CN104013580A - 兰索拉唑微丸、胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种兰索拉唑微丸、胶囊及其制备方法，该兰索拉唑微丸由如下的重量份原料制成：兰索拉唑30～60份；羟丙基甲基纤维素2～10份；抗氧剂0.2～1份；硬脂酸镁1～5份；乙醇适量，包衣材料，纯化水适量。本发明将抗氧剂加入兰索拉唑易氧化药物中，能保持药物的稳定性，防止氧化剂或空气中的氧对药物产生氧化作用。通过辅料直接喷雾包衣，采用的辅料少，工艺简单，再通过采用常温喷雾干燥制粒，提高了制粒效率，避免了高温对兰索拉唑的破坏，不仅提高了药物的稳定性，且经长期试验考察，外观、鉴别、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。本发明所提供的兰索拉唑微丸制备方法加工方便，适合工业化大批量生产。

Description

兰索拉唑微丸、胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及兰索拉唑制剂领域，具体涉及兰索拉唑微丸、胶囊及其制备方法。

背景技术

随着社会的发展,人们的生活节奏变得越来越快,导致消化道疾病发病率升高。消化道疾病如得不到及时、恰当的治疗,会严重影响人们的生活质量。更有甚者将有可能恶化,导致消化道穿孔、癌症等的发生。消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10％。目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂(兰索拉唑等)、H2受体拮抗剂(雷尼替丁等)、胃粘膜保护剂(铋剂)、抗酸剂(氢氧化铝)。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发，和其共同销售商法国Houde公司在法国批准首次上市，1992年在日本上市，现由TAP制药公司在美国上市，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H⁺，K⁺-ATP酶(又称质子泵)的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。

公开号为CN102772387A的中国发明专利申请中公开了一种兰索拉唑组合物及其制备方法，该方法由兰索拉唑20-30份、碳酸氢钠12-18份、氢氧化镁10-20份、肠溶包衣剂25-30份、填充剂60-100份、崩解剂20-30份、粘合剂20-25份、润滑剂20-25份、50％乙醇溶液400-500份组成，通过辅料的搭配，增加胶囊中兰索拉唑的溶解性和溶出度。但其缺点在于辅料的过多，造成成本高，不适于大量生产。

目前的兰索拉唑制剂都存在起效时间慢，药效不够强，需多次用药后(即几天后)才能取得最大抑酸效果，不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种兰索拉唑微丸、胶囊及其制备方法，该兰索拉唑微丸所用的辅料少，成本低，同时具有更好的稳定性和溶出度。

一种兰索拉唑微丸，由如下的重量份原料制成：

本发明采用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，以硬脂酸镁作为润滑剂，并加入少量的抗氧剂，在大大减少了辅料的种类和用量的条件下制得了兰索拉唑微丸，该兰索拉唑微丸的活性成分含量高，同时具有更好的稳定性和溶出度，提高了生物利用度；同时由于辅料减少，降低了成本。

由于兰索拉唑易于氧化，将抗氧剂作为辅料加入，能防止氧化剂或空气中的氧对药物产生氧化作用保持药物的稳定性。作为优选，所述的抗氧剂选用亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、甲硫氧酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的任意一种。这些抗氧剂不会与微丸的活性成分和其他辅料产生配伍禁忌，并且不会降低微丸的溶出度。

作为优选，所述的包衣材料为肠溶型薄膜包衣粉，此时，得到的兰索拉唑微丸在肠道里释放，起效快，生物利用度高，又可减少为药物对胃部的刺激，且制备工艺简单。

本发明还提供了一种所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1/3～2/3处方量的羟丙基甲基纤维素与20～40％乙醇水溶液制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液粘合剂备用；将兰索拉唑和剩余的羟丙基甲基纤维素混合置流化床内，将羟丙基甲基纤维素乙醇溶液通过输液泵接入进液口，连续喷入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，喷浆速度1～2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥10～15分钟，得到母丸；

(2)将抗氧剂与20～40％乙醇水溶液配制成抗氧剂乙醇溶液备用，将步骤(1)得到的母丸置流化床内，将抗氧剂乙醇溶液通过输液泵接入进液口，喷浆速度1～2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥20～25分钟，得到丸芯；

