうる塩、及び上記化合物を含有する組成物、並びに酸ポンプアンタゴニスト活性により媒介される状態(例えば、限定されないが、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、胸焼け、吐き気、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息)の処置における上記化合物の使用に関する。
Description
−A−B−は−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−O−又は−CH2−S−を表し;
Xは酸素原子又はNHを表し;
R1は非置換であるか又はヒドロキシ基およびC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基を表し;
R2およびR3は独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し、該C1−C6アルキル基、該C3−C7シクロアルキル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される4〜6員複素環式基を形成し;
R4、R5、R6およびR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基を表し;そして
R8は水素原子、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基を表す]
の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそのプロドラッグを提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7若しくはR8がC1−C6アルキル基であるか、又は4〜6員複素環式基の置換基がC1−C6アルキル基である場合、このC1−C6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖基でも分枝鎖基でもよく、そして例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、1−エチルプロピルおよびヘキシルが挙げられる。これらのうち、C1−C3アルキルが好ましい;メチルはR1、R4 R5、R6、R7およびR8により好ましく、そしてC1−C3アルキルはR2に好ましく;メチルおよびエチルはR2により好ましい。
シクロアルキル基である場合、これは3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、そして例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられる。これらのうち、C3−C5シクロアルキルが好ましい;シクロプロピルはより好ましい。
(a) −A−B−が−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−O−又は−CH2−S−である;
(b) −A−B−が−O−CH2−、又は−CH2−O−である;
(c) −A−B−が−CH2−O−である;
(d) Xが酸素原子又はNHである;
(e) Xが酸素原子である;
(f) R1が、非置換であるか又はヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基である;
(g) R1がC1−C6アルキル基である;
(h) R1がメチル基である;
(i) R2が水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基又はヘテロアリール基であり、該C1−C6アルキル基、該C3−C7シクロアルキル基及び該ヘテロアリール基が非
置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、及びジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換される;
(j) R2が、水素原子又は非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基である;
(k) R2が、非置換であるかヒドロキシ基及びC1−C3アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−C3アルキル基である;
(l) R2が、メチル基又はエチル基であり、該メチル基及び該エチル基が、非置換であるか又はヒドロキシ基及びメトキシ基からなる群より選択される置換基で置換される;
(m) R3が、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基又はヘテロアリール基であり、該C1−C6アルキル基、該C3−C7シクロアルキル基及び該ヘテロアリール基は、非置換であるか又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、及びジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換される;
(n) R3が水素原子又はC1−C6アルキル基である;
(o) R3が水素原子又はメチル基である;
(p) R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される4〜6員複素環式基を形成する;
(q) R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペラジニル基及び該モルホリノ基が、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される;
(r) R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はヒドロキシ基及びヒドロキシ−C1−C3アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されるピロリジニル基を形成する;
(s) R4が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である;
(t) R4が、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基である;
(u) R4が、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C3アルキル基である;
(v) R4が、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基である;
(w) R5が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である;
(x) R5が水素原子である;
(y) R6が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である;
(z) R6が、水素原子又はハロゲン原子である;
(aa) R6が、水素原子又はフッ素原子又は塩素原子である;
(bb) R7が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である;
(cc) R7が、水素原子又はハロゲン原子である;
(dd) R7が、水素原子又はフッ素原子又は塩素原子である;
(ee) R8が、水素原子、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基である;
(ff) R8が、水素原子又はヒドロキシ基である;そして
(gg) R8が水素原子である、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩(それぞれ本明細書に記載される)である。
(A) −A−B−が−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−O−又は−CH2−S−であり;Xが酸素原子であり;R1が、非置換であるか又はヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基であり;R2及びR3が独立して、C1−C6アルキル基若しくはC3−C7シクロアルキル基であり、該C1−C6アルキル基及び該C3−C7シクロアルキル基が、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基及びジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基若しくはモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペラジニル基及び該モルホリノ基が、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6 アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換され;R4、R5、R6及びR7が独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR8が水素原子である;
(B) −A−B−が−O−CH2−又は−CH2−O−であり;Xが酸素原子であり;R1がC1−C6アルキル基であり;R2及びR3が独立して、非置換であるか若しくはヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基であり、そして;又はR2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されるピロリジニル基を形成し;R4、R5、R6及びR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR8が水素原子である;
(C) −A−B−が−CH2−O−であり;Xが酸素原子であり;R1がC1−C6アルキル基であり;R2及びR3が独立して、C1−C6アルキル基であり;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成し;R4、R5、R6及びR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR8が水素原子である;
(D) −A−B−が−CH2−O−であり;Xが酸素原子であり;R1がC1−C6アルキル基であり;R2及びR3が独立して、C1−C6アルキル基であり;又はR2及びR3がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成し;R4、R6及びR7が独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR5及びR8が水素原子である;
(E) −A−B−が−CH2−O−であり;Xが酸素原子であり;R1がC1−C6アルキル基であり;R2及びR3が独立してC1−C6アルキル基であり;R4、R6及びR7が独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR5及びR8が水素原子である、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩(それぞれ本明細書中に記載される)である。
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。
(−)−4−[((4S)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
(−)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
(−)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
又はその薬学的に許容しうる塩。
(i) 式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、ヒドロキシ基がインビボでヒドロキシ基に変換可能な部分で置き換えられた化合物。上記インビボでヒドロキシ基に変換可能な部分は、例えば加水分解及び/又は酵素(例えばエステラーゼ)によりヒドロキシル基に転換可能な部分を意味する。上記部分の例としては、限定されないが、インビボで容易に加水分解され得るエステル基及びエーテル基が挙げられる。ヒドロキシ基の水素をアシルオキシアルキル、1−(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル及びアシルオキシアルキルオキシカルボニル、例えばピバロイルオキシメチルオキシカルボニルで置換された部分が好ましい。
(ii) 式(I)の化合物がアミノ基を含有する場合、適切な酸ハロゲン化物又は適切な酸無水物と反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、−NHCO(CH2)2OCH3、−NHCOCH(NH2)CH3などである。
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造について周知の様々な方法により、例えば以下の方法A〜Bに示されるようにして製造され得る。
この工程において、化合物(IV)は、式(II)の化合物(これは市販されているか、又はWO 2004054984に記載される方法により製造され得る)のアミノ基と、酸無水物(III)とのアミド形成により製造される。
この工程において、式(V)の化合物は、式(IV)の化合物のハロゲン原子を金属シアン化物を用いて置換することにより製造される。
この工程において、式(VI)の化合物は式(V)の化合物の還元及び環化により製造される。
この工程において、化合物(VII)は、塩基又は酸を用いた式(VI)の化合物のシアニド基の加水分解により製造される。
