CN1973830A - 一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法。本发明通过将奥美拉唑与一定量的氢氧化钠组合，使药物到胃部后迅速中和胃酸，药物被有效吸收。定量的氢氧化钠能有效中和胃酸而不会引起胃肠道损伤。

Description

一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole，OPZ)是第一个应用于临床的质子泵抑制剂，它不可逆性抑制H+-K+-ATP酶的活性，从而阻断胃酸分泌的最后环节，因抑酸作用显著，且安全可靠，临床应用广泛。
奥美拉唑在酸性条件下不稳定，直接口服易在胃中降解，目前临床多采用静注给药或口服肠溶包衣固体制剂。例如：中国专利CN200410017827.X描述了奥美拉唑肠溶微粒制剂，含有：活性成份丸芯、薄膜隔离层和肠溶包衣层；中国专利CN96193594.4描述了含质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的肠溶包衣多单位剂型。上述两份专利均为典型的定位缓控释制剂，它借助肠溶等隔离性材料来充分隔绝胃酸，防止其与活性成份接触，待制剂全部进入肠道高pH环境后再释放吸收，一旦去除包衣或包衣破裂，因其它处方成份不具备体内外必须的制酸力，活性成份立即降解。但在这种定位缓控释制剂中活性成份的吸收受到活性成份从隔离性材料中释放的限制，起效迟缓，生物利用度不高，且制备工艺复杂，质量难控制。
奥美拉唑非肠包衣型口服速释制剂的开发由来已久，早期多使用碳酸氢钠作缓冲剂制备溶液系统。例如：《Development of an Oral Formulation of Omeprazole》(J.Gastroent.20(Suppl.108)：113-120(1985))中描述了含奥美拉唑、甲基纤维素和碳酸氢钠的口服混悬液。近年来才开始涉及固体制剂等相关研究。例如：美国专利US 20050220870描述了奥美拉唑与缓冲剂合用制备的速释缓释抑酸制剂；中国专利CN03806317.4描述了含质子泵抑制剂和一种缓冲剂的药物组合物；SANTARUS Inc.以碳酸氢钠为缓冲剂，开发了第一个即释型奥美拉唑制剂ZEGERID(10mg/20mg混悬剂和胶囊剂)，获FDA批准。但长期过量大量摄入碳酸氢钠不仅因钠过量致高血压和心脏病病人血压升高，心血管负担加重，同时在胃中直接产生大量气泡，形成反酸甚至胃穿孔。
在专利CN02817249.3中，为了防止奥美拉唑口服被胃酸降解，发明人认为选择合适缓冲剂是至关重要的。他将缓冲剂分成两类，一类是必须缓冲剂，一类是非必须缓冲剂。以中和胃酸以防止奥美拉唑被胃酸降解，并且该专利的说明书第64页，有这样的记载：“次要必需缓冲剂在保护PPI以防早期酸引起的降解时不起主要作用。由于它们不迅速地起作用，它们在整个停留时间内在PPI保护方面不起主要作用。可将其它缓冲剂(“非必需缓冲剂”)加到主要必需品缓冲剂和/或次要必需缓冲剂中以提供必需缓冲剂抗酸作用之外的潜伏的抗酸作用。并且他认为次要必需缓冲剂不能在防止主药降解的过程中起主要作用。一般也认为，氢氧化钠是强碱，如果用量控制不好的话会对胃肠道造成损伤。
发明内容
本发明公开了一种口服速释的奥美拉唑固体制剂，其在胃中迅速释放被吸收，由于其配方组成的特殊性，因此，在胃中不会被胃酸降解。
我们通过试验发现，将氢氧化钠控制在一定量范围内，不会对胃肠道造成损伤，并且由于其制酸能力强、制酸速率快，到达胃部后迅速中和胃酸，有效保护了奥美拉唑的稳定性。
部分碱性剂制酸力和副作用比较性研究：
动态制酸速率实验方法：Rossett Rice体外抗酸实验，以0.1M HCl 70ml与30ml水混合液模拟基础胃酸，以2.0ml/min的速度恒速输入0.1M HCl模拟胃酸分泌，测定加入300mg碱化剂后pH值升高到3所需要的时间(min)为结果，(n＝3)。需要时间的值越大碱化剂制酸速率越低，即中和胃酸的速度越慢。
静态制酸能力实验方法：依药典制酸力实验方法，测定每100mg碱化剂消耗0.1M的稀盐酸量(ml)为结果，(n＝3)。消耗盐酸量的值越大碱化剂制酸能力越强，即中和胃酸的能力越强。
表1不同碱性剂的制酸速率和制酸能力比较
  制酸剂   制酸速率(s)   制酸能力(ml)   副作用
  氢氧化钠碳酸氢钠氢氧化镁氢氧化铝碳酸钙碳酸镁   即时不能，用量不够5066801052不能，用量不够   24.5011.2333.6537.8719.4223.06   无产气返酸长期使用致腹泻长期使用致便秘长期使用导致高钙血症长期使用致腹泻
表1数据结果说明：氢氧化钠制酸速率最佳，制酸能力也较佳，与其它碱化剂相比，更能有效地迅速中和胃酸保护活性成份不被降解，且长期使用没有可能导致的副作用。
另一方面，因奥美拉唑对湿对热均不稳定，处方和工艺筛选显得尤为重要。我们发现，同样的辅料中，制酸剂不同导致药物奥美拉唑的稳定性也不同，处方1是我们研究中众多处方中具有代表性的一个，以此说明不同制酸剂对药物稳定性的影响。