(3)将包衣材料和纯化水配制成包衣液，再将包衣液喷包于步骤(2)得到的丸芯表面进行包衣，干燥后与硬脂酸镁混合15～30min，得到所述的兰索拉唑微丸。

该制备方法通过辅料直接喷雾包衣，工艺简单，采用的辅料少，再通过采用低温喷雾干燥制粒，提高了制粒效率，避免了高温对兰索拉唑的破坏。

步骤(1)中，流化床的进风温度为25～35℃，喷枪雾化压力为0.2～0.5MPa，进气量为60～180m³/h。

进一步优选为：

步骤(1)中，流化床的进风温度为30～35℃，喷枪雾化压力为0.2～0.4MPa，进气量为70～160m³/h。采用低温喷雾干燥制粒，提高了制粒效率，避免了高温对兰索拉唑的破坏，提高了药物的稳定性。

步骤(2)中，将活性成份制备成母丸，稳定性有所提高，再进行后续操作时，可适当提高温度和雾化压力，以提高后续步骤制粒的效率，作为优选，步骤(2)中，流化床的进风温度为35～45℃，喷枪雾化压力为0.4～0.8MPa，进气量为70～200m³/h。

步骤(3)中，所述丸芯先用点动方式预热至40℃后再喷包衣液进行包衣。作为优选，包衣在喷雾包衣机中进行，进风温度为25～35℃，包衣锅转速3转/分钟～6转/分钟，喷枪空气雾化压力为3.5～5.0kg，包衣液流速为140～160g/分钟，物料温度为40～53℃。该操作是为了避免微丸出现粘连及存储过程中主药被破坏，最终影响药品质量。

所述的兰索拉唑微丸，步骤(3)的包衣液的中包衣粉的浓度为14％。

本发明的兰索拉唑微丸可制成胶囊剂、片剂或其他固体制剂。最适宜制备成肠溶型胶囊剂，此时可以在肠道里释放，起效快，生物利用度高。

现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明将抗氧剂加入兰索拉唑易氧化药物中，能受到氧化而保持药物的稳定性，防止氧化剂或空气中的氧对药物产生氧化作用。通过辅料直接喷雾包衣，采用的辅料少，工艺简单，再通过采用低温喷雾干燥制粒，提高了制粒效率，避免了高温对兰索拉唑的破坏，不仅提高了药物的稳定性，且经长期试验考察，外观、鉴别、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。本发明所提供的兰索拉唑微丸制备方法加工方便，适合工业化大批量生产。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

制备方法：

(1)将1g羟丙基甲基纤维素与100g30％乙醇水溶液制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液粘合剂备用；将35g兰索拉唑和2g羟丙基甲基纤维素混合置流化床内，设定好进风温度为30℃，喷枪雾化压力为0.3MPa，进气量为120m³/h，将羟丙基甲基纤维素乙醇溶液通过输液泵接入进液口，开始连续喷入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，喷浆速度1g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥10分钟，即得母丸。

(2)将0.5g亚硫酸钠与100g30％乙醇水溶液配制成抗氧剂乙醇溶液备用，将上步骤所得母丸置流化床内，设定进风温度为40℃，喷枪雾化压力为0.6MPa，进气量为100m³/h,将抗氧剂乙醇溶液通过输液泵接入进液口，喷浆速度2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥20分钟，即得丸芯。

(3)将260g包衣粉(肠溶包衣S100型)溶于纯化水中，配置成14％的包衣液备用。控制进风温度为25℃，包衣锅转速3转/分钟，喷枪空气雾化压力为3.5kg，包衣液流速为140g/分钟，物料温度40℃。将包衣液喷包于步骤2)所得的微丸，干燥，备用。

(4)将上步骤所得微丸和2g硬脂酸镁混合25min，混匀，即得兰索拉唑微丸成品。

实施例2

制备方法：

(1)将2g羟丙基甲基纤维素与200g30％乙醇制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液粘合剂备用；将40g兰索拉唑和4g羟丙基甲基纤维素混合置流化床内，设定好进风温度为35℃，喷枪雾化压力为0.4MPa，进气量为100m³/h,将羟丙基甲基纤维素乙醇溶液通过输液泵接入进液口，开始连续喷入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，喷浆速度1g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥10分钟，即得母丸。

(2)将0.3g硫代硫酸钠与200g30％乙醇溶液配制成抗氧剂乙醇溶液备用，将上步骤所得母丸置流化床内，设定进风温度为35℃，喷枪雾化压力为0.8MPa，进气量为120m³/h,将抗氧剂乙醇溶液通过输液泵接入进液口，喷浆速度2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥20分钟，即得丸芯。

(3)包衣液在使用前，将包衣粉(肠溶包衣S100型)溶于适量的纯化水中，配置成14％的包衣液即得。进风温度为30℃，包衣锅转速5转/分钟，喷枪空气雾化压力为4kg，包衣液流速为150g/分钟，物料温度45℃。将包衣液喷包于步骤2)所得的微丸，干燥，备用。

(4)将上步骤所得微丸和2g硬脂酸镁混合25min，混匀，即得兰索拉唑微丸成品。

实施例3

制备方法：

(1)将3g羟丙基甲基纤维素与150g30％乙醇制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液粘合剂备用；将45g兰索拉唑和6g羟丙基甲基纤维素混合置流化床内，设定好进风温度为25℃，喷枪雾化压力为0.5MPa，进气量为140m³/h,将羟丙基甲基纤维素乙醇溶液通过输液泵接入进液口，开始连续喷入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，喷浆速度1g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥10分钟，即得母丸。

(2)将0.1g硫代硫酸钠与150g30％酒精溶液配制成抗氧剂乙醇溶液备用，将上步骤所得母丸置流化床内，设定进风温度为45℃，喷枪雾化压力为0.4MPa，进气量为140m³/h,将抗氧剂乙醇溶液通过输液泵接入进液口，喷浆速度2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥20分钟，即得微丸。

(3)包衣液在使用前，将包衣粉(肠溶包衣S100型)溶于适量的纯化水中，配置成14％的包衣液即得。设定进风温度为35℃，包衣锅转速6转/分钟，喷枪空气雾化压力为5.0kg，包衣液流速为160g/分钟，物料温度53℃。将包衣液喷包于步骤2)所得的微丸，干燥，备用。

(4)将上步骤所得微丸和4g硬脂酸镁混合30min，混匀，即得兰索拉唑微丸成品。

对比例1

兰索拉唑        35g   羧甲基淀粉钠   3g

亚硫酸钠        0.5g   硬脂酸镁      3g

30％乙醇水溶液  200g  包衣粉         210g

制备方法：

除了将辅料羟丙基甲基纤维素换成羧甲基淀粉钠外，其他制备方法同实施例1。

对比例2

兰索拉唑           35g          羟丙基甲基纤维素    3g

丙烯酸树脂        0.5g         硬脂酸镁            3g

30％乙醇水溶液     200g          包衣粉              230g

制备方法：

除了将辅料亚硫酸钠换成丙烯酸树脂外，其他制备方法同实施例1。

对比例3

兰索拉唑           35g          羧甲基淀粉钠    3g

丙烯酸树脂        0.5g         硬脂酸镁        3g

30％乙醇水溶液     200g          包衣粉        160g

制备方法：

除了将辅料羟丙基甲基纤维素和亚硫酸钠换成羧甲基淀粉钠和丙烯酸树脂外，其他制备方法同实施例1。

对比例4

本对比例的兰索拉唑组合物肠溶胶囊，包含以下重量的组份：

兰索拉唑20.0g  碳酸氢钠12.0g  磷酸氢钙15.0g  氢氧化镁10.0g  甘露醇60.0g  交联聚聚乙烯吡咯烷酮20.0g  羟丙甲纤维素20.0g  滑石粉20.0g  丙烯酸树脂25g  50％乙醇溶液400g

该兰索拉唑组合物肠溶胶囊采用以下方法制备而成；

(1)分别将兰索拉唑、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁、甘露醇、交联聚聚乙烯吡咯烷酮过100目筛，混合均匀；

(2)以纯化水制成兰索拉唑混悬液，用流化床包衣制粒机喷包于20～30目空白丸心上，烘干，取18～24目的微丸备用；

(3)用羟丙甲纤维素加到50％乙醇溶液中，配置成5％的羟丙甲纤维素乙醇水溶液，再加入10％的滑石粉，搅拌，作为隔离层包衣液，备用；

(4)将丙烯酸树脂和90％的滑石粉加入适量的纯化水中，配置成5％的水分散体，搅拌，作为肠衣层包衣液，备用；

(5)包隔离层包衣液，至增重量为6％，干燥；

(6)包肠衣层包衣液，至增重量为10％，干燥即可

将本发明的实施例1～3制备的兰索拉唑微丸胶囊与对比例1～4制备的兰索拉唑微丸胶囊进行加速试验进行比较，检验标准按照中国药典2010年版二部，结果见表1。

表1  加速试验结果

从表1中的检验数据可知，本发明的兰索拉唑微丸，实施例1、2、3外观、有关物质、溶出度、含量均无明显变化，效果明显优于对比例1、2、3、4中的兰索拉唑微丸。

释放度的检测：

释放度的检测方法详述如下：取样品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩD)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩC第二法)装置，以0.35％十六烷基三甲基溴化铵溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1.5、4与12小时，分别取溶液10ml，并同时补充相同温度，相同体积的上述溶出介质于溶出杯中，将取出的10ml溶液滤过，分别精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA)，在393nm波长处测定吸光度；另精密称取105℃干燥至恒重的兰索拉唑对照品约25mg，置250ml量瓶中，加少量0.05mol/L氢氧化钠溶液水浴加热使溶解后，加上述溶剂适量溶解并定溶至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，同法测定吸光度，分别计算出每粒在不同时间的累积释放度。测试样品每粒在1.5、4与12小时的释放量应分别相应为标示量的15％～40％、40％～75％和75％以上，均应符合规定。

本发明兰索拉唑肠溶微丸与对比例1～4释放度的对比如表2所示：

表2  兰索拉唑肠溶微丸的释放度

测试样品	1.5小时	4小时	12小时
				实施例1	26.2	63.5	96.3
实施例2	27.2	65.4	95.2
				实施例3	26.8	66.2	94.3
对比例1	20.2	40.2	75.2
				对比例2	21.3	42.6	77.4
对比例3	22.30	44.2	78.6
				对比例4	22.20	42.32	80.62

从表2中的检验数据可知，本发明所提供的方法制得的兰索拉唑肠溶微丸释放较均匀，释放度更高，明显优于对比例1～4。

Claims (9)

1.一种兰索拉唑微丸，其特征在于，由如下的重量份原料制成：

2.根据权利要求1所述的兰索拉唑微丸，其特征在于，所述的抗氧剂选用亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、甲硫氧酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的兰索拉唑微丸，其特征在于，所述的包衣材料为肠溶型薄膜包衣粉。

4.一种如权利要求1～3任一项所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1/3～2/3处方量的羟丙基甲基纤维素与20～40％乙醇水溶液制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液粘合剂备用；将兰索拉唑和剩余的羟丙基甲基纤维素混合置流化床内，将羟丙基甲基纤维素乙醇溶液通过输液泵接入进液口，连续喷入羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，喷浆速度1～2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥10～15分钟，得到母丸；

(2)将抗氧剂与20～40％乙醇水溶液配制成抗氧剂乙醇溶液备用，将步骤(1)得到的母丸置流化床内，将抗氧剂乙醇溶液通过输液泵接入进液口，喷浆速度1～2g/min，喷浆完毕后，送热风在流化床内干燥20～25分钟，得到丸芯；

(3)将包衣材料和纯化水配制成包衣液，再将包衣液喷包于步骤(2)得到的丸芯表面进行包衣，干燥后与硬脂酸镁混合15～30min，得到所述的兰索拉唑微丸。

5.根据权利要求4所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，流化床的进风温度为25～35℃，喷枪雾化压力为0.2～0.5MPa，进气量为60～180m³/h。

6.根据权利要求5所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，流化床的进风温度为35～45℃，喷枪雾化压力为0.4～0.8MPa，进气量为70～200m³/h。

7.根据权利要求4所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述丸芯先用点动方式预热至40℃后再喷包衣液进行包衣。

8.根据权利要求7所述的兰索拉唑微丸的制备方法，其特征在于，包衣在喷雾包衣机中进行，进风温度为25～35℃，包衣锅转速3转/分钟～6转/分钟，喷枪空气雾化压力为3.5～5.0kg，包衣液流速为140～160g/分钟，物料温度为40～53℃。

9.一种兰索拉唑胶囊，其特征在于，由权利要求1～3任一项所述的兰索拉唑微丸以及胶囊壳组成。