LV12793A

LV12793A - Use of imidazo¬1,5-a¾-pyrido¬3,2-e¾-pyrazinones as medicaments

Info

Publication number: LV12793A
Application number: LV010109A
Authority: LV
Inventors: Norbert Hoefgen; Stefan Szelenyi; Marx Degenhard; Ute Egerland
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2002-02-20
Also published as: CO5190700A1; WO2000043392A2; JP2002535330A; IL144156A0; IS5987A; KR20010101603A; NO20013334D0; AR022318A1; LT2001078A; NO20013334L; EE200100377A; SK10322001A3; CZ20012627A3; EP1144410A2; ID29790A; HUP0105132A2; TR200102121T2; CA2296224A1; AU2291200A; CN1344268A

Description

LV 12793

VERV/ENDUNG VON IMIDAZO[l,5-A]-PYRIDO[3.2-E]-PYRAZINONEN

ALS ARZNEIMITTEL 5 10 Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazino- nen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz), Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 15

H

Oiese Erfindung betrifft vveiterhin die Venvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-20 e]-pyrazinonen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefālSerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 25 Stand der Technik

Die Impotenz des Mannes kann definiert vverden als dessen Unfāhigkeit zum Geschlechtsverkehr aufgrund fehlender Erektion und/oder dem Ausbleiben der Ejakulation. Von einer erektilen Dysfunktion spricht man, wenn die Erektion bezūglich der Stārke oder Dauer nicht fur den Geschlechtsverkehr ausreicht. 30 2

Erektionsstčrungen betreffen etwa 10 % der mānnlichen Bevālkerung. Mānner im Alter zwischen 40 und 70 Jahren sind mit etvva 52 % davon besonders betroffen. Weltweit ieiden mehrere Millonen Mānner an dieser Erkrankung (allein in Deutschland ca. 7,5 Millionen), die in den meisten Fālien organisch, seltener 5 psychisch, bedingt ist. Die erektile Dysfunktion ist ein verbreitetes Problem unter āiteren Mānnem, besonders wenn andere chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosclerosis und Diabetes voriiegen.

Obwohl verschiedene Wirkstoffe eine Erektion induzieren kānnen, vvirken diese 10 nur nach einer Injektion direkt in den Penis (intracavemās, i.c.) oder Instillation in die Hamrohre (intraurethral). Diese Form der Pharmakotherapie ist šeit mehr als 10 Jahren verfugbar und beinhaltet die i.c.-lnjektion von vasoaktiven Substanzen wie Papaverin, Phenoxybenzamin, Phentolamin, Moxisylyt und Prostaglandin Ei (PGEi). Die i.c.-Anwendung dieser Substanzen ist jedoch oft von schvveren 15 Nebenwirkungen wie Priapismus, Schmerzen oder Penisfibrose begleitet. PGEi kann intraurethral und Nitroglyzerin sovvie MinoxidiI konnen transdermal (am Penis) angevvandt werden. Dies kann jedoch Nebenvvirkungen sowohl beim Mann als auch bei der Partnerin verursachen. 20 Eine Alternative zur Pharmakotherapie ist die chirurgische Intervention durch Implantation von Prothesen. Diese Form der Therapie wird wegen der zu ervvartenden Spātkomplikationen (Infektionen, Durchblutungsstorungen) kaum vom Patienten akzeptiert. 25 Ein Durchbruch in der Therapie der erektilen Dysfunktion war die Einfūhrung von Sildenafil (Viagra®) durch Pfizer in den USA und Europa. Sildenafil ist ein oral vvirksamer Phosphodiesterase 5- (PDE5) Hemmer, der nicht direkt eine Erektion hervorruft, sondern die VVirkung des durch sexuelle Stimulation im Penis freigesetzten Stickoxids (NO) verstārkt. NO bevvirkt ebenso wie dessen 'second 30 messenger' cGMP eine Gefāftervveiterung im Corpus cavernosum (Schvvellkorper), so daG vermehrt Blut einstromen kann, das die Erektion bevvirkt 3 LV 12793

Phosphodiesterasen (PDE) sind eine lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3 ',5 '-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-35 '-monophosphat (cAMP), die als ‘second messengers’ in 5 einer VielzahI von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch und dominiert im Gevvebe von humanem Corpus cavemosum.

Die Hemmung der PDE5 in humanem Corpus cavernosum fūhrt zum Anstieg des durch NO induzierten intrazellulāren cGMP-Spiegels. Damit verbunden ist eine Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und in der Folge eine 10 Erektion.

Inhibitoren der PDE 5 sind somit als Therapeutika fūr die tndikation der erektilen Dysfunktion geeignet. Es besteht dabei vor aliem ein Bedarf an solchen neuen Inhibitoren der PDE 5, die als oral applizierbare Wirkstoffe eingesetzt werden 15 konnen. r lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als VVirkstoffe fūr die Therapie von s erektiler Dysfunktion bisher vāllig unbekannt. 20 Kardiovaskulāre Erkrankungen sind eine der hāufigsten Todesursachen weltweit.

In den WHO Mitgliedslāndern waren 1998 30,9 % aller Todesfālle auf Herz-Kreislauferkrankungen zurūckzufūhren und davon allein 13,7 % auf koronare Herzerkrankungen (The World Health Report 1999). Kardiovaskulāre Erkrankungen betreffen jedoch nicht nur āltere Personen, sondern treten bereits 25 ab dem 3. Lebensjahrzehnt gehauft auf. Sie beeintrāchtigen nicht nur die Lebensqualitāt der Patienten, sondern haben, bedingt durch direkte und indirekte Kosten, eine hohe ākonomische Bedeutung. Neben genetischen Faktoren spielen bei der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen vor aliem Fehlemāhrung und Obergewicht, Alkohol- und Nikotinabusus sowie ein Mangel an korperlicher 30 Bevvegung eine Rolle. 4

Ein hāufiges Krankheitsbild ist die koronāro Herzkrankheit, unter der die Angīna pectoris und der Herzinfarkt zusammengefaBt werden. Die Angīna pectoris ist ein multifaktorieiies Krankheitsbild, das durch eine Atherosklerose der Koronararterien verursacht wird. Durch fluBlimitierende Koronarstenosen kommt 5 es zu einer Minderdurchblutung der Herzmuskulatur in Form einer stabilen oder instabilen Angina pectoris, einer stummen Myokardischāmie, ischāmisch bedingter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstčrungen oder einem akuten Myokardinfarkt. Der Herzinfarkt wird durch den VerschluB einer Koronararterie mit einem Thrombus (Blutpfropf) hervorgerufen. Der Thrombus bleibt meistens an 10 einer Verengung der HerzkranzgefāBe stecken. Die dahinter liegenden Regionen des Herzmuskels werden dann nicht mehr mit Blut versorgt Je nach Ort des infarkts konnen groBe oder weniger groBe Bereiche betroffen sein.

Die Basistherapie besteht in der Elimination der bekannten Risikofaktoren und einer medikamentāsen Thrombozytenaggregationshemmung mittels 15 Acetylsalizylsāure oder Ticlopidin. Zur Behandlung der Angina pectoris-Anfālle werden GefāBdilatatoren wie Nitrate, Betarezeptorenblocker oder

Calziumantagonisten venvendet, die jedoch unerwunschte Wirkungen wie Hypotonie, Blutumverteiiung (steal-Phānomen) oder cardiodepressive Nebenwirkungen haben kčnnen. Bei Patienten mit genau lokalisierter 20 Koronarstenose kann eine Bypass-Operation erfolgen (Leitlinie: Koronare

Herzkrankheit / Angina pectoris. Leitlinie 019/001 vom 22. Juni 1998 der Deutschen Gesellschaft fūr Kardiologie - Herz- und Kreislauf-forschung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften). 25 Eine weitere bedeutende Erkrankung ist die Herzinsuffizienz. Durch verschiedene Faktoren bedingt, reicht die Pumpleistung des Herzens nicht mehr aus, die Blut- und somit Sauerstoffversorgung des Kdrpers zu gewāhrleisten. Unterschieden werden drei Formen der Herzinsuffizienz, die Rechtsherz-, die Linksherz und die globale Herzinsuffizienz. Bei der Rechtsherzinsuffizienz ist die 30 rechte Herzkammer nicht mehr in der Lage, die erforderliche Menge Blut in den Lungenkreislauf zu pumpen. Da aber immer vveiter Blut aus dem Korperkreislauf am rechten Herzen ankommt, weil die linke Herzkammer ununterbrochen 5 5 LV 12793 weiterarbeitet, staut sich das Blut zurūck in den Bauch, dia Leber und sogar bis in die Beine.