この工程において、化合物(IX)は、式(VIII)の化合物(これは市販されているか、又はJ. Org. Chem.、5935 (1990)及びCanadian Journal of Chemistry、2028 (1993)に記載される)を用いた式(VII)のアミド化、続いて保護基2(Prot2)の導入及び保護基1(Prot1)の脱保護により製造される。あるいは式(IX)の化合物は、以下の方法Eにより製造され得る。
この反応は、T. W. Greene et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、369−453、(1999)(この開示は、参照により本明細書に加入される)により詳細に記載される。以下はアルコキシカルボニル又はアリールスルホニルの保護基を含む典型的な反応を例示する。
この反応は通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アルコール類、例えば メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;カルボン酸、例えば酢酸又はギ酸が挙げられる;これら溶媒のうち、酢酸又はテトラヒドロフランが好ましい。
この工程において、化合物(I)は、式(IX)の化合物と式(Xa)の化合物とのカップリング反応(A6−a)により、又は同じ出発物質及び式(Xb)の化合物を使用する置換反応(A6−b)により製造されるが、ただしXがNHである場合、方法A6−bのみが利用可能である。式(Xa)及び(Xb)の化合物は市販されているか、又は以下の方法C、D若しくはSynthesis 595 (1983)に記載される方法により製造され得る。
この反応は通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。
この反応は通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミド;アルコール類、例えば メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノールおよびブタノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;ケトン類、例えばアセトン及びジエチルケトン;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、N,N−ジメチルアセトアミドまたはアセトンが好ましい。
この脱保護反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アルコール類、例えば メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、エチレングリコール及びブタノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;水;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はそれらの混合溶媒が好ましい。
R1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8aが保護されたヒドロキシ基を有する場合、脱保護反応を後で行ってヒドロキシ基を生じる。この反応は、T. W. Greene et al.により、Protective Groups in Organic Synthesis、369−453、(1999)(この開示は参照により本明細書に加入される)に詳細に記載される。以下に保護基 tert−ブチルジメチルシリルを含む典型的な反応を例示する。
これは式(I)の化合物の製造を説明する。
この工程において、式(XI)の化合物は、式(VII)の化合物の(これは方法Aの工程A4により製造され得る)、対応するアルコールを用いたエステル化、続いてProt2の導入及びProt1の脱保護により製造される。保護基の導入及び脱保護は、方法Aの工程A5において記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、化合物(XII)は、式(XI)の化合物と式(Xa)又は(Xb)の化合物(これは市販されているか、又は以下の方法C、D若しくはSynthesis 595 (1983)に記載される方法により製造され得る)との反応により製造される。この反応は、方法Aの工程A6に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、化合物(XIII)は、式(XII)の化合物の加水分解により製造される。この反応は、方法Aの工程A4に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、化合物(I)は式(VIII)の化合物を用いた式(XIII)の化合物のアミド化により製造される。この反応は、方法Aの工程A5において記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
これはAがCH2である式(Xa−1)及び(Xb−1)の化合物の製造を説明する。
この工程において、式(XVII)の化合物は式(XIV)の化合物と式(XV)の化合物とのマイケル反応(C1−a)により、式(XIV)の化合物と式(XVI)の化合物とのアルキル化反応(C1−b)により、又は式(XIV)の化合物と式(XXIX)の化合物とのカップリング反応(C1−c)、続いて水素添加(C1−d)により製造される。式(XIV)、(XV)、(XVI)及び(XXIX)の化合物は市販されている。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下又は溶媒無しでなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アルコール類、例えば メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、溶媒無しでの反応が好ましい。
この反応は、通常及び好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;ケトン類、例えばアセトン及びジエチルケトン;水;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、水が好ましい。
この反応は、通常及び好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アミン類、例えばN−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、N,N−ジメチルアニリン及びN,N−ジエチルアニリン;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;並びにケトン類、例えばアセトン及びジエチルケトンが挙げられる。
この反応は、通常及び好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:芳香族炭化水素、例えばトルエン;アルコール類、例えばメタノール及びエタノール;並びにカルボン酸類、例えば酢酸が挙げられる。これらの溶媒のうち、アルコール類及びカルボン酸類が好ましい。
ヒドロキシ基を有する式(Xa−1)又は(Xb−1)の化合物の場合、必要ならば、この反応をヒドロキシ基を保護することにより達成し得る。
この工程において、式(XVIIIa)の化合物は、ハロゲン化(C2−b)後のフリーデル・クラフツ反応(C2−a)、又はRalkが水素原子である場合の式(XVII)の化合物の環化(C2−c)、又はRalkがC1−C6アルキル基である場合の式(XVII)の化合物の酸性環化(C2−d)により製造される。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下又は溶媒無しでなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,1,2,2−テトラクロロエタン(tetrachloroehane)及び1,2−ジクロロエタン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;二硫化炭素;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、ジクロロメタン又は二硫化炭素が好ましい。
この反応は、通常及び好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;アミン類、例えばニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、1,2−ジクロロエタン又はジクロロメタンが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下又は溶媒無しでなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、そして試薬を少なくともある程度溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例としては:ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;又はそれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、ジクロロメタン又は無溶媒が好ましい。
この反応は、通常そして好ましくは酸の存在下でなされ、この酸は溶媒及び試薬として機能する。反応に対して不利な影響を及ぼさず、かつ基質を少なくともある程度まで溶解することができるならば、使用される酸の性質に特に制限はない。適切な酸の例としては:硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。これらのうち、トリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。
この工程において、化合物(Xa−1)は、式(XVIIIa)の化合物のカルボニル基の還元により製造される。光学活性な還元剤を使用する場合、結果として生じる式(XVIIIa)の化合物は、光化学活性な化合物として得ることができる。
この工程において、式(Xb−1)の化合物は、式(Xa−1)の化合物のヒドロキシ基のハロゲン化により製造される。
これはBがCH2である式(Xa−2)及び(Xb−2)の化合物の製造を説明する。
この工程において、式(XX)の化合物は式(XIX)の化合物のメチル基のハロゲン化により製造される。
〜約24時間の期間で通常充分である。
この工程において、式(XXII)の化合物は、式(XX)の化合物と式(XXI)の化合物(これは市販されている)とのエーテル形成反応により製造される。
この工程において、式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物の環化(ディークマン縮合)により製造される。
この工程において、式(XVIIIb)の化合物は式(XXIII)の化合物の脱炭酸により製造される。
この工程において、式(Xa−2)の化合物は式(XVIIIb)の化合物の還元により製造される。この反応は方法Cの工程C3に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、式(Xb−2)の化合物は式(Xa−2)の化合物のハロゲン化により製造される。この反応は、方法Cの工程C4に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。式(Xb−2)の化合物がヒドロキシ基を有する場合、方法Dに記載されるドロキシ−保護基を導入するための反応が適切な段階で適用される。
この工程において、式(XXVI)の化合物は式(XXIV)の化合物と式(XXV)の化合物(これは市販されている)とのエーテル形成反応により製造される。この反応は、方法Dの工程D2に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、式(XXVII)の化合物は、式(XXIV)の化合物の加水分解により製造される。この反応は、方法Aの工程A4に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、式(XVIIIb)の化合物は、式(XXVII)の化合物の環化(D9−a)により、又は酸ハロゲン化物の形成(D9−b)、続いて式(XXVII)の化合物のフリーデルクラフツ反応(D9−c)により製造される。この反応は方法Cの工程C2に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
これは式(IX)の化合物の製造を説明する。
この工程において、式(XXVIII)の化合物は、式(IV)の化合物(これは、方法Aの工程A1により製造され得る)の還元及び環化(E1−a)、続いて窒素原子の保護(E1−b)により製造される。還元及び環化(E1−a)は、方法Aの工程A3に記載される条件と同じ条件下で行われ得、そして窒素原子の保護は方法Aの工程A5に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程において、式(IX)の化合物は、式(VIIII)の化合物を用いた一酸化炭素雰囲気下での式(XXVIII)の化合物のアミド化、続いて保護基1(Prot1)の脱保護により製造される。保護基(Prot1)の脱保護は、方法Aの工程A5に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含み得、又はそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が使用され得る。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、および内部器官に直接投与され得る。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器、および注入技法が挙げられる。
