CN110511253B - DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法 - Google Patents

DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110511253B
CN110511253B CN201910830682.1A CN201910830682A CN110511253B CN 110511253 B CN110511253 B CN 110511253B CN 201910830682 A CN201910830682 A CN 201910830682A CN 110511253 B CN110511253 B CN 110511253B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dna
carbaldehyde
beta
tetrahydro
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910830682.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110511253A (zh
Inventor
吴阿亮
邵文斌
高一丁
喻春燕
张继远
陈雯婷
李科
蒯乐天
杨洪芳
彭宣嘉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Co Ltd
Priority to CN201910830682.1A priority Critical patent/CN110511253B/zh
Publication of CN110511253A publication Critical patent/CN110511253A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110511253B publication Critical patent/CN110511253B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C40B40/06—Libraries containing nucleotides or polynucleotides, or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于DNA编码化合物库构建中On‑DNA色氨酸及其衍生物与小分子醛试剂通过Pictet‑Spengler反应得到On‑DNA四氢‑β‑咔啉类化合物的合成方法：以On‑DNA色氨酸及其衍生物为底物，在酸性溶液中，与小分子醛试剂反应制得On‑DNA四氢‑β‑咔啉类化合物。本发明所提供的反应方法条件温和、操作方便、对DNA损伤小，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Description

DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成 方法
技术领域
本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On-DNA色氨酸及其衍生物与小分子醛试剂反应得到On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的方法。
背景技术
美国Scripps研究院的Sydney Brenner和Richard Lerner教授于1992年提出了DNA编码化合物库(DNA Encoded Library，简称DEL)的概念(参考文献：Proc.Natl.Acad.Sci.,1992,89,5381)，该方法通过将一个有机小分子试剂与一段独特序列的DNA在分子水平进行连接，利用组合化学的“组合-拆分”策略通过两个至多个循环快速地构建数量巨大的化合物库，该化合物库中每一个化合物都由不同有机小分子试剂残基组成，并由相应的唯一碱基序列的DNA标识，将少量的DNA编码化合物库与靶标进行亲和筛选，与靶标没有吸附的库分子先被洗掉，留下与靶标有吸附的库分子再洗脱下来，这时得到的库分子浓度很低，常规手段难以分析和识别，通过DNA独有的聚合酶链式反应(PolymeraseChain Reaction，简称PCR)可以把得到的与靶标有吸附的库分子中的DNA部分进行复制扩增直至得到的DNA量可以被DNA测序仪识别，测序后的数据再通过构建DNA编码化合物库时创建的小分子试剂与DNA碱基序列之间的关系表来解码，进而找到具有潜在活性分子相对应的具体化合物对应的小分子试剂，再通过传统的有机合成方法把这些小分子试剂组合在一起得到筛选的目标分子，检测并确认其对靶标的生物活性。
DNA编码化合物库的构建方法主要有三种，第一种是以美国Ensemble公司为主利用DNA模板技术得到的DNA导向分子库(DNA-Templated Chemical Library Synthesis，简称DTCL)，第二种是以美国GSK公司，X-Chem公司和国内的成都先导为主利用DNA标记技术得到的DNA记录分子库(DNA-Recorded Chemical Library，简称DRCL)，第三种是以瑞士Philogen公司为主基于片段的药物设计(Fragment-based drug discovery，简称FBDD)技术得到的编码自组装分子库(Encoded Self-Assembling Chemical Libraries，简称ESAC)，目前工业上被大量运用的构建DNA编码化合物库的方法主要是第二种，该方法操作简单，成本更低，能更快速地利用组合化学方法得到含有海量的化合物的DNA编码化合物库。
除了DNA起始片段(详见本公司发明专利：CN108070009A)外，需要有大量的DNA标签和可以按照一定顺序进行反应的有机小分子试剂。DNA标签的编码可以通过一定的计算机程序来获得(详见本公司发明专利：CN107958139A)，再通过DNA合成仪得到具体的DNA碱基序列的引物。有机小分子试剂的获得，可以使用一定的计算机程序来对获得的试剂清单进行筛选得到(详见本公司发明专利：CN108959855A)。
DEL库领域目前最主要的工作之一是DNA上化学反应的开发，简称on-DNA化学反应。因为DNA必须在一定的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，因此，对DNA损伤小、有较好的回收率和底物适应性广的on-DNA化学反应，才是大规模应用于DNA编码化合物库的合成所需要的。目前公开报道的on-DNA化学反应种类近60种，每种的反应条件少则一种，多则十几种，可以说，在其他情况一样的情况下，on-DNA化学反应的种类越多，条件越丰富，在DNA编码化合物库的设计时的选择性才越多，最终DNA编码化合物库的合成成功率才越高，得到的DNA编码化合物库的多样性才越丰富。
表1可用于DRCL构建的On-DNA化学反应种类和具体条件
/>
/>
/>
/>
/>
在on-DNA化学反应中，缓冲液的选择十分重要，我们确定了几种常用的缓冲液的配制和质检方法(详见本公司发明专利：CN109456368A)，并提供了在该缓冲液条件下的几种具体的On-DNA化学反应(详见本公司发明专利：CN109680342A)。目前DNA编码化合物库构建中最常使用的成键化学反应有：形成酰胺键反应、其他胺的盖帽反应(还原氨化、取代、(硫)脲的形成、氨基甲酸酯的形成、磺酰化等)、Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、Buchwald偶联反应、Ullmann偶联反应等(参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,10.1002/anie.201902489)。
咔啉类生物碱是吲哚生物碱的一大家族，其中，含有β-咔啉类生物碱的植物曾经长期被作为药物使用，β-咔啉骨架因其在活性天然产物以及合成化合物中的广泛存在，引起了越来越多科研工作者的关注和研究。在常规有机合成中，Pictet–Spengler反应是合成四氢-β-咔啉的最为有效的方法。在DNA编码化合物库合成中，Pictet–Spengler反应已经有了应用的报道(参考文献：Chem.Sci.,2017,8,3356–3361)，Mateja等通过固载在受控孔玻璃(Controlled Pore Glass,CPG)上的连续的6个脱氧胸腺嘧啶核苷酸(hexT)对强酸有一定耐受性的特性，先让CPG的hexT与Fmoc-L-色氨酸反应，脱除Fmoc保护后，通过Pictet–Spengler反应(在2％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中与小分子醛试剂在室温下反应18小时)得到固载在CPG上的四氢-β-咔啉类化合物，之后从CPG上脱除下来得到On-DNA的四氢-β-咔啉类化合物，该化合物再在T4多聚核苷酸激酶，和T4 DNA连接酶的作用下，与作为该四氢-β-咔啉类化合物的编码标签的含有6个连续的脱氧腺苷酸作为粘末端的双链DNA引物链接，从而完成一个循环的库合成过程。由于正常的建库过程中，需要一定长度的起始头片段以便后续PCR时使用，且更长的连续T的出现也会明显影响PCR的效率，使得该方法在实际建库中的应用受到限制。
为了解决如上问题，我们希望开发一种简便、快捷、可以在弱酸环境下即将On-DNA色氨酸及其衍生物和小分子醛试剂通过Pictet–Spengler反应转化为On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题，在于提供一种简便、快捷、可以在弱酸环境下将On-DNA色氨酸及其衍生物转化为On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供一种用于DNA编码化合物库构建中的由小分子醛试剂R2CHO与On-DNA色氨酸及其衍生物通过Pictet–Spengler反应制得On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的方法；
其中，所述On-DNA色氨酸及其衍生物的结构式为所制备得到的On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的结构式为/>
其中，结构式中的DNA是由经人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，R1基团是氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-C12烷基、C1-C6烯烃基、C1-C6炔烃基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基氧基中的任意一种至多种的随机组合，R2基团是分子量是1000以内的小分子醛试剂R2CHO反应完后剩余的残基。
该合成方法的特征在于，向1摩尔当量的浓度为0.1～5.0mM的On-DNA色氨酸及其衍生物，在酸性试剂存在下，加入1～1000摩尔当量小分子醛试剂，于0～100℃下反应0.5～24小时直至反应结束。
所述酸性试剂可以是单质碘、对甲苯磺酸、In(OTf)3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、Ce(OTff)3、Y(OTf)3、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2、YbCl3、YCl3、LiCl路易斯酸试剂中的任意一种或几种，也可以是酸性的无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中的任意一种或几种，优选地，所述酸性试剂是pH＝5.5的磷酸缓冲液。
所述反应溶液是含乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、有机碱缓冲液中的任意一种或几种的含水的混合溶剂，且最终反应液中水的含量不低于20％；优选地，所述反应溶液是酸性缓冲液。
本发明中的On-DNA色氨酸及其衍生物可以由DNA-NH2和小分子色氨酸及其衍生物原位缩合反应制得。
本发明为DNA编码化合物库构建On-DNA四氢-β-咔啉类化合物提供新的方法，本发明通过使用廉价易得的酸性试剂，在一定的温度下，即可通过Pictet–Spengler反应制得On-DNA四氢-β-咔啉类化合物，适合大批量多孔板的DNA编码化合物库的生产。
附图说明
图1为本发明的原料制备方法，由DNA-NHMe原料1制得On-DNA色氨酸衍生物2的化学反应式。
图2为本发明用On-DNA色氨酸衍生物2制得On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3的化学反应式。
图3为本发明用On-DNA色氨酸衍生物2制得On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3的化学反应式中参与反应的小分子醛试剂的代表结构式和其转化率(转化率以LCMS-LTQ上的TIC峰面积为准)。
图4为本发明用On-DNA醛基化合物5转化为On-DNA四氢-β-咔啉类化合物7的化学反应式和小分子色胺及其衍生物的代表结构式和其转化率(转化率以LCMS-LTQ上的TIC峰面积为准)。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1，On-DNA色氨酸衍生物2的合成
DNA-NHMe(例如专利CN108070009A的提及的起始头片段DNA-NH2，再与1-(9H-芴-9-基)-4-甲基-3-氧亚基-2,7,10,13,16-五氧杂-4-氮杂十九烷-19-酸(MFCD29090721)缩合后再脱除Fmoc保护基得到反应原料1)溶于250mM,pH＝9.5的硼酸缓冲液，配制成1mM浓度溶液，与Fmoc-L-(5-MeO)-Trp-OH(CAS:460751-69-3)使用EDCI作为缩合剂和s-NHS缩合活化剂反应得到的缩合产物粗品，再通过20％哌啶水溶液脱除Fmoc保护基得到相应的On-DNA色氨酸衍生物2(参考文献：Nat.Chem.,2015,7,3,241)，使用3K Millpore超滤管超滤，浓缩干燥后直接用于下一步反应(见图1)。
实施例2，On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3的合成
On-DNA色氨酸衍生物2溶解于250mM,pH＝5.5的磷酸缓冲液，配制成1mM浓度溶液，分装到96孔板中(5.0μL,5.0nmol,1mM水溶液)，加入70个小分子醛试剂(2.25μL,900nmol,400mM N-甲基吡咯烷酮溶液,180eq.)和异丙醇(2.25μL)，离心让溶液沉底，涡旋混匀，再次离心后，封膜，96孔板在PCR仪器中75℃下反应16小时(盖温：105℃)。
乙醇沉淀：向96孔板的每个孔加入反应液体积10％的5M氯化钠溶液，封膜，振荡混匀后，加入总体积3倍的在-20℃储存的冷无水乙醇，于-80℃冰箱冷冻2小时，之后拿出在4℃以4000G的离心力离心30分钟，吸除上清液，沉淀用去离子水溶解后于-40℃真空冻干，得到产物，通过酶标仪检测OD确认回收率，同时检测LC-MS确认每个小分子的转化率(见图2)。
实施例3，On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3的直接合成
用实施例1的方法用DNA-NHMe原料1直接与部分小分子四氢-β-咔啉试剂4通过缩合反应得到On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3，在比较实施例2和实施例3得到的On-DNA四氢-β-咔啉类化合物3的LCMS保留时间和MS值来间接判断关环反应是成功的。
实施例4，On-DNA醛基化合物5转化为On-DNA四氢-β-咔啉类化合物7的合成
On-DNA醛基化合物5溶解于250mM,pH＝5.5的磷酸缓冲液，配制成1mM浓度溶液(5.0μL,5.0nmol,1mM水溶液)，加入色胺及其衍生物6(2.5μL,1000nmol,400mM N-甲基吡咯烷酮溶液,200eq.)和异丙醇(2.5μL)，离心让溶液沉底，涡旋混匀，再次离心后，封膜，在PCR仪器中85℃下反应16小时(盖温：105℃)。
乙醇沉淀：向反应管加入反应液体积10％的5M氯化钠溶液，封膜，振荡混匀后，加入总体积3倍的在-20℃储存的冷无水乙醇，于-80℃冰箱冷冻2小时，之后拿出在4℃以4000G的离心力离心30分钟，吸除上清液，沉淀用去离子水溶解后于-40℃真空冻干，得到产物，通过酶标仪检测OD确认回收率，同时检测LC-MS确认每个小分子的转化率(见图4)。
综上所述，上述各实施例及附图仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (1)