Von der LinksherzinsufTizienz spricht man, wenn die iinke Herzkammer nicht mehr die erforderliche Leistung bringt. In diesem Fall staut sich das Blut in den Lungen. Bei der globaien Herzinsuffizienz sind beide Herzkammem betroffen, oft als Folge einer vorangegangenen Rechts- oder LinksherzinsufTizienz.

Bei der Behandlung der Herzschwāche steht zuerst immer die Grunderkrankung im

Vordergrund, z. B. Herzrhythmusstčrungen (und andere Herzerkrankungen) oder Hypertonie. Des weiteren werden hdufig Medikamente zur Stārkung oder zur Entlastung des Herzens (je nach Ursache der Herzschvvāche) und entwāssemde Medikamente (Diuretika, Volumenentlastung) verordnet. Hāufig werden Herzglykoside (z.B. Oigoxin, g-Strophanthin) verordnet, vvelche die Herzarbeit .okonomisieren' und ūber einen Išngeren Zeitraum eingenommen werden konnen. Hemmer der Phosphodiesterase 3 (P0E3) erhohen im Myokard die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), vvelche ūber verschiedene cAMP-abhšngige Proteinkinasen die Kontraktionskraft erhohen. In verschiedenen klinischen Studien konnte gezeigt werden, daB PDE3-Hemmer (Amrinon, Milrinon) deutlich positiv inotrop sind, eine Daueranvvendung jedoch die Lebensenvartung eher verkurzt. Daher dūrfen diese Substanzen nur fūr die Behandlung akuter Stadien (Anvvendungsdauer 2-3 Wochen) eingesetzt werden. Dies trift auch fūr die Anwendung von β-Adrenozeptoragonisten wie Dopamin und Dobutamin zu, die eine direkte positiv inotrope VVirkung haben, jedoch nur zur Behandlung einer akuten Phase der Herzinsuffizienz geeignet sind.

Zur Senkung der sog. Nachlast vverden Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzymes (ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril) oder Angiotensin-rezeptorantagonisten (z.B. Losartan), selektive a1-Adreno-rezeptorenblocker (z.B. Prazosin) oder organische Nitrate eingesetzt.

Nur in absolut notvvendigen Fāllen wird eine Herztransplantation vorgenommen. Sie ist die letzte Moglichkeit, wenn aile anderen Maftnahmen fehlgeschlagen sind. Obvvohl inzvvischen Transplantationen, auch an anderen Organen, zur Routine gevvorden sind, sind Herztransplantationen nicht unproblematisch. 6

Eine pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der Lungenarteriendruck ūber 25 mm Hg ansteigt. Dies fūhrt nachfolgend zur Entwicklung eines Cor pulmonale (Vergrāfterung des rechten Ventrikels). Bei der primāren Hypertonie sind die 5 Ursachen unklar. Mčglich sind eine genetische Prādisposition oder medikamentāse Ursachen. Die primāre pulmonale Hypertonie betrifft besonders Frauen in der dritten Lebensdekade. Die sekundāre pulmonale Hypertonie wird durch kapillāre Zirkulationsstdrungen ausgelčst und kann verschiedene Ursachen haben. Prākapillāre Stauungen treten durch Verengungen der Lungenarterien 10 beim obstruktiven Lungenemphysem, den Status Asthmatikus, Lungenfibrose oder Embolien auf. Die Therapie besteht in der Verminderung des pulmonalen Druckes und somit Entlastung der rechten Herzkammer. Bisher stehen nur Substanzen zur Verfūgung, die unselektiv gefāUdilatatorisch wirken (ACE-Hemmer, Ca-Antagonisten -Dihydropyridine) oder nur experimentell angewandt 15 vverden (Inhalatives Stickoxid (NO), Epoprostenol (PGI2) oder Prostacyclin, Adenosine und PGE1, Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertension By Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical College of VVisconsin. Thoracic Medical and Surgical Managment, Volume III, Number2 1996). 20

Phosphodiesterasen (PDE) sind eine lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP), die als ‘second messengers’ in 25 einer Vielzahl von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 3 (PDE 3) ist cAMP-spezifisch, die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch .

Von den bekannten Hemmstoffen der Phosphodiesterasen haben bisher nur einige selektive Inhibitoren der PDE 3, wie bereits beschrieben, begrenzte 30 therapeutische Verwendung bei Herzinsuffizienz gefunden. 7 7 LV 12793

Die Erfindung bezieht sich auf die Vervvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, die zugleich und vergleichbar stark die PDE 3 und POE 5 5 inhibieren.

Die Hemmung der PDE 3 in der Herzmuskulatur fGhrt in an sich bekannter Weise zu einer Steigerung der Herzkontraktilitāt (positiv inotrope VVirkung).

Die Hemmung der PDE 5 fūhrt zur Vasodilatation, besonders in den arteriellen GefāBen, und vermindert somit z.B. den Gefā8widerstand in den Coronargefāfien 10 oderder A. pulmonalis.

Die gleichzeitige Nutzung beider VVirkprinzipien, also der positiv inotropen Wirkung am Herzen kombiniert mit der Druckentlastung durch Dilatation arterieller GefāBe durch ein und denseiben Wirkstoff, ist bisher unbekannt und wird durch die erfindungsgemālSen Verbindungen der Formel ļ erstmals technisch realisiert. 15 lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als duale Inhibitoren der PDE 3 und PDE 5 bisher vollig unbekannt.

worin A fūr die Positionen 7 oder 8 ein Stickstoffatom oder CH , B und D ein Stickstoffatom oder CH beziehungsvveise ein substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und die Reste R , R“*, r2 Wasserstoff oder verschiedene organische 25 Substituenten darstellen

Fur diese Verbindungen wird eine gefā8erweiternde VVirkung angegeben . 8

Von D.D.Davey et ai. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) vvurden naben verschiedenen lmidazo[1,2-a]-chinoxalinonen auch 2 lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel

H i

beschrieben, fur die zum einen R1 = H und R2 = C2Hs, sowie zum anderen R1 = 2-Methylimidazolo- und R2 = CHs bedeuten. Beide Verbindungen werden als PDE 3 Inhibitoren mit positiv inotroper VVirkung charakterisiert.

Die Patentanmeldung W0 93/20 077 bezieht sich auf lmidazochinoxalinone der allgemeinen Formel

15 wobei A fur 5-Ring-Heterocyclen mit 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring steht, R1 NO2 oder CF3 sein kann und X fur verschiedene , zum Teil Stickstoff enthaltende

Ketten mit bis zu 4 Kettengliedern steht. 20 Diese Verbindungen vverden als Glutamat - Rezeptor Antagonisten mit psychotroper sowie antiischāmischer VVirkung beschrieben. 9 LV 12793

Im Patent DE 195 10 965 werden Pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel R’ i

\ / 2=Y beansprucht. Dažu gehāren auch lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone. Fūr 5 diese wurde R1 jedoch nur dann als VVasserstoff erklārt, wenn A = N-R3 (R3 = H, Ci...6-Alkyl) bedeutet. Fūr die beanspruchte Stoffgruppe wurden antiasthmatische und antiallergische Eigenschaften dargestellt.

Beschreibuna der Erfinduna 10

Die Erfindung betrifft lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1

H

15 worin A fūr 0 oder NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verschieden sein konnen und Wasserstoff, sowie -Ci...e-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, 20 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-Alkyl, -N(C,...6-Alkyl)2( -NHC6..,4Aryl, -N(C6. ,<Aryl)2l -N(C, .eAlkyl)(C6 i^Aryl). -N02> -CN. -COOH, -COOC, sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl. -Br, -I, -0*Ci. 6_Alkyl, -0-C6. n-Arylt -S-Ci.,.6*Alkylt -S-C6 i4Aryl, -OSOjCi sAlkyl, -0S02C6 i4Arylt mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- 10 oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Heterocyc!en mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die 5 vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2...e-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...e-Alkyl, -N(C1...6-Alkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6...i4Aryl)2l -N(Ci...6Alkyl)(C6...14Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOCi...sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 10 -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6...i4"Aryl, -S-Ci„.6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten 15 Heterocycien mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, -C2...8-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...<rAlkyl, -N(Ci...e-Alkyl)2l -NHC6 ...14Aryl, -N(C6 ...14Aryl)2, -N(Ci...6Alkyl)(C6...14Aryl), 20 -N02, -CN, -COOH, -COOC,...sAlkyl, -(C=0)C,...5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6. .i<-Aryl, -S-Ci...6”Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, mono-, bi- 25 oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten

Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, 30 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...e-Alkyl, -N(C, 6-Alkyl)2, -NHC6 uAryl, -N(C6. 14Aryl)2, -N(C,..6Alkyl)(CB. 14Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOC, 5Alkyl, -(C=0)C, 5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 11 LV 12793 -0-C, e-Alkyl, -0-C6. 14-Aryl, -S-Cu.e-Alk^, -S-Ce ,4Aryl, -0S02C,...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigta Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die 5 vorzugsweise N, 0 und S sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi.„rAlkyl, -N(C,...6-Alkyl)2, -NHC6...,4Aryl, -N(Ce...,4Aryl)2l -N(C,...6Alkyl)(C6...t4Aryl), -N02l -CN, -COOH. -COOC,...sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I. -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6...i4_Aryl, -S-Ci...6-AIkyl, -S-C6...MAryl, -0S02Ci„6Alkyl, 10 -0S02Ce ...ΐίΑτγΙ, bedeuten kčnnen.

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daB die Verbindungen gemSB Formel 1 als essentielle strukturelle Voraussetzung fūr die 15 erfindungsgemāBe Anwendung als Therapeutika zur Behandlung von erektiler Dysfunktion sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = 0 oder NH vorhanden ist.

Die erfmdungsgemāflen Verbindungen der Formel I sind an sich bekant aus dem Patent DE 195 10 965, auf das bereits im Stand der Technik venviesen wurde. 20 ErfindungsgemāOe Verbindungen der Formel I mit A = NH wurden als antiasthmatish beschrieben.

ErtindungsgemaBe Verbindungen mit A = O wurden als Synthesezwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen beschrieben, sie sich strukturēti von den ertindungsgemāBen Verbindungen unterscheiden Andere Venvendungsrņpglichkeiten auBer der Nutzung als Synthesezwischenprodukt sind bisher unbekannt. 2s

Die Ertindung betrifft auch die physiologisch vertraglichen Salze der Verbindungen nach Formel 1, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sauren bzw durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen b/.w durch Quaterniemng tertiarer Amine zu cļuaternaren Ammoniumsaizen gevvunnen werden konnen 30 Bei Verbindungen nach Formel 1 mit einem asymmetnschen Kohlenstoffatom betrifft die Erfindung die D-Form. die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Faile mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen 12

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemāUen Verbindungen entsprechend Formel ļ.

Erfindungsgemāft werden die Verbindungen der allgemeinen Formel ļ mit den 5 zuvor dargestellten Bedeutungen von A, R1, R2 und R3 hergestellt, indēm 3-Aminopyridine der Formē! 2 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3

10 in einem organischen Lāsungsmittel in Gegenvvart einer Sāure mit einem Cyanat umgesetzt werden. Die dabei entstehenden Hamstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3

15 werden nachfolgend in einem organischen Losungsmittel so erhitzt, daB eine Cyclisierung zu den erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel ļ erfolgt.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren besonders 20 bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Verwendung von Alkalicyanaten.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in protischen Losungsmitteln, besonders bevorzugt in Essigsāure. 25 13 13 LV 12793

Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Hamstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsāure, besonders bevorzugt in Gegenwart einer mit dem venvendeten Ldsungsmittel mischbaren konzentrierten Mineralsāure, wie 5 beispielsweise in Gegenwart von konz. Saizsāure.

Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel Λ besteht in der Vervvendung von 10 Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 *C, besonders bevorzugt von Lčsungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 °C.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der 15 erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel ļ besteht in der Durchfūhrung der Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von > 80 eC, besonders bevorzugt bei einer Reaktions-temperatur >100 eC.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemālJen Verbindungen besteht darin, da8 20 sie als neue Therapeutika fūr die Indikation der erektilen Dysfunktion oral appliziert werden konnen.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, da8 die in den

Ausfūhrungsbeispielen beschriebene Losung der erfindungsgemāden 25 Verbindungen fūr die orale Applikation besonders bevorzugt vervvendet wird.

Die orale Applikation von 5-200 mg der Verbindung vor dem Geschlechtsverkehr stellt das bevorzugte Therapieschema dar. Die Verbindung kann auch als Losung parenteral, oral, buccal oder sublingual angevvandt vverden. 30 Arzneimittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemāften Verbindungen der Formel \ neben ublichen physiologisch vertrāglichen Trāgern und/oder 14

Verdūnnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.

Dia erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel ļ und die Arzneimittel, die die 5 erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel 1 enthalten, konnen sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daB die erfindungsgemāBen Verbindungen als veterinārmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und 10 Therapie von erektiler Dysfunktion bei mānnlichen Sāugetieren vervvendet werden konnen. Die Dosierung, das Appliaktionsschema und galenische Formulierung der Verbindung erfolgt unter Beachtung von Speziesunterschieden und den Erfordemissen der tierārztlichen Praxis. 15 Die Erfindung betrifft weiterhin fur diejenigen lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel ļ

H

20 bei denen A fūr O oder NH steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sein konnen und VVasserstoff, sowie -Ci...5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, 25 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2. -N02. -CN, -COOH, -F. -Cl. -Br. -I. -O-C, 6-Alkyl. -S-C,. 6-Alkyl bedeuten konnen und R5 fur

Wasserstoff, sowie 15 15 LV 12793 -Ci...s-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -N02, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyi, -S-Ci...e-Alkyl oder Phenyl steht, deren Vervvendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, 5 von pulmonaler Hypertonie und GefāCerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen.

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daB die Verbindungen gemāB Formel 1 als essentieile strukturelle Voraussetzung fūr die 10 erfindungsgemāBe Anwendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = 0 oder NH vorhanden ist. 15 Bezūglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung auch die physiologisch vertrāglichen Salze dieser Verbindungen, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren 20 bzw. durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Ouaternierung tertiārer Amine zu quatemāren Ammoniumsalzen gewonnen werden kčnnen.

Bezūglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als 25 Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung bei Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.

Bezūglich der Vervvendung der genannten Verbindungen nach Formel ļ als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie 30 16 und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, kānnen die erfindungsgemšUen Verbindungen sowohl systemisch, beispielsweise intravertos, intramuskulār, subcutan, als auch oral appliziert werden. Die orale Applikation der erfindungsgemāBen Verbindungen ist besonders bevorzugt. 5

Es ist weiterhin Bestandteii dieser Erfindung, daB die in den Ausfūhrungsbeispielen beschriebene Lāsung der erfindungsgemāfien Verbindungen bezūglich der Vervvendung der genannten Verbindungen nach Formel ļ als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler 10 Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, fūr die orale Applikation besonders bevorzugt vervvendet wird.

Die Verbindungen kānnen als Lāsungen auch parenteral, buccal oder sublingual angewandt werden. 15

Arzneimittel, die eine oder mehrere der genannten erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel 1 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Trāgern und/oder Verdunnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteii dieser Erfindung. 20

Die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formel 1 und die Arzneimittel, die die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formel ļ enthalten, kānnen sovvohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt vverden. 25

Die genannten erfindungsgenr^en Verbindungen der Formel 1 hemmen die PDE 3 und die PDE 5 in vitro zugleich und vergleichbar stark.

Es wurde gefunden, daft die genannten erfindungsgemālien Verbindungen der Formel 1 in vivo eine Steigerung der Herzkontraktilitāt (positiv inotrope VVirkung) 30 und zugleich eine Vasodilatation, besonders in den arteriellen Gefāften bewirken. 17 17 LV 12793

Es ist Bestandteil dieser Erfindung, daB durch das beschriebane duale VVirkprinzip der erfindungsgemāfien Verbindungen die Gefahren gravierender Blutdruck-verānderungen bzw. von hypoxisch bedingten Arrhythmien zurūckgedrāngt werden kānnen. 5 Es ist Gegenstand dieser Erfindung, daB die genannten Verbindungen der Formel 1 besonders fūr die Behandlung der Akutphase der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzkrankheit und des Cor pulmonale verwendet werden kānnen.

Ausfūhrunasbeispiele 10 8-Methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon (1) 29,6 g (0,1 mol) 3-Amino-6-methoxy-2-(4-methyl-2-propylimidazol-1-yl)-pyridin werden in 165 ml Essigsāure vorgelegt und mit einer Lāsung von 11,8 g (0,14 mol) Kaliumcyanat in 15 ml VVasser versetzt. Danach werden unter Rūhren 15,5 15 ml konzentrierte SalzsSure (37 %ig) zugegeben und das Gemisch bei 25-30 eC 4 Stunden gerūhrt. Danach wird die Reaktionslāsung mit 400 ml VVasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge auf pH = 8 gestellt. Unter Eiskūhiung kristallisiert dabei N-[6-Methoxy-2-(4-methyl-2-propyl-imidazol-1 -yl)-pyrid-3-yl]-hamstoff aus. Dieses Zwischenprodukt wird abgetrennt, mit VVasser gewaschen 20 und bei 60 *C getrocknet.

Dieser Hamstoff wird in 100 ml DMF 4 Stunden am Ruckfluft gekocht. Durch anschlieBende Kūhlung der Reaktionslāsung mit Eis kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgetrennt, mit DMF gevvaschen und bei 80 °C getrocknet.

Ausbeute: 14 g ( 51 % d. Th.)

25 Schmelzpunkt: 294 - 295 eC

Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Variante konnen zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1. hergestellt werden . von denen folgende 30 beispielhaft angefūhrt werden : 18 18

Verb. A R1 R2 R3 Schmelzpkt. rci 1 0 C3H7 ch3 ch3 294-295 (DMF) 2 0 H H ch3 314-317 (DMF) 3 0 H CH3 ch3 321-323 (DMF) 4 0 ch3 H ch3 309-311 (DMF) 5 0 C3H7 H ch3 289-290 (DMF) 6 0 C2Hs ch3 H 320 zers. (DMF) 7 0 C2H5 ch3 n X 0 314-315 (DMF) 8 NH C2H5 ch3 CHi-CeHs 276-278 (DMF) 9 0 C2H5 ch3 (CH2)3-OH 303-305 zers. (DMF) 10 0 C2H5 ch3 CH2(C=0)CH3 312-314 zers. (DMF) 11 0 CzHs ch3 CH2-2-pyridyl 299-301 (DMF) 12 0 ΟβΗβ H CH3 323 (DMF) 13 0 H c6h5 ch3 326 zers. (DMF) 5

Herstellung einer oral applizierbaren Losuna fūr die Verbinduna 1

Die Verbindung 1 kann zum Beispiel im Verhāltnis von 10-50 mg pro ml in 1 N 10 Salzsāure gelost werden. Bei weiterer Verdūnnung mit destilliertem Wasser, dem 19 19 LV 12793 10 Volumen% Polyethylenglycol-660-12hydroxystearat (Solutol® HS 15) zugasetzt werden, im Verhāltnis 1:9 erhālt man eine klare Lčsung, dia 1-5 mg/ml der Verbindung 1 enthālt und als Trink- oder Injektionslēsung vervvendet werden kann.

Bioloaische VVirkunaen der erfindunasaemžRen Verbindunaen bezūolich deren 10 Verwendunq zur Therapie von erectiler Dvsfunktion

Die erfindungsgemāfien Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phospho-diesterase 5. Ihr therapeutisches Potentiai wird in vUro beispielsweise durch die Verstārkung der Wirkung von NO auf die intrazellulāren cGMP-Spiegel in 15 Fibroblasten der Ratte und die Reiaxation von humanem Corpus Cavemosum belegt.

Inhibition der Phosphodiesterase 5 20 Die PDE 5-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fur 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Ūberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. 25 Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10. 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die 30 Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzymprāparation sowie die zur Erfassung des einzelnen lsoenzymes PDE 5 notvvendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0.5 μΜ (3H]-cGMP (ca. 6000 20 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen vverden als Stammlčsungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivitāt nicht beeinflufit. Nach dem Start der Reaktion mittels 5 Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37*C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben fūr weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μΙ 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation fūr 10 Minuten bei 37eC. Die Proben werden 10 auf Eis abgestoppt, jeweiis 400 μΐ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefāfce werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Ūberstandes werden direkt in SzintillationgefāBe ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils 15 unspezifischen Enzymaktivitāten werden in Gegenvvart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. Fūr die erfindungsgemāften Verbindungen wurden bezūglich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 ICso - Werte im Bereich von 10‘9 bis 10‘5 M bestimmt. Beispielsvveise vvurden fūr ausgewāhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende Werte 20 bestimmt:

Beispiel ICso fpmol/ll 1 0,01 5 0,12 7 0,10 8 0,07

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast celis (RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der VVirkung von NO auf intrazeilulāre cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Der Grund- 21 21 LV 12793 mechanismus ist auf die glatte GefāRmuskulatur im Corpus cavemosum ūbertragbar.

Die erfindungsgemāRen Verbindungen verstārken konzentrationsabhāngig den 5 durch den NO-Donof S-nitroso-N-acetyl-D, L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulāren cGMP-Spiegel.

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 pmol/l signifikant einen Anstieg des cGMP - Spiegels. Die VVirksamkeit von 10 Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stārker, ais diejenige, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) erreicht wird.

Relaxation von humanem Corous Cavemosum in vitro 15

In einem Organbad werden Streifen von humanem Corpus Cavemosum mit Noradrenalin prākontrahiert. Fur Testverbindungen wird die relaxierende Wirkung in Abhāngigkeit von der Konzentration ermittelt.

Die erfindungsgemālien Verbindungen wirken in Abhāngigkeit von der 20 Konzentration re!axierend auf die mit Noradrenalin prākontrahierten Corpus Cavemosum Streifen. So wurde beispielsvveise fūr die Verbindung 1 ein ECso-Wert von 0.35 pmol/l ermittelt.

Biolooische Wirkunoen der erfindunasaemāRen Verbindungen bezūialich deren 25 Vervvenduno zur Theraoie der Herzinsuffizienz. von oulmonaler Hvpertonie und GefāRerkrankungen. die mit einer Minderdurchblutuno einheraehen.

Die genannten erfindungsgemāRen Verbindungen der Formel ļ sind duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 3 und der Phosphodiesterase 5. Ihr 30 therapeutisches Potential wird in vitro beispielsvveise durch die Verstārkung der VVirkung von NO auf die intrazellulāren cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte belegt. 22

Inhibitžon der Phosphodiesterase 3

Die PDE 3-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten 5 bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fūr 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Ūberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 3-Assay eingesetzt.

Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von 10 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resoiution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzymprāparation sowie die zur 15 Erfassung des einzelnen lsoenzymes PDE 3 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μΜ [3H]-cAMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlosungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration 20 wird die PDE 3 -Aktivitāt nicht beeinfluCt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37eC inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben fūr vveitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μΙ 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus 25 adamanteus) erfolgt eine Inkubation fur 10 Minuten bei 37°C. Die Proben vverden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μΙ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und vvieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die ReaktionsgefāBe werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes vverden direkt in SzintillationsgefāBe ūberfūhrt. Nach der 30 Zugabe von 3 ml Szintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Die jevveils unspezifischen Enzymaktivitāten vverden in Gegenvvart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 3 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert 23 LV 12793 Fūr die erfindungsgemSBen Verbindungen vvurden bezūglich der Inhibition der Phosphodiesterase 3 IC» - Werte im Bereich von 10* bis 10* M bestimmt Beispielsweise vvurden fūr ausgevvdhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende Werte bestimmt: 5

Beispiel ICso tumol/lļ 1 0,02 5 0.04 7 0.07 8 0,07 10

Inhibition der Phosphodiesterase 5

Die PDE 5-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten 15 bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fūr 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im llberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten vverden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von 20 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympršparation sowie die zur 25 Erfassung des einzeinen lsoenzymes PDE 5 notvvendigen vveiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μΜ [3H]-cGMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen vverden als Stammlosungen in DMSO angesetzt. Die DMSO- 24

Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivitāt nicht beeinfluBt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die 5 Proben bleiben fūr weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 pl 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation fūr 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μΙ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die 10 ReaktionsgefāHe werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes werden direkt in Szintillationsgefālie ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitāten werden in Gegenwart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. 15 Fūr die erfindungsgemāften Verbindungen wurden bezugiich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC50 - VVerte im Bereich von 10‘9 bis 10'5 M bestimmt. Beispielsvveise wurden fūr ausgewāhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende VVerte bestimmt: 20

Beispiel IC50 fumol/lļ 1 0.01 5 0,12 7 0,10 8 0,07

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast celis RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der VVirkung von NO auf intrazellulāre cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Der Grund-mechanismus ist auf die glatte GefāBmuskulatur ubertragbar. 25 LV 12793

Die erfindungsgemāSen Verbindungen verstārken konzentrationsabhāngig den durch den NO-Donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulāren cGMP-Spiegel. 5

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 μτηοΙ/Ι signifikant einen Anstieg des cGMP-Spiegels. Die Wirksamkeit von Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stārker ais diejenige, die durch Vervvendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) erreicht 10 wird.

Kreislaufanalvse am narkotisierten Beaole-Hund Fūr diese Untersuchung vvurden 4 mānnliche Beagle-Hunde mit einer 15 Kčrpermasse von 9,0 bis 15,0 kg vervvendet. Die Tiere vvurden mittels 80 mg/kg Cloralose und 400 mg/kg Urethan intravenos narkotisiert. Die Hunde vvurden intubiert, jedoch nicht kūnstlich beatmet.

Anschlieftend erfolgte die Prāparation der A. brachialis zur Aufnahme des peripheren Blutdruckes. Fūr die Registrierung des systolischen / diastolischen 20 linksventrikulšren Druckes vvurde ūber die rechte A. carotis ein Micro-Tip-Katheter eingefūhrt. Das Herzminutenvolumen vvurde mittels Thermodilution bestimmt. Dafūr vvurde ein Svvan-Ganz-Katheter ūber die V. femoralis eingefūhrt. Der Katheter vvurde so positioniert, daft ūber dessen Spitze der Blutdruck in der A. pulmonalis erfalit vverden konnte. Es vvurden 3,0 ml physiologischer 25 Kochsaizlosung (Temp. 4,0 °C) injiziert und aus der Ānderung der Temperatur im Aortenstamm das Herzminutenvolumen bestimmt.

Die Ableitung des Oberflāchen-EKGs erfolgte von den Giiedmalien. Die Ausvvertung der EKG-Parameter erfolgte automatisch.

Die Erfassung und Berechnung aller Blutdruckwerte erfolgte mit einem computer-30 gestūtzten System.

In diesen Untersuchungen konnte gezeigt vverden, Οββ beispielsvveise die erfindungsgemāGe Verbindung 1 nach intragastraler Applikation im Dosisbereich von 0,25 bis 3,0 mg/kg dosisabhāngig die Kontraktionskraft des Herzens (Anstieg 26 der linksventrikulāren Druckanstiegsgeschwindigkeit bis auf das 4fache) mit einer Steigerung des Herzminutenvolumens bis auf das Doppelte verstārkt. Trotz der starken Steigerung der Herzarbeit stieg der arterielle Blutdruck nur initial leicht an und die Druckamplitude erhāhte sich. Hčhere Dosierungen senkten den 5 systo!ischen Blutdruck leicht.

Trotz der immensen und langanhaltenden Steigerung der Herzleistung durch die Verbindung 1 vvurden keine hypoxisch bedingten Arrhythmien oder Extrasystolen beobachtet, was die starke coronardilatatorische Wirkung belegt.

Patentansorūche 1. Verfahren zur Herstellung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1

H

worin A fūr 0 oder NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verschieden sein konnen und

Wasserstoff, sowie -Ci...i-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-Alkyl, -N(C,...e-Alkyl)2, -NHC6._i4Aryl, -N(C6„t4Aryl)2. -Ν(0ι..<6Α^Ι)(0β...ΐ4ΑτγΙ), -NOz, -CN, -COOh, -COOCi...sAlkyl, -(C=0)Ct._sAlkyi. -F, -Cl, -Br, -I, -0*Ci_.5-Alkyl, -0-C6.„i4-Aryl, -Š-Cļ„e-Alkyl, -S-Ce.„i4Aryl, “0S02Ci_.6Alkyl, -0SO2Ce...i4Aryl, mono-, bi- oder tricydischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttlgten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedem, mono-, bi* odertricydischen gesāttigten oder ein· oder mehrfach ungesāttigten Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2...8-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesāttigt. geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -NHCi...6-Alkyl, -N{Ci...e-Alkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6„.i4Aryl)2, -N(Ci._eAlkyl)(Ce.j4Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCi_.sAlkyl, -(C*0)C,...5Alky!. -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6.„i4-Aryl, -S-C,_.6-AJkyl, -S-C6„.i4Ary!, -0S02C,...6Alkyl, •OS02Ce...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Heterocyden mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2.„e-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, 28 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -NHCi..,e-Alkyl, -N(Ci...rAIkyl)2, -NHC6...i4Aryl, -N(Ce...i4Ary!}2, -N(Ci...eAIkyI)(C6...t<AryI). -NO2, -CN, -COOH, -CQOCi„.sAlkyl, -{0*0)0, ..sAlkvl, -F, -Cl. -Br, -I. -0-Ci...6-Alkyl, -0-Ce.„i4-Ary!, -S-Ci...e-Alkyl, -S-Ce.j 4Aryl, -OS02Ci...6Alkyl, 5 *0S02C6...14Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach. ungesāttigten Heterocyden mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, 10 -mono-, bi- oder tricydische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Carbocyden mit 3 ...14 Ringgliedem, ggf. ein-oder mehrfach substituiert mit-OH, -SH, -NH2, -NHCi...rAlkyl, -N(Ci...rAlkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6...i4Aryl)2, -N(C1._6Alkyl)(C6.j4Aryl), -N02i -CN, -COOH, -C00C,...5Alkyl, -(C=0)C,.„sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 15 -0-Ci..6-Aikyl, -0-Ce._u-Aryl, -S-Ci„.6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02Ce...i4Aryl, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, 20 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NHi -NHCi...e-Alkyl, -N(C,„s-Alkyl)2, -NHC6_.,4Aryl, -N(Ce...nAryl)2. -N{C,_6Alkyl){Ce...i4Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOCu.sAII^I, -(C=0)C1„.5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci.„6-Alkyl, -0-Ce„i4-Aryl, -S-Ci.„6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02C,...6Alkyl, -0S02C6...,4Aryl, 25 bedeuten konnen; gekennzeichnet dadurch, daS 3-Aminopyridine der Formel 2 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3

R3 N A

R2 2 30 29 LV 12793 in einem organischen Losungsmittel in Gegenvvart einer Sāure mit elnem Cyanat umgesetzt vverden und die dabei entstehenden Hamstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3

5 nachfolgend in einem organischen Ldsungsmittel so erhitzt werden, daū eine Cyclisierung zu den erfindungsgemālSen Verbindungen der Formel 1 erfolgt 2. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāfi īo Anspruch 1, besonders bevorzugt unter Verwendung von Alkalicyanaten fūr die

Gevvinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. 3. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemālS den Ansprūchen 1 und 2, besonders bevorzugt unter Verwendung von protischen 15 LOsungsmitteln fūr die Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. 4. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1, nach dem Verfahren gemātt den Ansprūchen 1 bis 3, mit besonders bevorzugter Gewinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer Mineralsāure. 20 5. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāG Anspruch 1 bis 4, mit besonders bevorzugter Gevvinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer konzentrierten Mineralsāure, die mit dem vervvendeten protischen Lfisungsmittel gemāS Anspruch 3 mischbar ist. 6. Herstellung von Verbindungen nach Formel ļ nach dem Verfahren gemāS den Ansprūchen 1 bis 5, mit besonders bevorzugter Cyc!islerung der Hamstoffe gemāū Formel 3 unter Vervvendung von Lfisungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 *C. 25 30 7. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāll Anspruch 1 bis 6, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemāfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt >100 “C. 5 8. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāU den Ansprūchen 1 bis 7, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemālS Formel 3 unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von > 80 ’C. īo 9. Herstellung von Verbindungen nach Formel ļ nach dem Verfahren gemāG Anspruch 1 bis 8, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemāfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von >100eC. 15 10. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemāS Anspruch 1 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 11. Verwendung physiologisch vertragllcher Salze der Verbindungen nach Formel 1 20 gemālS Anspruch 10, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren bzw. durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Ouatemierung tertiārer Amine zu quatemāren Ammoniumsalzen, als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 25 12. Bei Verbindungen nach Formel 1 gemāll den Ansprūchen 10 und 11 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die Vervvendung dieser Verbindungen in der D-Form . der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Fade von Verbindungen nach Formel ļ gemāB den Ansprūchen 10 und 11 mit mehreren asymmetrischen 30 Kohlenstoffatomen die Verwendung der diastereomeren Formen und deren

Mischungen als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 31 LV 12793 13. Von den Verbindungen nach Formel i gemāC den Ansprūchen 10 bis 12 besonders die Vervvendung einer der folgenden Verbindungen: 8-Methoxy-3-methyl-1-prapyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 5 8-Methoxy-imidazo[1,5-a}-pyrido[3,2-e}-pyrazinon; 8-Methoxy-3-methyl-imidazo[1I5-a]-pyrido[3l2-e]-pyrazinan; io 8-Methoxy-1 -methyl-imidazo[1,5-a}-pyrido[3t2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -propyi-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1-Ethy{-8-hydroxy-3-methyMmidazo(1,5-a]-pyrido[3,2-e}-pyrazinon; 15 1 -Ethyl-8-methoxy«^-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-(3-hydroxypropoxy)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyraanon; . 20 1-Ethyl-3-methyl-8-(2-oxopropoxy)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]«pyrazinon; 1 -Ethyl-3>methyi-8-(2-pyridylmethoxyHmida2o[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -phenyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 25 8-Methoxy-3-phenyl-īmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]>pyraanon. 14. ArzneimitteI, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gem&S Anspruch 10 30 bis 12 neben ūbfichen physioiogisch vertrāglicnen Trāgem und/oder

Verdūnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daQ eine oder mehrere Verbindungen gemdft den Ansprūchen 10 bis 12 mit 5 32 gebrāuchlichen pharmazeutischen Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsvveise sonstigen Hiifsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden. 16. Venvendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemāft den Ansprūchen 10 bis 12 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprūchen 14 und 15 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsweise sonstigen īo Hiifsstoffen. 17. Venvendung der Verbindungen gemāS den Ansprūchen 10 bis 12 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (impotenz) gemāU den Ansprūchen 14 und 16, besonders 15 bevorzugt mittels oraler, parenteraler, buccaler oder sublingualer Applikation. 18. Venvendung der Verbindungen gemāB den Ansprūchen 10 bis 12 als veterinārmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei mānniichen Sāugetieren. 20 19. Venvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3(2-e]-pyrazinonen der Formel 1

H

worin A fūr 0 oder NH steht, 25 R1 und R2 gleich oder verschieden sein kčnnen und VVasserstofF. sowie -Ci...s'Alkyl, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit-OH, -SH, -NH2, -NO2. -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...rAlkyl, -S-Ci...6-Alkyl 30 bedeuten kdnnen und 33 LV 12793

Ra fur

Wasserstoff, sowie •Ci.„5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein* oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NO*. -CN, -COOH, 5 -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...s-Alkyl, -S-C1 „.e-AlkyI oder Phenyl steht, als therapeutische Wirkstotfe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefālierkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 10 20. Vervvandung physiologisch vertriglicher Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemātt Anspruch 19 , gekennzeichnet durch Neutraiisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren bzw. durch Neutraiisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quatemierung tertiārer Amine zu 15 quatemāren Ammoniumsalzen, ais therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefātlerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 21. Bei Verbindungen nach Formel 1 gemāG den Ansprūchen 19 und 20 mit einem 20 asymmetrischen Kohlenstoffatom die Verwendung dieser Verbindungen in der D-

Form, der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle von Verbindungen nach Formel 1 gemālS dan AnsprDchen 19 und 20 mit mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen die Verv/endung der diastereomeren Formen und deren Mischungen als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur 25 Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefāderkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 22. Von den Verbindungen nach Formel 1 gemāft den AnsprQchen 19 bis 21 besonders eine der folgenden Verbindungen: 30 8-Methoxy-3-methyl-1 -propyl-imidazo[1,5-a}-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-imidazo[1,5-aļ-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 34 8-Methoxy-3-methyI-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -methyMmidazo[1,5-a]-pyridoi3,2-e]-pyrazinon; S 8-Methoxy-1 -propyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-ej-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-hydroxy-3-methyl-imidazo[1,5-aJ-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-{nethoxy-3-methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 10 8-Benzylamino-1 -ethyl-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-{3-hydroxypropoxy)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e}-pyrazinon. 15 23. Vervvendung von Verbindungen nach Formai ļ gemāB den Ansprūchen 19 bis 22 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstallung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāGerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, gekennzeichnet dadurch, dali durch diese Verbindungen in dualer Weise - zugleich und vergleichbar stark - die 20 Phosphodiesterasa 3 und die Phosphodiesterase 5 inhibiert v/erden, wodurch eine positiv inotrope VVirkung am Herzen kombiniert mit einer Druckentlastung durch Dilatation aiierieller GafāGe durch ein und denselben VVirkstoff erreicht wird. 24. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemāft den 25 Ansprūchen 19 bis 22 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Trāgem und/oder

Ver-dOnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 25. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 23, gekennzeichnet dadurch, dali eine oder mehrere Verbindungen gemāli den Ansprūchen 19 bis 22 mit 30 gebrāuchlichen pharmazeutischen Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmittein beziehungsvveise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbertet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden. 35 LV 12793 26. Vervvendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemāfi den Ansprūchen 19 bis 22 und/oder von phanmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprūchen 23 und 24 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsvveise sonstigen 5 Hilfsstoffen. 27. Vervvendung der Verbindungen gemālS den Ansprūchen 19 bis 22 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer io Minderdurchblutung einhergehen, besonders bevorzugt mitteis oraier, intravendser, intramuskulšrer, subcutaner, parenteraler, buccaier oder subiinguaier Applikation.

Claims

LV 12793 IZGUDROJUMA FORMULA 1. Paņēmiens imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinona ar formulu (1) iegūšanai H

(1). kur A-apzīmē 0 vai NH, R1, R , R3 var būt vienādi vai dažādi un var nozīmēt ūdeņraža atomu kā arī -C18- alkilgrupu, nesazarotu vai sazarotu ķēdi, eventuāli vienreiz vai vairākkārt aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -NHCi6-alkilgrupu, -N(Ci..6-alkilgrupa)2, -NHC6... 14-arilgrupu, -N(C6.. i4-arilgrupa)2, -N(Ci 6-alkilgrupa)(C6 . i4-arilgrupa), -N02, -CN, -COOH, -COOCi 5-alkilgrupu, -(C=0)C u- alkilgrupu, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci 6-alkilgrupu, -0-C6 14-arilgrupu, -S-Ci 6-alkilgrupu, -S-C6.. 14-arilgrupu, -0S02-Ci.6-alkilgrupu, -0S02-C6 14-arilgrupu, mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu karbociklisku savienojumu ar 3...14 gredzena locekļiem, mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu heterociklisku savienojumu ar 5...15 gredzena locekļiem un 1...6 heteroatomiem, kur priekšroka dota N, O un S, -C2 8-alkenilgrupu, vien- vai vairākkārt nepiesātinātu, nesazarotu vai sazarotu ķēdi, eventuāli vienu vai vairākas reizes aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -NHCj. 6-alkilgrupu, -N(Ci 6-alkilgrupa)2, -NHC6 14-arilgrupu, -N(C6 i4-arilgrupa)2, -N(C|. .6-alkilgrupa)(C6 .i4-arilgrupa), -N02, -CN, -COOH, -COOCi 5-alkilgrupu, -(C=0)C| 5-alkilgrupu, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C! 6-alkilgrupu, -0-C6 .14-arilgrupu, -S-Ci. 6-alkilgrupu, -S-C6 .14-arilgrupu, -2- -0S02-Ci 6-alkilgrupu, -0S02-C6. 14-arilgrupu, mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu karbociklisku savienojumu ar 3...14 gredzena locekļiem, mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien-vai vairākkārt nepiesātinātu heterociklisku savienojumu ar 5...15 gredzena locekļiem un 1...6 heteroatomiem, kur priekšroka dota N, O un S, -C2..8-alkinilgrupu, vien- vai vairākkārt nepiesātinātu, nesazarotu vai sazarotu ķēdi, eventuāli vienu vai vairākas reizes aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-alkilgrupu, -N(Ci ...6-aIkilgrupa)2, -NHC6... 14-arilgrupu, -N(C6...i4-arilgrupa)2, -N(Ci...6-alkilgrupa)(C6i4 -arilgrupa), -NO2, -CN, -COOH, -COOCi...5-alkilgrupu, -(C=0)Ci. 5-alkilgrupu, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci. 6-alkilgrupu, -0-C6... 14-arilgrupu, -S-Ci6-alkilgrupu, -S-C6...μ- ariigrupu, -OSO2-C1.6-alkilgrupu, -0S02-C6. 14-arilgrupu, mono-, bi-vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu karbociklisku savienojumu ar 3...14 gredzena locekļiem, mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu heterociklisku savienojumu ar 5...15 gredzena locekļiem un 1...6 heteroatomiem, kur priekšroka dota N, O, un S, -mono, -bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu karbociklisku savienojumu ar 3...14 gredzena locekļiem, eventuāli vienu vai vairākas reizes aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -NHCi 6-alkilgrupu, -N(Ci...6-alkilgrupa)2, -NHC6...14-arilgrupu, -N(C6 14-arilgrupa)2, -N(Ci ..6-alkilgrupa)(C6...i4-arilgrupa), -N02, -CN, -COOH, -COOCi 5-alkilgrupu, -(C=0)Ci.. 5-alkilgrupu, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alkilgrupu, -0-C6 14-arilgrupu, -S-Ci...6-alkilgrupu, -S-C6.. 14-arilgrupu, -0S02-Ci 6-alkilgrupu, -OSO2-C6... 14-arilgrupu, -mono-, bi- vai triciklisku piesātinātu vai vien- vai vairākkārt nepiesātinātu heterociklisku savienojumu ar 5...15 gredzena locekļiem un 1...6 heteroatomiem, kur priekšroka dota N, O un S, eventuāli vienu vai vairākas reizes aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-alkilgrupu, -N(C i...6-alkilgrupa)2, -NHC6... 14-arilgrupu, -N(C6...i4'arilgrupa)2, -N(Ci...6-alkilgrupa)(C6 i4-arilgrupa), -N02, -CN, -COOH, -COOCi...5-alkilgrupu, -(C=0)Ci ..5-alkilgrupu, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alkilgrupu, -0-C6... 14-arilgrupu, -S-Ci 6-alkilgrupu, -S-C6... 14 -ariigrupu, -0S02-Ci...6-alkilgrupu, -0SO2-C6...i4-ariigrupu, atšķiras ar to, ka 3-aminopiridIhi ar formulu (2) ar identisku A, R1, R2 un R3 nozūni
2. Paņēmiens savienojumu izgatavošanas pēc formulas (1) saskaņā ari. punktu, īpaša priekšroka dodama, izmantojot alkilcianātus starpproduktu iegūšanai pēc formulas (3).

(2) -3- -3- LV 12793 organiskā šķīdinātājā skābes klātbūtnē reaģē ar cianātu un tā rezultātā veidojas urin vielas ar formulu (3) ar identisku A, R1, R2 un R3 nozīmi

kas pēc tam organiskā šķīdinātājā tiek sakarsētas tā, ka notiek ciklizēšanās par izgudrojumam atbilstošajiem savienojumiem ar formulu (1).
3. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar 1. vai 2. punktu, īpaša priekšroka dodama, izmantojot protiskus šķīdinātājus starpproduktu iegūšanai pēc formulas (3).
4. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar 1., 2. vai 3. punktu, īpaša priekšroka dodama starpproduktu iegūšanai pēc formulas (3) minerālskābes klātbūtnē.
5. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar vienu no 1. - 4. punktiem, īpaša priekšroka dodama starpproduktu iegūšanai pēc formulas (3) koncentrētas minerālskābes klātbūtnē, kuru var sajaukt ar protisku šķīdinātāju saskaņā ar 3. punktu.
6. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar vienu no 1. - 5. punktiem, īpaša priekšroka dodama urinvielu ciklizācijai pēc formulas (3), izmantojot šķīdinātājus ar vārīšanās punktu > 80° C.
7. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar vienu no 1. - 6. punktiem, īpaša priekšroka dodama urinvielu ciklizācijai pēc formulas (3), īpaši izdevīga, izmantojot šķīdinātājus ar vārīšanās punktu > 100° C. -4-
8. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar vienu no 1. - 7. punktiem, īpaša priekšroka dodama urinvielu ciklizācijai pēc formulas (3), izmantojot reakcijas temperatūru > 80°C.
9. Paņēmiens savienojumu pēc formulas (1) izgatavošanas saskaņā ar vienu no 1. - 8. punktiem, īpaša priekšroka dodama urinvielu ciklizācijai pēc formulas (3), īpaši izdevīga, izmantojot reakcijas temperatūru > 100°C.
10. Savienojumu ar formulu (1) saskaņā ar 1. punktu kā terapeitiski iedarbīgu vielu izmantošana erekcijas disfunkcijas (impotences) ārstniecības līdzekļu iegūšanai.
11. Fizioloģiski savietojamu savienojumu pēc formulas (1) sāļu izmantošana saskaņā ar 10. punktu, kuru raksturo bāžū neitralizācija ar neorganiskām un organiskām skābēm, attiecīgi neitralizējot skābes ar neorganiskām un organiskām bāzēm, attiecīgi kvatemizējot autiņus par kvatemāriem amonija sāļiem kā terapeitiskas iedarbīgās vielas ārstniecības līdzekļū izgatavošanai erekcijas disfunkcijas (impotences) ārstēšanai.
12. Savienojumiem pēc formulas (1) saskaņā ar 10. un 11. punktiem ar asimetrisku oglekļa atomu šo savienojumu izmantošana D-formā, L-formā un D.L-maisījumā, kā arī savienojumu pēc formulas (1) gadījumā saskaņā ar 10. vai 11. punktu ar vairākiem asimetriskiem oglekļa atomiem dvielas ārstniecības līdzekļu izgatavošanai erekcijas disfunkcijas (impotences) ārstēšanai.
13. No savienojumiem pēc formulas (1) saskaņā ar 10., 11. vai 12. punktu īpaši sekojošo savienojumu izmantošana: 8-metoksi-3 -metil-1 -propil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-3-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-l-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-1 -propil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; l-etil-8-hidroksi-3-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; -5- -5- LV 12793 1 -etil-8-metoksi-3-metil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; l-etil-8-(3-hidroksipropoksi)-3-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]- pirazinons; l-etil-3-metil-8-(2-oksopropoksi)-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]- pirazinons; l-etil-3-metil-(2-piridilmetoksi)-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]- pirazinons; 8-metoksi-1 -fenil- imidazof 1,5 -a] -pirido[3,2-e] -pirazinons; 8-metoksi-3-fenil- imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons.
14. Ārstniecības līdzekļi, kuri satur vienu vai vairākus savienojumus saskaņā ar 10. lidz 12. punktiem paralēli parastajiem fizioloģiski savietojamiem nesējiem un/vai atšķaidīšanas līdzekļiem, respektīvi, palīgvielām.
15. Paņēmiens ārstniecisko līdzekļu saskaņā ar 14. punktu pagatavošanai, atšķiras arto, ka viens vai vairāki savienojumi saskaņā ar 10., 11. vai 12. punktu kopā ar izmantojamajām farmaceitiskajām nesējvielām un/vai atšķaidīšanas līdzekļiem, vai palīgvielām, tiek pārstrādāti farmaceitiskos preparātos vai terapeitiski izmantojamās formās.
16. Vispārējās formulas (1) savienojumu izmantošana saskaņā ar 10., 11. vai 12. punktu un/vai farmaceitisko preparātu saskaņā ar 14. vai 15. punktu vieni paši vai kombinācijā viens ar otru vai kombinācijā ar nesējvielām un/vai atšķaidīšanas līdzekļiem vai citām palīgvielām.
17. Savienojumu izmantošana saskaņā ar 10., 11. vai 12. punktu kā terapeitiskas iedarbīgās vielas ārstniecisko līdzekļu izgatavošanai erekcijas disfunkcijas (impotences) ārstēšanai saskaņā ar 14. vai 16. punktu īpaši priekšroka tiek dota orālai, parenterālai, buccaler vai subligvālai lietošanai.
18. Savienojumu izmantošana saskaņā ar 10.,11., vai 12. punktu kā veterinārmedicīnas terapijas līdzekļus vīriešu kārtas zīdītāju erekcijas disfunkcijas (impotences) profilaksei un terapijai. -6-
19. Imidazo[l,5-A]-pirido[3,2-e]-pirazinona pēc formulas (1) izmantošana H

kur A- aizvieto O vai NH, R1, R2 var būt vienādi vai dažādi un var nozīmēt ūdeņraža atomu, kā arī -Ci...5-alkilgrupu, nesazarotu vai sazarotu ķēdi, eventuāli vienreiz vai vairākkārt aizvietotu ar -OH, -SH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci .6-alkilgrupu, -S-Ci...6-alkilgrupu un R3 var nozīmēt ūdeņraža atomu, kā arī -Cj 5-alkilgrupu, nesazarotu vai sazarotu ķēdi, eventuāli vienreiz vai vairākkārt aizvietotiu ar -OH, -SH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci...6-alkilgrupu, -S-Ci...6-alkilgrupu vai fenilgrupu kā terapeitisku iedarbīgo vielu ārstniecības līdzekļu izgatavošanai sirds nepietiekamības, pulmonālās hipertonijas un asinsvadu saslimšanu ārstēšanai, kuras noris vienlaikus ar pavājinātu apasiņošanu.
20. Fizioloģiski savietojamu sāļu izmantošana savienojumos pēc formulas (1) saskaņā ar 19. punktu, kas raksturīga ar bāzu neitralizāciju ar neorganiskām vai organiskām skābēm attiecīgi skābju neitralizāciju ar neorganiskām vai organiskām bāzēm attiecīgi terciāru amūiu kvatemizāciju amonija sāļos, kā terapeitisku iedarbīgo vielu ārstniecības līdzekļu izgatavošanai sirds nepietiekamības, pulmonālās -7- -7- LV 12793 hipertonijas un asinsvadu saslimšanas ārstēšanai, kas noris vienlaikus ar pavājinātu apasiņošanu.
21. Savienojumiem pēc formulas (1) saskaņā ar 19. vai 20. punktu ar asimetrisku oglekļa atomu šo savienojumu izmantošana D-formā, L-formā, D.L-maisījumā kā arī savienojumu pēc formulas (1) gadījumā saskaņā ar 19. vai 20. punktu ar vairākiem asimetriskiem oglekļa atomiem diastereomero formu un to maisījumu izmantošana kā terapeitisku iedarbīgo vielu ārstniecības līdzekļu izgatavošanai sirds epietiekamības, pulmonālās hipertonijas un asinsvadu saslimšanas ārstēšanai, kas noris vienlaikus ar pavājinātu apasiņošanu.
22. No savienojumiem pēc formulas (1) saskaņā ar 19.,20. vai 12. punktu īpaši viens no sekojošajiem savienojumiem izmantošana: 8-metoksi-3-metil-l-propil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-3-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-1 -metil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-metoksi-l -propil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 1 -etil-8-hidroksi-3-metil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 1 -etil-8-metoksi-3-metil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 8-benzilamino-l-etil-3-metil-imidazo[l,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons; 1 -etil-8-(3-hidroksipropoksi)-3-metil-imidazo[ 1,5-a]-pirido[3,2-e]-pirazinons.
23. Savienojumu pēc formulas (1) saskaņā ar 19., 20., 21. vai 22. punktu izmantošana kā terapeitisku iedarbīgo vielu ārstniecības līdzekļu izgatavošanai sirds nepietiekamības, pulmonālās hipertonijas un asinsvadu saslimšanas ārstēšanai, kas noris vienlaikus ar pavājinātu apasiņošanu, kas raksturīga ar to, ka ar šiem savienojumiem divējādi - vienlaikus un vienlīdz stipri - tiek inhibēta fosfodiesterase 3 un fosfodiesterase 5, ar ko tiek panākta pozitīva inotropa iedarbības uz sirdi kombinēta ar dekompensējošu arteriālo asinsvadu paplašināšanos vienas un tās pašas iedarbīgās vielas ietekmē. -8-
24. Ārstnieciskie līdzekļi, kuri satur vienu vai vairākus savienojumus saskaņā ar 19., 20., 21. vai 22. punktu paralēli parastajiem fizioloģiski savietojamajiem nesējiem un/vai atšķaidītājiem attiecīgi palīgvielām.
25. Paņēmiens ārstniecisko līdzekļu sagatavošanai saskaņā ar 25. punktu, raksturīgs ar to, ka viens vai vairāki savienojumi saskaņā ar 19., 20., 21. vai 22. punktu ar pielietojamām farmaceitiskām nesējvielām un/vai atšķaidītājiem attiecīgi citām palīgvielām tiek pārstrādāti farmaceitiskos izstrādājumos vai terapeitiski izmantojamā formā.
26. Vispārējās formulas (1) savienojumu izmantošana saskaņā ar 19., 20., 21. vai 22. punktu un/vai farmaceitiski produktu saskaņā ar 23. vai 24. punktu vienu vai kombinācijā ar nesējvielām un/vai atšķaidītājiem vai citām palīgvielām.
27. Savienojumu saskaņā ar 19., 20., 21. vai 22. punktu kā terapeitisko iedarbīgo vielu izmantošana ārstniecisko līdzekļu izgatavošanai sirds nepietiekamības, pulmonālās hipertonijas un asinvadu saslimšanu ārstēšanai, kas noris ar pazeminātu apasiņošanu, īpaši piemērota orālai, intravenozai, intramuskulārai, zemādas, parenterālai, buccal vai sublingvālai lietošanai.