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与し得る。このための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが挙げられる。リポソームも使用し得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、J Pharm Sci, 88(10), 955−958, FinninおよびMorgan(October 1999)を参照のこと。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または例えばリン脂質(例えばホスファチジルコリン)と混合した混合成分粒子として)、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ(好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ)若しくはネブライザからエアゾルスプレーとして、適切な噴射剤(例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)を用いて又は用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内用途について、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサン、またはシクロデキストリンを含み得る。
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用し得る。
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式での使用のためにそれらの溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改善するために、可溶性高分子実体(例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマー)と組み合わせてもよい。
例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することは望ましくあり得るので、少なくともその1つが本発明による化合物を含有する2つ又はそれ以上の医薬組成物を、組成物の併用投与(coadministration)に適したキットの形態で都合よく組み合わせられ得ることは本発明の範囲内である。
ヒト患者への投与について、本発明の化合物の総1日量は、当然ながら投与様式によって、典型的に約0.5mgから約300mgの範囲、好ましくは約1mgから約100mgの範囲、より好ましくは約1mgから約20mgの範囲である。例えば、経口投与は、約1mgから約20mgの総1日量を必要とし得るが、静脈内投与は約0.5mgから約10mgしか必要としないかもしれない。この総1日量は、単回用量または分割用量で投与され得る。
上で考察したように、本発明の化合物は酸ポンプ阻害活性を示す。本発明の酸ポンプアンタゴニストは、特に胃食道逆流性疾患の処置において、別の薬理活性化合物と、又は2つ若しくはそれ以上の他の薬理活性化合物と有効に組み合わせられ得る。例えば、酸ポンプアンタゴニスト、特に上で定義された式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、以下より選択される1つ若しくはそれ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与され得る:
(i) ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン及びロキサチジン;
(ii) プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール及びランソプラゾール;
(iii) 経口制酸混合物、例えばMaalox(登録商標)、Aludrox(登録商標)及びGaviscon(登録商標);
(iv) 粘膜保護剤、例えばポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルフェート、クロロピリン−銅(chloropylline−copper)及びプラウノトール;
(v) 抗胃(anti−gastric)薬剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)及びZ−360;
(vi) 5−HT3アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン及びインジセトロン;
(vii) 5−HT4アゴニスト、例えばテガセロド、モサプリド、シニタプリド及びオキシトリプタン(oxtriptane);
(viii) 緩下薬、例えばTrifyba(登録商標)、Fybogel(登録商標)、Konsyl(登録商標)、Isogel(登録商標)、Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)及びNormacol(登録商標);
(ix) GABABアゴニスト、例えばバクロフェン及びAZD−3355;
(x) GABABアンタゴニスト、例えばGAS−360及びSGS−742;
(xi) カルシウムチャネル遮断薬、例えばアラニジピン、ラシジピン、フェロジピン(falodipine)、アゼルニジピン、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン及びファスジル;
(xii) ドパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン及びレボスルピリド;
(xiii) タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2及びNK−1アンタゴニスト、例えばネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン(naphthridine)−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)及び3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xiv) ヘリコバクターピロリ感染薬、例えばクラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xv) 酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばGW−274150、チルアルギニン(tilarginine)、P54、グアニジノエチルジスルフィド及びニトロフルルビプロフェン;
(xvi) バニロイド受容体1アンタゴニスト、例えばAMG−517及びGW−705498;
(xvii) ムスカリン性受容体アンタゴニスト、例えばトロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシン;
(xviii) カルモジュリンアンタゴニスト、例えばスクアラミン及びDY−9760;
(xix) カリウムチャネルアゴニスト、例えばピナシジル、チリソロール、ニコランジル、NS−8及びレチガビン;
(xx) ベータ−1アゴニスト、例えばドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミン及びキサモテロール;
(xxi) ベータ−2アゴニスト、例えばサルブタモール;テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミン及びレボサルブタモール;
(xxii) ベータアゴニスト、例えばイソプロテレノール及びテルブタリン;
(xxiii) アルファ2アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モクソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール及びデクスメデトミジン;
(xxiv) エンドセリンAアンタゴニスト、例えばボンセタン(bonsetan)、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン(fandosentan)及びダルセンタン(darusentan);
(xxv) オピオイドμアゴニスト、例えばモルヒネ、フェンタニル及びロペラミド;
(xxvi) オピオイドμアンタゴニスト、例えばナロキソン、ブプレノルフィン及びアルビモパン;
(xxvii) モチリンアゴニスト、例えばエリスロマイシン、ミテムシナル、SLV−305及びアチルモチン(atilmotin);
(xxviii) グレリンアゴニスト、例えばカプロモレリン(capromorelin)及びTZP−101;
(xxix) AchE放出刺激剤、例えばZ−338及びKW−5092;
(xxx) CCK−Bアンタゴニスト、例えばイトリグルミド(itriglumide)、YF−476及びS−0509;
(xxxi) グルカゴンアンタゴニスト、例えばNN−2501及びA−770077;
(xxxii) ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xxxiii) グルカゴン様ペプチド−1 (GLP−1)アンタゴニスト、例えばPNU−126814;
(xxxiv) 小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3 (SK−3)アンタゴニスト、例えばアパミン、デクアリニウム、アトラクリウム、パンクロニウム及びツボクラリン
(xxxv) mGluR5アンタゴニスト(anatagonists)、例えばADX−10059及びAFQ−056;
(xxxvi) 5−HT3アゴニスト、例えばプモセトラグ(pumosetrag)(DDP733);
(xxxvii) mGluR8アゴニスト、例えば(S)−3,4−DCPG及びmGluR8−A。
本発明の化合物の酸ポンプ阻害活性及び他の生物学的活性を以下の手順により決定した。明細書において記号はそれらの通常の意味を有する:mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、Kg (キログラム)、g (グラム)、mg (ミリグラム)、μg (マイクログラム)、pmol (ピコモル)、mmol (ミリモル)、M (モル質量(m3/mol))、mM (ミリモル量)、μM (マイクロモル量)、atm (標準気圧)、r.p.m.(毎分回転数(revolutions pre minute))、quant. (定量的収率)、nm (ナノメートル)、min (分)、Cat# (カタログ番号)。
ブタ胃H+/K+−ATPase阻害アッセイのためのブタ胃小胞を、新鮮なブタ胃の粘膜から、きつく合わせた(tight−fitted)ポリテトラフルオロエチレン(Teflone(登録商標))ホモジナイザーを用いたホモジナイゼーションにより0.25 Mショ糖中4℃にて調製した。粗ペレットを20,000gで30分間の遠心分離により取り出した。次いで上清を100,000gにて30分間遠心分離した。生じたペレットを0.25Mショ糖に再懸濁し、次いで密度勾配遠心分離に132,000gで90分間かけた。胃小胞を、7% FicollTM PM400(Amersham Biosciences)を含有する0.25Mショ糖層上の界面から集めた。この手順を寒冷室で行った。
イオン漏洩ブタ胃H+/K+−ATPase阻害を、Biochemical Pharmacology、1988、37、2231−2236に記載される改良法に従って測定した。
イオンタイトブタ胃H+/K+−ATPase阻害を、Biochemical Pharmacology、1988、37、2231−2236に記載される改良法に従って測定した。
粉末状イヌ腎臓Na+/K+−ATPase(Sigma)を、3mM MgSO4含有40mM Tris(37℃でpH 7.4)を用いて再構成した。100mM NaCl、2mM KCl、3mM Na2ATP、3mM MgSO4及び12μgの酵素を30分間37℃で最終60μlの反応混合物(40mM Tris、pH 7.4)中で試験化合物と共に又は試験化合物無しでインキュベートして酵素反応を行った。10% SDSを加えることにより酵素反応を停止させた。ATPから放出された無機ホスフェートを、1部の15mM酢酸亜鉛水和物中35mM モリブデン酸アンモニウム四水和物及び4部の10%アスコルビン酸(pH 5.0)の混合物と共にインキュベートしてリンモリブデン酸塩(750nmに光学密度を有する)を生じることにより検出した。
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌を、Watanabe et al.[Watanabe K et al.、J. Physiol. (Paris) 2000;94:111−116]に従って測定した。
雄性Sprague−Dawleyラット(8週齢、水には自由にアクセスさせながら実験前18時間は食物を与えない)をウレタン(1.4g/kg、i.p.)で麻酔し、そして気管切開した。中腹部切開(middle abdominal incision)後、デュアルポリエチレンカニューレを噴門洞に挿入し、そして胃を生理食塩水(37℃、pH 5.0)で1ml/分の速度で灌流した。潅水への酸産出を5分間隔で0.02 M NaOHを用いたpH 5.0までの滴定により決定した。基礎酸分泌を30分間決定した後、ペンタガストリン(16μg/kg/h)の連続静脈内灌流により酸分泌を刺激した。刺激した酸分泌がプラトー期に達した後、試験化合物を静脈内ボーラス注射又は十二指腸内投与により投与した。酸分泌を投与後モニタリングした。
活性を、投与後0時間から1.5若しくは3.5時間までの総酸分泌の抑制、又は投与後の最大抑制のいずれかにより評価した。
