CN110818749B - DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DNA编码化合物库构建中On‑DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法，该方法以On‑DNA亚磺酸盐为底物，在卤素或其类似物的氧化作用下，与小分子胺反应得到On‑DNA磺酰胺类化合物。本发明所提供的On‑DNA磺酰胺类化合物的合成方法，氧化剂温和，廉价易得，反应条件温和、成本低、操作方便、收率高，适用于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

Description

DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种DNA编码化合物库中由On-DNA亚磺酸盐制得On-DNA芳基磺酰胺类化合物的方法。
背景技术
美国Scripps研究院的Sydney Brenner和Richard Lerner教授于1992年提出了DNA编码化合物库(DNA Encoded Library，简称DEL)的概念(参考文献：Proc.Natl.Acad.Sci.,1992,89,5381)，该方法通过将一个有机小分子试剂与一段独特序列的DNA在分子水平进行连接，利用组合化学的“组合-拆分”策略通过两个至多个循环快速地构建数量巨大的化合物库，该化合物库中每一个化合物都由不同有机小分子试剂残基组成，并由相应的唯一碱基序列的DNA标识，将少量的DNA编码化合物库与靶标进行亲和筛选，与靶标没有吸附的库分子先被洗掉，留下与靶标有吸附的库分子再洗脱下来，这时得到的库分子浓度很低，常规手段难以分析和识别，通过DNA独有的聚合酶链式反应(PolymeraseChain Reaction，简称PCR)可以把得到的与靶标有吸附的库分子中的DNA部分进行复制扩增直至得到的DNA量可以被DNA测序仪识别，测序后的数据再通过构建DNA编码化合物库时创建的小分子试剂与DNA碱基序列之间的关系表来解码，进而找到具有潜在活性分子相对应的具体化合物对应的小分子试剂，再通过传统的有机合成方法把这些小分子试剂组合在一起得到筛选的目标分子，检测并确认其对靶标的生物活性。
DNA编码化合物库的构建方法主要有三种，第一种是以美国Ensemble公司为主利用DNA模板技术得到的DNA导向分子库(DNA-Templated Chemical Library Synthesis，简称DTCL)，第二种是以美国GSK公司，X-Chem公司和国内的成都先导为主利用DNA标记技术得到的DNA记录分子库(DNA-Recorded Chemical Library，简称DRCL)，第三种是以瑞士Philogen公司为主基于片段的药物设计(Fragment-based drug discovery，简称FBDD)技术得到的编码自组装分子库(Encoded Self-Assembling Chemical Libraries，简称ESAC)，目前工业上被大量运用的构建DNA编码化合物库的方法主要是第二种，该方法操作简单，成本更低，能更快速地利用组合化学方法得到含有海量的化合物的DNA编码化合物库。
除了DNA起始片段(详见本公司发明专利：CN108070009A,CN109868268A)外，需要有大量的DNA标签和可以按照一定顺序进行反应的有机小分子试剂。DNA标签的编码可以通过一定的计算机程序来获得(详见本公司发明专利：CN107958139A)，再通过DNA合成仪得到具体的DNA碱基序列的引物。有机小分子试剂的获得，可以使用一定的计算机程序来对获得的试剂清单进行筛选得到(详见本公司发明专利：CN108959855A)。
DEL库领域目前最主要的工作之一是DNA上化学反应的开发，简称on-DNA化学反应。因为DNA必须在一定的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，因此，对DNA损伤小、有较好的回收率和底物适应性广的on-DNA化学反应，才是大规模应用于DNA编码化合物库的合成所需要的。目前公开报道的on-DNA化学反应种类近60种，每种的反应条件少则一种，多则十几种，可以说，在其他情况一样的情况下，on-DNA化学反应的种类越多，条件越丰富，在DNA编码化合物库的设计时的选择性才越多，最终DNA编码化合物库的合成成功率才越高，得到的DNA编码化合物库的多样性才越丰富。
表1可用于DRCL构建的On-DNA化学反应种类和具体条件
Figure BDA0002253679960000021
Figure BDA0002253679960000031
Figure BDA0002253679960000041
Figure BDA0002253679960000051
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Figure BDA0002253679960000081
Figure BDA0002253679960000091
Figure BDA0002253679960000101
Figure BDA0002253679960000111
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Figure BDA0002253679960000131
Figure BDA0002253679960000141
Figure BDA0002253679960000151
在on-DNA化学反应中，缓冲液的选择十分重要，我们确定了几种常用的缓冲液的配制和质检方法(详见本公司发明专利：CN109456368A)，并提供了在该缓冲液条件下的几种具体的On-DNA化学反应(详见本公司发明专利：CN109680342A)。目前DNA编码化合物库构建中最常使用的成键化学反应有：形成酰胺键反应、其他胺的盖帽反应(还原氨化、取代、(硫)脲的形成、氨基甲酸酯的形成、磺酰化等)、Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、Buchwald偶联反应、Ullmann偶联反应等(参考文献：Angew.Chem.Int.Ed.,2019,58,10.1002/anie.201902489)。
磺酰胺类化合物具有多种生物活性，其本身以及由它衍生的一系列有机化合物在临床药物、农药、染料以及材料等方面有着广泛的用途。目前在DNA编码化合物库领域，合成On-DNA磺酰胺类化合物的主要方法是通过On-DNA氨基化合物与小分子磺酰氯试剂在碱性条件下直接反应制得(参考文献：ACS Med.Chem.Lett.,2015,919)，但是由于DNA编码化合物库批量操作、磺酰氯溶液稳定性差且不易储存、过量的磺酰氯不易去除且容易造成DNA降解等原因，在实际生产中，小分子磺酰氯试剂作为DNA编码氨基化合物库的盖帽试剂，由其制备DNA编码磺酰胺类化合物库并不理想。本公司的发明专利(CN110066308A)介绍了一种利用单质碘作为氧化剂，使得DNA-NH2直接于亚磺酸盐反应得到On-DNA的磺酰胺类化合物的方法，但是该方法是得到的是胺基更靠近DNA的一类On-DNA的磺酰胺类化合物，我们是否可以使用该方法得到磺酰基更靠近DNA的另一类On-DNA的磺酰胺类化合物，因为反应顺序不一样，DNA编码化合物库的构建和需要使用的试剂会有很大的差别。
为了解决并验证如上问题，我们希望开发一种原料稳定易存储，反应条件温和，产率高，底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成，可以快速将DNA编码亚磺酸盐库通过一步反应转化为DNA编码芳基磺酰胺类化合物库。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种DNA编码化合物库构建中由On-DNA亚磺酸盐化合物(DNA-ArSO2M化合物)转化成On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法，可以通过一部反应快速将DNA编码亚磺酸盐库转化为DNA编码芳基磺酰胺类化合物库，并具有原料稳定易存储，反应条件温和，产率高，底物普适性好，对DNA损伤小的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法，将摩尔浓度为0.1～2.0mM的On-DNA芳基亚磺酸盐的溶液，与10～1000摩尔当量的小分子胺溶液、10～100摩尔当量的卤素类氧化剂混合，于0～100℃的条件下反应1～24小时直至反应结束，制得On-DNA芳基磺酰胺类化合物；
其中，所述On-DNA亚磺酸盐化合物的结构式为：DNA-ArSO2M，所制备得到的On-DNA芳基磺酰胺类化合物的结构式为：DNA-ArSO2NR3R4；
其中，所述On-DNA芳基亚磺酸盐以及On-DNA芳基磺酰胺类化合物中的DNA是由经人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链；
其中，所述M为钠或钾，Ar是单环或双环的芳香环，结构式中的DNA与Ar通过一个或多个化学键连接，On-DNA芳基磺胺化合物结构式中的-SO2-连接于Ar的环上；
其中，结构式中的DNA与Ar通过一个化学键或多个化学键连接。一个化学键时，是指结构式中的DNA与Ar直接相连；多个化学键时，指结构式中的DNA与Ar之间间隔多个化学键相连，比如，DNA与Ar之间了通过一个亚甲基(-CH2-)相连，即通过两个化学键连接；或DNA与Ar通过一个羰基(-CO-)连接DNA的氨基，也是通过两个化学键连接；或DNA与Ar通过一个亚甲基羰基(-CH2CO-)连接DNA的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。
其中，DNA-ArSO2-NR3R4结构式中的R3和R4相互独立的选自烷基、取代烷基、芳香基或取代芳香基；其中烷基为C1～C20烷基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基中的一种或多种；取代芳香基的取代基的数量为一个或多个，取代芳香基的取代基是相互独立的选自卤素、硝基、烷氧基、苄氧基、乙烯基、炔基或烷基中的一种或多种。
具体的，Ar可以选自以下基团：
Figure BDA0002253679960000171
R1为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、芳基甲酮、烷基甲酮、C1-C12烷基、C1-C6烯烃基、C1-C6炔烃基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基中的任意一种至多种的随机组合，Ar上可以有一个或多个R1基团；R2为连接DNA部分的功能团，具体是一个可以与DNA上的功能团互补反应的功能团，可以是氨基、羧基、醛基、芳卤中的任意一种，R2可以直接与Ar相连，也可以间隔多个化学键相连；X为O、S、NH或烷基取代氨基中的任意一种。
本发明的合成方法简述如下：以DNA-NH2模板和含有羧酸的亚磺酸基二元化合物原位生成的DNA-ArSO2M为底物，在卤素类氧化剂的作用下，与小分子胺在温度为0～100℃的条件下反应1～24小时得到On-DNA芳基磺酰胺类化合物，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002253679960000172
所述的卤素类氧化剂是单质溴、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、过二硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯化铵、溴化铵、碘化铵、四丁基氯化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基溴化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基碘化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基氯化铵和过氧化氢叔丁基、四丁基溴化铵和过氧化氢叔丁基、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁基中的一种或几种的混合物；优选地，所述卤素类氧化剂是单质碘。
本发明提供的On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法，相较于传统的DNA-NH2与磺酰氯试剂的反应，本发明得到的DNA芳基磺酰胺化合物不同于前方法，且原料稳定易存储，反应条件温和，产率高，底物普适性高，反应条件对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
附图说明
图1为本发明一具体实施例中的10种DNA-ArSO2M原料制备的化学反应式和相应的转化率分布图(转化率以LCMS-LTQ上的TIC峰面积为准)。
图2为本发明一具体实施例中的10种DNA-ArSO2M在单质碘的作用下与吗啡啉混合反应制得相应的On-DNA芳基磺酰胺类化合物的化学反应式和相应的转化率分布图(转化率以LCMS-LTQ上的TIC峰面积为准)。
图3为本发明一具体实施例中的DNA-NHCO-Ph-4-SO2Na与不同小分子胺混合反应制得相应的On-DNA芳基磺酰胺类化合物的化学反应式和相应的转化率分布图(转化率以LCMS-LTQ上的TIC峰面积为准)。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1，10种DNA-ArSO2M原料3制备
Figure BDA0002253679960000181
DNA原料1(参考专利CN108070009A)溶于250mM,pH＝9.5的硼酸缓冲液，配制成1mM浓度溶液，分装到10个离心管中，分别与10个不同的含有羧酸和亚磺酸的二元化合物2使用HATU作为缩合剂反应得到缩合产物(具体请参考：Anal.Chem.,2016,88(10),5498)，乙醇沉淀后，使用3K Millpore超滤管超滤，浓缩干燥后直接用于下一步反应(10个化合物的反应式见图1)。
反应完毕后乙醇沉淀方法：
向离心管加入总反应液体积10％的5M氯化钠溶液，盖盖，振荡混匀后，加入总体积3倍的在-20℃储存的冷无水乙醇，于-80℃冰箱冷冻2小时，之后拿出在4℃以4000G的离心力离心30分钟，吸除上清液，沉淀用去离子水溶解后于冻干，得到产物，通过酶标仪检测OD确认回收率，同时检测LCMS确认每个小分子的转化率，我们共计合成得到10个DNA-ArSO2M化合物3，具体结构式和产率见图1。
实施例2，10种DNA-ArSO2M与吗啡啉在单质碘作用下制备On-DNA芳基磺酰胺类5
Figure BDA0002253679960000191
将实施例1的10个冻干后的产物3依次加入超纯水溶解(5.0μL,5.0nmol,1mM)后，依次加入吗啡啉溶液4(5.0μL,5000nmol,400mM水溶液,1000当量)和I2溶液(1.25μL,50nmol,40mM乙醇溶液,50当量)，离心，让溶液沉底，涡旋混匀，再次离心后盖盖，在摇床中20℃、150rpm下反应1小时(见图2)。
反应完毕后乙醇沉淀方法：
向离心管加入总反应液体积10％的5M氯化钠溶液，盖盖，振荡混匀后，加入总体积3倍的在-20℃储存的冷无水乙醇，于-80℃冰箱冷冻2小时，之后拿出在4℃以4000G的离心力离心30分钟，吸除上清液，沉淀用去离子水溶解后于-40℃真空冻干，得到产物，通过酶标仪检测OD确认回收率，同时检测LC-MS确认每个小分子的转化率，该10种产物5的转化率见图2。10个中仅有1个底物2步转化率低于50％，可见该反应对于底物羧酸和亚磺酸的二元化合物2的普适性较好。
实施例3，化合物3a与40个小分子胺在单质碘作用下制备On-DNA芳基磺酰胺类7
Figure BDA0002253679960000201
将实施例1的产物3a溶于超纯水，分装到96孔板的40个孔中(5.0μL,5.0nmol,1mM)后，依次加入小分子胺6溶液(5.0μL,5000nmol,400mM水溶液,1000当量)和I2溶液(1.25μL,50nmol,40mM乙醇溶液,50当量)，离心，让溶液沉底，涡旋混匀，再次离心后封膜，在摇床中20℃、150rpm下反应1小时(见图3)。
反应完毕后乙醇沉淀方法：
向96孔板中每个孔加入总反应液体积10％的5M氯化钠溶液，封膜，振荡混匀后，加入总体积3倍的在-20℃储存的冷无水乙醇，于-80℃冰箱冷冻2小时，之后拿出在4℃以4000G的离心力离心30分钟，吸除上清液，沉淀用去离子水溶解后于-40℃真空冻干，得到产物，通过酶标仪检测OD确认回收率，同时检测LC-MS确认每个小分子的转化率，该40种产物7的转化率见图3。40个中转化率超过50％的底物达到32个，占比达85％，足可见该反应对于小分子胺6的普适性非常好，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。
综上所述，上述各实施例及附图仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (16)

1.一种DNA编码化合物库构建中On-DNA芳基磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，将摩尔浓度为0.2～2.0mM的On-DNA芳基亚磺酸盐的溶液，与100～1000摩尔当量的小分子胺溶液、50～100摩尔当量的卤素类氧化剂混合，于0～20℃的条件下反应1～24小时直至反应结束，制得On-DNA芳基磺酰胺类化合物；其中，所述On-DNA芳基亚磺酸盐的结构式为：DNA-ArSO2M，所述On-DNA芳基磺酰胺类化合物的结构式为：DNA-ArSO2-NR3R4；
其中，所述On-DNA芳基亚磺酸盐以及On-DNA芳基磺酰胺类化合物中的DNA是由经人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链；其中，M为钠或钾，Ar选自4-取代苯亚磺酸、4-取代-3-氟苯亚磺酸、4-取代-3-三氟甲基苯亚磺酸、3-取代-6-甲基苯亚磺酸、3-取代-4-氯苯亚磺酸、3-取代-5-溴苯亚磺酸、6-取代-2-萘亚磺酸、5-取代-2-呋喃亚磺酸、6-取代-2-吡啶亚磺酸或2-取代-7-喹啉亚磺酸，结构式中的DNA与Ar通过羧基连接；
其中，DNA-ArSO2-NR3R4由DNA-ArSO2M与HNR3R4反应制得，所述HNR3R4选自吗啉、硫代吗啉、哌啶、二乙胺、叔丁基((1S,4S,7S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基)氨基甲酯、2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷、叔丁基-1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸基酯、5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪或2,4-二甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶、氨水、乙炔基甲胺、2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺、(3R,5R,7R)-金刚烷-1-基伯胺、2-(3-苯氧基)苯乙胺、2-噻吩基甲胺、苄胺、噻吩-3-胺、3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺、叔丁基-7-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3(2H)-甲酸基酯、2-(噁丁环烷-3-氧基)苯胺、叔丁基-7-氨基二氢吲哚-1-甲酸基酯、7-氨基-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、喹啉-6-胺、苯并[b]噻吩-6-胺、叔丁基-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸基酯、6-环丁基吡啶-3-胺、4-(环戊氧基)苯胺、3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺或吡啶-3-胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，On-DNA芳基亚磺酸盐溶于反应溶液后的摩尔浓度是0.2mM，0.3mM，0.4mM，0.5mM，0.6mM，0.7mM，0.8mM，0.9mM，1.0mM，1.5mM，2.0mM。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，On-DNA芳基亚磺酸盐溶于反应溶液后的摩尔浓度为1.0mM。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤素类氧化剂选自单质溴、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、过二硫酸钾、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯化铵、溴化铵、碘化铵、四丁基氯化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基溴化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基碘化铵和间氯过氧苯甲酸、四丁基氯化铵和过氧化氢叔丁基、四丁基溴化铵和过氧化氢叔丁基、四丁基碘化铵和过氧化氢叔丁基中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述卤素类氧化剂是单质碘。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述On-DNA芳基亚磺酸盐溶于乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、无机盐缓冲液、有机酸缓冲液、或有机碱缓冲液中的任意一种或几种溶液，且最终反应液中的水的含量不低于20％。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述On-DNA芳基亚磺酸盐溶于无机盐缓冲液、有机酸缓冲液或有机碱缓冲液。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述On-DNA芳基亚磺酸盐溶于浓度为250mM且pH＝9.5的硼酸缓冲液。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述小分子胺的摩尔当量是100当量，150当量，200当量，250当量，300当量，350当量，400当量，450当量，500当量，550当量，600当量，650当量，700当量，750当量，800当量，850当量，900当量，950当量或1000当量。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述小分子胺的摩尔当量是100当量。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤素类氧化剂的摩尔当量是50当量，60当量，70当量，80当量，90当量或100当量。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述卤素类氧化剂的摩尔当量是50当量。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为20℃。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应时间是1小时。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法用于批量的多孔板操作。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
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