处方1
制备每片含奥美拉唑20mg和碱性剂400mg的速崩片。
奥美拉唑                                2g
碱性剂                                  40g
交联羧甲基纤维素钠                      20g
硫酸钙                                  58g
2％聚维酮醇溶液                         QS
总重                                    110g
对处方1中的碱性剂种类进行筛选，选用不同的碱性材料，与处方1相同的原辅料组成，制得不同的速崩片。平行置于45℃恒温干燥密闭器皿中，放置15天，第0、5、10、15天分别取样，HPLC法测定主药含量，计算剩余标示量(％)，结果见表2：
                    表2碱性剂种类对奥美拉唑稳定性的影响
  制酸能力(ml)   用量(mg)              初步加速实验标示量(％)
  0天   5天   10天   15天
  氢氧化钠   100   408.16   99.82   99.61   99.49   99.27
  碳酸氢钠   100   890.47   100.28   99.16   96.48   94.59
  氢氧化镁   100   297.17   100.03   99.41   98.49   96.38
  氢氧化铝   100   264.06   99.50   98.37   96.75   95.60
  碳酸钙   100   514.93   100.69   99.23   97.43   96.64
  碳酸镁   100   433.65   99.81   98.00   97.35   96.37
从第15天剩余标示量数据结果可以看出：使用氢氧化钠能更好地减少主药的降解，提高主药在制剂中的稳定性，优于其它碱性剂。
氢氧化钠属于强碱，其用量对有效性和安全性至关重要，如用量太小不能有效中和胃酸，会导致奥美拉唑在吸收前降解，降低生物利用度：如单次用量过大，会对动物消化道产生腐蚀。下面是氢氧化钠和奥美拉唑联合使用的体内药动学研究结果：
参比制剂：洛赛克MUPS(10mg)(AstraZeneca AB)；
基于处方1中描述的处方工艺，制备各种奥美拉唑速崩片，主药含量和氢氧化钠的含量分别如下：
表3奥美拉唑与不同含量的氢氧化钠配合的处方
  奥美拉唑(mg)   氢氧化钠(mg)
  自制制剂A   10   150
  自制制剂B   10   200
  自制制剂C   10   350
  自制制剂D   10   400
  自制制剂E   10   600
  自制制剂F   10   800
  自制制剂G   10   1000
试验一、取健康长耳家兔8只，禁食过夜，灌胃分别给予上述参比制剂和自制制剂，定时取血测定血浓。实验结果：参比制剂、自制制剂C、自制制剂D和自制制剂E的具体血浓曲线见附图1-附图4，从图中可以初步判断，自制制剂C、自制制剂D和自制制剂E与参比制剂基本生物等效，奥美拉唑没有降解，说明氢氧化钠用量合适，可以充分中和胃酸，防止主药降解；自制制剂A、B无法测出血药浓度，说明氢氧化钠用量不足，无法完全中和胃酸，主药全部降解；自制制剂F、G在使用过程中动物呈现不适表现，说明氢氧化钠用量过大，有胃肠道刺激性。
试验二：
参比制剂：洛赛克MUPS(10mg)(AstraZeneca AB)；
自制制剂D：含有10mg奥美拉唑、400mg氢氧化钠的速崩片
选取健康长耳家兔4只，雌雄各半，进行双周期自身对照药动学实验。
结果如附图5-附图6所示，药动学数据处理如下：
                   表4家兔药动学试验数据
  参比制剂   自制制剂D
 T1/2(h)Tmax(h)Cmax(ng·ml-1)AUC0～∞(ng·ml-1·h)   0.41±0.173.83±0.46437.57±65.15720.58±150.09   0.58±0.170.68±0.12797.39±149.26891.04±167.20
  F(％)                 118.50±30.32
数据结果说明：自制制剂D的达峰时间远远小于参比制剂，达峰浓度远远高于参比制剂，生物利用度等效。
实验结果说明：处方中氢氧化钠含量为150mg、200mg时无法完全中和胃酸，奥美拉唑降解故无法测出血浓；当处方中氢氧化钠含量为350mg、400mg、600mg时可以有效保护奥美拉唑不受降解并迅速吸收，达峰时间远远小于参比制剂，达峰浓度远远高于参比制剂，生物利用度略高于参比制剂；当处方中氢氧化钠含量为800mg、1000mg时动物不适，有强烈胃肠道刺激性，说明氢氧化钠用量过大。
表4数据结果说明：自制制剂的达峰时间远远小于参比制剂，达峰浓度远远高于参比制剂，生物利用度等效。
上述研究显示，口服奥美拉唑时每次同时含有氢氧化钠350～600mg时，优选400mg时，氢氧化钠能迅速中和胃酸而不会引起胃肠道不适，有效保护奥美拉唑的稳定性。因此，本发明的速释固体制剂单位剂量含氢氧化钠350～600mg，奥美拉唑的量对本制剂影响不是很大，一般的，根据其临床用药剂量，每单位制剂中含5～40mg。也可以偏离这个范围。
在对奥美拉唑和氢氧化钠联合使用的制剂进行研究中我们还发现，一般常用的辅料如淀粉、乳糖等均不适合本发明。下面是部分辅料的试验结果：
试验用处方2  奥美拉唑            20mg
             氢氧化钠            400mg
             辅料                580mg
研究片剂的制备过程和贮存10天后的结果，见下表5
        表5不同辅料对奥美拉唑片剂的影响
  辅料名称   实验结果   结论
  羟丙甲纤维素   片子材料变性   不适用
  乙基纤维素   合格   适用
  羧甲基纤维素钠   合格   适用
  羟乙基纤维素   片子材料变性   不适用
  羟乙基甲基纤维素   片子材料变性   不适用
  聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯 合格 适用
  交联聚乙烯吡咯烷酮   合格   适用
  壳聚糖   合格   适用
  环糊精   合格   适用
  羧甲基淀粉钠   合格   适用
  低取代羟丙基纤维素   合格   适用
  交联羧甲基纤维素钠   合格   适用
  聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯 合格 适用
  淀粉   片子材料变性   不适用
  乳糖   片子材料变性   不适用
  甘露醇   片子材料变性   不适用
  MCC   片子材料变性   不适用
  蔗糖   片子材料变性   不适用
  肌醇   合格   适用
  硫酸钙   合格   适用
  磷酸氢钙   合格   适用
  碳酸钠   合格   适用
  氧化镁   合格   适用
  硅酸钙   合格   适用
  铝碳酸镁   合格   适用
  枸橼酸钠/钾   合格   适用
  铝粉   合格   适用
在本发明中，为了达到药物迅速释放、安全、有效，并且药物贮存稳定，对其辅料品种有一定的选择性，对碱性剂的选择和用量均有一定的范围限定。因此本发明的技术方案是：
本发明的奥美拉唑的速释固体制剂，其特征是：每单位制剂主要由奥美拉唑5～40mg、固体氢氧化钠350～600mg、及药用辅料组成，所述药用辅料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、肌醇、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝碳酸镁、枸橼酸钠/钾或铝镁原粉中的一种或几种，所述盐是钙盐、镁盐、铝盐或钠盐。
上述优选的药用辅料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、硫酸钙、铝碳酸镁或枸橼酸钠/钾中的一种或几种。
上述辅料可以和奥美拉唑、氢氧化钠混合后直接压片或灌装胶囊，还可加入适量的粘合剂，如水、聚维酮醇溶液等制粒后再压片或灌装胶囊，由于粘合剂的量相对固体制剂总量来说非常小，因此可以忽略不计。
每单位制剂中固体氢氧化钠优选400mg。
每单位制剂中药用辅料的量优选200～1000mg。
本发明优选的剂型是片剂或胶囊。
本发明的奥美拉唑速释固体制剂可以用下列方法制备：将奥美拉唑、固体氢氧化钠与药用辅料混合，可采用直接压片、全部/部分制粒后压片或粉末/颗粒装胶囊和包装袋等常规药剂学手段即可，也先将奥美拉唑制备成内置片芯或丸芯，以碱性剂及其它药用辅料作外层制剂制得。
本发明克服了目前认为不能用氢氧化钠作为奥美拉唑主要或唯一碱性剂的技术偏见，制备出了服用安全有效、吸收迅速的奥美拉唑固体速释制剂。本发明的奥美拉唑固体速释制剂经加速试验检测，各项指标均符合药典规定，质量稳定。
附图说明
图1是参比制剂的血药浓度-时间曲线
图2是自制制剂C的血药浓度-时间曲线
图3是自制制剂D4只兔子各自C-T曲线
图4是自制制剂E4只兔子平均C-T曲线
图5是参比制剂的4只兔子平均血浓-时间曲线
图6是自制制剂D的4只兔子平均血浓-时间曲线
具体实施方式
                                实施例1
制备每片含奥美拉唑10mg、氢氧化钠350mg的普通片。
处方为：
奥美拉唑                        1g
氢氧化钠                        35g
铝碳酸镁                        100g
总重                            136g
制备工艺为：(避光操作，控湿控温，下同)
原辅料粉碎过80目筛，称取处方量的奥美拉唑、氢氧化钠和铝碳酸镁混合均匀，直接压片，共制速崩片100片，平均每片含奥美拉唑10mg、氢氧化钠350mg，片径为1.6cm，硬度为4～5kg，在干燥低温处保存。
                               实施例2
制备每片含奥美拉唑10mg、氢氧化钠400mg的速崩片。
处方为：
奥美拉                            1g
氢氧化钠                          40g
磷酸氢钙                          54g
交联羧甲基纤维素钠                15g
2％聚维酮醇溶液                   QS
总重                              110g
制备工艺为：(避光操作，控湿控温，下同)
原辅料粉碎过80目筛，称取处方量的奥美拉唑、氢氧化钠、磷酸氢钙和50％处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加2％聚维酮醇溶液适量，24目筛制粒，在40℃，干燥5小时，30目筛整粒，加入50％处方量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后压片，共制速崩片100片，平均每片含奥美拉唑10mg、氢氧化钠400mg，片径为1.6cm，硬度为4～5kg，在人工胃液介质中平均崩解时间小于30s。在干燥低温处保存。
本实施例的制剂的药动学参数与实施例1的药动学参数(表3中的自制制剂D)基本一致。
                               实施例3
制备每片含奥美拉唑20mg、氢氧化钠600mg的包芯片。
处方为：
奥美拉唑                                2g
氢氧化钠                                60g
环糊精                                  30g
交联聚乙烯吡咯烷酮                      40g
2％聚维酮醇溶液                         QS
总重子                                  100g
制备工艺为：(避光操作，下同)
原辅料粉碎过80目筛，称取处方量的奥美拉唑、50％处方量的氢氧化钠和50％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，制备含药丸芯，加入50％处方量的氢氧化钠、处方量的环糊精和50％处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，直接压片。制包芯片100片，平均每片含奥美拉唑20mg、氢氧化钠600mg，片径为1.6cm，硬度为3kg。在干燥低温处保存。
                               实施例4
制备每粒含奥美拉唑5mg和氢氧化钠400mg的胶囊。
处方为：
奥美拉唑                                0.5g
氢氧化钠                                40g
壳聚糖                                  20g
总重                                    60.5g
制备工艺为：
原辅料粉碎过80目筛，称取处方量的奥美拉唑、氢氧化钠和壳聚糖混合均匀，直接灌于0号胶囊。共制100粒，平均每粒胶囊含奥美拉唑5mg和氢氧化钠400mg。

Claims (6)

1、一种奥美拉唑的速释固体制剂，其特征是：每单位制剂由奥美拉唑5～40mg、固体氢氧化钠350～600mg及药用辅料组成，所述药用辅料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、肌醇、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、铝碳酸镁、枸橼酸钠/钾或铝镁原粉中的一种或几种，所述盐是钙盐、镁盐、铝盐或钠盐。
2、权利要求1的速释固体制剂，其中药用辅料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、硫酸钙、铝碳酸镁或枸橼酸钠/钾中的一种或几种。
3、权利要求1的速释固体制剂，其中每单位制剂中固体氢氧化钠是400mg。
4、权利要求1或2的速释固体制剂，其中单位制剂中药用辅料的量为200～1000mg。
5、权利要求1的速释固体制剂，其剂型是片剂或胶囊。
6、权利要求1的速释固体制剂的制备方法，包括：将奥美拉唑、固体氢氧化钠与药用辅料混合，可采用直接压片、全部/部分制粒后压片或粉末/颗粒装胶囊即可，也先将奥美拉唑制备成内置片芯或丸芯，以碱性剂及其它药用辅料作外层制剂制得。
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