体重7−15kgでハイデンハイン嚢を有する雄性ビーグル犬[Heidenhain R:Arch Ges Physiol. 1879;19:148−167]を使用した。これらの動物を実験前少なくとも3週間手術から回復させた。これらの動物を12時間の明暗リズムで個々に飼育した。これらに1日1回11:00 a.m.に標準的な餌及び水道水を自由に与え、そして水へは自由にアクセスさせながら実験前一晩中絶食させた。胃液サンプルを実験の間中、重力排液により15分ごとに集めた。胃液の酸性度をpH 7.0の終点までの滴定により測定した。酸分泌を、ヒスタミン(80μg/kg/h)の連続静脈内注入により刺激した。試験化合物の経口投与又は静脈内ボーラス投与を、ヒスタミン注入の開始90分後に行った。酸分泌を投与後モニタリングした。活性を対応するコントロール値と比較した最大抑制により評価した。
ヒトether a−go−go関連遺伝子(HERG)トランスフェクトHEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させた。HERG産物を発現しているHEK−293細胞の細胞ペーストを、10倍体積の50mM Tris緩衝液(pH 7.5に調節)に25℃にて1mM MgCl2、10mM KClを含有する2M HClと共に懸濁し得る。Polytronホモジナイザー(最大出力で20秒)を使用して細胞をホモジナイズし、そして48,000gで20分間4℃にて遠心分離した。ペレットを同じやり方でもう1度再懸濁し、ホモジナイズし、そして遠心分離した。結果として得られた上清を廃棄し、そして最終ペレットを再懸濁(10倍体積の50mM Tris緩衝液)し、そして最大出力で20秒間ホモジナイズした。この膜ホモジネートをアリコートに分け、そして使用するまで−80℃で貯蔵した。アリコートを、Protein Assay Rapid Kit (wako)及びSpectra max plate reader(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために使用した。全ての操作、ストック溶液及び装置を常に氷上に維持した。飽和アッセイのために、実験を総体積200μlで行った。36μlの[3H]−ドフェチリド、及び160μlの膜ホモジネート(1ウェルあたり20−30μgのタンパク質)を60分間室温でドフェチリドなしで、又は最終濃度(4μl)で10μMのドフェチリドの存在下にてインキュベートしてそれぞれ総結合又は非特異的結合について飽和を決定した。全てのインキュベーションを、Skatron細胞ハーベスタを使用するPEI浸漬ガラスファイバーろ紙での急速真空ろ過、続いて50mM Tris緩衝液(pH 7.4、25℃)を用いた2回の洗浄により停止させた。受容体結合放射能を、液体シンチレーション計数によりPackard LSカウンターを使用して定量した。
Caco−2透過性を、Shiyin Yee,Pharmaceutical Research,763(1997)に記載の方法に従って測定した。
式中、SAは輸送表面積(0.3cm2)、VDは供給体積(0.3ml)、MDはt=0での供給側の薬物総量である。すべてのデータは2つのインサートの平均を表す。単層完全性はルシファーイエロー輸送によって判定した。
試験化合物(1μM)を、96ディープウェルプレートにおいて、37℃で100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中、3.3mM MgCl2および0.78mg/ml HLM(HL101)と共にインキュベートした。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分けた。P450群の反応混合物にのみNADPHを添加した。P450群のサンプルのアリコートを、0分、10分、30分、および60分の時点で採取した(ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す)。非P450群のサンプルのアリコートを、−10分および65分の時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機(2000rpm、15分)で遠沈させた。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定した。
半減期=ln2/k
試験化合物(1μM)を、100mM リン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中の1mM MgCl2、1mM NADP+、5mM イソクエン酸、1U/mL イソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び0.8mg/mL HLMと共に37℃にて多数の384ウェルプレート上でインキュベートした。いくつかの時点において、プレートをインキュベータから外し、そして2インキュベーション量のアセトニトリルを用いて反応を終結させた。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定した。固有クリアランス値を以下の式を使用して算出した:
CYP1A2 試験化合物(3μM)を、100mM リン酸K+緩衝液(pH 7.4)中の組み換えCYP1A2(Baculosome lot#21198 Invitrogen、50pmol P450/ml)及び基質としての10μM Vivid blue 1A2プローブ(Invitrogen)と共に5分間30℃にてプレインキュベートした。加温したNADPH再生系A(これは、0.50mM NADP及び10mM MgCl2、6.2mM DL−イソクエン酸及び0.5U/mlイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(ICD)で構成される)の溶液を加えることにより反応を開始させた。プレートを30℃にてプレートリーダに置き、そして15サイクルの間各読み込みの間に10秒間振盪しつつ1.5分ごとに読み込みを行った。励起/発光の波長はそれぞれ408/465nmであった。
CYP2C9 試験化合物(3μM)を、100mM リン酸K+緩衝液(pH 7.4)中の組み換えCYP2C9 (Baculosome lot#20967 Invitrogen、50pmol P450/ml)及び基質としての30μM MFCプローブ(Gentest)と共に5分間37℃にてプレインキュベートした。加温したNADPH再生系Aの溶液を加えることにより反応を開始させた。プレートを37℃にてプレートリーダーに置き、そしてそして15サイクルの間各読み込みの間に10秒間振盪しつつ2.0分ごとに読み込みを行った。励起/発光の波長はそれぞれ408/535 nmであった。
CYP2C19 試験化合物(3μM)を、100mM リン酸K+緩衝液(pH 7.4)中の組み換えCYP2C19 (Baculosome lot#20795 Invitrogen、5pmol P450/ml)及び基質としての10μM Vivid blue 2C19プローブ(Invitrogen)と共に5分間37℃にてプレインキュベートした。加温したNADPH再生系Aの溶液を加えることにより反応を開始させた。プレートを37℃にてプレートリーダーに置き、そしてそして15サイクルの間各読み込みの間に10秒間振盪しつつ1.5分ごとに読み込みを行った。励起/発光の波長はそれぞれ408/465nmであった。
CYP2D6 試験化合物(3μM)を、100mM リン酸K+緩衝液(pH 7.4)中の組み換えCYP2D6 (Baculosome lot#21248 Invitrogen、20pmol P450/ml)及び基質としての1μM 3−[2−(N,N−ジエチル−N−メチルアンモニウム)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリン(AMMC)プローブ(Gentest)と共に5分間37℃にてプレインキュベートした。加温したNADPH再生系B(これは0.03mM NADP及び10mM MgCl2、6.2mM DL−イソクエン酸及び0.5 U/ml ICDから構成される)の溶液を加えることにより反応を開始させた。プレートを37℃にてプレートリーダーに置き、そして15サイクルの間各読み込みの間に10秒間振盪しつつ2.0分ごとに読み込みを行った。励起/発光の波長はそれぞれ400/465nmであった。
CYP3A4 試験化合物(3μM)を、100mM リン酸K+緩衝液(pH 7.4)中の組み換えCYP3A4 (Baculosome lot#20814 Invitrogen、5pmol P450/ml)及び基質としての2μM Vivid Redプローブ(Invitrogen)と共に5分間30℃にてプレインキュベートした。加温したNADPH再生系Aの溶液を加えることにより反応を開始させた。プレートを30℃にてプレートリーダーに置き、そして15サイクルの間各読み込みの間に10秒間振盪しつつ最短間隔で読み込みを行った。励起/発光の波長はそれぞれ530/595nmであった。
薬物−薬物相互作用を、直線領域における傾き(時間 対 蛍光単位)で算出した代謝産物形成速度又は以下の等式により算出された試験化合物による阻害のパーセンテージにより評価した。
阻害%={(vo−vi)/vo}×100、式中voはコントロール反応(試験化合物無し)の速度であり、viは試験化合物の存在下での反応速度である。
ヒトether a−go−go関連遺伝子(HERG)トランスフェクトHEK−293細胞を施設内で調製し、増殖させた。HEK細胞におけるこのチャネルの安定トランスフェクションのための方法論は、他の場所(Z.Zhou et al.、1998、Biophysical journal、74、230−241)に見い出される。実験の日に、細胞を培養フラスコから採取し、そして23℃の室内大気中で標準外部溶液(その組成は以下を参照のこと)中の細胞懸濁液として保存した。細胞を採取後0.5−5時間の間に調べた。
Sprague−Dawley系統の成体ラットを使用した。実験の1〜2日前に全てのラットを麻酔下で右頚静脈にカニューレ挿入して準備した。カニューレを首筋で外に出した。血液サンプル(0.2−0.3mL)を頚静脈から試験化合物の静脈内投与又は経口投与の24時間後まで間隔を開けて抜き取った。サンプルを分析まで凍結した。バイオアベイラビリティを、経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線(AUC)下の面積間の商を計算することにより評価した。
成体ビーグル犬を使用した。血液サンプル(0.2−0.5mL)を、試験化合物の静脈内投与又は経口投与の24時間後まで間隔を空けて橈側皮静脈から抜き取った。サンプルを分析まで凍結した。バイオアベイラビリティを、経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線(AUC)下の面積間の商を計算することにより評価した。
試験化合物(1μM)の血漿タンパク質結合を、96ウェルプレート型装置を使用する平衡透析の方法により測定した。Spectra−Por(登録商標)、再生セルロース膜(分子量カットオフ12,000−14,000、22mm×120mm)を終夜蒸留水に浸漬し、次いで20分間30%エタノール中に浸漬し、そして最後に15分間透析緩衝液(ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4)中に浸漬した。ヒト、Sprague−Dawleyラット、及びビーグル犬の凍結血漿を使用した。透析装置を組み立て、そして150μLの化合物強化(fortified)血漿を各ウェルの一方の側に加え、そして150μLの透析緩衝液を各ウェルの他方の側に加えた。37℃、150r.p.mで4時間のインキュベーションの後、血漿及び緩衝液のアリコートをサンプリングした。血漿及び緩衝液中の化合物を、分析用の内部標準化合物を含有する300μLのアセトニトリルで抽出した。化合物の濃度をLC/MS/MS分析により決定した。
fu=1−{ ( [血漿]eq − [緩衝液]eq ) / ( [血漿]eq)}
式中、[血漿]eq及び[緩衝液]eqは、それぞれ血漿中及び緩衝液中の化合物の濃度である。
媒体(a)−(c)の水溶解度を以下の方法により決定した:
0.5mgより多い化合物及び0.5mLの各媒体を含有するWhatman mini−UniPrepチャンバ(Clifton、NJ、USA)を終夜(8時間超)室温で振盪した。全てのサンプルは0.45μm ポリビニリデンジフルオリド(PVDF)膜を通してWhatman mini−UniPrepプランジャへと分析前にろ過した。ろ液をHPLCにより検定した。
<媒体>(a) 酵素を含まない疑似胃液(SGN)、pH 1.2:2.0gのNaClを7.0mLの10 M HClに溶解し、そして充分な水で1000mLにする;(b) リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)、pH6.5:6.35gのKH2PO4、2.84gのNa2HPO4及び5.50gのNaClを充分な水に溶解して1000mLにし、pHを6.5に調整;(c) 1mLのPBS(pH 6.5)中の3.94mgのタウロコール酸ナトリウム(NaTC)及び1.06mgの1−パルミトイル−2−オレイル−L−ホスファチジルコリン(POPC)。
試験された化合物(1μM)を、ヒト由来肝細胞と共に37℃にて95%大気/5%CO2中、0.5×106細胞/mlの標的細胞密度及び総体積50μLで静置してインキュベートした。氷冷アセトニトリル(ACN)を加えることにより各時点でインキュベーションを停止した。サンプルのアリコートを、LC/MS/MS分析用の内部標準を含有する10% ACNと混合した。サンプルを10分間超音波処理した後、サンプルを2,000rpmで15分間遠心分離にかけ、次いで上清を分析用に他のプレートに移した。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定した。
等式1: ke × (g 肝臓重量/kg 体重)×(ml インキュベーション/インキュベーションでの細胞数)×(細胞/g 肝臓)
等式2: CLh=Qh × { 1−exp(−CLint /Qh)}
等式3: Eh=CLh /Qh
式中、「g 肝臓重量/kg 体重」は21であり、「細胞 /g 肝臓」は1.2×108であり、「ml インキュベーション/インキュベーションでの細胞数」は2.0×10-6であり、そしてQhは20ml/分/kgである。
等式4 AUCpo=用量×(1−Eh) /CLh
光毒性の潜在性を、OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 432 (2002)に記載される方法に厳密に従って測定した。クロルプロマジン(CPZ)及びn−ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)をそれぞれポジティブコントロール及びネガティブコントロールとして使用した。
4−ブロモ−2−ニトロ−6−[(フェニルメチル)オキシ]アニリン (33.0g、102mmol、WO 2004054984)及び無水酢酸(14.5mL、153mmol)の酢酸(90mL)溶液に、濃硫酸 (2滴)を70℃で加えた。この混合物を70℃で20分間撹拌した。室温まで冷却した後、水(800mL)を加え、そして形成した沈殿物をろ過により集め、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を褐色固体として得た(30.9g、83%)。
1H NMR (CDCl3、270MHz) δ:7.69 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.56 (br. s、1H)、7.47−7.38
(m、5H)、7.34 (d、J=2.0 Hz、1H)、5.14 (s、2H)、2.16 (s、3H) ppm。
MS (ESI) m/z:365 (M+H)+。
N−{4−ブロモ−2−ニトロ−6−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド (6.5g、17.8mmol、工程1)、シアン化亜鉛(4.18g、35.6mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.06g、1.78mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の混合物を170℃に20分間マイクロ波合成機(Biotage、Emrys Optimizer)で加熱した。室温まで冷却した後、懸濁液をろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留固体を、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た(5.5g、99%)。
1H NMR (CDCl3、300MHz) δ:7.92 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.53−7.33 (m、5H)、7.39 (s、1H)、5.21 (s、2H)、2.21 (s、3H) ppm。
MS (ESI) m/z:312 (M+H)+、310 (M−H)-。
N−{4−シアノ−2−ニトロ−6−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド (5.5g、17.7mmol、工程2)及び鉄粉(2.96g、53.0mmol)の酢酸(90mL)中混合物を撹拌しながら2時間還流させた。室温まで冷却した後、この混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物を水に注ぎ、そして水層を酢酸エチル/メタノール(20:1)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物を褐色固体として得た(3.82g、82%)。
1H NMR (DMSO−d6、300MHz) δ:7.64 (s、1H)、7.64−7.27 (m、6H)、7.19 (s、1H)、5.34 (s、2H)、2.50 (s、3H) ppm。
MS (ESI) m/z:264 (M+H)+、262 (M−H)-。
2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル (3.82g、14.5mmol、工程3)及び水酸化カリウム (85%、10.2g、15.4mmol)のエチレングリコール(50mL)溶液を、170℃に20分間マイクロ波合成機(Biotage、Emrys Optimizer)で加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を2M 塩酸水溶液(pH=3)で酸性化した。沈殿した固体をろ過により集めて表題化合物を白色固体として得た(3.83g、93%)。
1H NMR (DMSO−d6、270MHz) δ:12.68 (br. s、1H)、7.74 (s、1H)、7.64−7.01 (m、7H)、5.33 (s、2H)、2.50 (s、3H) ppm。
MS (ESI) m/z:283 (M+H)+、281 (M−H)-。
2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸 (5.0g、17.7mmol、工程4)、ジメチルアミン塩酸塩(4.33g、53.1mmol)、2−[1H−ベンゾトリアゾール−1−イル]−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(10.1g、26.6mmol)、及びトリエチルアミン(10.7g、106mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル/メタノール(20:1)で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみから酢酸エチル:メタノール 5:1までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た (4.90g、89 %)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.47−7.23(m、5H)、7.20(s、1H)、6.75(s、1H)、5.22(s、2H)、2.95(br. s、6H)、2.54(s、3H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:310(M+H)+、308(M−H)-。
N,N,2−トリメチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(928mg、3.0mmol、工程5)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、180mg、4.50mmol)を0℃で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却した。この混合物に塩化4−メチルベンゼンスルホニル(572mg、3.00mmol)を0℃にて加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンのみから酢酸エチルのみまでのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(1.00g、72%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.80(d、J=8.1 Hz、2H)、7.70(s、1H)、7.45(d、J=8.1 Hz、2H)、7.40−7.22(m、5H)、6.86(s、1H)、5.32(s、2H)、3.11(br. s、3H)、2.89(br. s、3H)、2.81(s、3H)、2.40(s、3H) ppm。
MS(ESI) m/z:464(M+H)+。
N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(350mg、0.756mmol、工程6)及び20% 水酸化パラジウム(1.20g)の酢酸(20mL)中混合物を水素ガス(4気圧)下で4時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみから酢酸エチル:メタノール 5:1までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(131mg、36 %)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.82(d、J=8.1 Hz、2H)、7.63(s、1H)、7.31(d、J=8.1 Hz、2H)、6.92(s、1H)、3.14(br. s、3H)、3.01(br. s、3H)、2.79(s、3H)、2.40(s、3H) ppm(−OHは観測されなかった)。
MS(ESI)m/z:374(M+H)+、372(M−H)-。
工程8−1:5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール
5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(14.2g、77.0mmol、US 20050038032)のメタノール(200mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.50g、92.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、そしてエバポレートしてメタノールを除去した。残留物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製して表題化合物を淡灰色固体として得た(9.64g、67%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:6.47−6.36(m、2H)、5.05−4.97(m、1H)、4.36−4.20(m、2H)、2.16−1.92(m、3H) ppm。
4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(110mg、0.294mmol、工程7)、5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(164mg、0.884mmol、工程8−1)及びトリフェニルホスフィン(232mg、0.884mmol)のトルエン(5mL)中撹拌混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(179mg、0.884mmol)を室温にて加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:20から10:1までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物(280mg、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.81(d、J=8.1 Hz、2H)、7.51(s、1H)、7.31(d、J=8.1 Hz、2H)、7.07(s、1H)、6.54−6.22(m、2H)、5.93(br. s、1H)、4.40(t、J=10.8 Hz、1H)、4.27(t、J=10.8 Hz、1H)、3.15(br. s、3H)、3.03(br. s、3H)、2.79(s、3H)、2.39(s、3H)、2.40−2.21(m、1H)、2.19−1.73(m、1H) ppm。
MS(ESI) m/z:542(M+H)+、540(M−H)-。
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(280mg、粗製、工程8)のテトラヒドロフラン(8mL)及びメタノール(4mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム(165mg、4.1mmol)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンのみから酢酸エチル:メタノール 10:1までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(74mg、2工程で65%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.27(s、1H)、6.95(s、1H)、6.51−6.33(m、2H)、5.87−5.69(m、1H)、4.41−4.25(m、2H)、3.10(br. s、6H)、2.56(s、3H)、2.44−2.34(m、1H)、2.14−1.98(m、1H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:388(M+H)+、386(M−H)-。
(−)−4−[((4S)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド及び
実施例3
(+)−4−[((4R)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
単離条件
カラム:CHIRALCEL OJ−H(20mm×250mm、DAICEL)
移動相:n−ヘキサン /エタノール /ジエチルアミン(95 /5 /0.1)
流量:18.9mL/分
−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(フラクション−1)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった。
旋光度:[α]D 23=−101.1 °(c=1.00、メタノール)
保持時間:14分
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった。
旋光度:[α]D 23= +104.2 °(c=1.00、メタノール)
保持時間:18分
N−{4−ブロモ−2−ニトロ−6−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}アセトアミド(120g、329mmol、実施例1の工程1)及び鉄粉(55.1g、986mmol)の酢酸(500mL)中の混合物を撹拌しながら6時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル(1.5 L)で希釈した。生じた沈殿物をCeliteのパッドに通してろ過し、そして酢酸エチル(500mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。ブライン(800mL)を有機混合物に加え、生じた白色沈殿物をろ過により集め、そして水で洗浄し(200mL)そしてジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。白色固体をジクロロメタン/メタノール(10:1、1.0 L)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。固体をジエチルエーテル(300mL)を用いてトリチュレーションし、ろ過により集め、そして真空乾燥して表題化合物を白色固体として得た(54.7g、53%)。
1H NMR(DMSO−d6、270MHz) δ:7.63−7.28(m、7H)、5.38(s、2H)、2.69(s、3H) ppm。(NH は観測されなかった。)
MS(ESI) m/z:317(M+H)+、315(M−H)-。
6−ブロモ−2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール(79.2g、250mmol、工程1)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、12.0g、300mmol)を0℃で加えた。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却した。この混合物に塩化4−メチルベンゼンスルホニル(47.6g、250mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を水(800mL)でクエンチし、そして白色沈殿物をろ過により集め、ジイソプロピルエーテル(500mL)で洗浄し、そして70℃で7時間真空乾燥して表題化合物を白色固体として得た(116g、98%)。
1H NMR(DMSO−d6、270MHz) δ:7.98(d、J=8.1 Hz、2H)、7.64(d、J=1.9 Hz、1H)、7.53−7.34(m、7H)、7.22(d、J=1.9 Hz、1H)、5.28(s、2H)、2.74(s、3H)、2.38(s、3H) ppm。
MS(ESI) m/z:471(M+H)+、469(M−H)-。
6−ブロモ−2−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール(53.0g、112mmol、工程2)及びテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0)(25.9g、22.4mmol)の2M ジメチルアミンテトラヒドロフラン 溶液(580mL)中の混合物を、65℃にて一酸化炭素ガス(1気圧)下で32時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(600mL)で希釈した。有機混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(800mL)で洗浄し、そしてブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:2から1:3までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(21.8g、42%)。
1H NMR:スペクトルデータは実施例1の工程6と同一であった。
N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H− ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(29.0g、62.6mmol、工程3)及び10% 炭素担持パラジウム(6.0g)のテトラヒドロフラン(200mL)中の混合物を水素ガス(1気圧)下で室温にて24時間撹拌した。さらに4.0gの10% 炭素担持パラジウムを加え、そして混合物を水素ガス(1気圧)下で室温にてさらに6時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、そしてろ液を真空濃縮して表題化合物を白色固体として得た(23.0g、98 %)。
1H NMR:スペクトルデータは実施例1の工程7と同一であった。
3,5−ジフルオロフェノール(35.5g、273mmol)及びプロピオン酸メチル(25.0mL、300mmol)のアセトニトリル(109mL)溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン(1.0M市販溶液、109mL、109mmol)溶液に室温で2時間かけて加えた。溶液の添加が完了した後、混合物を1時間撹拌した。反応混合物をトルエン(350mL)で希釈し、そして有機混合物を2回水(250mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をアミノゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン:酢酸エチル=3:2)により精製して表題化合物を黄色固体として得た(60.0g、定量的、cis−異性体及びtrans−異性体の1:1混合物)。
1H NMR(CDCl3、270MHz,) δ:7.72(d、J=10.8 Hz、0.5H)、6.83(d、J=5.4 Hz、0.5H)、6.74−6.49(m、3H)、5.68(d、J=10.8 Hz、0.5H)、5.28(d、J=5.4 Hz、0.5H)、3.76(s、3H) ppm。
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)アクリル酸メチル(60.0g、280mmol、工程5)、及び10% 炭素担持パラジウム(1.0g)のメタノール(300mL)中の混合物を水素ガス(1気圧)下で室温にて18時間撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、そしてトルエン(100mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮して表題化合物を無色油状物として得(61.0g、定量的)、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:6.56−6.21(m、3H)、4.21(t、J=5.4 Hz、2H)、3.74(s、3H)、2.80(t、J=5.4 Hz、2H) ppm。
3−(3,5−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸メチル(11.6g、53.7mmol、工程6)及びトリフルオロメタンスルホン酸(23.2mL、2.0mL/基質1g)の混合物を80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水(120mL)で希釈し、そしてトルエン(120mL)で抽出した。有機層を炭酸カリウム(50mL)水溶液、水(50mL)で連続して洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機混合物を真空濃縮して表題化合物を白色固体として得(8.75g、88%)、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:6.51−6.40(m、2H)、4.55−4.50(m、2H)、2.86−2.75(m、2H) ppm。
1M(S)−テトラヒドロ−1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3,2]オキサアザボロールのトルエン溶液(5.43mL、5.43mmol)及びテトラヒドロフラン(40mL)の混合物に、2M ボラン−メチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液(29.8mL、59.7mmol)を0℃にて加え、そして混合物を20分間撹拌した。この混合物に5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(10.0g、54.3mmol、工程7)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液を0℃で1時間かけて加え、そして混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物をメタノール(50mL)でクエンチし、そして30分間室温で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製して粗製白色固体(8.85g、86%ee)を得た。この固体をヘキサン(300mL)より再結晶して表題化合物を無色針状結晶として得た(5.90g、58%、>99%ee)。
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物(実施例1の工程8−1)と同一であった。
旋光度:[α]D 24=+143.6 °(c=1.00、メタノール)。
4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H− ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(21.2g、56.8mmol、工程4)、(+)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(15.86g、85.1mmol、工程8)及びトリブチルホスフィン(22.9g、113mmol)のトルエン(840mL)中の撹拌混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)(19.3g、76.5mmol)を室温にて加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、そして酢酸エチル(300mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:20から20:1までのグラジエント抽出)により精製して粗製固体(27.0g)を得た。この固体を2−プロパノール(130mL)から再結晶して表題化合物を無色結晶として得た(23.2g、75%、>99%ee)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった(実施例1の工程8−2)。
旋光度:[α]D 24=−80.4°(c=0.50、メタノール)。
(−)−4−[((4S)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1− [(4−メチルフェニル)−スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(24.2g、44.7mmol、工程9)のテトラヒドロフラン(65mL)及び2−プロパノール(220mL)中の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(220mL、440mmol)を室温で加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(1.20 L)で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空濃縮した。残留物をアミノゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール 50:1から20:1へのグラジエント抽出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(15.2g、87%、>99%ee)。
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物(実施例1の工程9)。
旋光度及び保持時間は、上記と同一であった。
2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸(10.0g、35.4mmol、実施例1の工程4)、及び塩化チオニル(5.2mL、7.1mmol)のメタノール(300mL)中の混合物を、80℃で3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をメタノールで希釈し、ろ過して沈殿物を除き、そしてろ液を真空濃縮した。生じた固体をジクロロメタンで洗浄して表題化合物を褐色固体として得(29.8g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
MS(ESI) m/z:297(M+H)+、295(M−H)-。
2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸メチル(29.8g、粗製、工程1)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(69g、315mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(366mg、3.0mmol)及びトリエチルアミン(100mL、717mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:20から3:2までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得(12.1g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:8.29(s、1H)、7.54(s、1H)、7.60−7.50(m、2H)、7.40−7.31(m 3H)、5.37(s、2H)、3.92(s、3H)、2.86(s、3H)、1.73(s、9H) ppm。
MS(ESI) m/z:397(M+H)+。
1−(1,1−ジメチルエチル) 6−メチル 2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−1,6−ジカルボキシレート(12.1g、粗製、工程2)及び20% 水酸化パラジウム(6.0g)のテトラヒドロフラン(250mL)中の混合物を水素ガス下で2時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をヘキサン/ジエチルエーテル(10:1)で洗浄して表題化合物を白色固体として得た(3.02g、3工程で28%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:10.38(br. s、1H)、8.21(s、1H)、7.62(s、1H)、3.94(s、3H)、2.87(s、3H)、1.73(s、9H) ppm。
MS(ESI) m/z:307(M+H)+、305(M−H)-。
1−(1,1−ジメチルエチル) 6−メチル 4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1,6−ジカルボキシレート(1.50g、4.90mmol、工程3)、5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(1.82g、9.79mmol、実施例1の工程8−1)及びトリフェニルホスフィン(2.57g、9.79mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.98g、4.90mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、そして4M 水酸化リチウム水溶液(20mL、80mmol)をこの混合物に室温で加えた。4時間80℃で撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、そして2M 塩酸水溶液を用いて酸性化(pH=6)した。沈殿した固体をろ過し、そして真空乾燥して表題化合物を白色固体として得(1.67g、粗製)、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
1H NMR(DMSO−d6、270MHz) δ:7.76(s、1H)、7.51(s、1H)、6.79(t、J=10.8 Hz、1H)、6.66(t、J=10.8 Hz、1H)、5.99(br. s、1H)、4.39−4.17(m、2H)、2.46(s、3H)、2.28−2.05(m、2H) ppm(−COOH及び−NHは観測されなかった)。
(ESI) m/z:361(M+H)+、359(M−H)-。
表題化合物を4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸(100mg、粗製、工程4)及びピロリジン(59mg、0.832mmol)から実施例1の工程5と同じやり方で白色固体として製造した(70mg、3工程で収率56%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.33(s、1H)、7.03(s、1H)、6.47−6.07(m、2H)、5.90−5.66(m、1H)、4.40−4.18(m、2H)、3.73−3.40(m、4H)、2.48(s、3H)、2.37−2.22(m、1H)、2.11−1.78(m、5H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:414(M+H)+、412(M−H)-。
(+)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール 及び
実施例6
(−)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール
フラクション−1(152mg)及びフラクション−2(146mg)を、ラセミ4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール(0.35g、実施例4の工程5)からHPLCにより以下のように調製した。
単離条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(20mm×250mm、DAICEL)
移動相:n−ヘキサン /iso−プロパノール /ジエチルアミン(85 /15 /0.1)
流量:20mL/分
(+)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール(フラクション−1)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった
旋光度:[α]D 23=+105.0 °(c=0.50、メタノール)
保持時間:12分
(−)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール(フラクション−2)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった
旋光度:[α]D 23=−106.5 °(c=0.50、メタノール)
保持時間:14分
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3 270MHz) δ:6.91(br. s、2H)、6.49−6.23(m、2H)、5.88−5.65(m、1H)、4.37−4.11(m、2H)、3.99−3.60(m、3H)、3.07(s、3H)、2.41(s、3H)、2.36−2.17(m、1H)、2.08−1.89(m、2H) ppm(−OH及び−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:418(M+H)+、416(M−H)-。
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3 270MHz) δ:7.27(s、1H)、6.94(s、1H)、6.50−6.31(m、2H)、5.76(br. s、1H)、4.44−4.24(m、2H)、3.76−3.32(m、2H)、3.09(s、3H)、2.56(s、3H)、2.61−1.94(m、10H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:445(M+H)+、443(M−H)-。
表題化合物をN,N,2−トリメチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(6.4g、20.7mmol、実施例1の工程5)及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート(6.77g、31.0mmol)から実施例4の工程2と同じやり方で白色固体として収率67%(5.68g)で製造した。
1H NMR(CDCl3 270MHz) δ:7.64(s、1H)、7.47(d、J=8.1 Hz、2H)、7.38−7.28(m、3H)、6.83(s、1H)、5.38(s、2H)、2.97(br. s、6H)、2.83(s、3H)、1.69(s、9H) ppm;
MS(ESI) m/z:410(M+H)+。
表題化合物を6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−メチル−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(5.68g、13.9mmol、工程1)及び20% 水酸化パラジウム(2.4g)から実施例4の工程3と同じやり方で白色固体として収率92%(4.10g)で製造した。
1H NMR(CDCl3 270MHz) δ:10.39(s、1H)、7.56(s、1H)、6.97(s、1H)、3.13(br. s、3H)、3.04(br. s、3H)、2.82(s、3H)、1.69(s、9H) ppm。
MS(ESI) m/z:320(M+H)+、318(M−H)-。
工程3−1:5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール
表題化合物を、5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(0.9g、5mmol、GB 2355264)から実施例1の工程8−1と同じやり方で黒色油状物として定量的収率(0.9g)で製造した。
1H NMR(CDCl3、300MHz) δ:7.25−7.11(m、1H)、6.75−6.60(m、2H)、5.13−5.02(m、1H)、4.40−4.18(m、2H)、2.25−1.95(m、3H) ppm。
6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(1.00g、3.13mmol、工程2)、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(948mg、5.64mmol、工程3−1)及びトリフェニルホスフィン(2.57g、9.79mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.98g、4.90mmol)を室温にて加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)及びメタノール(15mL)に溶解し、そして水酸化ナトリウム(750mg、18.8mmol)を混合物に室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液として、ジクロロメタンのみ、次いで酢酸エチル:メタノール 10:1)により精製して表題化合物を白色固体として得た(510mg、50%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.20−7.11(m、1H)、7.13(s、1H)、6.90(s、1H)、6.64(d、J=8.1 Hz、1H)、6.52(d、J=8.1 Hz、1H)、5.76(br. s、1H)、4.28−4.07(m、2H)、3.04(br. s、6H)、2.38(s、3H)、2.29−2.18(m、1H)、2.04−1.90(m、1H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:370(M+H)+、368(M−H)-。
(−)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド及び
実施例11
(+)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
フラクション−1(126mg)及びフラクション−2(114mg)を、ラセミ4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,1,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(510mg、実施例9の工程3−2)からHPLCにより以下のように調製した。
単離条件
カラム:CHIRALCEL OJ−H(20mm×250mm、DAICEL)
移動相:n−ヘキサン /エタノール /ジエチルアミン(90 /10 /0.1)
流量:20.0mL/分
(−)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(フラクション−1)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった
旋光度:[α]D 23=−106.8 °(c=0.50、メタノール)
保持時間:7分
(+)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(フラクション−2)
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物と同一であった
旋光度:[α]D 23=+103.6 °(c=0.50、メタノール)
保持時間:9分
4−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルオキシ)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.22−7.12(m、3H)、6.90−6.75(m、3H)、5.62−5.57(m、1H)、4.29−4.08(m、2H)、3.12−2.95(m、6H)、2.40(s、3H)、2.28−2.07(m、2H) ppm(−NH は観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:352(M+H)+、350(M−H)-。
工程1−1:3−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)プロパン酸