1.一种DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法，其特征在于，On-DNA色氨酸衍生物溶解于250mM，pH＝5.5的磷酸缓冲液，配制成1mM浓度溶液，分装5.0μL，5.0nmol，1mM水溶液到96孔板中，加入用400mM N-甲基吡咯烷酮液溶解的2.25μL,900nmol，180当量的小分子醛试剂和2.25μL异丙醇，离心让溶液沉底，涡旋混匀，再次离心后，封膜，多孔板在PCR仪器中75℃下反应16小时，
其中，On-DNA色氨酸衍生物的结构式为所制备得到的On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的结构式为/>
其中，结构式中的DNA是由经人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，R基团是分子量1000以内的小分子醛试剂RCHO反应完后剩余的残基，所述R-CHO选自：4-苯基-1,3-噻唑-2-甲醛、3-甲氧基吡啶-4-甲醛、6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲醛、8-氟喹啉-4-甲醛、2-(3-甲基苯基)-1,3-噻唑-4-甲醛、2,5-二溴吡啶-4-甲醛、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛、5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛、4-(二甲氨基)-3-甲基苯(甲)醛、6-溴-5-甲基吡啶-3-甲醛、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛、6-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醛、6-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲醛、2-(3-甲氧苯基)-1,3-噻唑-4-甲醛、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醛、1-叔-丁基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛、4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯(甲)醛或2-溴吡啶-4-甲醛。
CN201910830682.1A 2019-09-04 2019-09-04 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法 Active CN110511253B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910830682.1A CN110511253B (zh) 2019-09-04 2019-09-04 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910830682.1A CN110511253B (zh) 2019-09-04 2019-09-04 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110511253A CN110511253A (zh) 2019-11-29
CN110511253B true CN110511253B (zh) 2023-10-13

Family

ID=68630844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910830682.1A Active CN110511253B (zh) 2019-09-04 2019-09-04 DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110511253B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113072597B (zh) * 2020-01-03 2023-08-11 成都先导药物开发股份有限公司 一种合成On-DNA羰基二氮杂环化合物的方法
CN114989229A (zh) * 2022-03-25 2022-09-02 康龙化成(宁波)科技发展有限公司 一种寡聚核酸-吡唑类化合物及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013206647A1 (en) * 2005-02-08 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
CN104870423A (zh) * 2012-11-16 2015-08-26 加利福尼亚大学董事会 用于蛋白质化学修饰的pictet-spengler连接反应
WO2017108741A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Technische Universität Dortmund Dna-encoded chemical library, use thereof and method to synthesize the library

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004249363A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Carlsberg A/S Libraries containing heterocyclic organic molecules prepared through intramolecular formation of N-acyliminium ions
WO2019168999A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Ferro Therapeutics, Inc. Compounds with ferroptosis inducing activity and methods of their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013206647A1 (en) * 2005-02-08 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
CN104870423A (zh) * 2012-11-16 2015-08-26 加利福尼亚大学董事会 用于蛋白质化学修饰的pictet-spengler连接反应
WO2017108741A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Technische Universität Dortmund Dna-encoded chemical library, use thereof and method to synthesize the library

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Solution-Phase DNA-Compatible Pictet-Spengler Reaction Aided by Machine Learning Building Block Filtering;Ke Li, et al.;《iScience》;第23卷;第101142页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110511253A (zh) 2019-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10801022B2 (en) Method for solid-phase synthesis of DNA encoded compound library
CN110511253B (zh) DNA编码化合物库构建中On-DNA四氢-β-咔啉类化合物的合成方法
US8846924B2 (en) Sulfonamide derivatives of polycyclic dyes used for analytical applications
CN110818749B (zh) DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法
CN102534811A (zh) 一种dna文库及其制备方法、一种dna测序方法和装置
Alvarez et al. Synthesis of 3-Aryl-and 3-Heteroaryl-7-azaindoles
US7396940B2 (en) Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid
CN112837757A (zh) 一种DNA编码化合物库构建中的On-DNA Aldol反应方法
CN110820049A (zh) DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基碘代物的合成方法
CN113004361A (zh) 一种合成On-DNA吡唑化合物的方法
CN112920245B (zh) 一种合成On-DNA二氢吡唑化合物的方法
CN112851732B (zh) 一种合成On-DNA 2-羧基-3-氨基芳并噻吩化合物的方法
WO2009144734A1 (en) Process for preparation of tadalafil
CN112921405B (zh) 一种合成On-DNA吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的方法
CN112661803A (zh) DNA编码化合物库构建中On-DNA 4-胺基喹唑啉化合物的合成方法
CN110015967B (zh) 乙烯酮类化合物及其制备方法和应用
CN112920246B (zh) 一种合成On-DNA 1,4-硫氮杂卓化合物的方法
EP2732874B1 (en) Method for synthesising heterogeneous solid chiral catalysts and their use in stereoselective reactions
CN112175021B (zh) 一种合成On-DNA芳基苄位取代类化合物的方法
CN111620921B (zh) DNA编码化合物库构建中通过氧化酰胺化制备On-DNA酰胺化合物的方法
CN114957366B (zh) 一种1,3-二炔类先导化合物及其合成方法
CN117069781A (zh) 一种可见光促进的dna编码重氮化合物的o-h插入反应
CN116947952A (zh) 一种可见光促进的dna编码重氮化合物的n-h插入反应
CN114292304B (zh) 一种合成芳基炔烃类先导化合物的方法
CN112921406B (zh) 一种合成On-DNA 2-氨基嘧啶化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant