CN117720516A - 选择性brd9降解剂的有利晶型形式 - Google Patents

选择性brd9降解剂的有利晶型形式 Download PDF

Info

Publication number
CN117720516A
CN117720516A CN202211104214.4A CN202211104214A CN117720516A CN 117720516 A CN117720516 A CN 117720516A CN 202211104214 A CN202211104214 A CN 202211104214A CN 117720516 A CN117720516 A CN 117720516A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitor
compound
crystalline form
disorder
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211104214.4A
Other languages
English (en)
Inventor
K·L·杰克逊
C·G·纳斯维舒克
R·扎伊德
尹宁
G·K·维茨
M·穆斯塔基姆
J·L·亚普
何敏生
R·T·于
M·J·施纳德贝克
蒋思懿
李美琪
刘钱薇
郑满结
李佳
张立维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C4 Therapeutics Inc
Original Assignee
C4 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C4 Therapeutics Inc filed Critical C4 Therapeutics Inc
Priority to CN202211104214.4A priority Critical patent/CN117720516A/zh
Publication of CN117720516A publication Critical patent/CN117720516A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了(S)‑3‑((4‑(4‑((S)‑1‑(2,6‑二甲氧基‑4‑(1,4,5‑三甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)苄基)‑3,3‑二氟哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑氟苯基)氨基)哌啶‑2,6‑二酮的新的高度稳定的晶型形式，其用于治疗由BRD9介导的病症，包括但不限于异常的细胞增殖。

Description

选择性BRD9降解剂的有利晶型形式
技术领域
本发明提供了选择性BRD9降解剂(S)-3-((4-(4-((S)-1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮的新的晶型形式(morphic form)及其合成方法。
背景技术
含溴结构域(bromodomain)蛋白(BRD)如BRD9是识别乙酰化赖氨酸残基(如组蛋白N末端上的那些)的蛋白质。BRD在进化上是保守的并且存在于多样的核蛋白中，所述核蛋白包括HAT(GCN5、PCAF)、ATP依赖性染色质重塑复合物(BAZ1B)、解旋酶(SMARCA)、甲基转移酶(MLL、ASH1L)、转录辅激活蛋白(TRIM/TIF1、TAF)、转录媒介物(transcriptionalmediator)(TAF1)、核支架蛋白(PB1)和BET家族。(Muller S,Filippakopoulos P,KnappS.,Bromodomains as therapeutic targets,Expert Rev Mol Med.2011,13(29))。含溴结构域蛋白具有介导转录和共活化的多种功能，由此参与细胞增殖。
含溴结构域蛋白9(BRD9)是非经典BRG1/BRM相关因子(ncBAF)染色质重塑复合物的组分。SMARCB1是具有有效肿瘤抑制功能的经典BRG1/BRM相关因子(cBAF)的组分。研究表明，BRD9优先被具有SMARCB1异常的癌细胞使用，例如恶性横纹肌样瘤和几种特定类型的肉瘤。滑膜肉瘤是一种罕见的软组织恶性肿瘤，其特征在于存在独特的染色体易位，导致形成融合基因SS18-SSX。在滑膜肉瘤中，SS18-SSX融合的存在驱动SMARCB1功能的破坏，导致BRD9依赖性。在SMARCB1缺失的实体瘤(例如，恶性横纹肌样瘤、上皮样肉瘤、脊索瘤等)中，SMARCB1的丧失驱动SMARCB1功能的破坏，导致BRD9依赖性。含有BRD9的复合物与活性启动子和增强子两者结合，其中它们有助于基因表达。BRD9的丧失导致与细胞凋亡调节、翻译和发育调节相关的基因表达发生改变。BRD9是SMARCB1缺陷型癌细胞系的增殖所必需的，表明它可以是这些致死性癌症的治疗靶标。(Xiaofeng Wang等人,“BRD9 defines a SWI/SNFsub-complex and constitutes a specific vulnerability in malignant rhabdoidtumors,”Nature Communications,2019,10(1881))。BRD9也是急性髓性白血病中需要的关键靶标，“Nature Chemical Biology,2016,101038/nchembio.2115”。除了在某些癌症中BRD9的功能依赖性的作用之外，BRD9还在免疫细胞中经由Foxp3靶基因的转录控制作为调节性T细胞(Treg)的调节剂起关键作用，“BioRxiv,10.1101/2020.02.26.964981.”
研究还表明，与经典BAF(cBAF)和多溴(pBAF)复合物相比，新鉴定的非经典BAF(ncBAF)复合物是由亚单元的独特组合构成的不同实体。(Alpsoy,A.&Dykhuizen,E.C.Glioma tumor suppressor candidate region gene 1(GLTSCR1)and its paralogGLTSCR1-like form SWI/SNF chromatin remodeling subcomplexes.J Biol Chem 293,3892–3903(2018))。值得注意的是，BRD9选择性地结合到非经典BAF(ncBAF)复合物中，而SMARCB1不存在。在SMARCB1扰动背景(例如，cBAF复合物收回、缺失、截短或失活)中，cBAF复合物功能受损，导致对ncBAF复合物功能的独特的、所谓的合成致死依赖性。进而，BRD9是ncBAF复合物功能所必需的，因此BRD9在SMARCB1扰动的癌症中具有独特的依赖性(Michel,B.C.等人A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target incancers driven by BAF complex perturbation.Nat Cell Biol 20,1–11(2018)和Brien,G.L.等人Targeted degradation of BRD9 reverses oncogenic gene expressionin synovial sarcoma.Elife 7,e41305(2018))。
含溴结构域蛋白7(BRD7)也是PBAF SWI/SNF的亚基，与BRD9具有结构相似性。描述了BRD7及BRD7和BRD9的配体的出版物包括：Pérez-Salvia M.等人的论文,名为“Bromodomain inhibitors and cancer therapy:From structures to applications”Epigenetics.2017；12(5):323–339；99；和Clark P.G.K.等人的论文,名为“Discovery andSynthesis of the First Selective BRD7/9Bromodomain Inhibitor”Angew ChemWeinheim Bergstr Ger.2015,127(21):6315–6319。
由于BRD9在癌症增殖中的作用，开发用于治疗癌症的BRD9抑制剂引人关注，包括描述于以下中的那些：WO 2014/114721、WO 2016/077375、WO 2016/077378、WO 2016/139361、WO 2019/152440、Martin L.J.等人的论文,(Journal of Medicinal Chemistry2016,59,4462-4475)，名为“Structure-Based Design of an in Vivo Active SelectiveBRD9 Inhibitor”；Theodoulou N.H.等人的论文,(Journal of Medicinal Chemistry2015,59,1425-1439)，名为“Discovery of I-BRD9,a selective Cell Active ChemicalProbe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition”；以及Clack P.等人的论文,(Angewandte Chemie,2015,127,6315-6319)。
还报道了对具有E3连接酶结合部分和BRD9结合部分的蛋白质降解化合物的研究，其中BRD9结合配体结合BRD9并将其带到连接酶用于泛素化，随后通过蛋白酶体降解。参见例如WO 2017/223452、WO 2019/152440、WO 2019/246423、WO 2019/246430、WO 2020/051235、WO 2020/106915、WO 2020/160192、WO 2020/160193、WO 2020/160196、和WO 2021/022163、WO 2021/055295、和WO 2021/178920。
鉴于由BRD9介导的严重病症，并且特别是癌症，对治疗由BRD9介导的病症的新疗法存在巨大需求。
发明内容
本发明提供了作为选择性BRD9降解剂的化合物1，(S)-3-((4-(4-((S)-1-(2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮的新的晶型形式，及其合成方法。
已经发现化合物1的新的且有利的高度稳定的晶型形式。这种晶型形式(晶型N)从其他十几种晶体化合物1的晶型形式中脱颖而出，因为它具有优越的特性，包括例如改善的流动性、可扩展性(scalability)、稳定性和/或吸湿性。晶型N显示良好的结晶度、物理稳定性和化学稳定性。化合物1晶型N可以作为纯净化学品(例如粉末填充的胶囊)或作为药物组合物的一部分施用于有需要的患者以治疗BRD9介导的病症。本文还描述了化合物1的其他晶型形式，包括例如化合物1的新的脲共晶(晶型形式P)。
本发明提供了制备新的有利的晶型形式N和P的方法。晶型形式N是化合物1的特别稳定的晶型形式，并且可以通过在溶剂(如丙酮或丙酮/水混合物)中本发明的其他晶型形式(如模式(pattern)A或G)的平衡来获得。晶型形式P是化合物1的脲共晶形式P。晶型形式P的特征在于高结晶度和良好的化学稳定性。
本发明还提供了用于合成化合物1的改进且有利的方法。根据本发明的合成方法的优点包括通过使用根据本发明的方法实现的化合物1的合成的更好的可扩展性和再现性、化合物1更容易分离和分拆、以及化合物1的更高产率和纯度。
化合物1是以高亲和力结合BRD9和cereblon E3连接酶的小分子，这导致cereblon对BRD9的有效泛素化和通过蛋白酶体的降解。化合物1快速、选择性和持久地降解BRD9，导致在癌细胞中的强效活性，所述癌细胞例如包括但不限于滑膜肉瘤和SMARCB1扰动的癌症。化合物1表现出相对于对其他含溴结构域蛋白的降解对BRD9降解的高度选择性。化合物1于C4 Therapeutics,Inc.提交的WO 2021/178920中首次公开。
相比于采用BRD9抑制剂的传统治疗，用化合物1治疗BRD9介导的病症具有优势。例如，化合物1可以a)在某些情况下克服抗性；b)通过破坏BRD9来延长药物作用的动力学，因此即使在化合物已经被代谢之后也需要再合成蛋白质；c)一次性靶向BRD9的所有功能而不是特定的催化活性或结合事件；d)表现出改善的选择性(例如BRD9降解对比BRD7降解)；和/或e)由于化合物1可能起催化作用，与抑制剂相比具有增加的效力。这些优点还可以通过用化合物1和另外的治疗剂治疗BRD9介导的病症来实现。
在丙酮、甲醇、乙酸乙酯和乙腈中，化合物1还用14种酸和两种共成型剂(共结晶剂)进行了评估。化合物1不与任何测试的酸形成结晶固体，然而，化合物1与脲形成高度结晶共晶。该共晶被指定为形式P且示于图18中。化合物1:脲共晶具有每分子脲约2分子化合物1的化学计量。形式P是高度稳定的、可扩展的和可再现的。
使用化合物1形式N的方法包括：
1.治疗由BRD9介导的病症，例如滑膜肉瘤、恶性横纹肌样瘤、非典型性畸胎样横纹肌样瘤、筛状神经上皮瘤、肾髓质癌、上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘瘤、家族性神经鞘瘤病中的神经鞘瘤、脊索瘤、肌上皮癌、鼻窦癌或SMARCB1扰动的癌症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
2.治疗由BRD9介导的病症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N，其中所述由BRD9介导的病症选自上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘瘤、家族性神经鞘瘤病中的神经鞘瘤、非典型性畸胎样横纹肌样瘤和筛状神经上皮瘤。
3.治疗由BRD9介导的不可切除的病症，例如不可切除的、复发性和/或难治性SMARCB1扰动的癌症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N，其中所述由BRD9介导的病症选自上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘瘤、家族性神经鞘瘤病中的神经鞘瘤、非典型性畸胎样横纹肌样瘤和筛状神经上皮瘤。
4.治疗由BRD9介导的病症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N，和有效量的另外的治疗活性剂，其中所述另外的治疗活性剂选自伊沙佐米(ixazomib)、安罗替尼(anlotinib)、伊他替尼(itacitinib)、西妥木单抗(cixutumumab)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依沙替康甲磺酸盐(exatecan mesylate)、溴他利星(brostallicin)、他泽司他(tazemetostat)和沙帕色替(sapanisertib)。
5.治疗由BRD9介导的病症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N，和有效量的另外的治疗活性剂的组合，其中所述另外的治疗活性剂的组合选自：
a.信迪利单抗(sintilimab)、多柔比星和异环磷酰胺；
b.西妥木单抗和多柔比星；
c.西妥木单抗和坦西罗莫司(temsirolimus)；
d.芦比替定(lurbinectedin)和伊立替康；
e.索拉非尼和达卡巴嗪；
f.帕唑帕尼和吉西他滨；
g.多柔比星和瑞博西利(ribociclib)；
h.他泽司他、伊曲康唑和利福平；
i.环磷酰胺和氟达拉滨；
j.异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷；
k.多柔比星、长春新碱和环磷酰胺；
l.盐酸多柔比星、依托泊苷和异环磷酰胺；以及
m.曲洛磷胺(trofosamide)、伊达比星和依托泊苷。
6.治疗软组织肉瘤，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
7.治疗透明细胞肾细胞癌，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
8.治疗干扰素介导的炎症，包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
在某些实施方案中，提供了治疗方法，所述方法包括向有需要的患者(例如人)施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的化合物1的晶型形式。例如，在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于人以治疗癌症，例如滑膜肉瘤，晚期滑膜肉瘤或转移性滑膜肉瘤。在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于患有SS18-SSX易位癌症的患者。在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于患有SMARCB1扰动的癌症的患者。在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于患有转移性SMARCB1扰动的癌症或晚期SMARCB1癌症的患者。在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于患有上皮样肉瘤的患者。在某些实施方案中，化合物1的晶型形式每天口服给药两次或更多次。在任何上述方面的某些中，晶型形式是形式N。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式(包括但不限于形式N)用于治疗横纹肌样瘤。在某些实施方案中，横纹肌样瘤是发生在中枢神经系统、软组织、内脏或肾中的肿瘤，例如发生在中枢神经系统、软组织、内脏或肾中的非典型性畸胎样横纹肌样瘤。在某些实施方案中，将化合物1的晶型形式施用于患有恶性横纹肌样瘤的患者。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期或转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和/或难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和/或难治性和不可切除的和/或转移性的。
本发明的其他方面提供如本文所述的化合物1的晶型形式或其药物组合物，用于制备治疗或预防BRD9介导的病症的药物。
在某些实施方案中，本文所述的化合物1的晶型形式可用于治疗包含异常细胞增殖的病症，如肿瘤或癌症，其中BRD9是致癌蛋白或异常细胞增殖通路的信号传导介质，并且它的降解减少异常细胞生长。
根据以下具体实施方式，本申请的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1描绘化合物1形式A的XRPD图谱。形式A的XRPD图谱显示陡峰，表明样品由结晶材料构成。
图2描绘化合物1形式B的XRPD图谱。
图3描绘化合物1形式C的XRPD图谱。
图4描绘化合物1形式D的XRPD图谱。
图5描绘化合物1形式E的XRPD图谱。
图6描绘化合物1形式F的XRPD图谱。
图7描绘化合物1形式G的XRPD图谱。
图8描绘化合物1形式H的XRPD图谱。
图9描绘化合物1形式I的XRPD图谱。
图10描绘化合物1形式J的XRPD图谱。
图11描绘化合物1形式K的XRPD图谱。
图12描绘化合物1形式L的XRPD图谱。
图13描绘化合物1形式M的XRPD图谱。
图14描绘化合物1形式N的XRPD图谱。化合物1形式N的XRPD图谱显示陡峰，表明样品由结晶材料构成。
图15描绘多晶型物和假多晶型物A、B、C、D、E、F和G的叠加图。
图16描绘多晶型物和假多晶型物H、I、J、K、L、M和N的叠加图。
图17描绘对应于形式O的化合物1的单晶结构。
图18描绘化合物1形式P的XRPD图谱。化合物1形式P是与脲的共晶。化合物1形式P的XRPD图谱显示陡峰，表明样品由结晶材料构成。
图19描绘化合物1形式A*的XRPD图谱。化合物1形式A*的XRPD图谱显示陡峰，表明样品由结晶材料构成。
图20描绘化合物1形式B*的XRPD图谱。
具体实施方式
I.定义
化合物使用标准命名法描述。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
除非被上下文明确排除，本文所述的任何式的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体的形式；如旋转异构体，如同每一种都被具体描述。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示至少有一个引用项目的存在。术语“或”意指“和/或”。除非在本文中另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值被并入说明书中，如同它在本文中单独列举一样。所有范围的端点都包含在该范围内并且可以独立组合。在本文描述的所有方法能够以合适顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显相矛盾。示例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明范围构成限制，除非另有要求。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性示例是水、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO(二甲亚砜)。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2是通过羰基(C＝O)基团的碳进行连接的。
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的示例包括片剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、液体、乳剂、植入物、颗粒、球体、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型、含服剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可以包括植入物，例如眼植入物。
如本文所用，“有效量”是指提供治疗或预防益处的量。
如本文所用，“内源性”是指来自生物体、细胞、组织或系统或在生物体、细胞、组织或系统内产生的任何材料。
如本文所用，术语“外源性”是指从生物体、细胞、组织或系统引入或在生物体、细胞、组织或系统外产生的任何材料。
如本文所用，术语“调节”是指与不存在治疗或化合物的患者中的反应水平相比，和/或与其他方面相同但未经治疗的患者中的反应水平相比，介导患者中反应水平的可检测的增加或降低。该术语包括干扰和/或影响天然信号或反应，从而介导患者，优选人的有益治疗反应。
药物组合物的“肠胃外”施用包括例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、胸骨内注射或输注技术。
如本文所用的术语“治疗”疾病意指降低患者所经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性(即姑息治疗)或降低疾病或病症的起因或影响(即疾病改善治疗)。
贯穿本公开，本发明的多个方面可以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅是为了方便，并且不应将其视为对本发明范围的限制。对范围的描述应认为已经具体公开了所有可能的子范围以及所述范围内的个体数值。例如，对范围如1至6的描述应认为已经具体公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的个体数值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的宽度如何，这都是适用的。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂和至少一种其他物质如载体的组合物。“药物组合”是可以组合在单一剂型中或以单独的剂型一起提供的至少两种活性剂的组合，带有将这些活性剂一起使用以治疗本文所述的任何病症的说明。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机或有机、无毒的酸或碱加成盐而进行改性。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic acid)、乙磺酸(esylic acid)、苯磺酸(besylic acid)、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的适合的盐的示例可以发现于，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
适用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”是指活性化合物与其一起提供的稀释剂、赋形剂或溶媒。
“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物/组合的载体或赋形剂，其通常是安全、无毒的，并且不在生物学上或其他方面对于施用于患者(通常是人)是无适宜的。在一个实施方案中，使用的赋形剂是兽医学可接受的。
“患者”或“受试者”是指需要治疗或预防如本文具体描述的任何病症的人或非人动物，所述病症例如由可根据本发明降解的天然(野生型)或经修饰的(非野生型)蛋白调节，从而产生治疗效果。如本文进一步描述的，词语患者或受试者通常是指人类患者或受试者，除非从上下文或措辞中清楚地看出本公开意在包括非人动物。通常，患者是人。在替代性实施方案中，患者或受试者是需要这种治疗并对其有反应的非人动物。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于患者(通常是人类患者)时提供治疗益处例如缓解症状或减轻或减少疾病本身的有效量。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确说明。尽管可以在本申请的实践或测试中使用类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料，但是下文描述了适合的方法和材料。本文提及的所有公开出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过援引并入。本文引用的参考文献不是承认其为要求保护的本申请的现有技术。如果出现冲突，则以本说明书(包含定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。
II.化合物1晶型形式
在多种结晶条件下研究作为游离碱的化合物1。除非另有说明，每个实验中的起始材料是形式E。测试的条件包括在25℃和50℃下平衡，在5℃和50℃之间循环的温度下平衡，通过缓慢和快速冷却从热饱和溶液中结晶，通过添加反溶剂沉淀，缓慢蒸发，快速蒸发，蒸气扩散实验和热-冷DSC。鉴定的多晶型物的相对稳定性通过竞争性水活度研究、竞争性平衡实验、可变温度XRPD和可变湿度XRPD来研究。评价晶型形式体积稳定性、吸湿性和在压缩和球磨下的表现。