水酸化ナトリウム(3.2g、79mmol)の水(16mL)溶液に2−フルオロ−5−メチルフェノール(5.0g、40mmol)を室温で加えた。この溶液を5分間撹拌した後、3−ヨードプロピオン酸(7.9g、40mmol)を淡黄色溶液に加え、そしてこの混合物を撹拌しながら18時間還流した。混合物を室温まで冷却し、2M 塩酸水溶液(100mL)に0℃で注ぎ、そして酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 3:1から酢酸エチルのみまでのグラジエント溶出)により精製した。得られた淡黄色固体をヘキサンを用いてトリチュレーションし、ろ過により集め、そして真空乾燥して表題化合物を淡黄色固体として得た(2.45g、31%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:6.95(dd、J=11.2、8.6 Hz、1H)、6.81(dd、J=7.9、2.0 Hz、1H)、6.75−6.66(m、1H)、4.30(t、J=6.6 Hz、2H)、2.89(t、J=6.6 Hz、2H)、2.30(s、3H) ppm。(−OHは観測されなかった)
3−(2−フルオロ−5−メチルフェノキシ)プロパン酸(2.45g、12.4mmol、工程1−1) のポリリン酸(35g)中混合物を100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水(150mL)で希釈し、そして酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮して表題化合物を白色固体として得た(2.30g、定量的)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.15(dd、J=9.9、8.6 Hz、1H)、6.73(dd、J=8.6、5.3 Hz、1H)、4.59(t、J=6.6 Hz、2H)、2.85(t、J=6.6 Hz、2H)、2.59(s、3H) ppm。
表題化合物を8−フルオロ−5−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(2.30g、12.8mmol、工程1−2)から実施例1の工程8−1と同じやり方で白色固体として収率93%(2.16g)で製造した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:6.94(dd、J=11.2、7.9 Hz、1H)、6.68(dd、J=7.9、4.6 Hz、1H)、4.90−4.82(m、1H)、4.47−4.36(m、1H)、4.30−4.17(m、1H)、2.38(s、3H) 2.15−2.00(m、2H) 1.85−1.75(m、1H) ppm。
表題化合物を、6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(100mg、0.31mmol、実施例9の工程2)及び8−フルオロ−5−メチルクロマン−4−オール(0.23g、1.2mmol、工程1−3)から実施例9の工程3−2と同じやり方で白色固体として収率32%(38mg)で製造した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:9.61(br. s、1H)、7.45−7.22(m、1H)、7.08−6.90(m、2H)、6.75−6.60(m、1H)、5.70−5.50(m、1H)、4.43−4.05(m、2H)、3.11(br. s、6H)、2.55(s、3H) 2.50−2.33(m、1H)、2.28−2.05(m、1H)、2.20(s、3H) ppm。
MS(ESI) m/z:384(M+H)+、382(M−H)-。
工程1−1:3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸
表題化合物を2,5−ジフルオロフェノール(8.0g、61mmol)から実施例13の工程1−1と同じやり方で白色固体として収率37%(4.6g)で製造した。
1H NMR(CDCl3、300MHz) δ:7.10−6.95(m、1H)、6.80−6.68(m、1H)、6.67−6.55(m、1H)、4.29(t、J=6.3 Hz、2H)、2.91(t、J=6.3 Hz、2H) ppm。(−OHは観測されなかった)
表題化合物を3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロパン酸(4.6g、23mmol、工程1−1)から実施例13の工程1−2と同じやり方で褐色油状物として収率91%(3.8g)で製造した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.30−7.18(m、1H)、6.72−6.60(m、1H)、4.65(t、J=6.3 Hz、2H)、2.87(t、J=6.3 Hz、2H) ppm。
表題化合物を5,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン(3.8g、21mmol、工程1−2)から実施例1の工程8−1と同じやり方で褐色油状物として収率91%(3.3g)で製造した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.05−6.93(m、1H)、6.62−6.52(m、1H)、5.10−5.02(m、1H)、4.47−4.38(m、1H)、4.35−4.23(m、1H)、2.33−2.03(m、3H) ppm。
表題化合物を、6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(150mg、0.47mmol、実施例9の工程2)及び5,8−ジフルオロクロマン−4−オール(0.26g、1.4mmol、工程1−3)から実施例9の工程3−2と同じやり方で白色固体として収率48%(87mg)で製造した。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.33−7.18(m、1H)、7.08−6.90(m、2H)、6.58−6.48(m、1H)、5.90−5.75(m、1H)、4.45−4.30(m、2H)、3.12(br. s、3H)、3.06(br. s、3H)、2.52(s、3H) 2.44−2.34(m、1H)、2.18−2.00(m、1H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:388(M+H)+、386(M−H)-。
1−(1,1−ジメチルエチル) 6−メチル 4−ヒドロキシ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−1,6−ジカルボキシレート(1.33g、4.34mmol、実施例4の工程3)、(+)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−オール(1.82g、9.79mmol、実施例2の工程8)及びトリフェニルホスフィン(2.28g、8.69mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(1.76g、8.70mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空濃縮した。残留物をメタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、そしてこの混合物に4M 水酸化リチウム水溶液(18.0mL、90.0mmol)を室温で加えた。1時間80℃で撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を水(200mL)に溶解し、2M 塩酸水溶液(50mL)で酸性化し、そして酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのみから酢酸エチル:メタノール(1wt%の酢酸含有)=3:1までのグラジエント溶出)により精製して表題化合物を白色固体として得た(1.15g、73%、>99%ee)。
1H NMR:スペクトルデータはラセミ化合物(実施例4の工程4)と同一であった。
旋光度:[α]D 24=−78.7 °(c=0.50、メタノール)。
表題化合物を(−)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸(150mg、工程1)及びアゼチジン塩酸塩(117mg、1.25mmol)から実施例1の工程5と同じやり方で白色固体として製造した(132mg、79%)。
1H NMR(CDCl3、270MHz) δ:7.40(s、1H)、7.20(s、1H)、6.42−6.25(m、2H)、5.87−5.62(m、1H)、4.46−3.94(m、6H)、2.51(s、3H)、2.42−2.19(m、3H)、2.19−1.78(m、1H) ppm(−NHは観測されなかった)。
MS(ESI) m/z:400(M+H)+、398(M−H)-。
旋光度:[α]D 24=−98.0°(c=1.00、メタノール)。
Claims (9)
- 式(I):
−A−B−は−O−CH2−、−S−CH2−、−CH2−O−又は−CH2−S−を表し;
Xは酸素原子又はNHを表し;
R1は非置換であるか又はヒドロキシ基およびC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基を表し;
R2およびR3は独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、C3−C7シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し、該C1−C6アルキル基、該C3−C7シクロアルキル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換される4〜6員複素環式基を形成し;
R4、R5、R6およびR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基を表し;そして
R8は水素原子、ヒドロキシ基又はC1−C6アルコキシ基を表す]
の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はそのプロドラッグ。 - Xが酸素原子であり;
R2およびR3が独立してC1−C6アルキル基又はC3−C7シクロアルキル基であり、該C1−C6アルキル基および該C3−C7シクロアルキル基は、非置換であるか若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、C3−C7シクロアルキル基およびジ(C1−C6アルキル)アミノ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基若しくはモルホリノ基を形成し、該アゼチジニル基、該ピロリジニル基、該ピペラジニル基および該モルホリノ基は、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換され;
R4、R5、R6およびR7が独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そして
R8が水素原子である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - −A−B−が−O−CH2−又は−CH2−O−であり;
Xが酸素原子であり;
R1がC1−C6アルキル基であり;
R2およびR3が独立して、非置換であるか若しくはヒドロキシ基およびC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるC1−C6アルキル基であり、そして;又はR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルキル基およびヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されるピロリジニル基を形成し;
R4、R5、R6およびR7は独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−C6アルキル基であり;そして
R8が水素原子である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
より選択される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - (−)−4−[((4S)−5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
(−)−4−[(5,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−2−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
(−)−4−[(5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)オキシ]−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド;
より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 別の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物被験体における酸ポンプ阻害活性により媒介される状態の処置のための方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、方法。
- 状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、咽喉頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、癌、胸焼け、吐き気、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息である、請求項8に記載の方法。
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