JP2010523682A5

JP2010523682A5 -

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Publication number: JP2010523682A5
Application number: JP2010503086A
Authority: JP
Filing date: 2008-04-12
Publication date: 2011-10-20

Claims

式（IV）の化合物又はその医薬として許容し得る塩、ラセミ体若しくは立体異性体を含む、固形腫瘍癌を治療するための医薬組成物であって、その必要がある対象に1日1回、2回、又は3回経口投与される、前記医薬組成物：

(式中、
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC₁〜C₆アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC₁〜C₅アルコキシであり;
R₀は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C₁〜C₆アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; C₁〜C₆アルキル、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、アルキルスルホニル、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；ヒドロキシル、ハロゲン、又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₆アルキル;-C(O)-R_n;又は-OR_aであり;
R_aは、水素;C₂〜C₈アルケニル;-C(O)O-R_b;-C(O)-NH-R_b; ヒドロキシル、ハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ-C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、アリール、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、チオフェン、又はテトラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり;
ここで、アミノは、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、イミダゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、又はチアゾールで任意に置換されており；
ピリジン及びチアゾールは、C₁〜C₄アルキルでそれぞれ任意に置換されており；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C₁〜C₄アルコキシ、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、又はテトラゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-R_n、-C(O)O-R_n、又はC₁〜C₄アルキル（ここで、C₁〜C₄アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；
R_bは、ヒドロキシル；アミノ；アルキル上においてヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、又はC₁〜C₄アルコキシで任意に置換されたアルキルアミノ；C₁〜C₄アルコキシ；C₂〜C₈アルケニル；C₂〜C₈アルキニル；ハロゲン及びC₁〜C₄アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；フラン；又はC₁〜C₄アルコキシ、アリール、アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり；
R_dは、ハロゲン、ニトロ、C₁〜C₆アルキル、-C(O)O-R_e、及び-OR_eから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり；
R_eは、水素；ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₆アルキル；又はフェニル（ここで、フェニルは、ハロゲン及びアルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている。）であり；かつ
R_nは、ヒドロキシル、C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、又はC₁〜C₆アルキルである。）。
Xが、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC₁〜C₆アルキル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC₁〜C₅アルコキシであり;
R₀が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C₁〜C₆アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; C₁〜C₆アルキル、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、アルキルスルホニル、又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC₁〜C₆アルキル;-C(O)-R_n;又は-OR_aであり;
R_aが、水素;C₂〜C₈アルケニル;-C(O)O-R_b;ヒドロキシル、ハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ-C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、アリール、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、又はピラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり;
ここで、アミノは、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、ピリジン、又はチアゾールで任意に置換されており（ここで、ピリジン及びチアゾールは、C₁〜C₄アルキルでそれぞれ任意に置換されている。）；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C₁〜C₄アルコキシ、又はイミダゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-R_n、-C(O)O-R_n、又はC₁〜C₄アルキル（ここで、C₁〜C₄アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；
R_bが、ヒドロキシル； C₁〜C₄アルコキシ；C₂〜C₈アルケニル；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル；フラン；又はC₁〜C₄アルコキシ、フェニル、アミノ、又はモルホリニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり；かつ
R_dが、ハロゲン、ニトロ、C₁〜C₆アルキル、及び-OR_eから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり；かつ
すべての他の変数が先述の通りである、請求項１記載の医薬組成物。
Xが、C₁〜C₆アルキル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC₁〜C₅アルコキシであり;
R₀が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C₁〜C₆アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル; -C(O)-R_b、-C(O)O-R_b、アルキルスルホニル、又はテトラヒドロピラニルで任意に置換されたアミノ；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC₁〜C₆アルキル;-C(O)-R_n;又は-OR_aであり;
R_aが、水素;C₂〜C₈アルケニル;-C(O)O-R_b;ヒドロキシル、ハロゲン、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルコキシ-C₁〜C₄アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)O-R_b、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラン-2-オン、オキシラニル、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、又はピラゾールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり;
ここで、アミノは、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、ピリジン、又はチアゾールで任意に置換されており（ここで、ピリジン及びチアゾールは、C₁〜C₄アルキルでそれぞれ任意に置換されている。）；
アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル上において、ヒドロキシル、C₁〜C₄アルコキシ、又はイミダゾールでそれぞれ任意に置換されており；かつ
モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びオキシラニルは、-C(O)-R_n、-C(O)O-R_n、又はC₁〜C₄アルキル（ここで、C₁〜C₄アルキルはヒドロキシルで任意に置換されている。）でそれぞれ任意に置換されており；かつ
R_bが、ヒドロキシル； C₁〜C₄アルコキシ；C₂〜C₈アルケニル；1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたフェニル；フラン；又はC₁〜C₄アルコキシ、又はモルホリニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC₁〜C₈アルキルであり；かつ
すべての他の変数が先述の通りである、請求項２記載の医薬組成物。
以下からなる群から選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩、ラセミ体若しくは立体異性体を含む、固形腫瘍癌を治療するための医薬組成物であって、その必要がある対象に1日1回、2回、又は3回経口投与される、前記医薬組成物：

。
前記化合物が、前記R₀置換フェニルの結合位置にキラル炭素を有し、かつ該化合物が該キラル炭素において(S)異性体である、請求項１、２又は３のいずれかに記載の医薬組成物。
前記化合物が、該化合物に直接結合しているフェニル環の結合位置にキラル炭素を有し、かつ該化合物が該キラル炭素において(S)異性体である、請求項４記載の医薬組成物。
前記固形腫瘍癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
0.01mg/kg/日から20mg/kg/日、又は0.015mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.02mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.025mg/kg/日から10mg/kg/日、又は0.03mg/kg/日から10mg/kg/日の範囲の治療有効量の式（IV）の化合物を投与するように製剤されている、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
前記治療有効量が、1日1回の投与後の3から24時間の期間にわたる0.01μg/mLを超える濃度、0.05μg/mLを超える濃度、0.10μg/mLを超える濃度、0.15μg/mLを超える濃度、0.20μg/mLを超える濃度、0.25μg/mLを超える濃度、又は0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の医薬組成物。
前記期間が、1日2回の投与の後の3から12時間であるか、又は、前記期間が、1日3回の投与の後の3から8時間である、請求項９記載の医薬組成物。
前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の0.05μg/mLから50μg/mL、又は0.05μg/mLから10μg/mLの範囲である、請求項9又は10記載の医薬組成物。
前記組成物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択され、任意に、正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与され、任意に、前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項１２記載の医薬組成物。
請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物、及び、治療有効量の前記組成物をその必要がある対象に1日1回、2回又は3回経口投与するための指示書を含む、キット。