包括第III部分所描述的盐在内，鉴定了15种结晶晶型形式，包括6种无水物，命名为形式G、形式H、形式I、形式J、形式M、形式O，8种水合物，命名为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式K和形式N，以及1种杂溶剂化物，命名为形式L。
形式N是水合物。在某些实施方案中，形式N是与杂溶剂化物形式L的同形晶体结构。当水活度<0.7时，它是稳定的水合物。形式N具有高结晶度。它包含约1.7％的水(通过KF测量)。DSC显示在约150.6℃±20℃的T起始处的脱水峰。脱水后，在约162.5℃±20℃的T起始处显示重结晶峰。然后在约217.8℃±20℃熔融，焓为约65J/g。TGA显示在约100℃±20℃处的重量损失约0.6％和在约100℃±20℃至约170℃±20℃的重量损失约1.8％。通过可变湿度XRPD研究形式N的水合和脱水行为。在整个湿度范围内未观察到形式变化。形式N的XRPD提供于图14中。
形式N通过具有在峰列表#1中列出的峰的+/-0.4°2θ内的峰的XRPD图谱来表征。
峰列表#1
1.在某些实施方案中，化合物1形式N特征在于XRPD图谱具有选自5.1、5.5、5.9、9.6、13.1、14.2、14.5、15.0、15.3、15.5、15.7、16.9、18.8、19.1、19.8、20.0、20.9、21.5、22.1、23.4、24.2、24.5、25.6和27.0+/-0.4°2θ的至少三个峰。
2.如实施方案1所述的晶型形式，其中化合物1形式N特征在于XRPD图谱具有选自5.1、5.5、5.9、9.6、13.1、14.2、14.5、15.0、15.3、15.5、15.7、16.9、18.8、19.1、19.8、20.0、20.9、21.5、22.1、23.4、24.2、24.5、25.6和27.0+/-0.3°2θ的至少三个峰。
3.如实施方案1所述的晶型形式，其中化合物1形式N特征在于XRPD图谱具有选自5.1、5.5、5.9、9.6、13.1、14.2、14.5 15.0、15.3、15.5、15.7、16.9、18.8、19.1、19.8、20.0、20.9、21.5、22.1、23.4、24.2、24.5、25.6和27.0+/-0.2°2θ的至少三个峰。
4.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少四个峰。
5.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少五个峰。
6.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少六个峰。
7.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少七个峰。
8.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少八个峰。
9.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少九个峰。
10.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少十个峰。
11.如实施方案1-10中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在5.9+/-0.2°2θ处的峰。
12.如实施方案1-11中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在15.0+/-0.2°2θ处的峰。
13.如实施方案1-12中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在21.5+/-0.2°2θ处的峰。
14.如实施方案1-13中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在14.2+/-0.2°2θ处的峰。
15.如实施方案1-14中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在19.1+/-0.2°2θ处的峰。
16.如实施方案1-15中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在5.5+/-0.2°2θ处的峰。
17.如实施方案1-16中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在24.2+/-0.2°2θ处的峰。
18.如实施方案1-17中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在18.8+/-0.2°2θ处的峰。
其他晶型形式
形式A是水合物。它是从EtOH中25℃下的平衡实验，甲苯、丙酮/水(v:v＝76:24)中5℃至50℃的温度循环下的平衡实验得到的。形式A具有高结晶度。它包含约3.8％的水(通过KF测量)。DSC显示开始于约30.0℃的脱水峰和约150.2℃的T起始处的熔融峰，焓为约20J/g。TGA显示在约100℃处重量损失约4.2％。通过可变温度XRPD和可变相对湿度XRPD研究形式A的水合和脱水行为。可变温度XRPD的结果显示形式A在脱水后转化成亚稳态的无水物形式J，而形式J在冷却至约25℃时转化回形式A。可变相对湿度XRPD的结果显示，形式A在脱水后转化成亚稳态的无水物形式J，而当暴露于约或高于70％RH时，形式A还转化成亚稳态的水合物形式K。当暴露于约40％相对湿度(RH)时，形式K转化回形式A。形式A显示可逆的水合-脱水行为。形式A的XRPD提供于图1中。
形式B是水合物。它是从丙酮、ACN、2-MeTHF、丙酮/水(v:v＝76:24)等中约25℃下的平衡实验，丙酮、2-和MeTHF中约50℃下的平衡实验，丙酮、ACN、1,4-二噁烷/庚烷(v:v＝1:1)中温度循环下的平衡实验，ACN中的快速蒸发实验，丙酮中的缓慢冷却实验，以及丙酮中的快速冷却实验得到的。形式B具有高结晶度。它包含约8.5％的水(通过KF测量)。DSC显示约30.0℃的脱水峰和约94.6℃的T起始处的放热峰。然后在约153.1℃的T起始处熔融，焓为约29J/g。TGA显示在约100℃处重量损失约6.5％。1H-NMR显示约0.9％的残余ACN。通过可变温度XRPD研究形式B的水合和脱水行为。结果显示形式B的水合-脱水行为是不可逆的，并且在脱水后转化为无水物形式H。形式B的XRPD提供于图2中。
形式C是水合物。它是通过与弱酸形成盐而获得的。形式C具有高结晶度。它包含约7.4％的水(通过KF测量)。DSC显示约30.0℃的脱水峰和脱水后约155.5℃的T起始处的熔融峰，焓为约22J/g。TGA显示在约100℃处重量损失约3.5％。1H-NMR显示没有可检测的残余溶剂。通过可变温度XRPD研究形式C的水合和脱水行为。结果显示形式C转化成亚稳态的无水物形式I，而形式I在冷却至约25℃时转化回形式C。因此，形式C显示可逆的水合-脱水行为。形式C的XRPD提供于图3中。
形式D是水合物。它是从脲共晶形式P在水性介质中的解离获得的。形式D具有高结晶度。DSC显示30.0℃的脱水峰和约152.9°℃的T起始处的熔融峰，焓为约22J/g。TGA显示在约100℃处重量损失6.8％。1H-NMR显示没有可检测的残余溶剂。形式D是亚稳态形式。形式D的XRPD提供于图4中。
形式E是水合物。形式E具有高结晶度。它包含约4.1％的水(通过KF测量)。DSC显示约30.0℃的脱水峰和约92.2℃的T起始处的放热峰。然后在约155.4℃的T起始处熔融，焓为约30J/g。TGA显示在约80℃处重量损失约1.4％。1H-NMR显示没有可检测的残余溶剂。在某些实施方案中，形式E是亚稳态形式。形式E的XRPD提供于图5中。
形式F是水合物。它是从EA等中约25℃下的平衡实验，EA、ACN中约50℃下的平衡实验，EtOH、EA、THF/庚烷(v:v＝1:1)中温度循环下的平衡实验，EA中的缓慢蒸发实验，EtOH中的缓慢冷却实验，EtOH和EA中的快速冷却实验，1,4-二噁烷/庚烷、DCM/MTBE体系中的反溶剂添加实验得到的。形式F具有高结晶度。它包含约7.0％的水(通过KF测量)。DSC显示约30.0℃的脱水峰和约109.7℃的T起始处的小吸热峰。然后在约155.1℃的T起始处熔融，焓为约29J/g。TGA显示在约100℃处重量损失约6.1％。1H-NMR显示约0.8％的残余乙醇。通过可变温度XRPD研究形式F的水合和脱水行为。结果显示形式F的水合-脱水行为是不可逆的，并且在脱水后转化为无水物形式H。形式F的XRPD提供于图6中。
形式G是无水物。它是从甲苯中约50℃下的平衡实验得到的。形式G具有高结晶度。DSC显示约196.5℃的T起始处的熔融峰，焓为约72J/g。TGA显示在约190℃处重量损失0.5％。1H-NMR显示没有可检测的残余溶剂。UPLC显示其化学纯度为约99.2％。其手性纯度为约98.0％。形式G的XRPD提供于图7中。
形式H是无水物。其由形式F的脱水获得。形式H具有低结晶度。DSC显示约149.5℃的T起始处的熔融峰，焓为约23J/g。形式H的XRPD提供于图8中。
形式I是形式C在约110℃下脱水后获得的无水物。在某些实施方案中，形式I不稳定。当冷却至约25℃时，其转化为形式C。形式I的XRPD提供于图9中。
形式J是无水物。其是当加热至约110℃或暴露于约0％RH时从形式A的脱水获得的。在某些实施方案中，形式J不稳定。当暴露于环境条件(约25-30℃，约30-50％RH)时其转化为形式A。形式J的XRPD提供于图10中。
形式K是水合物。其在形式A暴露于约70％RH或高于70％RH后获得。它可以从MeOH、DMSO/水(v:v＝23:77)中约25℃下的平衡实验，丙酮/水(v:v＝36:64)、DMSO/水(v:v＝23:77)中约50℃下的平衡实验，丙酮/水(v:v＝36:64)中约5℃至50℃的温度循环下的平衡实验得到。在某些实施方案中，形式K不稳定。在环境条件(约25-30℃，约30-50％RH)下其转化为形式A。形式K的XRPD提供于图11中。
形式L是杂溶剂化物。它是从2-MeTHF中约25℃下的平衡实验得到的。形式L具有高结晶度。它包含约6.5％的水(通过KF测量)和7.3％(0.65当量)的2-MeTHF(通过1H-NMR测量)。DSC显示约149.2℃的T起始处的脱水-去溶剂化峰和约166.8℃的T起始处的放热峰。然后在约221.2℃处熔融，焓为约60J/g。TGA显示在约180℃处重量损失9.0％。形式L在通过加热脱水和去溶剂后转化为无水物形式M。形式L的XRPD提供于图12中。
形式M是无水物。其通过加热从形式L的脱水-去溶剂化获得。形式M具有中等结晶度。DSC显示约218.6℃的T起始处的熔融峰，焓为约64J/g。TGA显示在约200℃处重量损失0.5％。1H-NMR显示约0.6％的残余2-MeTHF。其手性纯度为约96.9％。形式M的XRPD提供于图13中。
形式O是无水物。它在单晶培养过程中从丙酮中的过饱和溶液沉淀出来。形式O用于单晶分析，参见实施例3。形式O的模拟XRPD不同于在环境条件下测量的粉末XRPD形式。实验XRPD形式与形式B的一致。用于单晶分析的样品的DSC也显示脱水热事件。从形式O的单晶结构来看，在其结晶结构中存在明显的通道结构。因此，形式O中的通道结构在暴露于环境条件下后极有可能被水分子所填充。在某些实施方案中，形式O是不稳定的。其在环境条件下转化为水合物形式B。
形式A和形式N的比较
通过DVS在25℃下研究形式A和形式N的吸湿性。形式A是略微吸湿的并且显示从40％RH至70％RH约2.0％的水吸收。在DVS测试后形式A转化为形式K。形式K是亚稳态水合物。其在暴露于环境条件后回复为形式A。形式N是略微吸湿的并且显示从40％RH至80％RH约1.0％的水吸收。在DVS测试后没有观察到形式变化和明显的结晶度降低。
通过压缩和球磨实验评价配制过程的可行性。水合物形式A显示对压缩过程的良好耐受性，即使在10MPa下也无形式变化且无明显结晶度降低。然而，水合物形式N对压力敏感。其显示结晶度降低，甚至在2MPa下压缩也如此。考虑到手动研磨可施加剪切力，对形式A和形式N进行球磨实验。它们在球磨5min后没有显示出明显的结晶度降低。
形式A和形式N在开口小瓶中在25℃/92％RH下、在开口小瓶中在40℃/75％RH下或在封闭小瓶中在60℃的压力下1周后是物理和化学稳定的。在体积稳定性研究后没有观察到形式变化和明显的降解。对于水合物形式N，还进行了干燥条件的研究。在50℃下真空干燥2天后，没有观察到形式变化和降解。
形式N显示良好的结晶度、物理稳定性、化学稳定性和从40％RH至80％RH的轻微吸湿性。
III.化合物1盐研究
用多种盐研究化合物1以发现另外的晶型形式和共晶。化合物1的该盐和共晶研究以游离形式模式A*进行。该批次是具有中等结晶度的水合物。基于根据Marvin Sketch(估计pKa的计算机程序)计算的5.2和2.9的pKa，选择了14种酸和2种共成型剂(coformer)作为盐和共结晶形成剂。使用丙酮、甲醇、乙酸乙酯和乙腈作为评价溶剂。采用五种结晶方法，包括平衡、快速冷却、缓慢蒸发、添加反溶剂和再平衡，以获得盐或共晶发现(hit)。从这些研究中，仅鉴定了一种晶型-脲共晶形式P。
此外，基于1H-NMR结果获得无定形硫酸盐、无定形MSA盐和无定形对甲苯磺酸盐。即使应用了包括冷却、添加反溶剂和再平衡的多种结晶方法，也没有获得结晶盐发现。
该脲共晶形式P显示出高结晶度、合理的化学计量和良好的再现性。
使用实施例4中报道的方法制备脲共晶形式P。与游离形式模式A*相比，评价脲共晶形式P的化学纯度、化学计量、结晶度、热性质、稳定性、溶解度和吸湿性。
化学和物理化学性质
游离形式模式A*是水合物。游离形式模式A*具有中等结晶度。它包含约4.0％的水(通过KF测量)。DSC显示它从30℃脱水，并且在154.0℃开始熔融，焓为22J/g。TGA显示其在约110℃处重量损失约4.0％。通过1H-NMR未检测到残余溶剂。
脲共晶形式P是水合物。脲共晶形式P具有高结晶度。它包含约5.4％的水(通过KF测量)。根据1H-NMR，游离形式与脲的化学计量比为1:0.5。在1H-NMR谱上没有观察到化学位移，表明该复合物是共晶。它从30℃开始脱水并且显示在约140.2℃±20℃处熔融开始。它在熔融时分解。TGA显示其在约114℃±20℃处重量损失约4.4％。
与游离形式模式A*相比，评价脲共晶形式P的体积稳定性。使用三种条件进行一周的体积稳定性研究，包括在开放容器中在25°℃/92％RH下、在开放容器中在40℃/75％RH下和在密闭容器中在60℃下的条件。游离形式模式A*和脲共晶形式P在这些条件下都显示出良好的化学稳定性。游离形式模式A*在40℃/75％RH下应激后是物理稳定的。然而，在25℃/92％RH应激后它显示出附聚，并且在60℃下应激后也显示出结晶度下降。对于脲共晶形式P，在25℃/92％RH和40℃/75％RH下应激后是物理稳定的，但在60°℃下应激后出现轻微变色。
与游离形式模式A*相比，评价脲共晶形式P的光稳定性。在25℃下在开放容器中在120万lux-hrs下进行光稳定性研究。在暴露于光之后，观察到游离形式模式A*和脲共晶形式P两者的约1％降解，但未检测到形式变化。
分别在37℃下平衡2小时和24小时后，在包含pH1.0HCl溶液(0.1N)、pH 4.5乙酸盐缓冲液(50mM)、SGF(pH 1.8)、FeSSIF-v1(pH 5.0)和FaSSIF-v1(pH 6.5)的水性介质中对游离形式模式A*和脲共晶形式P进行溶解度研究。
游离形式模式A*和脲共晶形式P在pH 1.0HCl溶液和SGF中均显示良好的溶解度(>2mg/mL)，在pH 4.5乙酸盐缓冲液和FeSSIF-v1中显示中等溶解度(～0.1至0.3mg/mL)和在FaSSIF-v1中显示低溶解度(接近LOQ)。脲共晶形式P显示出与游离形式模式A*相当的溶解度，这可能是由于在溶解度测试期间解离成游离形式。
通过DVS在25℃下评价游离碱模式A*和脲共晶形式P的吸湿性。
游离形式模式A*在低于60％RH时略微吸湿。然后其吸收水并在25℃下在95％RH下变得吸湿(约6.0％水吸收)。在DVS测试后观察到一个另外的峰和轻微的结晶度降低。
脲共晶形式P在低于90％RH下略微吸湿(1.6％水吸收)并且在95％RH下变得吸湿(3.1％水吸收)。在DVS测试后没有观察到形式变化和结晶度降低。
形式P通过具有在峰列表#2中列出的峰的+/-0.4°2θ内的峰的XRPD图谱来表征。
峰列表#2
/>
/>
1.在某些实施方案中，化合物1脲共晶形式P特征在于XRPD图谱具有选自21.3、13.9、11.2、20.1、23.1、17.8、22.2、20.7、24.0、15.4、19.4、22.1、18.6、14.2、14.9、19.8、23.5、17.0、15.6、7.7、16.6、25.1、24.4、26.7和24.7+/-0.4°2θ的至少三个峰。
2.如实施方案1所述的晶型形式，其中化合物1脲共晶形式P特征在于XRPD图谱具有选自21.3、13.9、11.2、20.1、23.1、17.8、22.2、20.7、24.0、15.4、19.4、22.1、18.6、14.2、14.9、19.8、23.5、17.0、15.6、7.7、16.6、25.1、24.4、26.7和24.7+/-0.3°2θ的至少三个峰。
3.如实施方案1所述的晶型形式，其中化合物1脲共晶形式P特征在于XRPD图谱具有选自21.3、13.9、11.2、20.1、23.1、17.8、22.2、20.7、24.0、15.4、19.4、22.1、18.6、14.2、14.9、19.8、23.5、17.0、15.6、7.7、16.6、25.1、24.4、26.7和24.7+/-0.2°2θ的至少三个峰。
4.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少四个峰。
5.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少五个峰。
6.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少六个峰。
7.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少七个峰。
8.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少八个峰。
9.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少九个峰。
10.如实施方案1-3中任一项所述的晶型形式，其中存在选自所列峰的至少十个峰。
11.如实施方案1-10中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在21.3+/-0.2°2θ处的峰。
12.如实施方案1-11中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在13.9+/-0.2°2θ处的峰。
13.如实施方案1-12中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在11.2+/-0.2°2θ处的峰。
14.如实施方案1-13中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在20.1+/-0.2°2θ处的峰。
15.如实施方案1-14中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在23.1+/-0.2°2θ处的峰。
16.如实施方案1-15中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在17.8+/-0.2°2θ处的峰。
17.如实施方案1-16中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在22.2+/-0.2°2θ处的峰。
18.如实施方案1-17中任一项所述的晶型形式，其中所述XRPD包括在20.7+/-0.2°2θ处的峰。
IV.治疗方法
本文所述的化合物1的晶型形式可以以有效量使用，以治疗有需要的患有由BRD9介导的病症的患者(通常是人类患者)。
本发明的另一方面提供本文所述的化合物1的晶型形式或其药物组合物，用于生产用于在有需要的患者(例如人)中治疗或预防癌症或更一般地异常细胞增殖的药物；其中所述癌症或异常增殖细胞包含活化的BRD9或其中需要抑制BRD9来治疗或预防癌症。
在另一方面，由本文所述的化合物1的晶型形式制备的药物组合物用于治疗如本文所述的病症或BRD9介导的病症。例如，在某些实施方案中，将化合物1形式N溶解于适当的溶剂中，其可在添加适当的赋形剂的情况下用于静脉内治疗患者，或者可将溶剂喷雾干燥以形成用于口服治疗的固体分散剂。
在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体或助剂(即，药学上可接受的组合物)，或任选地与另一种治疗活性剂或治疗活性剂组合进行组合或交替。
在某些实施方案中，本发明提供了在有需要的患者中治疗本文所述的任何病症的方法。
在其他实施方案中，患者施用另外的治疗剂。在其他实施方案中，同时或顺序施用本文所述的化合物1的晶型形式和另外的治疗剂。
在某些实施方案中，本申请提供了在有需要的患者中预防本文所述的任何病症的方法。在某些实施方案中，患者是人。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式用于治疗难治性病症，例如难治性癌症。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式用于治疗复发性病症，例如复发性癌症。在其他实施方案中，本发明化合物1的晶型形式用于治疗难治性和复发性病症，例如难治性和复发性癌症。在其他实施方案中，本发明化合物1的晶型形式用于治疗多重耐药性病症，例如多重耐药性癌症。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式用于治疗SMARCB1扰动的癌症，例如SMARCB1-扰动的实体瘤。
在某些实施方案中，SMARCB1-扰动的癌症的特征在于SS18-SSX融合蛋白的存在，其导致SMARCB1功能性的改变(例如：滑膜肉瘤)。在某些实施方案中，SMARCB1-扰动的癌症的特征在于通过NGS或IHC/FISH确定的SMARBC1无效(SMARCB1缺失肿瘤)。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是滑膜肉瘤、恶性横纹肌样瘤、非典型性畸胎样或横纹肌样瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌、骨骼外粘液样软骨肉瘤、脊索瘤、胰腺未分化横纹肌样癌、鼻窦基底样癌或胃肠道的横纹肌样癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是低分化脊索瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是罕见的软组织恶性肿瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是滑膜肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是恶性横纹肌样瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是非典型性畸胎样或横纹肌样瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是上皮样肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是肾髓质癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是上皮样恶性外周神经鞘瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是肌上皮癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是骨骼外粘液样软骨肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是脊索瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是胰腺未分化横纹肌样癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是鼻窦基底样癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是鼻窦癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是胃肠道的横纹肌样癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于脑或脊髓中或其上的恶性横纹肌样瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于脑中或脑上(例如脑室周围区域或髓质)的筛状神经上皮肿瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于肾中或肾上的肾髓质癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于皮肤、皮下组织、四肢、深部组织、会阴或近端肢带中或其上的上皮样肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是典型上皮样肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是近端上皮样肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于真皮、皮下组织或深部软组织中或其上的上皮样恶性外周神经鞘瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于外周神经或脊神经根中或其上的家族性神经鞘瘤病中的神经鞘瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是儿童常见的位于颅底、脊柱或颈椎和蝶枕骨起源中或其上的脊索瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于软组织或内脏中或其上的肌上皮癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于鼻窦区域中或其上的鼻窦癌。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于四肢或另一位置的深部软组织中或其上的滑膜肉瘤。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是位于肾、软组织或内脏中或其上的非典型性畸胎样横纹肌样瘤。
作为BRD9的抑制剂，本申请的化合物1的晶型形式和组合物尤其可用于治疗溴结构域蛋白参与其中的疾病、病状或病症或减轻所述疾病、病状或病症的严重程度。
在一方面，本发明提供了治疗疾病、病状或病症或减轻所述疾病、病状或病症的严重程度的方法，其中溴结构域蛋白涉及该疾病状态。
本发明的另一方面提供了在有需要的患者中抑制或减少溴结构域蛋白的量的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式和任选地药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供了治疗溴结构域蛋白介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式和任选地药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供了治疗或预防增殖性疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的包含如本文所述的化合物1的晶型形式和任选地药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病由BRD9介导。在其他实施方案中，BRD9在疾病的起始或发展中起作用。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症包括良性生长、转移、赘生物、肿瘤、实体瘤、横纹肌样瘤、恶性横纹肌样瘤、上皮癌、白血病、癌症、异常细胞增殖、移植物抗宿主排斥、基于淀粉样蛋白的蛋白病、蛋白病、纤维化病症、炎症、关节炎、肺部病症和免疫病症。
在某些实施方案中，本发明治疗的病症是SS18-SSX融合蛋白相关病症。在某些实施方案中，本发明治疗的病症是SS18蛋白相关病症。在某些实施方案中，本发明治疗的病症是SSX蛋白相关病症。
在某些实施方案中，所述疾病或病症是癌症或增殖性疾病。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是异常细胞增殖，包括但不限于肿瘤或癌症、或骨髓或淋巴组织增生性病症，如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥德里奇综合征或移植后淋巴增殖性病症。
在某些实施方案中，血液系统癌症是急性髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、淋巴母细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性淋巴母细胞性T细胞白血病、急性单核细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、成巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、混合谱系白血病(MLL)、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Myc和B细胞白血病(BCL)2和/或BCL6重排/过表达[双打击和三打击淋巴瘤]、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、套细胞淋巴瘤(包括耐硼替佐米的套细胞淋巴瘤)。
可用如本文所述的化合物1的晶型形式治疗的实体瘤包括但不限于肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC))、乳腺癌(包括炎性乳腺癌、ER阳性乳腺癌(包括他莫昔芬抗性ER阳性乳腺癌)和三阴性乳腺癌))、结肠癌、中线癌、肝癌、肾癌、前列腺癌(包括去势抗性前列腺癌(CRPC))、脑癌(包括神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤和成神经管细胞瘤(包括MYC扩增的成神经管细胞瘤))、结肠直肠癌、威耳姆氏肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、头颈癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌(包括胰腺导管腺癌(PDAC)和胰腺神经内分泌肿瘤(PanNET))、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口部的癌症、GIST(胃肠道间质瘤)、NUT-中线癌、睾丸癌、鳞状细胞癌、肝细胞癌(HCC)、MYCN驱动的实体瘤和NUT中线癌(NMC)。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是骨、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪或血管的肉瘤。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是软组织肉瘤、骨骼肉瘤或骨肉瘤。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、胃肠道间质瘤、滑膜肉瘤、多形性肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤、脑膜肉瘤、葡萄状肉瘤、横纹肌肉瘤或胚胎性横纹肌肉瘤。
在某些实施方案中，所述病症是骨、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪或血管肉瘤。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是多发性骨髓瘤。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是滑膜肉瘤。在文献中已经描述了滑膜肉瘤和BRD9之间的关联。例如，Brien等人,标题为“Targeted degradation of BRD9 reversesoncogenic gene expression in synovial sarcoma”的论文描述了滑膜肉瘤肿瘤对施用BRD9降解剂的高敏感性。类似地，Michel等人,标题为“A non-canonical SWI/SNF complexis a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation”的论文描述了BAF在滑膜肉瘤中的作用和BRD9在滑膜肉瘤增殖中的作用。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是炎性疾病，包括但不限于哮喘、慢性消化性溃疡、结核病、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎。
在其他实施方案中，所述疾病或病症为炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎和其他关节炎病症、神经炎症、变态反应、疼痛、神经性疼痛、发热、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫慢性肺部炎性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、肝病和肾炎、肠胃病症、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、自身免疫疾病、移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥、癌症、白血病、淋巴瘤、结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞来源肿瘤(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、肠胃癌、唇癌、口癌、食道癌、小肠癌、胃部癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌和其他影响全身上皮细胞的已知癌症、慢性髓性白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)、血管生成(包括瘤形成)、转移、中枢神经系统病症、具有炎性或细胞凋亡组分的中枢神经系统病症、周围神经病变或B细胞淋巴瘤。
在其他实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防透明细胞肾细胞癌的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式和任选地药学上可接受的载体。在一方面，用于治疗或预防透明细胞肾细胞癌的方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
在其他实施方案中，同时或顺序施用包含如本文所述的化合物1的晶型形式和另外的治疗剂的药物组合物。
在其他实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在其他实施方案中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃部癌、皮肤癌、骨癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、实体瘤、血液癌症或实体癌。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防选自自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性和过度增殖性疾病和免疫介导的疾病的病状。在其他实施方案中，所述病状选自增殖性病症。在其他实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防干扰素相关炎症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式和任选地药学上可接受的载体。在一方面，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的化合物1的晶型形式，例如化合物1形式N。
在某些实施方案中，BRD9介导的病症是免疫病症，包括但不限于自身免疫病症，例如艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或I型糖尿病。
本申请的一个方面提供化合物1的晶型形式，其可用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病、病症和病状。此类疾病包括但不限于增殖性或过度增殖性疾病。增殖性和过度增殖性疾病的实例包括但不限于癌症。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌、泌尿生殖道癌；食道癌；喉癌、成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃部癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨癌；结肠癌；结肠直肠癌；腺瘤；胰腺癌、腺癌；甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓病症；淋巴样病症、霍奇金病、毛细胞癌；口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌；小肠癌；结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症；慢性髓系白血病(CML)和白血病。术语“癌症”包括但不限于以下癌症：骨髓瘤、淋巴瘤或选自胃癌、肾癌或以下癌症的癌症：头颈癌、口咽癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、子宫内膜癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤和肺部癌。
术语“癌症”是指由恶性肿瘤细胞增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、赘生物、上皮癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞嗜淋巴病毒(HTLV)相关的淋巴瘤如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)或肝细胞癌。其他示例包括骨髓增生异常综合征，儿童实体瘤如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、威耳姆氏肿瘤、骨肿瘤和软组织肉瘤，成人的常见实体瘤如头颈癌，如口腔癌、喉癌、鼻咽癌和食道癌，泌尿生殖道癌如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌，肺癌如小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌症、胃部癌、脑肿瘤、与戈林综合征相关的肿瘤如成神经管细胞瘤或脑膜瘤，和肝癌。
癌症的其他示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌的癌症、胃部癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述的化合物1的晶型形式可用于预防、治疗和研究的其他癌症为例如结肠癌、常见腺瘤性息肉性癌和遗传性非息肉性结肠直肠癌或黑素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓质和乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系癌、黑素瘤、脑肿瘤(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在本申请的一个方面，本申请提供如本文所述的化合物1的一种或多种晶型形式在制备用于治疗癌症(包括但不限于本文公开的各种类型的癌症)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本申请的化合物1的晶型形式可用于治疗癌症，例如结肠直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌；和骨髓增殖性病症，例如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维化的髓样化生、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞性白血病、嗜酸细胞增多综合征、幼年型粒单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的晶型形式可用于治疗造血障碍，特别是急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞白血病和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
在一个实施方案中，如本文所述的化合物1的晶型形式可以以有效量使用，以治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常的宿主，例如人。例如，如本文所述的化合物1的晶型形式可以施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如，宿主可能患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞NK-细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤(Small Non-Cleaved Cell Lymphoma))；弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)；慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；儿科淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；朗格汉斯细胞组织细胞增多症；或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在另一实施方案中，如本文所述的化合物1的晶型形式可以以有效量使用，以治疗患有霍奇金淋巴瘤的患者(例如人)，所述霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞性CHL；淋巴细胞-耗竭CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主的HL。
本申请还包括治疗或预防细胞增殖性病症，例如增生、不典型增生和癌前病变。不典型增生是病理学家在活检中可识别的癌前病变的最早形式。化合物1的晶型形式可出于防止所述增生、不典型增生或癌前病变继续扩展或变为癌性的目的而施用。癌前病变的实例可发生在皮肤、食管组织、乳腺和宫颈上皮内组织中。
作为BRD9蛋白的抑制剂，本申请的化合物1的晶型形式和组合物也可用于生物样品。本申请的一个方面是抑制生物样品中的蛋白质活性，该方法包括使所述生物样品与如本文所述的化合物1的晶型形式或组合物接触。本文所用的术语“生物样品”是指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。抑制生物样品中的蛋白质活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本储存。
本申请的另一方面是BRD9蛋白在生物学和病理学现象中的研究；此类蛋白质介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新蛋白抑制剂的对比评价。这种用途的实例包括但不限于生物分析，例如酶分析和基于细胞的分析。
本申请的化合物1的晶型形式和组合物作为BRD9抑制剂的活性可在体外、体内或在细胞系中测定。体外测定包括测量对活化蛋白的酶活性或ATP酶活性的抑制的测定。替代的体外测定量化抑制剂结合溴结构域蛋白的能力，并且可以通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/溴结构域复合物并测量结合的放射性标记的量，或通过运行竞争实验(其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的溴结构域一起孵育)来测量。用于测定在本申请中用作各种溴结构域蛋白的抑制剂的化合物1的晶型形式的详细条件在以下实施例中阐述。
根据前述内容，本申请还提供了用于在需要这种治疗的患者中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物1的晶型形式。对于任何上述用途，所需剂量将根据施用方式、待治疗的具体病状和所需效果而变化。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式作为药学上可接受的盐用于本文所述的治疗中。
不可切除或局部晚期癌症
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期或转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和/或难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和/或难治性和不可切除的和/或转移性的。
不可切除的癌症是不能通过手术去除(切除)的癌症。许多癌症可以是可切除的或不可切除的，这取决于肿瘤的部位和肿瘤的大小。在某些实施方案中，用有效量的化合物1的晶型形式或其药物组合物治疗不可切除的癌症。在其他实施方案中，用化合物1的晶型形式或其药物组合物治疗可切除的癌症，其中所述治疗另外任选地包括手术去除肿瘤。
局部晚期癌症是在肿瘤起源处的身体部分之外生长但尚未扩散(转移)到身体其他部分的癌症。在某些实施方案中，用有效量的化合物1的晶型形式或其药物组合物治疗局部晚期癌症。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有不可切除的SMARCB1扰动的癌症的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1扰动的癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期滑膜肉瘤的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有不可切除的滑膜肉瘤的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有滑膜肉瘤的患者，所述滑膜肉瘤是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1无效型癌症的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有局部晚期SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有不可切除的SMARCB1无效型癌症的患者。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有转移性SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性、难治性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是复发性和不可切除的。在某些实施方案中，将有效量的化合物1的晶型形式施用于有需要的患有SMARCB1无效型癌症的患者，所述癌症是难治性和不可切除的。
V.组合疗法
本文所述的化合物1的晶型形式可以以有效量单独或组合使用，以治疗患有如本文所述的病症或BRD9介导的病症的患者如人。本文所述的化合物1的公开的晶型形式可以以有效量单独使用或与本发明化合物1的另一种晶型形式或另一种治疗活性剂或第二治疗剂组合使用，以治疗患有病症(包括但不限于本文所述的那些)的患者如人。
在另一方面，由本文所述的化合物1的晶型形式制备的药物组合物用于治疗如本文所述的病症或BRD9介导的病症。例如，在某些实施方案中，将化合物1形式N溶解于适当的溶剂中，其可在添加适当的赋形剂的情况下用于静脉内治疗患者，或者可将溶剂喷雾干燥以形成用于口服治疗的固体分散剂。
术语“治疗活性剂”用于描述除根据本发明化合物1的选定晶型形式以外的药剂，其可与本发明的化合物1的晶型形式组合或交替使用以实现所需治疗结果。在一个实施方案中，本发明化合物1的晶型形式和治疗活性剂以这样的方式施用：它们在重叠的时间段内在体内是有活性的，例如具有时间段重叠的Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数。在另一实施方案中，将本发明化合物1的晶型形式和治疗活性剂施用于有需要的患者，它们不具有重叠的药代动力学参数，然而，其中一者对另一者的治疗功效具有治疗影响。
在该实施方案的一个方面，治疗活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性示例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
通过与PD-1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-1抑制剂包括例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(Jiangsu Hengrui MedicineCompany和Incyte Corporation)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(CurisInc.)。通过结合PD-L1受体阻断PD-1和PD-L1的相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂包括例如阿特珠单抗(Tecentriq)、德瓦鲁单抗(AstraZeneca和MedImmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)和双重PD-1和LAG-3抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的示例是TSR-022(Tesaro)。
在某些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗/派姆单抗//>和匹地利珠单抗/CT-011、MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559，PDL2/lg融合蛋白如AMP 224或B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG 3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体的抑制剂，或其组合。
在另一实施方案中，本文所述的活性化合物之一可以与有效量的雌激素抑制剂组合或交替以有效量施用，用于治疗女性生殖系统的异常组织，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂的另一种形式。部分抗雌激素如雷洛昔芬(raloxifene)和他莫昔芬(tamoxifen)保留一些雌激素样作用，包括雌激素样子宫生长刺激，并且在一些情况下，在乳腺癌进展期间实际上刺激肿瘤生长的雌激素样作用。相反，氟维司群(fulvestrant)(一种完全抗雌激素)对子宫没有雌激素样作用，且对他莫昔芬抗性肿瘤有效。
抗雌激素化合物的非限制性示例提供于以下中：转让给Astra Zeneca的WO 2014/19176、WO 2013/090921、WO 2014/203129、WO 2014/203132和转让给OlemaPharmaceuticals的US 2013/0178445、以及US 9,078,871、US8,853,423和US 8,703,810，以及US 2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138。
抗雌激素化合物的其他非限制性示例包括：SERMS，例如双炔失碳酯(anordrin)、巴泽多昔芬(bazedoxifene)、broparestriol、氯烯雌醚、柠檬酸氯米芬、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦和来曲唑；和抗促性腺激素，例如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、黄体酮和螺内酯。
可根据本发明使用的其他雌激素配体描述于以下中：US专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和US 5,457,117、WO2011/156518、US专利号8,455,534和8,299,112、US专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；US 2015/0005286；以及WO 2014/205138、US 2016/0175289、US 2015/0258080、WO 2014/191726、WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497、US5880137、WO 2012/048058和WO 2007/087684。
在另一实施方案中，本文所述的活性化合物可以与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替以有效量施用，用于治疗男性生殖系统的异常组织例如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或部分或完全雄激素拮抗剂的另一种形式。在一个实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。
在WO 2011/156518和US专利号8,455,534和8,299,112中提供了抗雄激素化合物的非限制性示例。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托布鲁胺(topilutamide)、醋酸阿比特龙和西咪替丁。
在一个实施方案中，治疗活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的示例包括但不限于克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(RXDX-101)和AP26113。
在一个实施方案中，治疗活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的示例包括厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗西替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、萘阔替尼(naquotinib，ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)、EAI045、他索替尼(tarloxotinib，TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、特斯瓦替尼(tesevatinib，XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的示例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)和帕妥珠单抗。
在一个实施方案中，治疗活性剂是CD20抑制剂。CD20抑制剂的示例包括奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、法木单抗(fatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的示例包括他索替尼(tasocitinib)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是BCL-2抑制剂。BCL-2抑制剂的示例包括维奈托克、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(奥巴克拉甲磺酸盐,(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3,YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯酯),pogosin,2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙基酯,尼罗替尼-d3,TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、阿朴棉子酚酮(ApoG2)、HA14-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸或G3139(Oblimersen)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是激酶抑制剂。在一个实施方案中，激酶抑制剂选自磷酸酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
PI3激酶抑制剂的示例包括但不限于渥曼青霉素、去甲氧基韦林、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁烷基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁烷基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉-lH-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸化物)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙烷-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)胺磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹唑啉)、AS 252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(Z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)胺磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异苯并吡喃-10-基]乙酸(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS 173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)。
BTK抑制剂的示例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、基于二苯胺嘧啶的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073,以整体援引并入本文)、达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)，和能够抑制BTK活性的其他分子，例如如下中披露的那些BTK抑制剂：Akinleye等人,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59,以整体援引并入本文。
Syk抑制剂包括但不限于：赛度替尼(Cerdulatinib)(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、恩妥替尼(entospletinib)(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、福坦替尼(fostamatinib)([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢酯)、福坦替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺盐酸盐)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星孢菌素、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))联苯酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、化合物D(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、PRT060318(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、木犀草素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、芹黄素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、槲皮素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、漆黄素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、杨梅素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)、桑色素(参见Singh等人.Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以整体援引并入本文)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂是熟知的，并且包括，例如，曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马司替(pimasertib)/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、瑞法替尼/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基胺磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼(cobimetinib)、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、比美替尼(binimetinib)、SL-327、TAK-733、PD318088。
在一个实施方案中，治疗活性剂是Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，并且包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑并-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-Bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并-4-基)苯酚)、索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)、PLX-4720、达拉菲尼(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120和GX818(恩考芬尼(Encorafenib))。
在一个实施方案中，治疗活性剂是AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新、FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多伐替尼、奎扎替尼(AC220)、安姆伐替尼(Amuvatinib)(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449，或其组合。
在一个实施方案中，治疗活性剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、坦西罗莫司、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司和deforolimus。MEK抑制剂的示例包括但不限于曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马司替/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)(考比替尼)、瑞法替尼/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在一个实施方案中，治疗活性剂是RAS抑制剂。RAS抑制剂的示例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在一个实施方案中，治疗活性剂是HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
其他治疗活性化合物包括例如依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF trap抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、batabulin、奥法木单抗(of atumumab)、zanolimumab、edotecarin、粉防己碱、鲁比特康、tesmilifene、oblimersen、ticilimumab、伊匹单抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、gimatecan、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮、LY317615、neuradiab、vitespan、Rta 744,Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5′-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-,二钠盐,七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共轭雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、arnsacrine、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、利伐辛(razoxin)、马立马司他、COL-3、新伐他汀、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD12194、白介素-12、IM862、血管抑制素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、bortezimib、紫杉醇、无克列莫佛紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B(epithiloneB)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌多昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、坦西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、zolendronate、强的松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲聚氰胺、贝沙罗汀、托西妥单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢霉素、脂质体柔红霉素、欧文氏菌-天冬酰胺酶、锶89、casopitant、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非格司亭、促红细胞生成素、阿法依伯汀、阿法达贝泊汀及其混合物。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与多柔比星组合施用。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷组合施用。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与多柔比星、长春新碱和环磷酰胺组合施用。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与他泽司他组合施用。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与帕唑帕尼组合施用。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式与异环磷酰胺组合施用。
在一个实施方案中，治疗活性剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼达沙替尼/>尼洛替尼/>博舒替尼/>曲妥珠单抗曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼/>吉非替尼/>埃罗替尼/>西妥昔单抗/>帕尼单抗凡德他尼/>威罗非尼/>伏立诺他罗米地辛/>贝沙罗汀/>阿利维甲酸维甲酸/>Carfilizomib(KyprolisTM)、普拉曲沙贝伐单抗/>Ziv-阿柏西普/>索拉非尼舒尼替尼/>帕唑帕尼/>瑞戈非尼/>和卡博替尼(CometriqTM)。
在某些方面，治疗活性剂是抗炎剂、化疗剂、放射治疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化疗治疗活性剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括对细胞活力有害的任何药剂)和含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般抗癌药剂包括：长春新碱或脂质体长春新碱/>道诺霉素(柔红霉素或/>或多柔比星/>阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或/>)、L-天冬酰胺酶/>或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷/>6-巯基嘌呤(6-MP或)、甲氨蝶呤、环磷酰胺/>强的松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼/>达沙替尼/>尼罗替尼/>博舒替尼/>和普纳替尼(IclusigTM)。
其他合适的化疗剂的实例包括但不限于1-脱氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(AMC))、抗有丝分裂剂、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)(顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环霉素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活BCG(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、亚叶酸钙(calcium leucouorin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙素、结合雌激素、环磷酰胺、Cyclothosphamide、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、癌得星(Cytoxan)、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D(原放线菌素)、盐酸柔红霉素、柔红霉素柠檬酸盐、地尼白介素、右雷佐生、二溴甘露醇、二羟基蒽二酮、多西他赛、多拉司琼甲磺酸盐、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、依米丁、依泊汀-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸、依托泊苷甲酰四氢叶酸(citrororum factor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、美登素、盐酸氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸毛果芸香碱、普利霉素、卡莫司汀的聚苯丙生20植入剂、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲佐菌素、他莫昔芬、紫杉醇、替尼泊苷、替诺泊苷(tenoposide)、睾内酯、丁卡因、噻替派苯丁酸氮芥(thioepachlorambucil)、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
在一些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式与化学治疗剂(例如细胞毒性剂或可用于治疗癌症的其他化学化合物)组合施用。化疗剂的示例包括烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇(adrenocorticosteroides)、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化疗剂的非限制性示例包括烷化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安，improsulfan和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯多巴、卡波醌、美妥多巴和乌拉多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺；乙酰精宁(acetogenins)(尤其是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；刺五加素；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氯乙胺、盐酸甲氯乙胺氧化物、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；硝基脲类，如卡莫司汀、氯脲佐菌素、氟莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷尼司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γ11和加利车霉素ω11(参见例如,Agnew,Chem.Inti.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星，包括吗啉基-多柔比星、氰吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如氨甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登木素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣疱菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如/>(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)，/>无克列莫佛(cremophor-free)，白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)和多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺万特龙；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维A酸如视黄酸；卡培他滨；以及任何上述药剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物。两种或更多种化疗剂可用于与本发明化合物1的晶型形式组合施用的混合物中。组合化疗的合适给药方案是本领域已知的。例如，组合给药方案描述于Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)和Douillard等人,Lancet355(9209):1041-1047(2000)中。
可以与本文公开的化合物1的晶型形式组合施用的另外的治疗剂可以包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、非那舒酯(finasunate)、伐他尼布(vatalanib)、凡德他尼、阿柏西普、volociximab、依拉珠单抗(MEDI-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多维替尼、非吉妥尤单抗(figitumumab)、阿他西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白单抗(aldesleukine)、阿特利珠单抗、托珠单抗、坦西罗莫司、依维莫司、卢卡尤单抗(lucatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠单抗(natalizumab)、硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、马里佐米(marizomib)、坦奈霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、利托那韦、甲磺酸奈非那韦(nelfinavir mesylate)、硫酸吲地那韦(indinavir sulfate)、贝利司他(belinostat)、帕诺比司他(panobinostat)、马帕单抗(mapatumumab)、莱卡妥尤单抗(lexatumumab)、度拉纳敏(dulanermin)、ABT-737、oblimersen、plitidepsin、他马莫德(talmapimod)、P276-00、enzastaurin、替吡法尼(tipifarnib)、哌立福辛、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、利洛尤单抗(rilotumab)、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、瑞博西尼(ribociclib)(LEE011)、阿米卡西利(amebaciclib)(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥尤单抗(necitumumab)、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在一个实施方案中，另外的疗法是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破坏癌细胞的免疫反应。类似于由B细胞天然产生的抗体，这些MAb可以“包被”癌细胞表面，从而触发其被免疫系统破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，这是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的蛋白质，其促进肿瘤血管的发育。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止靶向的受体发送其正常的促生长信号。它们还可以触发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
在本发明的一个方面，治疗活性剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司、mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司/>依维莫司/>坦西罗莫司、佐他罗莫司、比奥莫司-7、比奥莫司-9、雷帕霉素类似物(rapalog)，例如瑞达福莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、坎帕斯1H、S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物、抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如钠盐)，或其前药，例如吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil)/>OKT3(ORTHOCLONE/>)、强的松、 布喹那钠(Brequinar Sodium)、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特/>CTLAI-Ig、抗-CD25、抗-IL2R、巴利昔单抗/>达克利珠单抗/>mizorbine、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，/>)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex作为/>销售)、阿达木单抗英夫利昔单抗/>抗LFA-1抗体、那他珠单抗/>恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、司普利单抗、阿法西普依法珠单抗、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪、安萨科(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
在一些实施方案中，治疗活性剂是作为癌症治疗中使用的生物制剂的治疗剂，例如细胞因子(例如干扰素或白介素(例如IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，例如抗VEGF剂，例如贝伐单抗在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激动靶标以刺激抗癌反应、或拮抗对癌症重要的抗原。此类药剂包括(利妥昔单抗)；/>(达克珠单抗)；/>(巴利昔单抗)；/>(帕利珠单抗)；/>(英夫利昔单抗)；(曲妥珠单抗)；/>(吉姆单抗奥佐米星)；(阿仑单抗)；/>(替伊莫单抗)；/>(阿达木单抗)；/>(奥马珠单抗)；/>(托西莫单抗-l-131)；/>(依法珠单抗)；/>(西妥昔单抗)；/>(贝伐单抗)；/>(那他珠单抗)；/>(托珠单抗)；/>(帕尼单抗)；/>(兰尼单抗)；/>(依库珠单抗)；/>(赛妥珠单抗聚乙二醇)；(戈利木单抗)；/>(卡那单抗)；/>(优特克单抗)；/>(奥法木单抗)；/>(地诺单抗)；/>(莫他珠单抗)；(雷昔单抗)；/>(贝利木单抗)；/>(伊匹单抗)；/>(本妥昔单抗)；/>(帕妥珠单抗)；/>(ado-曲妥珠单抗-美坦新偶联物)；和/>(奥比妥珠单抗)。还包括抗体-药物缀合物。
组合疗法可包括非药物治疗的治疗剂。例如，除了放射疗法、冷冻疗法、高温疗法和/或肿瘤组织的手术切除之外，还可以施用化合物1的晶型形式。
在某些实施方案中，第一和第二治疗剂同时或以任一顺序依次施用。第一治疗剂可以在第二治疗剂之前或之后即时、最长1小时、最长2小时、最长3小时、最长4小时、最长5小时、最长6小时、最长7小时、最长8小时、最长9小时、最长10小时、最长11小时、最长12小时、最长13小时、14小时、最长16小时、最长17小时、最长18小时、最长19小时、最长20小时、最长21小时、最长22小时、最长23小时、最长24小时或最长1-7天、1-14天、1-21天或1-30天施用。
在某些实施方案中，第二治疗剂以与本发明化合物1的晶型形式不同的剂量方案施用。例如，第二治疗剂可具有每治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗中断期。在另一个实施方案中，第一治疗剂具有治疗中断期。例如，第一治疗剂可具有每治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗中断期。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂都具有治疗中断期。
在某些实施方案中，本文所述的单一疗法或组合疗法另外包括施用一种或多种另外的治疗剂以降低疗法的副作用。例如，在某些实施方案中，化合物1的晶型形式或包含化合物1的晶型形式的组合在施用抗中性粒细胞减少药物、抗恶心药物、抗组胺药物和/或抗疼痛药物的同时、之前或之后施用。抗中性粒细胞减少药物的非限制性示例包括生长因子，例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。在某些实施方案中，疗法与G-CSF联合施用。G-CSF(或另一种活性剂)可以在化合物1的晶型形式之前、之后或在不同天给予。
粒细胞集落刺激因子的非限制性示例包括非格司亭(以neupogen、zarxio、nivestym的形式或其他形式)、CG-10639和PEGF。
在某些实施方案中，粒细胞集落刺激因子是培非格司亭。在某些实施方案中，粒细胞集落刺激因子是Neulasta。在某些实施方案中，粒细胞集落刺激因子选自Ristempa、Tezmota、Fulphila、Pelgraz、Udenyca、Udenyca、Pelmeg、Ziextenzo、Grasustek、Ziextenzo、Lapelga、Neutropeg、Cegfila、Nyvepria和Stimufend。
在某些实施方案中，本文所述的疗法还包括抗恶心药物。抗恶心药物的非限制性示例包括阿瑞吡坦、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、普鲁氯嗪(proclorperazine)、异丙嗪、奈妥匹坦-帕洛诺司琼、罗拉匹坦、劳拉西泮、甲氧氯普胺、法莫替丁、地塞米松和雷尼替丁。
在某些实施方案中，本文所述的疗法还包括抗组胺药物。抗组胺药物的非限制性示例包括苯那君(benadryl)、西替利嗪、氯雷他定和非索非那定。
在某些实施方案中，本文所述的疗法还包括抗疼痛药物。抗疼痛药物的非限制性示例包括曲马多、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼和他喷他多。
在某些实施方案中，本文所述的疗法还包括抗凝剂。抗凝剂的非限制性示例包括阿加曲班、比伐卢定、达比加群、地西卢定、水蛭素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、肝素、肝素未分级分离物、阿哌沙班、贝曲西班、去氧阿班、利伐沙班和华法林。
VI.药物组合物
本文所述的化合物1的晶型形式可以作为净化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，其包含对需要这种治疗(针对本文所述的任何病症)的患者(通常是人类)而言有效的量。因此，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物1的晶型形式以及至少一种药学上可接受的载体(用于本文所述的任何用途)。药物组合物可以包含化合物1的晶型形式作为唯一的活性剂，或者在替代实施方案中，可以包含化合物1的晶型形式和至少一种另外的活性剂。
通常，本公开的组合物将通过任何可接受的施用模式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于多种因素，例如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物1的晶型形式的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症、以及参与的执业医师的偏好和经验。进行此类疾病治疗的本领域普通技术人员将能够在不进行过度实验的情况下和依赖于个人知识和本申请的公开来确定本公开的组合物对于给定疾病的治疗有效量。
在某些实施方案中，药物组合物是如下剂型，该剂型在单位剂型中包含从约0.1mg至约2000mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的化合物1的活性晶型形式以及任选地从约0.1mg至约2000mg、从约10mg至约1000mg、从约100mg至约800mg、或从约200mg至约600mg的另外的活性剂。示例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg化合物1的活性晶型形式的剂型。
在某些实施方案中，以约1mg、2mg、约4mg、约8mg、约15mg、约30mg、约50mg、约80mg、约110mg、约120mg、150、200、250、300、350、400、450或500mg的剂量每天一次或两次施用本发明化合物1的晶型形式。
在替代实施方案中，可以用低剂量疗法治疗患者。例如，药物组合物可以是含有从约0.1μg至约2000μg、从约10μg至约1000μg、从约100μg至约800μg、或从约200μg至约600μg化合物1的活性晶型形式的剂型。示例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750μg化合物1的活性晶型形式的剂型。
在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)。在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是至少每天一次或每天两次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天、或更长时间。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式的施用是每天一次、每天两次、每天三次、或每天四次。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天一次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天两次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天三次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天四次口服施用。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天四次静脉内施用。
在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)。在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是至少每天一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天、或更长时间。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式的施用是每天一次、每天两次、每天三次、或每天四次。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天一次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天两次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天三次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天四次口服施用。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每天四次静脉内施用。
在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是每周一次(QW)、每周两次(BIW)或每周三次(TIW)。在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物1的晶型形式的施用是至少每周一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天、或更长时间。
在某些实施方案中，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每周七次施用本发明化合物1的晶型形式。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周一次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周两次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周三次口服施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周四次口服施用。
在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式是每周四次静脉内施用。
在一些实施方案中，本发明化合物1的晶型形式的施用在治疗周期之间具有治疗中断期。例如，化合物1的晶型形式可具有每治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗中断期。
药物组合物还可以包括一定摩尔比的化合物1的活性晶型形式和另外的活性剂。例如，药物组合物可含有摩尔比为约0.5:1、约1:1、约2:1、约3:1或约1.5:1至约4:1的抗炎剂或免疫抑制剂。
这些组合物可以包含达到所需结果的任何量的化合物1的活性晶型形式，例如0.1到99重量％(wt.％)的化合物1的晶型形式，通常至少约5wt.％的化合物1的晶型形式。一些实施方案包含从约25wt.％至约50wt.％或从约5wt.％至约75wt.％化合物1的晶型形式。
药学或治疗有效量的组合物递送至患者。精确的有效量将因患者而异，并且将取决于物种、年龄、受试者的体型和健康、所治疗病症的性质和程度、治疗医师的建议、以及所选的用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的有效量可以通过常规实验确定。出于本公开的目的，在至少一个剂量中，治疗量可以例如在约0.01mg/kg至约250mg/kg体重，更典型地约0.1mg/kg至约10mg/kg的范围内。可根据需要对受试者施用尽可能多的剂量，以减少和/或减轻所讨论的病症的体征、症状或病因，或引起任何其他期望的生物系统改变。当需要时，可以用适于活性成分的缓释或控释施用的肠溶包衣来制备制剂。
在某些实施方案中，剂量范围是从约0.01-100mg/kg患者体重，例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、或约100mg/kg。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是包装形式的适当数量的任何这些剂型。
在某些实施方案中，化合物1的晶型形式作为药学上可接受的盐施用。药学上可接受的盐的非限制性示例包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻、局部、透皮、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、注射、吸入或喷雾、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下或通过含有常规药学上可接受的载体的其他施用方式的药物制剂。典型的施用方式是口服、局部或静脉内，使用可以根据受累程度进行调整的方便的日剂量方案。
根据预期的施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、糖浆、悬浮液、乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、泡沫剂或油、注射或输注溶液、透皮贴片、皮下贴片、吸入制剂、在医疗装置中、栓剂、含服或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液等，优选为适于精确剂量的单次施用的单位剂型。
一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分成适当大小的单位剂量，该单位剂量含有适量的活性成分，例如达到所需目的的有效量。组合物将包括与药学上可接受的载体组合的有效量的所选药物，并且另外可包括其他药剂、助剂、稀释剂、缓冲剂等。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，或可以本身具有药学益处。与化合物1的晶型形式结合使用的载体的量足以提供每单位剂量的化合物1的晶型形式施用的实际材料量。
载体的种类包括但不限于助剂、粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、乳化剂、调味剂、凝胶、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂、润湿剂或固化材料。
一些载体可能被列在不止一类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。
示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石、凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮增强剂和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明化合物1的晶型形式的活性。
一些赋形剂包括但不限于液体如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。如根据治疗目的所需，化合物1的晶型形式可以例如以固体、液体、喷雾干燥材料、微粒、纳米颗粒、控释系统等的形式提供。用于非液体制剂的合适的赋形剂也是本领域技术人员已知的。药学上可接受的赋形剂和盐的详细讨论可参见Remington’s PharmaceuticalSciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)。
另外，辅助物质如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等可存在于这些溶媒中。生物缓冲剂可以是药理学上可接受的任何溶液，并且其提供具有期望pH(即，生理学上可接受范围内的pH)的制剂。缓冲溶液的示例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank's缓冲盐水等。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。例如，液体药学上可施用的组合物可以通过将如本文所述的化合物1的活性晶型形式和任选的药物助剂在赋形剂(例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸等。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将是显而易见的；例如，参见上文引用的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在另一个实施方案中，提供了渗透增强剂赋形剂的用途，所述渗透增强剂赋形剂包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；以及硫醇化的聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
在某些实施方案中，赋形剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
所述药物组合物/组合可以被配制成用于口服施用。对于口服施用，组合物通常采用片剂、胶囊、软胶囊的形式，或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是典型的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可以包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，活性剂可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以加入调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂中的其他任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
对于眼部递送，化合物1的晶型形式可根据需要例如经由玻璃体内、基质内、前房内、筋膜下、视网膜下、眼球后、眼球周围、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜上、眼周、经巩膜、球后、后巩膜旁、角膜周围或泪管注射或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障以即释或受控释放方式或经由眼部装置施用。
肠胃外制剂可以以常规形式制备为液体溶液或悬浮液、为适于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或为乳液。通常，根据本领域已知的技术，使用合适的载体、分散剂或润湿剂和助悬剂配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性可接受的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可包括使用缓释或持续释放系统，使得维持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可含有助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。经由某些肠胃外途径的施用可涉及通过针或导管，通过无菌注射器或一些其他机械装置如连续输注系统推进将本公开的制剂引入患者体内。本公开提供的制剂可以使用注射器(syringe)、注入器(injector)、泵或本领域公认的用于肠胃外施用的任何其他装置施用。
根据本公开的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或溶媒的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和可注射的有机酯如油酸乙酯。这样的剂型还可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可通过例如经细菌截留过滤器过滤，通过将灭菌剂掺入组合物中，通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在临用前用无菌水或其他一些无菌可注射介质制备。
无菌可注射溶液通过将所需量的本公开的化合物1的一种或多种晶型形式与上文列举的各种其他成分(视需要)一起并入适当溶剂中、接着过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到含有基本分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分的无菌溶媒中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。因此，例如，通过在10体积％的丙二醇和水中搅拌1.5重量％的活性成分来制备适于通过注射施用的肠胃外组合物。溶液用氯化钠等渗并灭菌。
或者，本公开的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入来施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、推进剂例如碳氟化合物或氮气和/或其他常规的增溶剂或分散剂将其制备成在盐水中的溶液。
用于口腔施用的制剂包括片剂、锭剂、凝胶等。或者，可以使用本领域技术人员已知的经粘膜递送系统进行口腔施用。本公开的化合物1的晶型形式还可使用常规透皮药物递送系统(即，透皮“贴片”)通过皮肤或肌肉组织递送，其中药剂通常包含在充当待固定到身体表面的药物递送装置的层压结构内。在这种结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下面的层或“贮库”中。层压装置可包含单个贮库，或者它可包含多个贮库。在一个实施方案中，贮库包含药学上可接受的接触粘合材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统固定到皮肤。合适的皮肤接触粘合剂材料的示例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。
或者，含药物的贮库和皮肤接触粘合剂作为分开且不同的层存在，其中粘合剂位于贮库下面，在这种情况下，它可以是如上所述的聚合物基质，或者它可以是液体或凝胶贮库，或者可以采取某些其他形式。这些层压物中用作装置的上表面的背衬层起到层压结构的主要结构元件的作用，并为装置提供其大部分的柔性。为背衬层选择的材料应对活性剂和存在的任何其他材料基本上是不可渗透的。
本公开的组合物可以配制为用于气雾剂施用，特别是对于呼吸道施用，包括鼻内施用。化合物1的晶型形式可以例如通常具有例如约5微米或更小的小粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的推进剂的加压包装中提供，所述推进剂例如是氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。气雾剂还可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。
或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物1的晶型形式在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在例如明胶或泡罩包装形式的胶囊或药盒中，粉末可以通过吸入器从其中施用。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式存在。这些可以通过将化合物1的活性晶型形式与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
在某些实施方案中，药物组合物适于使用上文定义的施用模式局部施用于皮肤。
在某些实施方案中，适合于透皮施用的药物组合物可以呈现为适合于在延长的时间段内保持与接受者的表皮紧密接触的离散贴片。适用于透皮施用的制剂也可通过离子电渗递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。
在一个实施方案中，提供微针贴片或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适于施用至肺的制剂可通过广泛的被动呼吸驱动型和主动动力驱动型单/多剂量干粉吸入器(DPI)递送。最常用于呼吸递送的装置包括喷雾器、计量剂量吸入器和干粉吸入器。可以使用几种类型的喷雾器，包括喷射喷雾器、超声喷雾器和振动筛式喷雾器。合适的肺递送装置的选择取决于多个参数，例如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
本领域已知许多用于药物递送的方法和装置。非限制性示例描述于以下专利和专利申请中(全部通过援引并入本文)。示例是US 8,192,408，标题为“Ocular trocarassembly”(Psivida Us,Inc.)；US 7,585,517，标题为“Transcleral delivery”(Macusight,Inc.)；US 5,710,182和US 5,795,913，标题为“Ophthalmic composition”(Santen OY)；US 8,663,639，标题为“Formulations for treating ocular diseases andconditions”，US 8,486,960，标题为“Formulations and methods for vascularpermeability-related diseases or conditions”，US 8,367,097和US 8,927,005，标题为“Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”，US 7,455,855，标题为“Delivering substance and drug delivery system using the same”(SantenPharmaceutical Co.,Ltd.)；WO/2011/050365，标题为“Conformable Therapeutic ShieldFor Vision and Pain”和WO/2009/145842，标题为“Therapeutic Device for PainManagement and Vision”(Forsight Labs,LLC)；US 9,066,779和US 8,623,395，标题为“Implantable therapeutic device”，WO/2014/160884，标题为“Ophthalmic Implant forDelivering Therapeutic Substances”，US 8,399,006，US 8,277,830，US 8,795,712，US8,808,727，US 8,298,578和WO/2010/088548，标题为“Posterior segment drugdelivery”，WO/2014/152959和US20140276482，标题为“Systems for SustainedIntraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery SystemImplant”，US 8,905,963和US 9,033,911，标题为“Injector apparatus and method fordrug delivery”，WO/2015/057554，标题为“Formulations and Methods for Increasingor Reducing Mucus”，US 8,715,712和US 8,939,948，标题为“Ocular insert apparatusand methods”，WO/2013/116061，标题为“Insertion and Removal Methods andApparatus for Therapeutic Devices”，WO/2014/066775，标题为“Ophthalmic Systemfor Sustained Release of Drug to the Eye”，WO/2015/085234和WO/2012/019176，标题为“Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/065006，标题为“Methods andApparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery”，WO/2010/141729，标题为“Anterior Segment Drug Delivery”，WO/2011/050327，标题为“CornealDenervation for Treatment of Ocular Pain”，WO/2013/022801，标题为“SmallMolecule Delivery with Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/019047，标题为“Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery”，WO/2012/068549，标题为“Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices”，WO/2012/019139，标题为“Combined Delivery Methods and Apparatus”，WO/2013/040426，标题为“OcularInsert Apparatus and Methods”，WO/2012/019136，标题为“Injector Apparatus andMethod for Drug Delivery”，WO/2013/040247，标题为“Fluid Exchange Apparatus andMethods”(ForSight Vision4,Inc.)；US/2014/0352690，标题为“Inhalation Device withFeedback System”，US 8,910,625和US/2015/0165137，标题为“Inhalation Device forUse in Aerosol Therapy”(Vectura GmbH)；US 6,948,496，标题为“Inhalers”,US/2005/0152849，标题为“Powders comprising anti-adherent materials for use in drypowder inhalers”，US 6,582,678，US 8,137,657，US/2003/0202944和US/2010/0330188，标题为“Carrier particles for use in dry powder inhalers”，US 6,221,338，标题为“Method of producing particles for use in dry powder inhalers”，US 6,989,155，标题为“Powders”，US/2007/0043030，标题为“Pharmaceutical compositions fortreating premature ejaculation by pulmonary inhalation”，US 7,845,349，标题为“Inhaler”，US/2012/0114709和US 8,101,160，标题为“Formulations for Use inInhaler Devices”，US/2013/0287854，标题为“Compositions and Uses”，US/2014/0037737和US 8,580,306，标题为“Particles for Use in a PharmaceuticalComposition”，US/2015/0174343，标题为“Mixing Channel for an Inhalation Device”，US 7,744,855和US/2010/0285142，标题为“Method of making particles for use in apharmaceutical composition”，US 7,541,022，US/2009/0269412和US/2015/0050350，标题为“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”(Vectura Limited)。
如何递送活性化合物的其他非限制性示例提供于WO/2015/085251，标题为“Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition”(EnvisiaTherapeutics,Inc.)；WO/2011/008737，标题为“Engineered Aerosol Particles,andAssociated Methods”，WO/2013/082111，标题为“Geometrically Engineered Particlesand Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses”，WO/2009/132265，标题为“Degradable compounds and methods of use thereof,particularly withparticle replication in non-wetting templates”，WO/2010/099321，标题为“Interventional drug delivery system and associated methods”，WO/2008/100304，标题为“Polymer particle composite having high fidelity order,size,and shapeparticles”，WO/2007/024323，标题为“Nanoparticle fabrication methods,systems,andmaterials”(Liquidia Technologies,Inc.and the University of North Carolina atChapel Hill)；WO/2010/009087，标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye”,(Liquidia Technologies,Inc.和EyegatePharmaceuticals,Inc.)和WO/2009/132206，标题为“Compositions and Methods forIntracellular Delivery and Release of Cargo”，WO/2007/133808，标题为“Nano-particles for cosmetic applications”，WO/2007/056561，标题为“Medical device,materials,and methods”，WO/2010/065748，标题为“Method for producing patternedmaterials”，WO/2007/081876，标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof”(Liquidia Technologies,Inc.)。
药物递送装置和方法的其他非限制性示例包括，例如，US20090203709，标题为“Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine KinaseInhibitor”(Abbott Laboratories)；US20050009910，标题为“Delivery of an activedrug to the posterior part of the eye via subconjunctival or perioculardelivery of a prodrug”，US 20130071349，标题为“Biodegradable polymers forlowering intraocular pressure”，US 8,481,069，标题为“Tyrosine kinasemicrospheres”，US 8,465,778，标题为“Method of making tyrosine kinasemicrospheres”，US 8,409,607，标题为“Sustained release intraocular implantscontaining tyrosine kinase inhibitors and related methods”，US 8,512,738和US2014/0031408，标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants”，US2014/0294986，标题为“Microsphere Drug Delivery System for SustainedIntraocular Release”，US 8,911,768，标题为“Methods For Treating RetinopathyWith Extended Therapeutic Effect”(Allergan,Inc.)；US 6,495,164，标题为“Preparation of injectable suspensions having improved injectability”(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；WO 2014/047439，标题为“BiodegradableMicrocapsules Containing Filling Material”(Akina,Inc.)；WO 2010/132664，标题为“Compositions And Methods For Drug Delivery”(Baxter International Inc.BaxterHealthcare SA)；US20120052041，标题为“Polymeric nanoparticles with enhanceddrugloading and methods of use thereof”(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；US20140178475，US20140248358和US20140249158，标题为“TherapeuticNanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and UsingSame”(BIND Therapeutics,Inc.)；US 5,869,103，标题为“Polymer microparticles fordrug delivery”(Danbiosyst UK Ltd.)；US 8628801，标题为“Pegylated Nanoparticles”(Universidad de Navarra)；US2014/0107025，标题为“Ocular drug delivery system”(Jade Therapeutics,LLC)；US 6,287,588，标题为“Agent delivering system comprisedof microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”，US 6,589,549，标题为“Therapeutically active agentdelivering system comprised of microparticles within a biodegradable toimprove release profiles”(Macromed,Inc.)；US 6,007,845和US 5,578,325，标题为“Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobicmultiblock copolymers”(Massachusetts Institute of Technology)；US20040234611，US20080305172，US20120269894和US20130122064，标题为“Ophthalmic depotformulations for periocular or subconjunctival administration”(Novartis Ag)；US 6,413,539，标题为“Block polymer”(Poly-Med,Inc.)；US 20070071756，标题为“Delivery of an agent to ameliorate inflammation”(Peyman)；US 20080166411，标题为“Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained ReleaseOf Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles”(Pfizer,Inc.)；US 6,706,289，标题为“Methods and compositions for enhanced delivery of therapeuticallyactivemolecules”(PR Pharmaceuticals,Inc.)；和US 8,663,674，标题为“Microparticlecontaining matrices for drug delivery”(Surmodics)。
VII.通用合成
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性示例中，所公开的化合物可以使用以下方案制备。
为方便起见，对于具有立体中心的本发明化合物，也可以不使用立体化学地绘制。本领域技术人员将认识到纯对映异构体和非对映异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得旋学材料的方法的示例至少包括以下：
i)晶体的物理分离—人工分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料是团聚体，并且晶体是视觉上不同的，则可以使用该技术；
ii)同时结晶—单独的对映异构体从外消旋体的溶液中分别结晶的技术，只有当对映异构体是固体状态的团聚体时才有可能；
iii)酶学拆分—通过对映异构体与酶的不同反应速率进行外消旋体的部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成——合成技术，其中合成中的至少一个步骤使用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体；
v)化学不对称合成—合成技术，其中所需的对映异构体在产生产物中的不对称(即手性)的条件下由非手性前体合成，其可以通过手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映异构体分离—其中外消旋化合物与将单个对映异构体转化为非对映异构体的对映异构体纯试剂(手性助剂)反应的技术其。得到的非对映异构体然后由于它们现在更明显的结构差异通过色谱法或结晶分离，手性助剂随后被去除以获得所需的对映异构体；
vii)一阶和二阶不对称转换—其中来自外消旋体的非对映异构体快速平衡以在溶液中产生非对映异构体相较所需对映异构体的优势，其中非对映异构体相较所需对映异构体的优先结晶扰乱平衡，使得原则上最终所有材料从所需对映异构体转化为结晶非对映异构体的技术。然后从非对映异构体中释放所需对映异构体；
viii)动力学拆分—该技术是指通过在动力学条件下对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂的不相等反应速率实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体的对映特异性(enantiospecific)合成—从非手性起始材料获得所需对映异构体的合成技术，并且其中立体化学完整性在合成过程中不受损或仅最低限度地受损；
x)手性液相色谱—外消旋体的对映异构体通过与固定相的不同相互作用在液体流动相中分离的技术(包括小瓶手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含另外的手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法—外消旋体被蒸发而对映异构体因其在气体流动相中与含有固定非外消旋体手性吸附相的柱的不同相互作用而被分离的技术；
xii)使用手性溶剂萃取—通过在特定手性溶剂中优先溶解一种对映异构体来分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜转运—使外消旋体与薄膜屏障接触的技术的技术。所述屏障通常隔离两种可混溶的流体，一种含有外消旋物，并且驱动力(如浓度差或压差)引起跨膜屏障的优先转运。分离的发生是由于膜的非外消旋手性性质只允许外消旋物的一种对映异构体通过；
xiv)在一个实施方案中使用模拟移动床色谱法。多种手性固定相可商购获得。
VIII.本发明化合物的合成
在一个实施方案中，本发明提供了制备下式的化合物1的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a.使哌嗪-1-羧酸叔丁酯与1,2-二氟-4-硝基-苯在第一碱的存在下在第一溶剂中反应，得到下式的4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
b.使步骤(a)的4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在第二溶剂中与第一有机或无机酸的溶液反应，得到下式的1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪：
或
其酸加成盐，其中所述酸加成盐通过1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪与第一有机或无机酸的质子化形成；
c.使步骤(b)的1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪或其酸加成盐与3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲苯的回流下反应以除去反应期间形成的水，并得到下式的3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯：
d.使步骤(c)的3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯与第一还原剂在第三溶剂中反应，得到下式的3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
e.通过手性超临界流体色谱法手性分离步骤(d)的3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到下式的(R)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
f.用第二还原剂还原步骤(e)的(S)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中的硝基以将所述硝基转化为氨基并提供下式的4-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
g.使步骤(f)的4-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3-溴哌啶-2,6-二酮在第二碱的存在下在第四溶剂中并且在相转移催化剂的存在下反应，以提供下式的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：
h.通过手性高效液相色谱手性分离步骤(g)的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到下式的(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：
以及
i.使步骤(h)的(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯在第五溶剂中与第二有机或无机酸的溶液反应，以提供下式的(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮：
其酸加成盐；
j.使步骤(i)的(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮或其酸加成盐与4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛在第六溶剂中在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下反应，得到化合物1。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，所述方法中使用的第一碱为碳酸铯且第一溶剂为二甲基甲酰胺。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，第一有机或无机酸是溶解在二噁烷中的盐酸且所述第二溶剂是二噁烷。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，用于还原亚胺键的第一还原剂是氰基硼氢化钠且第三溶剂是乙酸、甲醇和二氯甲烷的混合物。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，第二还原剂是氢气，其中氢气在10％钯碳催化剂的存在下使用。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，第二碱为碳酸氢钠，所述第四溶剂为乙腈，且所述相转移催化剂为四丁基碘化铵。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，第二有机或无机酸是盐酸，并且第五溶剂是乙酸异丙酯。
在制备根据本发明的化合物1的方法的一个实施方案中，所述方法中使用的第六溶剂是二甲基乙酰胺。
2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛的合成
步骤-1:首先将5-溴-3,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮(2g,9.90mmol)溶于DMF(40.57mL)中并冷却至0℃，然后一次性加入氢化钠(475.09mg,19.80mmol)并将混合物搅拌30分钟。然后滴加碘甲烷(5.62g,39.59mmol,2.46mL)并将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将该反应用冰水淬灭，然后将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1x 100mL)、Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物，将该残余物用快速柱色谱(己烷:乙酸乙酯1:0至0:1)纯化，得到4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲醛中间体-B2。产率-1.35g,63％；LC-MS(ES+):m/z 215.9[M+H]+。
步骤-2:首先将环戊基(二苯基)膦；二氯钯；铁(59.71mg,81.61μmol)、4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲醛(200mg,816.09μmol)、双(频哪醇合)二硼(248.68mg,979.31μmol)、乙酸钾(240.28mg,2.45mmol)装入MW小瓶(2-5mL)中并且在氩气氛围下悬浮于1,4-二噁烷(12.27mL)中并且在MW中在140℃下加热40分钟。然后在氩气下向该悬浮液中添加5-溴-1,3,4-三甲基-吡啶-2-酮中间体-B2(176.34mg,816.09μmol)以及碳酸钾(2M,2eq)，并在120℃再加热30分钟，然后通过LCMS检查。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤并用DCM/乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(10mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速柱色谱(己烷:乙酸乙酯1:0至0:1)纯化，得到2,6-二甲氧基-4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛10。产率-245mg,99％；LC-MS(ES+):m/z302.2[M+H]+。
化合物1的合成
/>
步骤-1:向化合物哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85.40g,536.82mmol)在DMF(500mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(262.4g,805.4mmol)并搅拌15min，然后添加1,2-二氟-4-硝基-苯1(100g,536.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，同时通过TLC监测。完成后，将反应物料用冰屑淬灭并将沉淀的固体过滤，真空干燥，得到4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2(152g,88.85％产率,97.94％纯度)，为黄色固体。
步骤-2:向4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2(50.0g,153.69mmol)在20ml二噁烷中的搅拌溶液中添加二噁烷(30ml)中的4M HCl，并将反应混合物在室温下搅拌2h，同时通过TLC监测。减压蒸发溶剂至干，将粗固体用乙醚(75ml)和正戊烷(100ml)研磨，得到1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐3(36.0g,136.2mmol,88.62％产率,99％纯度)。LCMS(ES+):m/z 226.10[M+H]+
步骤-3:向1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪3(8.0g,35.52mmol)在甲苯(200ml)和ACN(100ml)中的搅拌溶液中加入NaOAc(7.28g,88.80mmol)，然后加入AcOH(8ml)和分子筛(10g)并搅拌15分钟。15分钟后，加入3,3-二氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.49g,48.84mmol,使用前与甲苯共蒸馏)，使反应混合物回流12小时，同时通过LCMS和TLC监测。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至干，得到3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯4(12.2g,98.89％纯度)，其不经任何纯化即用于下一步骤。LCMS(ES+):m/z 443.75[M+H]+
/>
步骤-4:将3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯4(8g,18.08mmol)在甲醇(20mL)、DCE(20mL)和AcOH(2ml)中的溶液搅拌15分钟，然后添加氰基硼氢化钠(5.68g,90.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，同时通过LCMS和TLC监测。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(100-200目硅胶,石油醚中的30％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)纯化，以提供3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5(7.2g,15.39mmol,85.11％产率,98％纯度)。LCMS(ES+):m/z 445.35[M+H]+
步骤-5:通过SFC拆分20g的3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯5，得到8.5g的5-1峰(在SFC期间的第一洗脱峰)和8.5g的5-2峰(在SFC分离期间的第二洗脱峰)
制备型SFC条件：
柱/尺寸：Chiralpak-IC(30x250)mm,5μ
％CO2:70％
％共溶剂:30％(MeOH)
总流速:100.0g/min
背压:100巴
温度:30℃
UV:220nm
仪器详情:制造/型号:SFC-200
步骤-6:在室温下向3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5-2峰(5g,11.25mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中加入湿的10％钯/碳(3.59g,33.75mmol)。将反应混合物在室温下在H2球囊压力下搅拌12h并通过TLC监测。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物，将其用戊烷研磨。然后将固体过滤并干燥，得到4-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯6。
步骤-7:向氮气吹扫的反应器中添加420g乙腈，然后添加100.0g的4-(4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯6(0.241mol,1.00eq)。将混合物在20-30℃下搅拌15-30分钟，然后加入60.8g碳酸氢钠(0.724mol,3.0eq)，随后加入44.6g四丁基碘化铵(0.121mol,0.50eq)。然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(92.7g,0.483mol,2.00eq)并用48g乙腈冲洗。然后将反应在氮气气氛下加热至75-85℃持续21-30小时。然后将反应冷却至40-50℃并取样以确保起始材料被消耗(<1.0％)。然后将反应冷却至20-30℃并加入1200g水。将该混合物在氮气下搅拌1-2h，然后在20-30℃下过滤。将湿滤饼用400g水洗涤，然后在45-55℃下真空干燥18-24h(通过KF滴定测量残余溶剂<5.0％)，得到(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯7(92.4％产率)。
步骤-7b:在20-30℃下向氮气吹扫的反应器中装入在乙酸乙酯(11,000g)中的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯7(100.0g,0.190mol)。然后用乙酸乙酯(1000g)冲洗反应器壁并将溶液在氮气下搅拌1-6小时。然后加入活性炭(15g)并在20-30℃下搅拌3-8小时。然后用乙酸乙酯(500g)洗涤填充有500g二氧化硅的柱。将7的溶液通过柱并用乙酸乙酯(14000g)洗脱，得到(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯7(70-100％产率)。
步骤-8:通过制备型HPLC(CHIRALPAK IG 10μm 250x50mm柱。注射速率200-300mL/min)纯化乙酸乙酯(10000g)中的溶液(包含约57.8g的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯,7)。将产物用100％乙酸乙酯(250mL/min,保留时间5-10分钟)洗脱，并将纯化的级分收集并在真空下在40℃下浓缩至150mL。然后将溶液冷却至15-25℃并过滤。用60g乙酸乙酯洗涤反应器并过滤洗涤液。然后将湿滤饼在30-40℃下干燥16-24小时(残余乙酸乙酯<2.0％)，得到(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯8(早期洗脱的异构体,30-60％产率)。
步骤-9:将1000g乙酸异丙酯装入反应器中并冷却至0-20℃。接着，将170g的HCl气体装入反应器中以产生HCl在乙酸异丙酯中的14-18％的溶液。在第二个氮气吹扫的反应器中，装入100g的(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯8，随后装入1000g的乙酸异丙酯。然后向含有起始材料溶液的反应器中加入1000g的HCl溶液(14-18％wt)。将反应在20-30℃下在氮气下搅拌2-10小时，直到残余的起始材料<0.5％。然后在20-30℃下用氮气吹扫反应的顶部空间1-2小时并过滤浆液。将湿滤饼用500g乙酸异丙酯洗涤并在45-55℃下真空干燥12-224小时(残余溶剂<5.0％)，得到(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮二盐酸盐9(75–100％产率)。
步骤-10:向氮气吹扫的反应器中加入410g的二甲基乙酰胺，然后加入(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮二盐酸盐9(100.0g)。将反应器冷却至-10-0℃，然后加入二异丙基乙胺(116.7g)。在将反应保持在-10-0℃的同时，使用20g的二甲基乙酰胺冲洗残余二异丙基乙胺。接着，加入54.5g的4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛10，随后加入48.2g的乙酸。使用20g的二甲基乙酰胺冲洗管道。将溶液在-10-0℃下搅拌1-3小时，然后加入127.6g三乙酰氧基硼氢化钠，并在氮气气氛下搅拌反应16-20小时(残余起始原料<1％)。然后将反应温热至-5-5℃并加入1000g水。将该混合物搅拌2-6小时，然后加入103.8g的二异丙基乙胺，再搅拌1-3小时。然后将混合物在-5-5℃下过滤并使用700g水冲洗反应器。然后在20-30℃下将湿滤饼装入反应器中，随后装入650g的THF和1200g的2-MeTHF。将溶液搅拌0.5-1小时，然后加入500g的2wt％KH2PO4水溶液，并将溶液在20-30℃下搅拌0.5-1小时。然后将溶液搅拌0.5-1小时并除去下层水层。然后加入700g纯水，将两相混合物搅拌0.5-1小时，然后除去下层水层。用700g水进行第三次萃取。将含有产物的有机层装入反应器中并用2-MeTHF(200g)冲洗传输管道。将溶液在40℃真空下浓缩至1500mL。然后将溶液冷却至20-30℃并加入1.0g产物用于晶种结晶。将溶液搅拌1-3小时，然后温热至40℃并在40℃下减压浓缩至300mL。然后加入1161g的2-MeTHF，然后将溶液在40℃减压浓缩至500mL。然后加入430g的2-MeTHF，然后将溶液在40℃减压浓缩至500mL。然后将溶液冷却至20-30℃，然后经4小时加入1398g的MTBE。经3-4小时将溶液缓慢冷却至-5-5℃，然后在相同温度下搅拌1-3小时。然后将悬浮液在-5-5℃在氮气下过滤，并加入29g的MTBE以冲洗反应器并过滤。在某些实施方案中，所得固体材料为形式N。用氮气吹扫固体4-8小时(残余MTBE<21％，残余2-MeTHF<10％)。然后向反应器中加入12g水和464.5g丙酮，然后将溶液(丙酮水溶液)搅拌0.5-1小时并收集。然后在氮气气氛下，将滤饼装入反应器中，接着装入120g丙酮水溶液，并在20-30℃下搅拌12-16小时(残余MTBE<0.5％，残余2MeTHF<0.5％)。然后将溶液在20-30℃下在氮气下过滤并使用100g丙酮水溶液冲洗反应器和过滤。然后将湿滤饼在35-45℃下加湿干燥20-28小时以提供(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟-1-(4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物1(目标RH 40％,残余2-MeTHF1600ppm,残余THF 0ppm,残余DMAc 0ppm,残余MTBE 700ppm)(55-85％产率)。
IX.数据
实施例1.HiBiT测定
使用HiBit方法在BRD9降解测定中测试化合物1。
材料
不含酚红和胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)购自Gibco(GrandIsland,NY,USA)。HiBiT溶解测定系统购自Promega(Madison,WI,USA)。293T.166(BRD9-HiBiT)细胞系(其经由CRISPR内源表达具有HiBiT融合标签的BRD9并且异位表达LgBiT标签)购自Promega(Madison,WI,USA)。293T.167(BRD7-HiBiT)细胞系(其经由CRISPR内源表达具有HiBiT融合标签的BRD7并且异位表达LgBiT标签)购自Promega(Madison,WI,USA)。293T.92(BRD4-HiBiT)细胞系(其经由CRISPR内源表达具有HiBiT融合标签的BRD4并且异位表达LgBiT标签)是内部生产的。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。
BRD9降解分析
基于发光信号的定量，使用HiBiT溶解测定试剂盒测量BRD9降解。将测试化合物1一式两份从10μM的最高浓度以11个点加入384孔板中，进行半对数滴定。将293T.166细胞以每孔10,000个细胞的细胞密度添加到384孔板中。将板在37℃和5％CO2下保持2小时。BRD7和BRD4降解分别用293T.167细胞和293T.92细胞类似地测定。在没有测试化合物的情况下处理的细胞是阴性对照，没有/>HiBiT溶解试剂的细胞是阳性对照。孵育2小时后，向细胞中加入/>HiBiT裂解测定试剂。在/>Multilabel Reader(目录号2104-0010,Perkin Elmer Inc.,Dumfries,VA,USA)上获得发光值。
表1显示化合物1在BRD9 HiBit降解测定中的活性，其中：
“+++”表示DC50值小于100nM。
表1.化合物1游离碱的BRD9降解数据
实施例2化合物1的晶型形式评价
使用以下技术产生本实施例和部分II中呈现的结果。
在25℃和50℃下的近似溶解度
称取约5mg的化合物1游离形式模式E到2mL玻璃小瓶中并添加20μL的每种溶剂的等分试样，以在25℃下测量溶解度。添加的每种溶剂的最大体积为1mL。通过目测确定近似溶解度。
称取约10mg的化合物1游离形式模式E到2mL玻璃小瓶中并添加20μL的每种溶剂的等分试样，以在50℃下测量溶解度。添加的每种溶剂的最大体积为1mL。通过目测确定近似溶解度。
在25℃下用溶剂平衡2周
基于近似溶解度，将约20mg的化合物1游离形式模式E在合适量的溶剂中在25℃用搅拌板以400rpm的速率平衡2周。通过以14,000rpm离心5分钟，使所得悬浮液过滤通过0.45μm尼龙膜过滤器。立即通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。将具有形式K的一些样品暴露于环境条件并再次通过XRPD研究。
在50℃下用溶剂平衡1周
基于近似溶解度结果，将约30mg的化合物1游离形式模式E在合适量的溶剂中在50℃用搅拌板以400rpm的速率平衡1周。通过以14,000rpm离心5分钟，使所得悬浮液过滤通过0.45μm尼龙膜过滤器。立即通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。对于具有不同XRPD结果的样品，进行另外的分析，包括HPLC、DSC、TGA、1H-NMR和KF。将具有形式K的一些样品暴露于环境条件并再次通过XRPD研究。
温度循环下的平衡
基于近似溶解度结果，将约30mg的化合物1游离形式模式E在合适量的溶剂中在0.2℃/min的加热/冷却速率的5℃至50℃的温度循环下平衡10个循环。通过以14,000rpm离心5分钟，使所得悬浮液过滤通过0.45μm尼龙膜过滤器。立即通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。对于具有不同XRPD结果的样品，进行另外的分析，包括HPLC、DSC、TGA、1H-NMR和KF。将具有形式K的一些样品暴露于环境条件并再次通过XRPD研究。
在室温下通过缓慢蒸发结晶
基于近似溶解度结果，将约10mg的化合物1游离形式模式E溶解于适量的溶剂中。将获得的悬浮液或溶液离心。将获得的澄清溶液在环境条件下缓慢蒸发。检查固体残余物的多晶型形式。
在氮气流下通过快速蒸发结晶
基于近似溶解度结果，将约10mg的化合物1游离形式模式E溶解于适量的溶剂中。将获得的悬浮液或溶液离心以获得澄清溶液。然后将澄清溶液在干燥氮气流下快速蒸发。检查固体残余物的多晶型形式。
通过缓慢冷却从热饱和溶液中结晶
基于近似溶解度结果，在50℃下将约20mg的化合物1游离形式模式E溶解于最少量的所选溶剂中。将获得的溶液离心以获得澄清溶液。然后以0.1℃/min的速率将澄清溶液冷却至5℃。将不含沉淀的样品放入-20℃冰箱中结晶。通过过滤收集沉淀物。通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。
通过快速冷却从热饱和溶液中结晶
基于近似溶解度结果，在50℃下将约20mg的化合物1游离形式模式E溶解于最少量的所选溶剂中。将获得的溶液离心以获得澄清溶液。然后将澄清溶液放入冰浴中并搅拌。将不含沉淀的样品放入-20℃冰箱中结晶。通过过滤收集沉淀物。通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。
通过添加反溶剂结晶
基于近似溶解度结果，将约20mg的化合物1游离形式模式E溶解于最少量的良溶剂中。将反溶剂缓慢添加到所得溶液中。通过离心收集沉淀物。通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。
通过气相扩散结晶
基于近似溶解度结果，将约20mg的化合物1游离形式模式E溶解于2mL无盖玻璃小瓶中的最少量的良溶剂中。然后将2mL无盖小瓶置于8mL小瓶中。向8mL小瓶中添加反溶剂。然后将8mL小瓶加盖并置于环境条件下。通过经0.45μm尼龙膜过滤器以14,000rpm离心过滤5分钟来收集沉淀物。通过XRPD研究固体部分(湿滤饼)。
通过热-冷DSC结晶
使用游离形式模式E，通过两个不同的热-冷DSC循环研究化合物1游离形式的多晶型行为。本实验使用Tzero盘和具有针孔的Tzero气密盖。循环1：30℃至180℃，10℃/min；180℃至-20℃，20℃/min；再加热至250℃，10℃/min。循环2：30℃至180℃，10℃/min；180℃至-20℃，2℃/min；再加热至250℃，10℃/min。
可变温度XRPD(VT-XRPD)实验
为了研究形式转化行为，对水合物模式A、水合物模式C、水合物模式F和杂溶剂化物模式L进行可变温度XRPD实验。
基于DSC和TGA结果，在包括25℃、110℃和25℃的不同温度下对模式A进行可变温度XRPD。
基于DSC和TGA结果，在包括25℃、80℃、130℃和25℃的不同温度下对模式B进行可变温度XRPD。将加热-冷却后的样品在25℃/75％RH条件下放置1天并通过XRPD进行研究。
基于DSC和TGA结果，在包括25℃、110℃和25℃的不同温度下对模式C进行可变温度XRPD。
基于DSC和TGA结果，在包括25℃、110℃和25℃的不同温度下对模式F进行可变温度XRPD。将加热-冷却后的样品在25℃/75％RH条件下放置1天并通过XRPD进行研究。
基于DSC和TGA结果，在包括25℃、100℃、140℃、180℃和25℃的不同温度下对模式L进行可变温度XRPD。将加热-冷却后的样品在25℃/92％RH条件下放置24h并通过XRPD进行研究。
可变湿度XRPD(VH-XRPD)实验
基于DVS结果，在不同湿度条件(包括40％、70％、90％、70％、40％、20％、0％、40％RH条件)下对模式A进行可变湿度XRPD。
基于DVS结果，在不同湿度条件(包括40％、70％、90％、70％、40％、20％、0％、40％RH条件)下对模式N进行可变湿度XRPD。
多晶型物的表征
通过XRPD、TGA、DSC、1H-NMR、KF等方法对获得的新晶型进行了表征。
重要多晶型物的制备和表征
模式G的制备
在50℃下用搅拌板以400rpm的速率将约200mg化合物1游离形式模式E于2mL甲苯中平衡。将约5mg的模式G作为晶种添加到混合物中。将获得的悬浮液在50℃下平衡1天，然后将悬浮液离心。基于XRPD结果，获得约160mg为白色固体的模式G，产率为80.0％。该批次模式G用于竞争性水活度实验和竞争性实验。
模式A的制备
将约500mg的化合物1游离形式模式A在3.2mL的丙酮/水(v:v＝36:64)中在以0.2℃/min的加热-冷却速率的5℃至50℃的温度循环下进行5个循环来平衡。将约5mg的模式A作为晶种添加到悬浮液中。将获得的悬浮液在5℃下平衡1天，然后将悬浮液离心。基于XRPD结果，获得约400mg为白色固体的模式A，产率为80.0％。模式A用于竞争性水活度实验。
模式L的制备
方法1：将约100mg的化合物1游离形式模式A添加到500mL的2-MeTHF中。过滤悬浮液以获得澄清溶液。在25℃下搅拌2小时后，固体从澄清溶液中沉淀。将沉淀离心并通过XRPD分析所获得的固体。
方法2：将约100mg的化合物1游离形式模式A添加到500mL的2-MeTHF中。将具有少量固体的溶液在25℃下用搅拌板以400rpm的速率平衡1天。将获得的悬浮液离心并通过XRPD分析获得的固体。
方法3：将约100mg的化合物1游离形式模式A添加到300mL的2-MeTHF中。将获得的悬浮液在25℃下用搅拌板以400rpm的速率平衡1天。将悬浮液离心并通过XRPD分析获得的固体。
竞争性水活度研究
水合物间的竞争性水活度
进行水合物的竞争性水活度实验以研究在不同水活度范围内热力学稳定的水合物。模式A、模式C、模式D和模式E在25℃下用丙酮/水混合物在7种不同水活度中平衡7天。将获得的悬浮液离心并立即通过XRPD分析获得的固体。
水合物模式A和无水物模式G的竞争性水活度
在25℃下对水合物模式A和无水物模式G进行竞争性水活度实验。模式A和模式G在25℃下用丙酮/水混合物在6种不同的水活度中平衡。将获得的悬浮液在25℃下搅拌3天和7天。将获得的悬浮液离心并立即通过XRPD分析获得的固体。
水合物模式A和无水物模式M的竞争性水活度
在25℃下对水合物模式A和无水物模式M进行竞争性水活度实验。模式A和模式M在25℃下用丙酮/水混合物在6种不同的水活度中平衡。将获得的悬浮液在25℃下搅拌3天和7天。将获得的悬浮液离心并立即通过XRPD分析获得的固体。
竞争性平衡实验
在25℃下进行了竞争性平衡实验，以研究热力学稳定的无水物。将5mg模式G和5mg模式H添加到约200μL在所选溶剂中的饱和溶液中。将获得的悬浮液在25℃下搅拌7天。将获得的悬浮液离心并立即通过XRPD分析获得的固体。
结果
在25℃和50℃下的近似溶解度
表2.在25℃和50℃下的近似溶解度
说明“//”:未进行
在25℃下用溶剂2周的平衡
表3.在25℃下用溶剂2周的平衡
说明“+”:检测到形式变化
“*”:基于UNIFAC方法(UNIQUAC官能团活度系数)计算二元溶剂体系的水活度。
在50℃下用溶剂1周的平衡
表4.在50℃下用溶剂1周的平衡
/>
说明“+”:检测到形式变化
“*”:基于UNIFAC方法(UNIQUAC官能团活度系数)计算二元溶剂体系的水活度。
温度循环下的平衡
表5.温度循环下的平衡
/>
说明“+”:检测到形式变化
在室温下通过缓慢蒸发结晶
表6.在室温下通过缓慢蒸发结晶
/>
说明“//”:未进行
“AF”:无定形形式
在氮气流下通过快速蒸发结晶
表7.在氮气流下通过快速蒸发结晶
溶剂 XRPD 注释
甲醇 AF
乙醇 // 凝胶状样品
丙酮 // 凝胶状样品
乙腈 模式B
乙酸乙酯 // 凝胶状样品
2-MeTHF // 凝胶状样品
THF // 凝胶状样品
DCM // 凝胶状样品
1,4-二噁烷 // 凝胶状样品
甲醇/水(v:v＝95:5) AF
说明“AF”:无定形形式
“//”:未进行
通过缓慢冷却从热饱和溶液中结晶
表8.通过缓慢冷却从热饱和溶液中结晶
/>
说明“//”:未进行
通过快速冷却从热饱和溶液中结晶
表9.通过快速冷却从热饱和溶液中结晶
说明“//”:未进行
通过添加反溶剂结晶
表10.通过添加反溶剂结晶
说明“//”:未进行
“AF”:无定形形式
通过气相扩散结晶
表11.通过气相扩散结晶
溶剂/体积(ml) 反溶剂/体积(ml) XRPD 注释
1,4-二噁烷/50 MTBE/600 // 胶状样品
THF/50 MTBE/600 // 胶状样品
2-MeTHF/120 MTBE/1080 // 胶状样品
说明“//”:未执行
通过热-冷DSC结晶
表12.通过热-冷DSC结晶
可变温度XRPD(VT-XRPD)实验
表13.可变温度XRPD(VT-XRPD)实验
/>
可变湿度XRPD(VH-XRPD)实验
表14.可变湿度XRPD(VH-XRPD)实验
/>
表15.形式A、形式C、形式D和形式E的水活度研究
说明“*”:基于UNIFAC方法(UNIQUAC官能团活度系数)计算二元溶剂体系的水活度。
表16.水合物模式A和无水物模式G的竞争性水活度研究
说明“//”:未进行。
“*”:基于UNIFAC方法(UNIQUAC官能团活度系数)计算二元溶剂体系的水活度。
表17.水合物模式A和无水物模式M的水活度研究
说明“//”:未进行。
“*”:基于UNIFAC方法(UNIQUAC官能团活度系数)计算二元溶剂体系的水活度。
表18.25℃下的竞争性平衡实验
多晶型物 模式G和模式H
溶剂 XRPD
乙醇 低结晶度，难以区分
丙酮 模式B
乙酸乙酯 模式F
甲苯 模式G
实施例3化合物1的单晶结构
在5.068-133.16的2θ范围内收集总共13481个反射(reflections)。限制指数为：-41<＝h<＝42,-8<＝k<＝9,-16<＝l<＝15；获得5817个独特的反射(Rint＝0.0284)。使用SHELXT(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.A71,3-8)解析结构，并使用SHELXL(针对F2)(Sheldrick,G.M.2015.Acta Cryst.C71,3-8)优化结构。与5817个数据相比，优化参数的总数为465。所有的反射都包含在优化中。F2的拟合优度为1.036，最终R值为[I>2σ(I)]R1＝0.0346和wR2＝0.0916。最大差分峰和孔(hole)分别为0.27和ORTEP结构描绘于图17中。/>
表19.原子坐标(x104)和等效各向同性位移参数(A2x103).
/>
实施例4.化合物1的盐评价
称取约5mg的化合物1游离形式到2mL玻璃小瓶中并添加20μL的每种溶剂的等分试样，以在25℃下得到澄清溶液。添加的每种溶剂的最大体积为1mL。通过目测确定近似溶解度。
表20.化合物1在25℃下的近似溶解度
基于游离形式的pKa，选择14种酸用于丙酮和甲醇中的评价。称取约30mg的化合物1游离形式和1或2当量的成盐剂到2mL玻璃小瓶中。添加200μL丙酮或甲醇。将获得的悬浮液或澄清溶液在50℃下搅拌2小时，然后冷却至25℃并搅拌2天。为了避免降解，在不加热的情况下进行使用强酸实验。将样品在25℃下搅拌2天。取出获得的悬浮液并离心。然后将湿滤饼在25℃下在真空下干燥2h。通过XRPD分析获得的固体并总结结果。仅获得游离形式、无定形形式和胶状样品。
为了获得结晶盐，加入另外两种溶剂(包括乙酸乙酯和乙腈)作为溶剂。称取约30mg的化合物1游离形式和1或2当量的成盐剂到2mL玻璃小瓶中。添加400μL的乙酸乙酯或300μL的乙腈。将样品在25℃下搅拌2天。通过XRPD分析获得的固体并总结结果。仅获得游离形式、无定形形式和胶状样品。
选择烟酰胺和脲作为共结晶剂用于共结晶评价。使用丙酮、甲醇、乙酸乙酯和乙腈作为溶剂。称取约30mg的化合物1游离形式和1当量的共结晶剂到2mL玻璃小瓶中。添加200μL的丙酮、200μL的甲醇、400μL的乙酸乙酯或300μL的乙腈。将获得的悬浮液在25℃下搅拌2天。通过XRPD分析获得的固体并总结结果。
表21.用于盐和共晶体评价的抗衡离子或结晶剂
表22.结果
/>
说明“+”:盐/共晶发现
“-”:游离形式、抗衡离子或物理混合物
“AF”:无定形形式
“//”:未进行
“*”:通过1H-NMR证实盐形成
将从平衡实验得到的透明溶液冷却到5℃，并在5℃搅拌3天。将从平衡实验得到的上清液冷却到5℃，并在5℃搅拌3天。然后将获得的悬浮液在5℃离心并将固体在25℃真空干燥2h。通过XRPD分析获得的固体，结果总结于表23中。未获得结晶盐。
表23.结果(冷却)
/>
说明“-”:游离形式、抗衡离子或物理混合物
“//”:未进行
将表23中冷却实验获得的各澄清溶液的一半体积在通风橱中蒸发。仅获得胶状样品。
表24.结果(缓慢蒸发)
/>
说明“//”:未进行
对于表23中冷却实验获得的各澄清溶液的一半体积，缓慢添加反溶剂。通过XRPD分析获得的固体，结果总结于表25中。未获得晶体发现。
表25.结果(反溶剂添加)
/>
说明“AF”:无定形形式
“//”:未进行
“*”:通过1H-NMR证实盐形成
将来自以上实验的无定形盐在25℃下再平衡以结晶。通过XRPD分析获得的固体，结果总结于表26中。未获得晶体盐发现。
表26.结果(重平衡8天)
脲共晶形式P的制备
称取约500mg的游离形式模式A*和1当量的脲到8mL玻璃小瓶中。将4.2mL的乙腈添加到样品中。将获得的悬浮液在25℃下搅拌。将约5mg的脲共晶形式P作为晶种添加到悬浮液中并在25℃下搅拌2天。
取出获得的悬浮液并离心。首先将固体在25℃下真空干燥2h，然后在25℃/60％RH下再放置1天以除去残余ACN。通过XRPD分析获得的灰白色固体。以60％的产率获得约300mg的脲共晶模式P，为灰白色固体。
溶解度研究
称取约10mg的化合物1游离形式模式A*和脲共晶模式P到玻璃小瓶中。分别添加包含pH 1.0HCl溶液(0.1N)、pH 4.5乙酸盐缓冲液(50mM)、SGF(pH 1.8)、FeSSIF-v1(pH 5.0)和FaSSIF-v1(pH 6.5)的5mL水性介质。在37℃下以300rpm的速率搅拌2h后，通过pH计对其进行测试，然后通过UPLC分析悬浮液的上清液。残余固体通过XRPD表征以鉴别其物理形式。将剩余的样品在37℃下以300rpm的速率搅拌24h。然后通过pH计对它们进行测试，然后通过UPLC分析悬浮液的上清液。通过XRPD表征残余固体的物理形式。
表27溶解度研究
/>
表28.吸湿性
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请通过援引并入本文，就像每个单独的出版物或专利申请被具体和单独指明为通过援引并入。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式对上述发明进行了一些详细的描述，但对于本领域的普通技术人员来说，根据本发明的教导可以很容易地看出，在不偏离所附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明进行某些改变和修改。此外，本领域的技术人员将认识到或能够通过常规实验确定许多与本文所述的具体实施方式和方法等同的方法。此类等同形式旨在由本申请的范围所涵盖。

Claims (73)

1.一种具有以下结构的化合物的晶型N：
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含选自5.5±0.4°、5.9±0.4°、14.2±0.4°、15.0±0.4°、15.3±0.4°、18.8±0.4°、19.1±0.4°、21.5±0.4°、23.4±0.4°、24.2±0.4°和27.0±0.4°的至少三个2θ值。
2.如权利要求1所述的晶型N，其中所述XRPD图谱包含选自5.5±0.4°、5.9±0.4°、14.2±0.4°、15.0±0.4°、15.3±0.4°、18.8±0.4°、19.1±0.4°、21.5±0.4°、23.4±0.4°、24.2±0.4°和27.0±0.4°的至少四个2θ值。
3.如权利要求1所述的晶型N，其中所述XRPD图谱包含选自5.5±0.2°、5.9±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、15.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°和27.0±0.2°的至少三个2θ值。
4.如权利要求1所述的晶型N，其中所述XRPD图谱包含选自5.5±0.2°、5.9±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、15.3±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、24.2±0.2°和27.0±0.2°的至少四个2θ值。
5.如权利要求1-4中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含5.9±0.2°的2θ值。
6.如权利要求1-5中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含15.0±0.2°的2θ值。
7.如权利要求1-6中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含21.5±0.2°的2θ值。
8.如权利要求1-7中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含14.2±0.2°的2θ值。
9.如权利要求1-8中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含19.1±0.2°的2θ值。
10.如权利要求1-9中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含5.5±0.2°的2θ值。
11.如权利要求1-10中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含24.2±0.2°的2θ值。
12.如权利要求1-11中任一项所述的晶型N，其中所述XRPD图谱至少包含18.8±0.2°的2θ值。
13.如权利要求1-12中任一项所述的晶型N，其特征在于XRPD图谱具有图14的特征性2θ值。
14.如权利要求1-13中任一项所述的晶型N，其具有约151±20℃、约162±20℃和约218±20℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
15.如权利要求1-14中任一项所述的晶型N，其具有约151±10℃、约162±10℃和约218±10℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15中任一项所述的晶型N和药学上可接受的赋形剂。
17.一种用于在有需要的宿主中治疗BRD9介导的病症的药物组合物，所述药物组合物在用于固体剂量递送的药学上可接受的赋形剂中包含有效量的如权利要求1-15中任一项所述的晶型N。
18.如权利要求16和17中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗雄激素、抗雌激素、ALK抑制剂、抗肿瘤药、芳香酶抑制剂、BCL-2抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、BTK抑制剂、CD20抑制剂、检查点抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抑制剂、HSP抑制剂、JAK3抑制剂、雷帕霉素的机制性靶标(mTOR)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、核苷或核苷酸类似物或前药、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路抑制剂、快速加速纤维肉瘤(RAF)激酶抑制剂、(RAS)抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)抑制剂、脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。
20.一种治疗BRD9介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用有效量的如权利要求1-15中任一项所述的晶型N或如权利要求16-19中任一项所述的组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述宿主是人。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是低分化脊索瘤。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是罕见的软组织恶性肿瘤。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是滑膜肉瘤。
25.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是恶性横纹肌样瘤。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是非典型性畸胎样或横纹肌样瘤。
27.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是上皮样肉瘤。
28.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是肾髓质癌。
29.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是上皮样恶性外周神经鞘瘤。
30.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是肌上皮癌。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是骨骼外粘液样软骨肉瘤。
32.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是脊索瘤。
33.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是胰腺未分化横纹肌样癌。
34.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是鼻窦基底样癌。
35.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是鼻窦癌。
36.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是胃肠道的横纹肌样癌。
37.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于脑或脊髓中或者脑或脊髓上的恶性横纹肌样瘤。
38.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于脑中或脑上的筛状神经上皮肿瘤。
39.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于肾中或肾上的肾髓质癌。
40.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于皮肤、皮下组织、四肢、深部组织、会阴或近端肢带中或其上的上皮样肉瘤。
41.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是典型的上皮样肉瘤。
42.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是近端上皮样肉瘤。
43.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于真皮、皮下组织或深部软组织中或其上的上皮样恶性外周神经鞘瘤。
44.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于外周神经或脊神经根中或其上的家族性神经鞘瘤病中的神经鞘瘤。
45.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于颅底、脊柱或颈椎和蝶枕骨起源中或其上的脊索瘤。
46.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于软组织或内脏中或其上的肌上皮癌。
47.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于鼻窦区域中或其上的鼻窦癌。
48.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于四肢的深部软组织中或其上的滑膜肉瘤。
49.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是位于肾、软组织或内脏中或其上的非典型性畸胎样横纹肌样瘤。
50.如权利要求21所述的方法，其中所述晶型N与多柔比星、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷或环磷酰胺组合施用。
51.一种具有下式的化合物的晶型P：
其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含选自11.2±0.4°、13.9±0.4°、15.4±0.4°、17.8±0.4°、18.6±0.4°、19.4±0.4°、20.1±0.4°、20.7±0.4°、21.3±0.4°、22.2±0.4°、23.1±0.4°和24.0±0.4°的至少三个2θ值。
52.如权利要求51所述的晶型P，其中所述XRPD图谱包含选自11.2±0.4°、13.9±0.4°、15.4±0.4°、17.8±0.4°、18.6±0.4°、19.4±0.4°、20.1±0.4°、20.7±0.4°、21.3±0.4°、22.2±0.4°、23.1±0.4°和24.0±0.4°的至少四个2θ值。
53.如权利要求51所述的晶型P，其中所述XRPD图谱包含选自11.2±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°和24.0±0.2°的至少三个2θ值。
54.如权利要求51所述的晶型P，其中所述XRPD图谱包含选自11.2±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、19.4±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°和24.0±0.2°的至少四个2θ值。
55.如权利要求51-54中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含21.3±0.2°的2θ值。
56.如权利要求51-55中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含13.9±0.2°的2θ值。
57.如权利要求51-56中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含11.2±0.2°的2θ值。
58.如权利要求51-57中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含20.1±0.2°的2θ值。
59.如权利要求51-58中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含23.1±0.2°的2θ值。
60.如权利要求51-59中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含17.8±0.2°的2θ值。
61.如权利要求51-60中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含22.2±0.2°的2θ值。
62.如权利要求51-61中任一项所述的晶型P，其中所述XRPD图谱至少包含20.7±0.2°的2θ值。
63.如权利要求51-62中任一项所述的晶型P，其特征在于XRPD图谱具有图18的特征性2θ值。
64.如权利要求51-63中任一项所述的晶型P，其具有约140±20℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
65.如权利要求51-64中任一项所述的晶型P，其具有约140±10℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
66.一种药物组合物，其包含如权利要求51-65中任一项所述的晶型P和药学上可接受的赋形剂。
67.一种用于在有需要的宿主中治疗BRD9介导的病症的药物组合物，所述药物组合物在用于固体剂量递送的药学上可接受的赋形剂中包含有效量的如权利要求51-65中任一项所述的晶型P。
68.如权利要求66和67中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗雄激素、抗雌激素、ALK抑制剂、抗肿瘤药、芳香酶抑制剂、BCL-2抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、BTK抑制剂、CD20抑制剂、检查点抑制剂、EGFR抑制剂、HER-2抑制剂、HSP抑制剂、JAK3抑制剂、雷帕霉素的机制性靶标(mTOR)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、核苷或核苷酸类似物或前药、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路抑制剂、快速加速纤维肉瘤(RAF)激酶抑制剂、(RAS)抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)抑制剂、脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。
70.一种治疗BRD9介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的宿主施用有效量的如权利要求51-65中任一项所述的晶型P或如权利要求66-69中任一项所述的组合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述宿主是人。
72.一种制备下式的化合物1的方法：
其中所述方法包括：
a.使哌嗪-1-羧酸叔丁酯与1,2-二氟-4-硝基-苯在第一碱的存在下在第一溶剂中反应，以得到下式的4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
b.使步骤(a)的4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在第二溶剂中与第一有机或无机酸的溶液反应，以得到下式的1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪：
或
其酸加成盐，其中所述酸加成盐通过1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪用所述第一有机或无机酸质子化形成；
c.使步骤(b)的1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪或其酸加成盐与3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲苯的回流下反应以除去反应期间形成的水，并得到下式的3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯：
d.使步骤(c)的3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯与用于还原亚胺键的第一还原剂在第三溶剂中反应，得到下式的3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：
e.通过手性超临界流体色谱法手性分离步骤(d)的3,3-二氟-4-[4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到下式的(R)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和(S)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
f.用第二还原剂还原步骤(e)的(S)-3,3-二氟-4-(4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯中的硝基以将所述硝基转化为氨基并提供下式的4-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
g.使步骤(f)的4-[4-(4-氨基-2-氟-苯基)哌嗪-1-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-溴哌啶-2,6-二酮在第二碱的存在下在第四溶剂中并且在相转移催化剂的存在下反应，以提供下式的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：
h.通过手性高效液相色谱手性分离步骤(g)的(4S)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯，以得到下式的(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯：
以及
i.使步骤(h)的(S)-4-(4-(4-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯在第五溶剂中与第二有机或无机酸的溶液反应，以提供下式的(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮：
或
其酸加成盐；
j.使步骤(i)的(S)-3-((4-(4-((S)-3,3-二氟哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮或其酸加成盐与4-(1,4,5-三甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯甲醛在第六溶剂中在三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的存在下反应，以得到式1的化合物。
73.如权利要求72所述的方法，其中
i.所述第一碱为碳酸铯且所述第一溶剂为二甲基甲酰胺；
ii.所述第一有机或无机酸是溶解在二噁烷中的盐酸且所述第二溶剂是二噁烷；
iii.所述用于还原亚胺键的第一还原剂是氰基硼氢化钠且所述第三溶剂是乙酸、甲醇和二氯甲烷的混合物；
iv.所述第二还原剂是氢气，其中氢气在10％钯碳催化剂的存在下使用；
v.所述第二碱为碳酸氢钠，所述第四溶剂为乙腈，且所述相转移催化剂为四丁基碘化铵；
vi.所述第二有机或无机酸是盐酸且所述第五溶剂是乙酸异丙酯；以及
vii.所述第六溶剂是二甲基乙酰胺。
CN202211104214.4A 2022-09-09 2022-09-09 选择性brd9降解剂的有利晶型形式 Pending CN117720516A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211104214.4A CN117720516A (zh) 2022-09-09 2022-09-09 选择性brd9降解剂的有利晶型形式

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211104214.4A CN117720516A (zh) 2022-09-09 2022-09-09 选择性brd9降解剂的有利晶型形式

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117720516A true CN117720516A (zh) 2024-03-19

Family

ID=90209341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211104214.4A Pending CN117720516A (zh) 2022-09-09 2022-09-09 选择性brd9降解剂的有利晶型形式

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117720516A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12049464B2 (en) Compounds for targeted degradation of BRD9
US20210198256A1 (en) Compounds for the degradation of brd9 or mth1
US11261193B2 (en) Morphic forms of G1T38 and methods of manufacture thereof
US10988479B1 (en) Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
JP2020507566A (ja) ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
TW202328101A (zh) 用於標靶降解brd9之經選擇的化合物
TW202220981A (zh) 用於伊卡洛斯(ikaros)或愛露斯(aiolos)介導之病症之有利療法
WO2021257587A1 (en) Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
JP2024523839A (ja) 突然変異体ｂｒａｆを分解する療法薬
JP2024521791A (ja) 脳又はｃｎｓへの癌転移を治療するためのｅｇｆｒデグレーダー
CN117720516A (zh) 选择性brd9降解剂的有利晶型形式
US20240245677A1 (en) Selected compounds for targeted degradation of brd9
CN118126051A (zh) 突变体braf降解剂的多晶型物及其制备方法
AU2023216993A1 (en) Morphic forms of cft7455 and methods of manufacture thereof
EA041689B1 (ru) Морфологические формы g1t38 и способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication