LV12793A

LV12793A - Use of imidazo1,5-a¾-pyrido¬3,2-e¾-pyrazinones as medicaments

Info

Publication number: LV12793A
Application number: LV010109A
Authority: LV
Inventors: Norbert Hoefgen; Stefan Szelenyi; Marx Degenhard; Ute Egerland
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2002-02-20
Also published as: CZ20012627A3; EE200100377A; EP1144410A2; TR200102121T2; KR20010101603A; JP2002535330A; BG105714A; CN1344268A; AR022318A1; IS5987A; IL144156A0; WO2000043392A2; WO2000043392A3; NO20013334L; AU2291200A; CO5190700A1; HUP0105132A3; ID29790A; EA200100792A1; CA2296224A1

Description

LV 12793LV 12793

VERV/ENDUNG VON IMIDAZO[l,5-A]-PYRIDO[3.2-E]-PYRAZINONENVERV / ENDUNG VON IMIDAZO [1,5-A] -PYRIDO [3.2-E] -PYRAZINONEN

ALS ARZNEIMITTEL 5 10 Technisches GebietALS ARZNEIMITTEL 5 10 Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazino- nen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz), Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 15Diese Erfindung betrifft die Verwendung von lmidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone Formel 1 als Virkstoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz), Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 15

HH

Oiese Erfindung betrifft vveiterhin die Venvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-20 e]-pyrazinonen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefālSerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 25 Stand der TechnikOiese Erfindung betrifft vveiterhin die venvendung von lmidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-20e] -pyrazinone der Formel 1 als. Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. 25 Stand der Technik

Die Impotenz des Mannes kann definiert vverden als dessen Unfāhigkeit zum Geschlechtsverkehr aufgrund fehlender Erektion und/oder dem Ausbleiben der Ejakulation. Von einer erektilen Dysfunktion spricht man, wenn die Erektion bezūglich der Stārke oder Dauer nicht fur den Geschlechtsverkehr ausreicht. 30 2The Impotenz des Mannes strain was determined to be unfounded by a Geschlechtsverkehr aufgrund fehlender erection and / or demeralization. Von einer erectile dysfunction sprayer, wenn die erektion without a dermis or dauer nicht fur den Geschlechtsverkehr ausreicht. 30 2

Erektionsstčrungen betreffen etwa 10 % der mānnlichen Bevālkerung. Mānner im Alter zwischen 40 und 70 Jahren sind mit etvva 52 % davon besonders betroffen. Weltweit ieiden mehrere Millonen Mānner an dieser Erkrankung (allein in Deutschland ca. 7,5 Millionen), die in den meisten Fālien organisch, seltener 5 psychisch, bedingt ist. Die erektile Dysfunktion ist ein verbreitetes Problem unter āiteren Mānnem, besonders wenn andere chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosclerosis und Diabetes voriiegen.Erektionsstčrungen betreffen etwa 10% der mānnlichen Bevālkerung. 52% davon besonders betroffen. Miller Mannner of the Dieser Erkrankung of Weltweit (alley in Deutschland ca 7.5 Millionen), die in den meisten Fālien organch, seltener 5 psychisch, bedingt ist. Die erectile Dysfunktion ist ein verbreitetes Problem unter āiteren Mānnem, besonders wenn andere chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosclerosis und Diabetes voriiegen.

Obwohl verschiedene Wirkstoffe eine Erektion induzieren kānnen, vvirken diese 10 nur nach einer Injektion direkt in den Penis (intracavemās, i.c.) oder Instillation in die Hamrohre (intraurethral). Diese Form der Pharmakotherapie ist šeit mehr als 10 Jahren verfugbar und beinhaltet die i.c.-lnjektion von vasoaktiven Substanzen wie Papaverin, Phenoxybenzamin, Phentolamin, Moxisylyt und Prostaglandin Ei (PGEi). Die i.c.-Anwendung dieser Substanzen ist jedoch oft von schvveren 15 Nebenwirkungen wie Priapismus, Schmerzen oder Penisfibrose begleitet. PGEi kann intraurethral und Nitroglyzerin sovvie MinoxidiI konnen transdermal (am Penis) angevvandt werden. Dies kann jedoch Nebenvvirkungen sowohl beim Mann als auch bei der Partnerin verursachen. 20 Eine Alternative zur Pharmakotherapie ist die chirurgische Intervention durch Implantation von Prothesen. Diese Form der Therapie wird wegen der zu ervvartenden Spātkomplikationen (Infektionen, Durchblutungsstorungen) kaum vom Patienten akzeptiert. 25 Ein Durchbruch in der Therapie der erektilen Dysfunktion war die Einfūhrung von Sildenafil (Viagra®) durch Pfizer in den USA und Europa. Sildenafil ist ein oral vvirksamer Phosphodiesterase 5- (PDE5) Hemmer, der nicht direkt eine Erektion hervorruft, sondern die VVirkung des durch sexuelle Stimulation im Penis freigesetzten Stickoxids (NO) verstārkt. NO bevvirkt ebenso wie dessen 'second 30 messenger' cGMP eine Gefāftervveiterung im Corpus cavernosum (Schvvellkorper), so daG vermehrt Blut einstromen kann, das die Erektion bevvirkt 3 LV 12793Obwohl verschiedene Wirkstoffe eine Erektion induzieren asnnen, vvirken diese 10 nur nach einer Injektion direkt in den Penis (intracavemās, i.c.) oder Instillation in die Hamrohre (intraurethral). Diese Form der Pharmakotherapie ist mehr als 10 Jahren verfugbar und beinhaltet die i.c.-lnjektion von vasoaktiven Substanzen wie Papaverin, Phenoxybenzamine, Phentolamine, Moxisylyt und Prostagland No (PGEi). Die i.c.-Anwendung dieser Substanzen ist jedoch oft von schvveren 15 Nebenwirkungen wie Priapismus, Schmerzen or Penisfibrose begleite. PGEi strain with intraurethral and Nitroglyzer sovvin transox (am Penis) transdermal (am Penis) angevvandt werden. Dies kann jedoch Nebenvvirkungen sowohl beim Mann als auch bei der Partner's verursachen. Eine Alternative zur Pharmakotherapie ist die chirurgische Intervention durch Implantation von Prothesen. Diese Form der Therapie wird der zu ervvartenden Spatkomplikationen (Infektionen, Durchblutungsstorungen) kaum vom Patienten aczeptert. Ein Durchbruch in der Therapie der erectile Dysfunctional war die Einfuhrung von Sildenafil (Viagra®) durch Pfizer in den USA und Europa. Sildenafil ist ein oral vvirksamer Phosphodiesterase 5- (PDE5) Hemmer, der nicht direkt eine Erection Hervorruft, Sondern die Vermirung des durch sexuelle Stimulation im Penis freigesetzten Stickoxids (NO). NO incontinence on the second 30 messenger cGMP meals Gefāftervveiterung im Corpus cavernosum (Schvvellkorper), ie daG vermehrt Blut einstromen kan, das die Erektion bevvirkt 3 EN 12793

Phosphodiesterasen (PDE) sind eine lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3 ',5 '-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-35 '-monophosphat (cAMP), die als ‘second messengers’ in 5 einer VielzahI von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch und dominiert im Gevvebe von humanem Corpus cavemosum.Phosphodiesterasen (PDE) You are a lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin 3 ', 5' monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-35 'monophosphat (cAMP), die second messenger in 5 einer VielzahI von Zellen vorkommen. From Phosphodiesterase 5 (PDE 5), cGMP was isolated and dominated by Gevvebe von humanem Corpus cavemosum.

Die Hemmung der PDE5 in humanem Corpus cavernosum fūhrt zum Anstieg des durch NO induzierten intrazellulāren cGMP-Spiegels. Damit verbunden ist eine Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und in der Folge eine 10 Erektion.The Hemmung der PDE5 in human corpus cavernosum fucht zum Anstieg des durch NO induzierten intrazellularen cGMP-Spiegel. Damit verbunden ist eine Relaxation der glatten Musculoskeletal des Corpus cavernosum und der Folge eine 10 Erection.

Inhibitoren der PDE 5 sind somit als Therapeutika fūr die tndikation der erektilen Dysfunktion geeignet. Es besteht dabei vor aliem ein Bedarf an solchen neuen Inhibitoren der PDE 5, die als oral applizierbare Wirkstoffe eingesetzt werden 15 konnen. r lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als VVirkstoffe fūr die Therapie von s erektiler Dysfunktion bisher vāllig unbekannt. 20 Kardiovaskulāre Erkrankungen sind eine der hāufigsten Todesursachen weltweit.Inhibitor is a PDE 5 synthetic agent for the treatment of erectile dysfunction. Es besteht dabei vor aliem ein Bedarf an solchen neuen Inhibitoren der PDE 5, die als oral applizierbare Wirkstoffe eingesetzt werden 15 konnen. rmidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone is als Vgststoffe fur die Therapie von erectiler Dysfunktion bisher erga unbekannt. 20 Cardiovascular Erkrankungen sind eine der hāufigsten Todesursachen weltweit.

In den WHO Mitgliedslāndern waren 1998 30,9 % aller Todesfālle auf Herz-Kreislauferkrankungen zurūckzufūhren und davon allein 13,7 % auf koronare Herzerkrankungen (The World Health Report 1999). Kardiovaskulāre Erkrankungen betreffen jedoch nicht nur āltere Personen, sondern treten bereits 25 ab dem 3. Lebensjahrzehnt gehauft auf. Sie beeintrāchtigen nicht nur die Lebensqualitāt der Patienten, sondern haben, bedingt durch direkte und indirekte Kosten, eine hohe ākonomische Bedeutung. Neben genetischen Faktoren spielen bei der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen vor aliem Fehlemāhrung und Obergewicht, Alkohol- und Nikotinabusus sowie ein Mangel an korperlicher 30 Bevvegung eine Rolle. 4In den WHO Mitgliedslāndern waren 1998 30.9% Aller Todesafalleuf Herz-Kreislauferkrankungen zurūckzufūhren und davon allin 13.7% auf Coroner Herzerkrankungen (The World Health Report 1999). Cardiovascular Erkrankungen betreffen jedoch nicht nur āltere Personen, sondern treten bereits 25 ab dem 3. Lebensjahrzehnt gehauft auf. Sie beeintrāchtigen nicht nur die Lebensqualitāt der Patienten, sondern haben, bedingt durch direkt and indirekte Kosten, eine hohe ākonomische Bedeutung. Neben genetischen Factor spielen and der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen vor alfehr und und Obergewicht, Alcohol- and Nicotinabus sowie ein Mangel an korperlicher 30 Bevvegung eine Rolle. 4

Ein hāufiges Krankheitsbild ist die koronāro Herzkrankheit, unter der die Angīna pectoris und der Herzinfarkt zusammengefaBt werden. Die Angīna pectoris ist ein multifaktorieiies Krankheitsbild, das durch eine Atherosklerose der Koronararterien verursacht wird. Durch fluBlimitierende Koronarstenosen kommt 5 es zu einer Minderdurchblutung der Herzmuskulatur in Form einer stabilen oder instabilen Angina pectoris, einer stummen Myokardischāmie, ischāmisch bedingter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstčrungen oder einem akuten Myokardinfarkt. Der Herzinfarkt wird durch den VerschluB einer Koronararterie mit einem Thrombus (Blutpfropf) hervorgerufen. Der Thrombus bleibt meistens an 10 einer Verengung der HerzkranzgefāBe stecken. Die dahinter liegenden Regionen des Herzmuskels werden dann nicht mehr mit Blut versorgt Je nach Ort des infarkts konnen groBe oder weniger groBe Bereiche betroffen sein.Ein hufufes Krankheitsbild ist die coronary Herzkrankheit, unter der die Angina pectoris und der Herzinfarkt zusammengefaBt werden. Die Angina pectoris ist ein multifaktorieiies Krankheitsbild, das durch eine Atherosklerose der Koronararterien verursacht wird. Durch fluBlimitierende Koronarstenosen kommt 5 es zu einer Minderdurchblutung der Herzmuskullur in Form einer stable or unstable Angina pectoris, einer stummen Myokardischāmie, ischāmisch bedingter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstčrungen oder einem akoken Myocardial infarct. Der Herzinfarkt wird durch den VerschluB einer Koronararterie mit einem Thrombus (Blutpfropf) hervorgerufen. Thrombus bleibt meistens an 10 einer Verengung der HerzkranzgefaBe stecken. Die dahinter liegenden in the region of Herzmuskels werden dann nicht mehr mit Blut versorgt.

Die Basistherapie besteht in der Elimination der bekannten Risikofaktoren und einer medikamentāsen Thrombozytenaggregationshemmung mittels 15 Acetylsalizylsāure oder Ticlopidin. Zur Behandlung der Angina pectoris-Anfālle werden GefāBdilatatoren wie Nitrate, Betarezeptorenblocker oderThrombozytenaggregationshemmung mittels 15 Acetylsalizylsāure oder Ticlopidin. Zur Behandlung der Angina pectoris-Anhalt werden GefaBdilatatoren wie Nitrate, Betarezeptorenblocker oder

Calziumantagonisten venvendet, die jedoch unerwunschte Wirkungen wie Hypotonie, Blutumverteiiung (steal-Phānomen) oder cardiodepressive Nebenwirkungen haben kčnnen. Bei Patienten mit genau lokalisierter 20 Koronarstenose kann eine Bypass-Operation erfolgen (Leitlinie: KoronareCalzium antagonist veins, die jedoch unerwunschte Wirkungen wie Hypotonie, Blutumverteiiung (steal-Phanomen) or cardiodepressive Nebenwirkungen haben kčnnen. Bei Patienten mit genau localiserter 20 Koronarstenose kan eine Bypass-Operation erfolgen (Lieutenant: Koronare

Herzkrankheit / Angina pectoris. Leitlinie 019/001 vom 22. Juni 1998 der Deutschen Gesellschaft fūr Kardiologie - Herz- und Kreislauf-forschung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften). 25 Eine weitere bedeutende Erkrankung ist die Herzinsuffizienz. Durch verschiedene Faktoren bedingt, reicht die Pumpleistung des Herzens nicht mehr aus, die Blut- und somit Sauerstoffversorgung des Kdrpers zu gewāhrleisten. Unterschieden werden drei Formen der Herzinsuffizienz, die Rechtsherz-, die Linksherz und die globale Herzinsuffizienz. Bei der Rechtsherzinsuffizienz ist die 30 rechte Herzkammer nicht mehr in der Lage, die erforderliche Menge Blut in den Lungenkreislauf zu pumpen. Da aber immer vveiter Blut aus dem Korperkreislauf am rechten Herzen ankommt, weil die linke Herzkammer ununterbrochen 5 5 LV 12793 weiterarbeitet, staut sich das Blut zurūck in den Bauch, dia Leber und sogar bis in die Beine.Herzkrankheit / Angina pectoris. Leitlinie 019/001 vom 22. Juni 1998 der Deutschen Gesellschaft fur Kardiologie - Herz- und Kreislauf-forchchung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften). 25 Eine weitere bedeutende Erkrankung ist die Herzinsuffizienz. Durch verschiedene Factor bedingt, reicht die Pumpleistung des Herzens nicht mehr aus, die Blut- und somit Sauerstoffversorgung des Kdrpers zu gewāhrleisten. Unterschieden werden drei Formen der Herzinsuffizienz, die Rechtsherz-, die Linksherz und die globale Herzinsuffizienz. Bei der Rechtsherzinsuffizienz ist die 30 rechte Herzkammer nicht mehr in der Lage, die erforderliche Menge Blut in den Lungenkreislauf zu pumpen. Aberdemer veriter Blut aus dem Korperkreislauf am rechten Herzen ankommt, weil die linker Herzkammer ununterbrochen 5 5 EN 12793 weiter, staut sich das Blut zurūck in den Bauch, dia Leber und sogar bis in die Beine.

Von der LinksherzinsufTizienz spricht man, wenn die iinke Herzkammer nicht mehr die erforderliche Leistung bringt. In diesem Fall staut sich das Blut in den Lungen. Bei der globaien Herzinsuffizienz sind beide Herzkammem betroffen, oft als Folge einer vorangegangenen Rechts- oder LinksherzinsufTizienz.Von der LinksherzinsufTizienz spricht man, wenn die iinke Herzkammer nicht mehr die erforderliche Leistung bringt. In diesem Fall staut sich das Blut in den Lungen. Bei der globaien Herzinsuffizienz sind beide Herzkammem betroffen, oft als Folge einer vorangegangenen Rechts oder LinksherzinsufTizienz.

Bei der Behandlung der Herzschwāche steht zuerst immer die Grunderkrankung imBei der Behandlung der Herzschwache steht zuerst immer die Grunderkrankung im

Vordergrund, z. B. Herzrhythmusstčrungen (und andere Herzerkrankungen) oder Hypertonie. Des weiteren werden hdufig Medikamente zur Stārkung oder zur Entlastung des Herzens (je nach Ursache der Herzschvvāche) und entwāssemde Medikamente (Diuretika, Volumenentlastung) verordnet. Hāufig werden Herzglykoside (z.B. Oigoxin, g-Strophanthin) verordnet, vvelche die Herzarbeit .okonomisieren' und ūber einen Išngeren Zeitraum eingenommen werden konnen. Hemmer der Phosphodiesterase 3 (P0E3) erhohen im Myokard die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), vvelche ūber verschiedene cAMP-abhšngige Proteinkinasen die Kontraktionskraft erhohen. In verschiedenen klinischen Studien konnte gezeigt werden, daB PDE3-Hemmer (Amrinon, Milrinon) deutlich positiv inotrop sind, eine Daueranvvendung jedoch die Lebensenvartung eher verkurzt. Daher dūrfen diese Substanzen nur fūr die Behandlung akuter Stadien (Anvvendungsdauer 2-3 Wochen) eingesetzt werden. Dies trift auch fūr die Anwendung von β-Adrenozeptoragonisten wie Dopamin und Dobutamin zu, die eine direkte positiv inotrope VVirkung haben, jedoch nur zur Behandlung einer akuten Phase der Herzinsuffizienz geeignet sind.Vordergrund, z. B. Herzrhythmusstčrungen (und andere Herzerkrankungen) or Hypertonie. Des weiteren werden hdufig Medikamente zur Stārkung oder zur Entlastung des Herzens (je nach Ursache der Herzschvvāche) und entwāssemde Medicine (Diuretics, Volumenentlastung) verordnet. Hāufig werden Herzglykoside (b. Oigoxin, g-Strophanthin) verordnet, vvelche die Herzarbeit .conomisieren 'und ūber einen Isngeren Zeitraum eingenommen werden konnen. Hemmer der Phosphodiesterase 3 (P0E3) Erythrocyte Myocardium die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), vvelche urb verschiedene cAMP-abscess Protein kinase die Kontraktionskraft erhohen. In verschiedenen klinischen Studien fronden gezden werden, daB PDE3-Hemmer (Amrinon, Milrinon) deutlich positiv inotrop you, daueranvvendung jedoch die Lebensenvartung eher verkurzt. Daher dūrfen diese Substanzen nur fūr die Behandlung akuter Stadien (Anvvendungsdauer 2-3 Wochen) eingesetzt werden. Dies Trift Auch Factor Anwendung von β-Adrenoceptoragic Dopamine and Dobutamin, a Positive Inotrope of Vermin Dehydrogen, Phase der Herzinsuffizienz geeignet you.

Zur Senkung der sog. Nachlast vverden Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzymes (ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril) oder Angiotensin-rezeptorantagonisten (z.B. Losartan), selektive a1-Adreno-rezeptorenblocker (z.B. Prazosin) oder organische Nitrate eingesetzt.Zur Senkung der sog. Nachlast Vverden Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzymes (ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril) or Angiotensin Receptor Antagonists (z.B. Losartan), selective α-Adrenoceptor blocker (z.B. Prazosin) or organische Nitrate eingesetzt.

Nur in absolut notvvendigen Fāllen wird eine Herztransplantation vorgenommen. Sie ist die letzte Moglichkeit, wenn aile anderen Maftnahmen fehlgeschlagen sind. Obvvohl inzvvischen Transplantationen, auch an anderen Organen, zur Routine gevvorden sind, sind Herztransplantationen nicht unproblematisch. 6Nur in absolut notvvendigen Falllen wird eine Herztransplantation vorgenommen. Sie ist die letzte Moglichkeit, wenn aile anderen Maftnahmen fehlgeschlagen you. Obvvohl inzvvischen Transplantationen, auch an anderen Organen, zur Routine gevvorden you, you Herztransplantationen nicht unproblematisch. 6

Eine pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der Lungenarteriendruck ūber 25 mm Hg ansteigt. Dies fūhrt nachfolgend zur Entwicklung eines Cor pulmonale (Vergrāfterung des rechten Ventrikels). Bei der primāren Hypertonie sind die 5 Ursachen unklar. Mčglich sind eine genetische Prādisposition oder medikamentāse Ursachen. Die primāre pulmonale Hypertonie betrifft besonders Frauen in der dritten Lebensdekade. Die sekundāre pulmonale Hypertonie wird durch kapillāre Zirkulationsstdrungen ausgelčst und kann verschiedene Ursachen haben. Prākapillāre Stauungen treten durch Verengungen der Lungenarterien 10 beim obstruktiven Lungenemphysem, den Status Asthmatikus, Lungenfibrose oder Embolien auf. Die Therapie besteht in der Verminderung des pulmonalen Druckes und somit Entlastung der rechten Herzkammer. Bisher stehen nur Substanzen zur Verfūgung, die unselektiv gefāUdilatatorisch wirken (ACE-Hemmer, Ca-Antagonisten -Dihydropyridine) oder nur experimentell angewandt 15 vverden (Inhalatives Stickoxid (NO), Epoprostenol (PGI2) oder Prostacyclin, Adenosine und PGE1, Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertension By Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical College of VVisconsin. Thoracic Medical and Surgical Managment, Volume III, Number2 1996). 20Meal pulmonale Hypertonie dwarf vor, wenn der Lungenarteriendruck Uber 25 mm Hg ansteigt. Dies fūhrt nachfolgend zur Entwicklung eines Cor pulmonale (Vergrāfterung des rechten Ventrikels). Hypertonie sind die 5 Ursachen unklar. Mčglich sind eine genetische Prādisposition oder medicine Ursachen. Die primary pulmonale Hypertonie betrifft besonders Frauen in der dritten Lebensdekade. Die secondary pulmonale Hypertonie wird durch capillary Zirkulationsstdrungen ausgelčst und kann verschiedene Ursachen haben. Pramapillary Stauungen treten durch 10 Lambenemphysem, den Status Asthmatic, Lungenfibrose oder Embolien auf. Die Therapie is the best in in the Verminderung des Pulmonal Druckes and somit Entlastung der rechten Herzkammer. Bisher stehen nur Substanzen zur Verfugung, die unelective gefaUdilatorisch wirken (ACE-Hemmer, Ca-Antagonist-Dihydropyridine) or nur experimentell angewandt 15 vverden (Inhalatives Stickoxide (NO), Epoprostenol (PGI2) or Prostacyclin, Adenosine und PGE1, Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertension by Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical College of Wisconsin, Thoracic Medical and Surgical Management, Volume III, Number2, 1996). 20

Phosphodiesterasen (PDE) sind eine lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP), die als ‘second messengers’ in 25 einer Vielzahl von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 3 (PDE 3) ist cAMP-spezifisch, die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch .Phosphodiesterasen (PDE) You are a lsoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene lsoenzyme zugeordnet werden. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3 ', 5'-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosine-3 ', 5'-monophosphat (cAMP), die second messenger in 25 einer Vielzahl von Zellen vorkommen. From Phosphodiesterase 3 (PDE 3) cAMP-spezifisch, die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) cGMP-spezifisch.

Von den bekannten Hemmstoffen der Phosphodiesterasen haben bisher nur einige selektive Inhibitoren der PDE 3, wie bereits beschrieben, begrenzte 30 therapeutische Verwendung bei Herzinsuffizienz gefunden. 7 7 LV 12793Von den bekannten Hemmstoffen der Phosphodiesterasen haben bisher nur einige selective Inhibitoren der PDE 3, with 30 therapeutische Verwendung and Herzinsuffizienz gefunden. 7 7 EN 12793

Die Erfindung bezieht sich auf die Vervvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1 als VVirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, die zugleich und vergleichbar stark die PDE 3 und POE 5 5 inhibieren.Tumor-free [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone der Formel 1 als Virkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von Pulmonaler Hypertonie und GefaBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, die zugleich und vergleichbar stark die PDE 3 und POE 5 inhibitor.

Die Hemmung der PDE 3 in der Herzmuskulatur fGhrt in an sich bekannter Weise zu einer Steigerung der Herzkontraktilitāt (positiv inotrope VVirkung).The Hemmung der PDE 3 in der Herzmuskulur fGhrt in an sich bekannter Weise zu einer Steigerung der Herzkontractat (positiv inotrope VVirkung).

Die Hemmung der PDE 5 fūhrt zur Vasodilatation, besonders in den arteriellen GefāBen, und vermindert somit z.B. den Gefā8widerstand in den Coronargefāfien 10 oderder A. pulmonalis.Hemmung der PDE 5 Furth zur Vasodilation, Bondonders in den arteriellen GefBen, und vermindert somit z.B. den Gefā8widerstand in den Coronargefāfien 10 oderder A. pulmonalis.

Die gleichzeitige Nutzung beider VVirkprinzipien, also der positiv inotropen Wirkung am Herzen kombiniert mit der Druckentlastung durch Dilatation arterieller GefāBe durch ein und denseiben Wirkstoff, ist bisher unbekannt und wird durch die erfindungsgemālSen Verbindungen der Formel ļ erstmals technisch realisiert. 15 lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als duale Inhibitoren der PDE 3 und PDE 5 bisher vollig unbekannt.Gelichzeitige Nutzung beider VVirprinzipien, also der positiv inotropen Wirkung am Herzen combiner, Dehydration artereller GefaBe durch ein und denser Wirkstoff, ist bisher unbekannt und wird durch die erfindungsgemalenen Verbindungen der Formel l erstmals technisch realisiert. 15 µmazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone is als duale Inhibitoren der PDE 3 und PDE 5 bisher vollig unbekannt.

worin A fūr die Positionen 7 oder 8 ein Stickstoffatom oder CH , B und D ein Stickstoffatom oder CH beziehungsvveise ein substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und die Reste R , R“*, r2 Wasserstoff oder verschiedene organische 25 Substituenten darstellenworin A nd to the 7th or 8th Stickstoffatom or CH, B and D to the Stickstoffatom or CH to the Heterogeneous Substituents, and Rest R, R '*, r2 Wasserstoff oder verschiedene organische 25 Substituenten

Fur diese Verbindungen wird eine gefā8erweiternde VVirkung angegeben . 8Fur diese Verbindungen wird eine gefā8erweiternde Virkung angegeben. 8

Von D.D.Davey et ai. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) vvurden naben verschiedenen lmidazo[1,2-a]-chinoxalinonen auch 2 lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der FormelVon D.D.Davey et al. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) vvurden naben verschiedenen lmidazo [1,2-a] -chinoxalinone achmidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone der Formel

H iH i

beschrieben, fur die zum einen R1 = H und R2 = C2Hs, sowie zum anderen R1 = 2-Methylimidazolo- und R2 = CHs bedeuten. Beide Verbindungen werden als PDE 3 Inhibitoren mit positiv inotroper VVirkung charakterisiert.beschrieben, fur die zum R1 = H and R2 = C2H5, sowie zum anderen R1 = 2-Methylimidazolo- and R2 = CHs bedeuten. Beide Verbindungen werden als PDE 3 Inhibitoren mit positiv inotroper VVirkung character.

Die Patentanmeldung W0 93/20 077 bezieht sich auf lmidazochinoxalinone der allgemeinen FormelDie patented W0 93/20 077 bezieht sich auf lmidazochinoxalinone der allgemeinen Formel

15 wobei A fur 5-Ring-Heterocyclen mit 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring steht, R1 NO2 oder CF3 sein kann und X fur verschiedene , zum Teil Stickstoff enthaltendeWobei A Fur 5-Ring-Heterocyclen with 2 or 3 Stickstoffatomen im Ring steht, R1 NO2 or CF3 wall stool and X fur verschiedene, zum Teil Stickstoff enthaltende

Ketten mit bis zu 4 Kettengliedern steht. 20 Diese Verbindungen vverden als Glutamat - Rezeptor Antagonisten mit psychotroper sowie antiischāmischer VVirkung beschrieben. 9 LV 12793Ketten mit bis zu 4 Kettengliedern steht. 20 Diese Verbindungen vverden als Glutamat - Receptor Antagonist mit psychotroper sowie antiischāmischer VVirkung beschrieben. 9 EN 12793

Im Patent DE 195 10 965 werden Pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel R’ iIm patent DE 195 10 965 for Pyrido [3,2-e] -pyrazinone der Formel R '

\ / 2=Y beansprucht. Dažu gehāren auch lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone. Fūr 5 diese wurde R1 jedoch nur dann als VVasserstoff erklārt, wenn A = N-R3 (R3 = H, Ci...6-Alkyl) bedeutet. Fūr die beanspruchte Stoffgruppe wurden antiasthmatische und antiallergische Eigenschaften dargestellt.2 = Y beansprucht. Geharen auch lmidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone. Fur <RTI ID = 0.0> 5 </RTI> dies wt r Jedoch nur dann al Vasserstoff erklart, wenn A = N-R 3 (R 3 = H, C 1-6 -alkyl) bedeutet. Fur die beanspruchte Stoffgruppe wurden antiasthmatische und antiallergische Eigenschaften dargestellt.

Beschreibuna der Erfinduna 10Beschreibuna der Erfinduna 10

Die Erfindung betrifft lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1Die Erfindung betrifft lmidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone der Formel 1

HH

15 worin A fūr 0 oder NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verschieden sein konnen und Wasserstoff, sowie -Ci...e-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, 20 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-Alkyl, -N(C,...6-Alkyl)2( -NHC6..,4Aryl, -N(C6. ,<Aryl)2l -N(C, .eAlkyl)(C6 i^Aryl). -N02> -CN. -COOH, -COOC, sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl. -Br, -I, -0*Ci. 6_Alkyl, -0-C6. n-Arylt -S-Ci.,.6*Alkylt -S-C6 i4Aryl, -OSOjCi sAlkyl, -0S02C6 i4Arylt mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- 10 oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Heterocyc!en mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die 5 vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2...e-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...e-Alkyl, -N(C1...6-Alkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6...i4Aryl)2l -N(Ci...6Alkyl)(C6...14Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOCi...sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 10 -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6...i4"Aryl, -S-Ci„.6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten 15 Heterocycien mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, -C2...8-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...<rAlkyl, -N(Ci...e-Alkyl)2l -NHC6 ...14Aryl, -N(C6 ...14Aryl)2, -N(Ci...6Alkyl)(C6...14Aryl), 20 -N02, -CN, -COOH, -COOC,...sAlkyl, -(C=0)C,...5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6. .i<-Aryl, -S-Ci...6”Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, mono-, bi- 25 oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten15 worin A fist 0 or NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verszieden wall cone and Wasserstoff, sowieCi ... e-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkett, 20 ggf. unsaturated substitute with -OH, -SH, -NH2, -NHC1 ... -6-Alkyl, -N (C, ... -6-Alkyl) 2 (-NHC6-, 4Aryl, -N (C6-6) alkyl). , < Aryl) 2I-N (C 1 -C 6 alkyl) (C 6 -C 10 Aryl) -NO 2 > -CN -COOH, -COOC, sAlkyl, - (C = O) C, ... sAlkyl, -F , -Cl, -Br, -I, -O * C 1-6 -alkyl, -O-C 6 -N-Aryl-S-C 1-6, -6-Alkyl -S-C 6 -Aryl, -OSO-C 1-6 -alkyl, -OSO 2 C 6 i4Aryl mono- , bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein 10 oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesatigten oder ein oder mehrfach ungesāttigten Heterocyc! en mit 5 ... 15 Ringgliedern und 1 .. .6 Heteroatoms, doped with N, O and S, C2 ... e-Alkenyl, with or without hydrogen, up to two, ggf., and -hydrogen, substituted with -OH, -SH, -NH2, - NHCi ... e-Alkyl, -N (C1-6-Alkyl) 2I-NHC6 ... 4Aryl, -N (C6 ... i4Aryl) 2l -N (C1-6Alkyl) (C6-) .14Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCl ... sAlkyl, - (C = O) C, ... sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 10 -O-Ci ... 6-Alkyl, -O-C6 ... i4 " Aryl, -S-C1 " .6-Alkyl, -S-C6 ... i4Aryl, -0SO2Ci ... 6Alkyl, -0S02C6 ... i4Aryl, mono-, bi- or tricyclichen gesatigen oder-oder Mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, mono-, bi-oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten 15 Heterocycien mit 5 ... 15 Ringgliedern und 1 ... 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, -C2 ... 8-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkett oder verzvveigtkett, ggf. and the substitution of the moiety is -OH, -SH, -NH2, -NHCi ... < rAlkyl, -N (C1-6alkyl) 2L-NHC6 ... 14Aryl, -N (C6 ... 14Aryl) 2, -N (C1-6Aalkyl) (C6 ... 14Aryl), 20-NO2, -CN, -COOH, -COOC, ... sAlkyl, - (C = O) C, ... 5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-alkyl, -O-C6. .i < -Aryl, -S-Ci ... 6 ”Alkyl, -S-C6 ... i4Aryl, -0S02Ci ... 6Alyl, -0S02C6 ... i4Aryl, mono-, bi- or tricyclischen gesatigten oder ein -oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, mono-, bi- or tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten

Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, 30 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...e-Alkyl, -N(C, 6-Alkyl)2, -NHC6 uAryl, -N(C6. 14Aryl)2, -N(C,..6Alkyl)(CB. 14Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOC, 5Alkyl, -(C=0)C, 5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 11 LV 12793 -0-C, e-Alkyl, -0-C6. 14-Aryl, -S-Cu.e-Alk^, -S-Ce ,4Aryl, -0S02C,...6Alkyl, -0S02C6...i4Aryl, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigta Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die 5 vorzugsweise N, 0 und S sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi.„rAlkyl, -N(C,...6-Alkyl)2, -NHC6...,4Aryl, -N(Ce...,4Aryl)2l -N(C,...6Alkyl)(C6...t4Aryl), -N02l -CN, -COOH. -COOC,...sAlkyl, -(C=0)C,...sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I. -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6...i4_Aryl, -S-Ci...6-AIkyl, -S-C6...MAryl, -0S02Ci„6Alkyl, 10 -0S02Ce ...ΐίΑτγΙ, bedeuten kčnnen.Heterocyclen mit 5 ... 15 Ringgliedern und 1 ... 6 Heteroatomen, die-borne vein N, 0 und S sind, -mono, bi- or tricyclische gesāttigte oder ein oder mehrfach ungesāttigte Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedern, 30 ggf. unsaturated substitute with -OH, -SH, -NH2, -NHC1 ... -alkyl, -N (C6-Alkyl) 2, -NHC6 uAryl, -N (C6-14Aryl) 2, -N (C 1-6 alkyl) (CB 14Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOC, 5Alkyl, - (C = O) C, 5Alyl, -F, -Cl, -Br, -I, 11 LV 12793 -O-C, e-alkyl, -O-C6. 14-Aryl, -S-Cu.e-Alk1, -S-Ce, 4Aryl, -OSO2C, ... 6Alkyl, -OSO2C6 ... i4Aryl, -mono, bi- or tricyclische gesatigte oder ein oder mehrfach ungesāttigta Heterocyclen mit 5 ... 15 Ringgliedem und 1 ... 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, ggf. non-volatile substitute with -OH, -SH, -NH2, -NHC1, rAlkyl, -N (C, ... 6-Alkyl) 2, -NHC6 ..., 4Aryl, -N (Ce ... , 4Aryl) 2L -N (C1-6Alkyl) (C6-4Aryl), -NO2lCN, -COOH. -COOC, ... sAlkyl, - (C = O) C, ... sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I. -O-C 1-6 -alkyl, -O-C 6 ... 4 -Aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-C 6 ... MAryl, -OSO 2 Cl 6 -Alkyl, 10 -SO 2 Cl. .ΐίΑτγΙ, bedeuten kčnnen.

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daB die Verbindungen gemSB Formel 1 als essentielle strukturelle Voraussetzung fūr die 15 erfindungsgemāBe Anwendung als Therapeutika zur Behandlung von erektiler Dysfunktion sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = 0 oder NH vorhanden ist.Essaysin dieser erdindungen, dB die verbindungen gemSB Formel 1 als essentielle struchtle Vorussetzung fur die 15 erfindungsgemāBe Anwendung als Therapeutics zur Behandlung von erectiler Dysfunction of sowohl in Position 9 NH vorhanden ist.

Die erfmdungsgemāflen Verbindungen der Formel I sind an sich bekant aus dem Patent DE 195 10 965, auf das bereits im Stand der Technik venviesen wurde. 20 ErfindungsgemāOe Verbindungen der Formel I mit A = NH wurden als antiasthmatish beschrieben.The present invention relates to a patent as described in DE 195 10 965, a bienits im Stand der Technik venviesen wurde. 20 ErfindungsgemāOe Verbindungen der Formel I A = NH wurden als antiasthmatish beschrieben.

ErtindungsgemaBe Verbindungen mit A = O wurden als Synthesezwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen beschrieben, sie sich strukturēti von den ertindungsgemāBen Verbindungen unterscheiden Andere Venvendungsrņpglichkeiten auBer der Nutzung als Synthesezwischenprodukt sind bisher unbekannt. 2sErtindungsgemaBe Verbindungen mit A = O wurden als Syntheseswischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen beschrieben, sie sich structured von den ertindungsgembaBen Verbindungen unterscheiden Andere Venvendungsrnpglichkeiten auBer der Nutzung als Synthesezwischenprodukt te bisher unbekannt. 2s

Die Ertindung betrifft auch die physiologisch vertraglichen Salze der Verbindungen nach Formel 1, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sauren bzw durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen b/.w durch Quaterniemng tertiarer Amine zu cļuaternaren Ammoniumsaizen gevvunnen werden konnen 30 Bei Verbindungen nach Formel 1 mit einem asymmetnschen Kohlenstoffatom betrifft die Erfindung die D-Form. die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Faile mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen 12Dermatologic nursing and physiologic control of Saline der Verbindungen nach Formel 1, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organchen Sauren bzw durch Neutralization der Sturen mit anorganischen oder organchen Basen b / .w durch Quaterniemng tertiarer Verbindungen nach Formel 1 What is the asymmetnschen Kohlenstoffatom betrifft die Erfindung die D-Form. die L-Form und D, L-Mischungen sowie im File Mehrerer Asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen 12

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemāUen Verbindungen entsprechend Formel ļ.Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemāUen Verbindungen entsprechend Forms

Erfindungsgemāft werden die Verbindungen der allgemeinen Formel ļ mit den 5 zuvor dargestellten Bedeutungen von A, R1, R2 und R3 hergestellt, indēm 3-Aminopyridine der Formē! 2 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3Erfindungsgemāft werden die Verbindungen der allgemeinen Formula A, R1, R2, and R3 hergestellt, 3-Aminopyridine der Forme! 2, identischer Bedeutung von A, R1, R2 and R3

10 in einem organischen Lāsungsmittel in Gegenvvart einer Sāure mit einem Cyanat umgesetzt werden. Die dabei entstehenden Hamstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R310 in einem organchen Lāsungsmittel in Gegenvvart einer Sure by einem Cyanat umgesetzt werden. Allow Hamstoffe der Formel 3 to Identischer Bedeutung von A, R1, R2 and R3

15 werden nachfolgend in einem organischen Losungsmittel so erhitzt, daB eine Cyclisierung zu den erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel ļ erfolgt.15 werden nachfolgend in einem organchen Losungsmittel so erhitzt, daB eine Cyclisierung zu den erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren besonders 20 bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Verwendung von Alkalicyanaten.Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren besonders 20 bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Verwendung von Alkalicyanaten.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in protischen Losungsmitteln, besonders bevorzugt in Essigsāure. 25 13 13 LV 12793Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 best, in Umsetzung in Protischen Losungsmitteln, besonders bevorzugt in Essigsāure. 25 13 13 EN 12793

Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Hamstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsāure, besonders bevorzugt in Gegenwart einer mit dem venvendeten Ldsungsmittel mischbaren konzentrierten Mineralsāure, wie 5 beispielsweise in Gegenwart von konz. Saizsāure.Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren has been transformed into the best 3 in the Umsetzung in Gegenwart Einer Minerals, besonders in the Gegenwart einer mit dem venaveten Ldsungsmittel mischbaren konsentrierten Mineralsure, wie 5 beispielsweise in Gegenwart von cons. Cure.

Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel Λ besteht in der Vervvendung von 10 Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 *C, besonders bevorzugt von Lčsungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 °C.Eine im Sinne der erfindungsgemāBen Herstellungsverfahren by drummer Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel Λ besteht in der Vervvendung von 10 Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 * C, besonders smeared by von Lčsungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 ° C.

Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der 15 erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel ļ besteht in der Durchfūhrung der Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von > 80 eC, besonders bevorzugt bei einer Reaktions-temperatur >100 eC.Eine im Sinne der erfindungsgemāften Herstellungsverfahren sprout Variante zur Cyclisierung der Hamstoffe der Formel 3 unter Bildung der 15 erfindungsgemāBen Verbindungen der Formelen der der Durchfurhrung der Reaktion and einer Reaction thermostat von > 80 eC, besonders untreated and einer Reagent-temperature > 100 eC.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemālJen Verbindungen besteht darin, da8 20 sie als neue Therapeutika fūr die Indikation der erektilen Dysfunktion oral appliziert werden konnen.Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemālJen Verbindungen besteht darin, da8 sue neue Therapeutika fur die Indikation der erektilen Dysfunktion oral appliziert werden konnen.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, da8 die in denEs ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, da8 die in den

Ausfūhrungsbeispielen beschriebene Losung der erfindungsgemāden 25 Verbindungen fūr die orale Applikation besonders bevorzugt vervvendet wird.Ausfūhrungsbeispielen beschriebene Losung der erfindungsgemaden 25 Verbindungen fur die orale Applikation besonders entangled vervvendet wird.

Die orale Applikation von 5-200 mg der Verbindung vor dem Geschlechtsverkehr stellt das bevorzugte Therapieschema dar. Die Verbindung kann auch als Losung parenteral, oral, buccal oder sublingual angevvandt vverden. 30 Arzneimittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemāften Verbindungen der Formel \ neben ublichen physiologisch vertrāglichen Trāgern und/oder 14Die Orale Appli cation 5-200 mg der Verbindung vor dem Geschlechtsverkehr stellt das bevorzugte Therapieschema still. Die Verbindung au al alu Losung parenteral, oral, buccal or sublingual angevvandt vverden. 30 Arzneimittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemāften Verbindungen der Formel ng ublichen physiologisch vertrāglichen Tragern und / oder 14

Verdūnnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.Verdūnnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimitt you ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.

Dia erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel ļ und die Arzneimittel, die die 5 erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel 1 enthalten, konnen sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.Dia erfindungsgemāBen Verbindungen der Formel and die Arzneimittel, die verbindungen der Formel 1 enthalten, konne sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daB die erfindungsgemāBen Verbindungen als veterinārmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und 10 Therapie von erektiler Dysfunktion bei mānnlichen Sāugetieren vervvendet werden konnen. Die Dosierung, das Appliaktionsschema und galenische Formulierung der Verbindung erfolgt unter Beachtung von Speziesunterschieden und den Erfordemissen der tierārztlichen Praxis. 15 Die Erfindung betrifft weiterhin fur diejenigen lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel ļEs ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, dB die erfindungsgembaBen Verbindungen als veterinarmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und 10 Therapie von erektiler Dysfunktion as well as Mannlichen Sugetieren vervvendet werden konnen. Dosierung, das Appliaktionsschema und galenische Formulierung der Verbindung erfolgt unter Beachtung von Speziesunterschieden und den Erfordemissen der tierārztlichen Praxis. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to give the title compound [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone der Formel.

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20 bei denen A fūr O oder NH steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sein konnen und VVasserstoff, sowie -Ci...5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, 25 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2. -N02. -CN, -COOH, -F. -Cl. -Br. -I. -O-C, 6-Alkyl. -S-C,. 6-Alkyl bedeuten konnen und R5 fur20 and denaturing the NH steals, R1 and R2 gleich oder verschieden, and Vasserstoff, sowieCi ... 5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkett, 25 ggf. non-monomer substitution with -OH, -SH, -NH2. -NO2. -CN, -COOH, -F. -Cl. -Br. -I. -O-C, 6-alkyl. -S-C,. 6-Alkyl bedeuten cone und R5 fur

Wasserstoff, sowie 15 15 LV 12793 -Ci...s-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -N02, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyi, -S-Ci...e-Alkyl oder Phenyl steht, deren Vervvendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, 5 von pulmonaler Hypertonie und GefāCerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen.Wasserstoff, sowie 15 15 LV 12793 -Ci ... s-Alkyl, up to two or more, ggf. non-carbohydrate substitution of -OH, -SH, -NH 2 -1 -NO 2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C 1-6 -alkyl, -S-Ci ... e-Alkyl or Phenyl steht, deren Vervvendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, 5 von Pulmonaler Hypertonie und GefaCerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen.

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daB die Verbindungen gemāB Formel 1 als essentieile strukturelle Voraussetzung fūr die 10 erfindungsgemāBe Anwendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = 0 oder NH vorhanden ist. 15 Bezūglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung auch die physiologisch vertrāglichen Salze dieser Verbindungen, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren 20 bzw. durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Ouaternierung tertiārer Amine zu quatemāren Ammoniumsalzen gewonnen werden kčnnen.Estraten als Therapyika zur Behandlung der Herzinsuffisienz. , als auch das Fragment A mit A = 0 or NH vorhanden ist. Therapyika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefaBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die erfindung auch die physiologisch vertrāglichen Salze dieser Verbindungen, die durch 20 bzw. durch Neutralization der Sāuren mit anorganischen oder organchen Basen bzw. durch Ouaternierung tertierer Amine zu quatemaren Ammoniumum gewonnen werden kčnnen.

Bezūglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als 25 Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung bei Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.Therapeutics zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefaBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, et al. L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.

Bezūglich der Vervvendung der genannten Verbindungen nach Formel ļ als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie 30 16 und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, kānnen die erfindungsgemšUen Verbindungen sowohl systemisch, beispielsweise intravertos, intramuskulār, subcutan, als auch oral appliziert werden. Die orale Applikation der erfindungsgemāBen Verbindungen ist besonders bevorzugt. 5Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie 30 16 und GefaBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, asen d erfindungsgemšenen verbindungen sowohl systemisch, beispielsweise intravertos, intramuscular, subcutaneous, als auch oral appliziert werden. Die orale Applikation der erfindungsgemāBen Verbindungen ist besonders jerk. 5

Es ist weiterhin Bestandteii dieser Erfindung, daB die in den Ausfūhrungsbeispielen beschriebene Lāsung der erfindungsgemāfien Verbindungen bezūglich der Vervvendung der genannten Verbindungen nach Formel ļ als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler 10 Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, fūr die orale Applikation besonders bevorzugt vervvendet wird.Es ist weiterhin Bestandteii dieser Erfindung, daB den der Ausführungsbeispielen beschriebene Lassung der erfindungsgemáfien Verbindungen nach Formation Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler 10 Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen besonders wading into the vervvendet wird.

Die Verbindungen kānnen als Lāsungen auch parenteral, buccal oder sublingual angewandt werden. 15Die Verbindungen asnnen als Lāsungen auch parenteral, buccal oder sublingual angewandt werden. 15

Arzneimittel, die eine oder mehrere der genannten erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel 1 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Trāgern und/oder Verdunnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteii dieser Erfindung. 20Arzneimittel, die eine oder mehrere der genannten erfindungsgemāfien Verbindungen der Formel 1 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Tragern und / oder Verdunnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimitt you ebenfalls Bestandteii dieser Erfindung. 20

Die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formel 1 und die Arzneimittel, die die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formel ļ enthalten, kānnen sovvohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt vverden. 25Die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formel 1 and die with Arzneimitt, die die genannten erfindungsgemālJen Verbindungen der Formelen, as sovvohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt vverden. 25

Die genannten erfindungsgenr^en Verbindungen der Formel 1 hemmen die PDE 3 und die PDE 5 in vitro zugleich und vergleichbar stark.The genomic genomic errindungsgeneration was carried out on a 1-gauge PDE 3 and die PDE 5 in vitro zugleich und vergleichbar stark.

Es wurde gefunden, daft die genannten erfindungsgemālien Verbindungen der Formel 1 in vivo eine Steigerung der Herzkontraktilitāt (positiv inotrope VVirkung) 30 und zugleich eine Vasodilatation, besonders in den arteriellen Gefāften bewirken. 17 17 LV 12793The in vivo in vivo rinse of the Verbindungen der Formel 1 (posiv inotrope VVirkung) 30 und zugleich eine Vasodilatation, besonders in den arteriellen Gefaften bewirken. 17 17 EN 12793

Es ist Bestandteil dieser Erfindung, daB durch das beschriebane duale VVirkprinzip der erfindungsgemāfien Verbindungen die Gefahren gravierender Blutdruck-verānderungen bzw. von hypoxisch bedingten Arrhythmien zurūckgedrāngt werden kānnen. 5 Es ist Gegenstand dieser Erfindung, daB die genannten Verbindungen der Formel 1 besonders fūr die Behandlung der Akutphase der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzkrankheit und des Cor pulmonale verwendet werden kānnen.Es ist Bestandteil dieser Erfindung, daB durch das beschriebane duale VVirprinzip der erfindungsgemāfien Verbindungen die Gefahren gravierender Blutdruck-verānderungen bzw. von hypoxisch bedingten Arrhythmien zurūckgedrāngt werden kānnen. 5 Es ist Gegenstand dieser Erfindung, dB die genannten Verbindungen der Formel 1 besonders fur die Behandlung der Akutphase der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzkrankheit und des Cor pulmonale verwendet werden kānnen.

Ausfūhrunasbeispiele 10 8-Methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon (1) 29,6 g (0,1 mol) 3-Amino-6-methoxy-2-(4-methyl-2-propylimidazol-1-yl)-pyridin werden in 165 ml Essigsāure vorgelegt und mit einer Lāsung von 11,8 g (0,14 mol) Kaliumcyanat in 15 ml VVasser versetzt. Danach werden unter Rūhren 15,5 15 ml konzentrierte SalzsSure (37 %ig) zugegeben und das Gemisch bei 25-30 eC 4 Stunden gerūhrt. Danach wird die Reaktionslāsung mit 400 ml VVasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge auf pH = 8 gestellt. Unter Eiskūhiung kristallisiert dabei N-[6-Methoxy-2-(4-methyl-2-propyl-imidazol-1 -yl)-pyrid-3-yl]-hamstoff aus. Dieses Zwischenprodukt wird abgetrennt, mit VVasser gewaschen 20 und bei 60 *C getrocknet.10-Methoxy-3-methyl-1-propylimidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone (1) 29.6 g (0.1 mol) of 3-amino- 6-Methoxy-2- (4-methyl-2-propylimidazol-1-yl) -pyridine was added in 165 mL of Essigsur solution and 11.8 g (0.14 mol) of Kalium cyanate in 15 mL of Vasser verset. Danach werden unter Rūhren 15.5 15 ml of concentrate SalzsSure (37%) zugegeben und das Gemisch and 25-30 eC 4 Stunden gerur. Danach wird die Reationslasung 400 ml VVasser versetzt and what is the concentrator Natronlauge auf pH = 8 gestels. Unter Eiskūhiung crystallized with N- [6-Methoxy-2- (4-methyl-2-propylimidazol-1-yl) -pyrid-3-yl] -hamstoff aus. Dieses Zwischenprodukt wird abgetrennt, what VVasser gewaschen 20 und and 60 * C getrocknet.

Dieser Hamstoff wird in 100 ml DMF 4 Stunden am Ruckfluft gekocht. Durch anschlieBende Kūhlung der Reaktionslāsung mit Eis kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgetrennt, mit DMF gevvaschen und bei 80 °C getrocknet.Dieser Hamstoff in 100 ml DMF 4 Stunden am Ruckfluft gekocht. Durch anschlieBende Kuhlung der Reactional slurry to crystallize the product. I wird abgetrennt what DMF gevvaschen und and 80 ° C getrocknet.

Ausbeute: 14 g ( 51 % d. Th.)Yield: 14 g (51% of theory)

25 Schmelzpunkt: 294 - 295 eC25 Schmelzp: 294-295 eC

Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Variante konnen zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1. hergestellt werden . von denen folgende 30 beispielhaft angefūhrt werden : 18 18Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Variante conne zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1. hergestellt werden. von denen folgende 30 beispielhaft angefūhrt werden: 18 18

Verb. A R1 R2 R3 Schmelzpkt. rci 1 0 C3H7 ch3 ch3 294-295 (DMF) 2 0 H H ch3 314-317 (DMF) 3 0 H CH3 ch3 321-323 (DMF) 4 0 ch3 H ch3 309-311 (DMF) 5 0 C3H7 H ch3 289-290 (DMF) 6 0 C2Hs ch3 H 320 zers. (DMF) 7 0 C2H5 ch3 n X 0 314-315 (DMF) 8 NH C2H5 ch3 CHi-CeHs 276-278 (DMF) 9 0 C2H5 ch3 (CH2)3-OH 303-305 zers. (DMF) 10 0 C2H5 ch3 CH2(C=0)CH3 312-314 zers. (DMF) 11 0 CzHs ch3 CH2-2-pyridyl 299-301 (DMF) 12 0 ΟβΗβ H CH3 323 (DMF) 13 0 H c6h5 ch3 326 zers. (DMF) 5Verb. R1 R2 R3 is Schmelzpkt. rci 1 0 C3H7 ch3 ch3 294-295 (DMF) 2 0 HH ch3 314-317 (DMF) 3 0 H CH 3 ch 3 321-323 (DMF) 4 0 ch 3 H ch 3 309-311 (DMF) 5 0 C 3 H 7 H ch 3 289 -290 (DMF) δ 0 C2H5S3H3O2. (DMF) 7 0 C 2 H 5 ch 3 n X 0 314-315 (DMF) 8 NH C 2 H 5 ch 3 CH 1 -C 6 H 276-278 (DMF) 9 O C 2 H 5 ch 3 (CH 2) 3-OH 303-305 zers. (DMF) 10 O C 2 H 5 CH 3 CH 2 (C = O) CH 3 312-314 zers. (DMF) 11 O CzHsch3 CH2-2-pyridyl 299-301 (DMF) 12 0 ΟβΟβ H CH3 323 (DMF) 13 0 H c6h5 ch3 326 zers. (DMF) 5

Herstellung einer oral applizierbaren Losuna fūr die Verbinduna 1Herstellung einer oral applizierbaren Losuna fūr die Verbinduna 1

Die Verbindung 1 kann zum Beispiel im Verhāltnis von 10-50 mg pro ml in 1 N 10 Salzsāure gelost werden. Bei weiterer Verdūnnung mit destilliertem Wasser, dem 19 19 LV 12793 10 Volumen% Polyethylenglycol-660-12hydroxystearat (Solutol® HS 15) zugasetzt werden, im Verhāltnis 1:9 erhālt man eine klare Lčsung, dia 1-5 mg/ml der Verbindung 1 enthālt und als Trink- oder Injektionslēsung vervvendet werden kann.Die Verbindung 1 vial of 10 ml of 50 ml pro ml in 1 N 10 Salzsāure gelost werden. Volume% Polyethylenglycol-660-12hydroxystearat (Solutol® HS 15) casserole Werder, dem 19 19 EN 12793 10 Volume% Polyethylenglycol-660-12hydroxystearat enthalt and als Trinker Injektionslēsung vervvendet werden kann.

Bioloaische VVirkunaen der erfindunasaemžRen Verbindunaen bezūolich deren 10 Verwendunq zur Therapie von erectiler DvsfunktionBioloaische VVirkunaen der erfindunasaemžRen Verbindunaen beeolich deren 10 Verwendunq zur Therapie von erectiler Dvsfunktion

Die erfindungsgemāfien Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phospho-diesterase 5. Ihr therapeutisches Potentiai wird in vUro beispielsweise durch die Verstārkung der Wirkung von NO auf die intrazellulāren cGMP-Spiegel in 15 Fibroblasten der Ratte und die Reiaxation von humanem Corpus Cavemosum belegt.Die erfindungsgemāfien Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phospho-diesterase 5.

Inhibition der Phosphodiesterase 5 20 Die PDE 5-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fur 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Ūberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. 25 Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10. 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die 30 Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzymprāparation sowie die zur Erfassung des einzelnen lsoenzymes PDE 5 notvvendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0.5 μΜ (3H]-cGMP (ca. 6000 20 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen vverden als Stammlčsungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivitāt nicht beeinflufit. Nach dem Start der Reaktion mittels 5 Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37*C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben fūr weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μΙ 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation fūr 10 Minuten bei 37eC. Die Proben werden 10 auf Eis abgestoppt, jeweiis 400 μΐ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefāfce werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Ūberstandes werden direkt in SzintillationgefāBe ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils 15 unspezifischen Enzymaktivitāten werden in Gegenvvart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. Fūr die erfindungsgemāften Verbindungen wurden bezūglich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 ICso - Werte im Bereich von 10‘9 bis 10‘5 M bestimmt. Beispielsvveise vvurden fūr ausgewāhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende Werte 20 bestimmt:Inhibition der Phosphodiesterase 5 20 Die PDE 5-Activ wird in Enzymatic Parameter Aus Humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation and 700 x g Fur 20 minuten and Raumatemperat wird das thrombocytenreiche Plasma im Uberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. The Thrombocyten werden durch Ultraschall lyser and im PDE 5-Assay eingesetz. 25 Phosphodiesterase-Activated Wolverine Modifizierungen der von Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J., Appleman, M.M., Assay of Cyclic Nucleoside, Phosphodiesterase and Resolution of Multiple Molecular Forms of the Enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92). Die Reaction Enhaltes 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2, die Inhibitor In Variant Concentration, Enzyme Enzyme Enzyme Conclusion (PDE 5 Notvvendigen Weiteren Components). Durch die Zugabe des Substrates 0.5 µΜ (3H) -cGMP (ca. 6,000 20 CPM / Test) w / w Reaction gestartet Das Endvolumen 100 ml of DMSO-Concentration im Reactions. / v. Bei dieser DMSO-Concentration wd die PDE 5 -Activated nicht beeinflufit Nach dem Start der Reaction mittels 30 minuten and 37 * C incubator Durch ein Erhitzen der Testtubes fur 2 Minuten auf 110 eC wird Die Proben at a time of 30 µΙ 5'-Nucleotide (1 mg / ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) was added to the incubation flask 10 minuten and 37 µC. auf Eis abgestoppt, jeweiis 400 μΐ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 + 1 + 1) in gug gemixt and 15 min minus 3 min x 3,000 xg of centrifuger 200 µΙ Aliquotes des Uberstan des werden direkt in SintillationgefāBe ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Sintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils 15 Unspezifischen Enzymaktivitaten werden in Gegenvvart von 100 μΜ der and der Bestdung PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. Fur die erfindungsgemāften Verbindungen wurden unglucer der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC50 - Werte im Bereich von 10'9 bis 10'5 M bestimmt. Beispielsvveise vvurden fūr ausgewāhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende Werte 20 bestimmt:

Beispiel ICso fpmol/ll 1 0,01 5 0,12 7 0,10 8 0,07Beispiel IC 50 fpmol / 11 1 0.01 5 0.12 7 0.10 8 0.07

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast celis (RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der VVirkung von NO auf intrazeilulāre cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Der Grund- 21 21 LV 12793 mechanismus ist auf die glatte GefāRmuskulatur im Corpus cavemosum ūbertragbar.The induction of NO-Production in Fibroblasts (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast cell (RFL-6) stellen ein geeignetes Medium, i. E. Beeinflussung der VVungung von NO auf intrazylular cGMP-Spiegel zu untersuchen et al., 1991) Der Grund- 21 21 EN 12793 Mechanism ist auf die glatte GefaRmuskulur im Corpus cavemosum Ubertragbar.

Die erfindungsgemāRen Verbindungen verstārken konzentrationsabhāngig den 5 durch den NO-Donof S-nitroso-N-acetyl-D, L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulāren cGMP-Spiegel.Die erfindungsgemāRen Verbindungen verstārken consentrationsabhāngig den 5 durch den NO-Donof S-nitroso-N-acetyl-D, L-penicillamine induzerert Anstieg der intrazellulāren cGMP-Spiegel.

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 pmol/l signifikant einen Anstieg des cGMP - Spiegels. Die VVirksamkeit von 10 Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stārker, ais diejenige, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) erreicht wird.The inducer was thus induced by 1 µg / l concentration of 0.01 µmol / l Significant Anstieg des cGMP - Spiegels. Die VVirksamkeit von 10 Verbindung for 1 st of 10,000 fach stork, ais diejen, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitor 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) yeicht wird.

Relaxation von humanem Corous Cavemosum in vitro 15Relaxation von humanem Corous Cavemosum in vitro 15

In einem Organbad werden Streifen von humanem Corpus Cavemosum mit Noradrenalin prākontrahiert. Fur Testverbindungen wird die relaxierende Wirkung in Abhāngigkeit von der Konzentration ermittelt.In einem Organbad werden Streifen von humanem Corpus Cavemosum mit Noradrenalin. Fur Testverbindungen wert die relaxierende Wirkung in Abhāngigkeit von der Konzentration ermittel.

Die erfindungsgemālien Verbindungen wirken in Abhāngigkeit von der 20 Konzentration re!axierend auf die mit Noradrenalin prākontrahierten Corpus Cavemosum Streifen. So wurde beispielsvveise fūr die Verbindung 1 ein ECso-Wert von 0.35 pmol/l ermittelt.The corpus Cavemosum Streifen is used for the purpose of the present invention. This was then purified by centrifugation to EC 50 W / 0.35 pmol / l.

Biolooische Wirkunoen der erfindunasaemāRen Verbindungen bezūialich deren 25 Vervvenduno zur Theraoie der Herzinsuffizienz. von oulmonaler Hvpertonie und GefāRerkrankungen. die mit einer Minderdurchblutuno einheraehen.Biologoische Wirkunoen der erfindunasaemāRen Verbindungen bezūialich deren 25 Vervvenduno zur Theraoie der Herzinsuffizienz. von oulmonaler Hvpertonie und GefāRerkrankungen. die mit einer Minderdurchblutuno einheraehen.

Die genannten erfindungsgemāRen Verbindungen der Formel ļ sind duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 3 und der Phosphodiesterase 5. Ihr 30 therapeutisches Potential wird in vitro beispielsvveise durch die Verstārkung der VVirkung von NO auf die intrazellulāren cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte belegt. 22Die genannten erfindungsgemāRen Verbindungen der Forms Dual Inhibitoren der Phosphodiesterase 3 und der Phosphodiesterase 5. Ihr 30 therapeutisches Potential wird in vitro with a dysfunction of the cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte. 22

Inhibitžon der Phosphodiesterase 3Inhibiton Phosphodiesterase 3

Die PDE 3-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten 5 bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fūr 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Ūberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 3-Assay eingesetzt.Die PDE 3-Activ wird in Enzympration Parenteral aus Humanen Thrombocyten 5 bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguli. Durch eine Zentrifugation and 700 x g of 20 minuten and Raumatemperat wird das thrombocytenreiche Plasma im Uberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. The Thrombocyten werden durch Ultraschall lyser and im PDE 3-Assay eingesetz.

Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von 10 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resoiution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzymprāparation sowie die zur 15 Erfassung des einzelnen lsoenzymes PDE 3 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μΜ [3H]-cAMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlosungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration 20 wird die PDE 3 -Aktivitāt nicht beeinfluCt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37eC inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben fūr vveitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μΙ 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus 25 adamanteus) erfolgt eine Inkubation fur 10 Minuten bei 37°C. Die Proben vverden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μΙ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und vvieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die ReaktionsgefāBe werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes vverden direkt in SzintillationsgefāBe ūberfūhrt. Nach der 30 Zugabe von 3 ml Szintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Die jevveils unspezifischen Enzymaktivitāten vverden in Gegenvvart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 3 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert 23 LV 12793 Fūr die erfindungsgemSBen Verbindungen vvurden bezūglich der Inhibition der Phosphodiesterase 3 IC» - Werte im Bereich von 10* bis 10* M bestimmt Beispielsweise vvurden fūr ausgevvdhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende Werte bestimmt: 5Die Phosphodiesterase-Activated by the method of Modifizierungen nach der von 10 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J., Appleman, M.M., Assay of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase and Resolutions of Multiple Molecular Forms of the Enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92). The reaction was carried out with 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, in Inhibitor in Variables, and Enzyme Enzyme Enzyme PDE 3 notwendigen weiteren Components (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0.5 µΜ [3 H] -cAMP (ca. 6000 CPM / Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlosungen in DMSO angeset. DMSO-Concentration im Reactiongemisch ist 1% v / v. Bei dieser DMSO-Konzentration 20 wird die PDE 3 -Activate nicht beeinfluCt. Nach dem Start der Reaction Non-Substrat-Zugabe werden die Proben 30 minuten and 37eC incubator. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben fūr vveitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μΙ 5'-Nucleotide (1 mg / ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus 25 adamanteus) was added to the incubation fur 10 Minuten and 37 ° C. Die Proben vverden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μΙ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 + 1 + 1) in gut gemixt und vvieder 15 minuten auf Eis incuber. The reaction mixture was heated to 20 minutes and 3000 x g of centrifuge. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes vverden direkt in SzintillationsgefāBe ūberfūhrt. Nach der 30 Zugabe von 3 ml Sintillator vverden die Proben im Betacounter gemessen. Bleich ererein g EnSymptactivated in PDE 3 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert 23 EN bestimmt Beispielsweise vvurden fur ausgevvdhlte Ausfuhrungsbeispiele folgende Werte bestimmt: 5

Beispiel ICso tumol/lļ 1 0,02 5 0.04 7 0.07 8 0,07 10Beispiel ICso tumol / ll 1 0.02 5 0.04 7 0.07 8 0.07 10

Inhibition der Phosphodiesterase 5Inhibition der Phosphodiesterase 5

Die PDE 5-Aktivitāt wird in Enzymprāparationen aus humanen Thrombocyten 15 bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g fūr 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im llberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten vverden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Aktivitāt wird mit einigen Modifizierungen nach der von 20 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympršparation sowie die zur 25 Erfassung des einzeinen lsoenzymes PDE 5 notvvendigen vveiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μΜ [3H]-cGMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen betrāgt 100 ml. Testsubstanzen vverden als Stammlosungen in DMSO angesetzt. Die DMSO- 24Die PDE 5-Activ wird in Enzymatic Parameter Aus Humanen Thrombocyten 15 bestimmt. Humanes Blut vvurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation and 700 x g of 20 minuten and Raumatemperat wird das thrombocytenreiche Plasma im llberstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Thrombocyten vverden durch Ultraschall lyser und im PDE 5-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Activated by the method Modifizierungen nach der von 20 Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J., Appleman, M.M., Assay of Cyclic Nucleoside, Phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92). The reaction mixture was treated with 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2, die Inhibitor in Variables, and Enzyme Enzyme Concentration (PDE 5). Durch die Zugabe des Substrates 0.5 μΜ [3H] -cGMP (ca. 6000 CPM / Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen 100 ml. Testsubstanzen vverden als Stammlosungen in DMSO angeset. Die DMSO-24

Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivitāt nicht beeinfluBt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die 5 Proben bleiben fūr weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 pl 5'-Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation fūr 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μΙ einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1+1+1) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die 10 ReaktionsgefāHe werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes werden direkt in Szintillationsgefālie ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitāten werden in Gegenwart von 100 μΜ ΙΒΜΧ bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. 15 Fūr die erfindungsgemāften Verbindungen wurden bezugiich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC50 - VVerte im Bereich von 10‘9 bis 10'5 M bestimmt. Beispielsvveise wurden fūr ausgewāhlte Ausfūhrungsbeispiele folgende VVerte bestimmt: 20Concentration im Reaktionsgemisch ist 1% v / v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Activate nicht beeinfluBt. Nach dem Start der Reaction Nonsels in Substrat-Zugabe werden die Proben 30 minut and 37 ° C incubator. Durch ein Erhitzen der Testtubes fūr 2 Minuten auf 110 eC wird die Reaktion gestoppt. Die 5 Proben bleiben fūr weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 µl 5'-Nucleotide (1 mg / ml, Aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt ein Inkubation fur 10 Minuten and 37 ° C. Aliquots of 400 µl einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 + 1 + 1) were added to the sample, gutthem and wieder 15 min. The reaction was allowed to proceed for 20 minutes and 3000 x g centrifuge. 200 μΙ Aliquotes des Oberstandes werden direkt in Szintillationsgefalise ūberfūhrt. Nach der Zugabe von 3 ml Sintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitaten werden in Gegenwart von 100 μΜ der der der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testvverten subtrahiert. 15 Fur die erfindungsgemäften Verbindungen wurden bezugiich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC50 - Verte im Bereich von 10'9 bis 10'5 M bestimmt. Beispielsvveise wurden fūr ausgewāhlte Ausführungsbeispiele folgende VVerte bestimmt: 20

Beispiel IC50 fumol/lļ 1 0.01 5 0,12 7 0,10 8 0,07Beispiel IC50 fumol / ll 1 0.01 5 0.12 7 0.10 8 0.07

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast celis RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der VVirkung von NO auf intrazellulāre cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Der Grund-mechanismus ist auf die glatte GefāBmuskulatur ubertragbar. 25 LV 12793Inductive NO-Production in Fibroblasts (Ratte) 25 Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast celis RFL-6) steenin geeignetes Medium dar, Beeinflussung der VVungung von NO auf intrazellular cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Grund-mechanismus ist auf die glatte GefāBmuskulatur ubertragbar. 25 EN 12793

Die erfindungsgemāSen Verbindungen verstārken konzentrationsabhāngig den durch den NO-Donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulāren cGMP-Spiegel. 5Die erfindungsgem en b b ver ār entr sti sti sti sti sti sti sti sti sti sti sti. 5

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 μτηοΙ/Ι signifikant einen Anstieg des cGMP-Spiegels. Die Wirksamkeit von Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stārker ais diejenige, die durch Vervvendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) erreicht 10 wird.This is induced by induction of 1 µl of signaling and 0.01 µg / ml signaling. Die Wirksamkeit von Verbindung for 1 st of 10,000 fachs of the PDE-Inhibitor 3-lsobutyl-1-methylxanthin (ΙΒΜΧ) for example 10 wird.

Kreislaufanalvse am narkotisierten Beaole-Hund Fūr diese Untersuchung vvurden 4 mānnliche Beagle-Hunde mit einer 15 Kčrpermasse von 9,0 bis 15,0 kg vervvendet. Die Tiere vvurden mittels 80 mg/kg Cloralose und 400 mg/kg Urethan intravenos narkotisiert. Die Hunde vvurden intubiert, jedoch nicht kūnstlich beatmet.Kreislaufanalvse am narcisierten Beaole-Hund Fūr diese Untersuchung vvurden 4 mānnliche Beagle-Hunde mit einer 15 Kčrpermasse von 9.0 bis 15.0 kg of quince. Dilute 80 mg / kg Cloralose und 400 mg / kg Urethan intravenous narcissus. Die Hunde vvurden intubiert, jedoch nicht kūnstlich beatmet.

Anschlieftend erfolgte die Prāparation der A. brachialis zur Aufnahme des peripheren Blutdruckes. Fūr die Registrierung des systolischen / diastolischen 20 linksventrikulšren Druckes vvurde ūber die rechte A. carotis ein Micro-Tip-Katheter eingefūhrt. Das Herzminutenvolumen vvurde mittels Thermodilution bestimmt. Dafūr vvurde ein Svvan-Ganz-Katheter ūber die V. femoralis eingefūhrt. Der Katheter vvurde so positioniert, daft ūber dessen Spitze der Blutdruck in der A. pulmonalis erfalit vverden konnte. Es vvurden 3,0 ml physiologischer 25 Kochsaizlosung (Temp. 4,0 °C) injiziert und aus der Ānderung der Temperatur im Aortenstamm das Herzminutenvolumen bestimmt.Anschlieftend erfolgte die Prāparation der A. brachialis zur Aufnahme des peripheren Blutdruckes. Fur die Registrierung des systolischen / diastolischen 20 linksventrikulšren Druckes vvurde ūber die rechte A. carotis ein Micro-Tip-Katheter eingefūhrt. Das Herzminutenvolumen vvurde mittels Thermodilution bestimmt. Dafur vvurde ein Svvan-Ganz-Katheter Uber die V. femoralis eingefūhrt. Katheter vvurde so positioniert, daft ūber dessen Spitze der Blutdruck in der A. pulmonalis erfalit vverden frog. After purification, 3.0 ml of physiologic cochineal (Temp. 4.0 ° C) was injected and diluted with an Astrenstamm das Herzminutenvolumen bestimmt.

Die Ableitung des Oberflāchen-EKGs erfolgte von den Giiedmalien. Die Ausvvertung der EKG-Parameter erfolgte automatisch.Die Ableitung des Oberflāchen-EKGs erfolgte von den Giiedmalien. Die Ausvvertung der ECG-Parameter erfolgte automatisch.

Die Erfassung und Berechnung aller Blutdruckwerte erfolgte mit einem computer-30 gestūtzten System.Die Erfassung und Berechnung aller Blutdruckwerte erfolgte mit einem computer-30 gestztzten System.

In diesen Untersuchungen konnte gezeigt vverden, Οββ beispielsvveise die erfindungsgemāGe Verbindung 1 nach intragastraler Applikation im Dosisbereich von 0,25 bis 3,0 mg/kg dosisabhāngig die Kontraktionskraft des Herzens (Anstieg 26 der linksventrikulāren Druckanstiegsgeschwindigkeit bis auf das 4fache) mit einer Steigerung des Herzminutenvolumens bis auf das Doppelte verstārkt. Trotz der starken Steigerung der Herzarbeit stieg der arterielle Blutdruck nur initial leicht an und die Druckamplitude erhāhte sich. Hčhere Dosierungen senkten den 5 systo!ischen Blutdruck leicht.In diesen Untersuchungen frog to stop vverden, Οββ beispielsvveise die erfindungsgemāGe Verbindung 1 nach intragastraler Application im Dosisbereich von 0.25 bis 3.0 mg / kg dosisabhankgig die Contra craft des Herzens bis auf das doppelte verstārkt. Trotz der starken Steigerung der Herzarbeit stieg der arterielle Blutdruck nur initial leich an und die Druckamplitude erhāhte sich. Hčhere Dosierungen senkten den 5 systo! Ischen Blutdruck leicht.

Trotz der immensen und langanhaltenden Steigerung der Herzleistung durch die Verbindung 1 vvurden keine hypoxisch bedingten Arrhythmien oder Extrasystolen beobachtet, was die starke coronardilatatorische Wirkung belegt.Trotz der immensen und langanhaltenden Steigerung der Herzleistung durch die Verbindung 1 vvurden keine hypoxisch bedingten Arrhythmien oder Extrasystolen beobachtet, was die starke coronardilatatorische Wirkung.

Patentansorūche 1. Verfahren zur Herstellung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1Patent patent 1. Verfahren zur Herstellung von lmidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinonen der Formel 1

HH

worin A fūr 0 oder NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verschieden sein konnen undworin A fool 0 or NH steht, R1, R2, R3 gleich oder verschieden wall cone

Wasserstoff, sowie -Ci...i-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NHCi...6-Alkyl, -N(C,...e-Alkyl)2, -NHC6._i4Aryl, -N(C6„t4Aryl)2. -Ν(0ι..<6Α^Ι)(0β...ΐ4ΑτγΙ), -NOz, -CN, -COOh, -COOCi...sAlkyl, -(C=0)Ct._sAlkyi. -F, -Cl, -Br, -I, -0*Ci_.5-Alkyl, -0-C6.„i4-Aryl, -Š-Cļ„e-Alkyl, -S-Ce.„i4Aryl, “0S02Ci_.6Alkyl, -0SO2Ce...i4Aryl, mono-, bi- oder tricydischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttlgten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedem, mono-, bi* odertricydischen gesāttigten oder ein· oder mehrfach ungesāttigten Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2...8-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesāttigt. geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -NHCi...6-Alkyl, -N{Ci...e-Alkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6„.i4Aryl)2, -N(Ci._eAlkyl)(Ce.j4Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCi_.sAlkyl, -(C*0)C,...5Alky!. -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...6-Alkyl, -0-C6.„i4-Aryl, -S-C,_.6-AJkyl, -S-C6„.i4Ary!, -0S02C,...6Alkyl, •OS02Ce...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein-oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Heterocyden mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2.„e-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, geradkettig oder verzvveigtkettig, 28 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2l -NHCi..,e-Alkyl, -N(Ci...rAIkyl)2, -NHC6...i4Aryl, -N(Ce...i4Ary!}2, -N(Ci...eAIkyI)(C6...t<AryI). -NO2, -CN, -COOH, -CQOCi„.sAlkyl, -{0*0)0, ..sAlkvl, -F, -Cl. -Br, -I. -0-Ci...6-Alkyl, -0-Ce.„i4-Ary!, -S-Ci...e-Alkyl, -S-Ce.j 4Aryl, -OS02Ci...6Alkyl, 5 *0S02C6...14Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach. ungesāttigten Heterocyden mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, 10 -mono-, bi- oder tricydische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Carbocyden mit 3 ...14 Ringgliedem, ggf. ein-oder mehrfach substituiert mit-OH, -SH, -NH2, -NHCi...rAlkyl, -N(Ci...rAlkyl)2l -NHC6...i4Aryl, -N(C6...i4Aryl)2, -N(C1._6Alkyl)(C6.j4Aryl), -N02i -CN, -COOH, -C00C,...5Alkyl, -(C=0)C,.„sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 15 -0-Ci..6-Aikyl, -0-Ce._u-Aryl, -S-Ci„.6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02Ci...6Alkyl, -0S02Ce...i4Aryl, -mono-, bi- oder tricyclische gesāttigte oder ein- oder mehrfach ungesāttigte Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, 20 ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NHi -NHCi...e-Alkyl, -N(C,„s-Alkyl)2, -NHC6_.,4Aryl, -N(Ce...nAryl)2. -N{C,_6Alkyl){Ce...i4Aryl), -N02, -CN, -COOH, -COOCu.sAII^I, -(C=0)C1„.5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci.„6-Alkyl, -0-Ce„i4-Aryl, -S-Ci.„6-Alkyl, -S-C6...i4Aryl, -0S02C,...6Alkyl, -0S02C6...,4Aryl, 25 bedeuten konnen; gekennzeichnet dadurch, daS 3-Aminopyridine der Formel 2 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3Wasserstoff, sowie -Ci ... i-Alkyl, up to dice or verzweigtkettig, ggf. non-volatile substitute with -OH, -SH, -NH2, -NHCi ... 6-Alkyl, -N (C, ... e-Alkyl) 2, -NHC6-16Aryl, -N (C6 't4Aryl) 2. -Ν (0en .. < 6Α ^ Ι) (0β ... ΐ4ΑτγΙ), -NOz, -CN, -COOh, -COOCi ... sAlkyl, - (C = 0) Ct._sAlkyi. -F, -Cl, -Br, -I, -O * C 1-5 -alkyl, -O-C 6. "4-Aryl, -S-C 1" e-Alkyl, -S-Ce. .6Alkyl, -0SO2Ce ... i4Aryl, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder-oder-mehrfach ungesāttlgten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedem, mono-, bi * odertricydischen gesāttigten oder ein · oder mehrfach ungesāttigten Heterocyclen mit 5. ..15 Ringgliedem und 1 ... 6 Heteroatomen, die creep, N, 0 and S, -C2 ... 8-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesāttigt. geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. non-carbohydrate substitution with -OH, -SH, -NH 2 -1 -NHCi ... 6-Alkyl, -N {C 1-6 -alkyl) 2 1 -NHC 6 ... i4Aryl, -N (C 6 '. 2, -N (C1-6Alkyl) (Ce.j4Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCi_.sAlkyl, - (C * O) C, ... 5Alky !. -F, -Cl, -Br, -I, -O-C 1-6 -alkyl, -O-C 6. "4-Aryl, -SC, -6-AJkyl, -S-C6". , -0SO2C, ... 6Alkyl, • OS02Ce ... i4Aryl, mono-, bi-, oder tricyclischen gesättigten oder-oder Mehrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach ungesāttigten Heterocyden mit 5 ... 15 Ringgliedem und 1 ... 6 Heteroatomen, die vorzugsvveise N, 0 und S sind, -C2., e-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesāttigt, up to 2, or verzvveigtkett, 28 ggf. e-oder and substitution of -OH, -SH, -NH2l-NHC1, e-Alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, -NHC6 ... i4Aryl, -N (Ce ... i4Ary! } 2, -N (C 1 -C 6 alkyl) (C6 ... t < AryI). -NO2, -CN, -COOH, -CQOCi '.sAlkyl, - {0 * 0) 0, ..Subvl, - F, -Cl. -Br, -I. -O-C 1-6 -alkyl, -O-Ce '-14-Aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-Ce.j 4Aryl, -OSO 2Ci ... 6Alyl, 5 * 0S02C6 ... 14Aryl, mono-, bi- or tricyclichen gesättigten oder oder odrfach ungesāttigten Carbocyclen mit 3 ... 14 Ringgliedem, mono-, bi-oder tricydischen gesāttigten oder ein- oder mehrfach. ungesāttigten Heterocyden mit 5 ... 15 Ringgliedem und 1 ... 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, 10-mono-, bi-, or tricydische gesāttigte oder ein oder mehrfach ungesāttigte Carbocyden mit 3 ... 14 Ringgliedem , ggf. ein-oder or substitution of mit-OH, -SH, -NH2, -NHC1 ... rAlkyl, -N (C1-6Alkyl) 2-NHC6 ... i4Aryl, -N (C6 ... i4Aryl) 2, -N (C 1-6 Alalkyl) (C 26-14 Aryl), -NO 2 -CN, -COOH, -C00C, ... 5Alyl, - (C = O) C, "sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, 15-O-C 1-6 -alkyl, -O-C 1-6 -Aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-C 6 - i4Aryl, -OSO 2 Ci ... 6Alkyl, - 0SO2Ce ... i4Aryl, mono-, bi- or tricyclohe gesatigte oder orthorhyde un heterocyclen mit 5 ... 15 Ringgliedem und 1 ... 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, 20 ggf. non-volatile substitute with -OH, -SH, -NHi-NHC1 ... -alkyl, -N (C, "s-Alkyl) 2, -NHC6-, 4Aryl, -N (Ce ... nAryl) 2. -N {C11-6alkyl) {Ce ... 4Aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCu.SAII ^ I, - (C = O) C1 ".5Alkyl, -F, -Cl, -Br , -I, -O-C1-6-Aryl, -O-Ce-4-Aryl, -S-C1-6-Alkyl, -S-C6, -I4Aryl, -OSO2C, ... 6Alyl, -0SO2C6, 4Aryl, 25 bedeuten; gekennzeichnet dadurch, daS 3-Aminopyridine der Formel 2 with identischer Bedeutung von A, R1, R2 and R3

R3 N AR3 N A

R2 2 30 29 LV 12793 in einem organischen Losungsmittel in Gegenvvart einer Sāure mit elnem Cyanat umgesetzt vverden und die dabei entstehenden Hamstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 und R3R2 2 30 29 LV 12793 in einem organchen Losungsmittel in Gegenvvart einer Sāure what is Cyanat umgesetzt vverden and die omstehenden Hamstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R1, R2 and R3

5 nachfolgend in einem organischen Ldsungsmittel so erhitzt werden, daū eine Cyclisierung zu den erfindungsgemālSen Verbindungen der Formel 1 erfolgt 2. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāfi īo Anspruch 1, besonders bevorzugt unter Verwendung von Alkalicyanaten fūr die5 nachfolgend in einem organchen ls lungssungen erhitzt werden, e nd Cyclisierung zu den erfindungsgemálenen.

Gevvinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. 3. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemālS den Ansprūchen 1 und 2, besonders bevorzugt unter Verwendung von protischen 15 LOsungsmitteln fūr die Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. 4. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1, nach dem Verfahren gemātt den Ansprūchen 1 bis 3, mit besonders bevorzugter Gewinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer Mineralsāure. 20 5. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāG Anspruch 1 bis 4, mit besonders bevorzugter Gevvinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer konzentrierten Mineralsāure, die mit dem vervvendeten protischen Lfisungsmittel gemāS Anspruch 3 mischbar ist. 6. Herstellung von Verbindungen nach Formel ļ nach dem Verfahren gemāS den Ansprūchen 1 bis 5, mit besonders bevorzugter Cyc!islerung der Hamstoffe gemāū Formel 3 unter Vervvendung von Lfisungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 *C. 25 30 7. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāll Anspruch 1 bis 6, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemāfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt >100 “C. 5 8. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemāU den Ansprūchen 1 bis 7, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemālS Formel 3 unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von > 80 ’C. īo 9. Herstellung von Verbindungen nach Formel ļ nach dem Verfahren gemāG Anspruch 1 bis 8, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Hamstoffe gemāfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von >100eC. 15 10. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemāS Anspruch 1 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 11. Verwendung physiologisch vertragllcher Salze der Verbindungen nach Formel 1 20 gemālS Anspruch 10, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren bzw. durch Neutralisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Ouatemierung tertiārer Amine zu quatemāren Ammoniumsalzen, als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 25 12. Bei Verbindungen nach Formel 1 gemāll den Ansprūchen 10 und 11 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die Vervvendung dieser Verbindungen in der D-Form . der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Fade von Verbindungen nach Formel ļ gemāB den Ansprūchen 10 und 11 mit mehreren asymmetrischen 30 Kohlenstoffatomen die Verwendung der diastereomeren Formen und derenGevvinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. 3. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gem den Ansprūchen 1 und 2, besonders stun unter Verwendung von protischen 15 LOsungsmitteln fūr die Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3. , nach dem Verfahren gemātt den Ansprūchen 1 bis 3, what besonders bevorzugter Gewinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer Minerals. 20 5. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemg Anspruch 1 bis 4, which besonders the gutter gevvinnung der Zvvischenprodukte der Formel 3 in Gegenvvart einer konsentrierten Minerals, die mit dem vervvendeten protischen Lfisungsmittel gems Anspruch 3 mischbar ist. 6. Herstellung von Verbindungen nach Forms dem Verfahren gem den den Ansprüchen 1 bis 5, what besonders bevorzugter Cyc! Islerung der Hamstoffe gemāue Formel 3 unter Vervvendung von Lfisungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 * C. 25 30 7. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gem Anspruch 1 bis 6, which is a probe dysfunction cyclisierung der Hamstoffe gemfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 "C. 8 8. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gem in den Anspruchen 1 bis 7, which is a probe duct in a Cyclisierung der Hamstoffe germ gland Formel 3 unter Verwendung einer Reaction temperature at > 80 'C. 9 9. Herstellung von Verbindungen nach Formal dem Verfahren gemāG Anspruch 1 bis 8, with besonders inverter Cyclisierung der Hamstoffe gemfi Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung einer Reactor temperature > 100eC. 10 10. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 g. Anspruch 1 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erectiler Dysfunktion (Impotenz). 11. Verwendung physiologisch vertragllcher Salze der Verbindungen nach Formel 1 20 gem Anspruch 10, gekennzeichnet durch Neutralization der Basen mit anorganischen oder organchen Suren bzw. durch Neutralization der Sāuren mit anorganischen oder organchen Basen bzw. durch Ouatemierung tertiary Amine zu quatemaren Ammonium salt, als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erectiler Dysfunktion (Impotenz). 12. Bei Verbindungen nach Formel 1 gem A denpreschen 10 and 11 asymmetrychene Kohlenstoffatom die Vervvendung dieser Verbindungen in der D-Form. der L-Form und D, L-Mischungen sowie im Fade von Verbindungen nach Formula 1 and Dissolve Asymmetric Diastereomeric Diastereomeric Diastereomeren formen und deren

Mischungen als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz). 31 LV 12793 13. Von den Verbindungen nach Formel i gemāC den Ansprūchen 10 bis 12 besonders die Vervvendung einer der folgenden Verbindungen: 8-Methoxy-3-methyl-1-prapyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 5 8-Methoxy-imidazo[1,5-a}-pyrido[3,2-e}-pyrazinon; 8-Methoxy-3-methyl-imidazo[1I5-a]-pyrido[3l2-e]-pyrazinan; io 8-Methoxy-1 -methyl-imidazo[1,5-a}-pyrido[3t2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -propyi-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1-Ethy{-8-hydroxy-3-methyMmidazo(1,5-a]-pyrido[3,2-e}-pyrazinon; 15 1 -Ethyl-8-methoxy«^-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-(3-hydroxypropoxy)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyraanon; . 20 1-Ethyl-3-methyl-8-(2-oxopropoxy)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]«pyrazinon; 1 -Ethyl-3>methyi-8-(2-pyridylmethoxyHmida2o[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -phenyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 25 8-Methoxy-3-phenyl-īmidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]>pyraanon. 14. ArzneimitteI, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gem&S Anspruch 10 30 bis 12 neben ūbfichen physioiogisch vertrāglicnen Trāgem und/oderMischungen als therapeutische VVirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erectiler Dysfunktion (Impotenz). 12 EN 12793 13. Von den Verbindungen nach Formel i gem a denpreschen 10 bis 12 besonders die Vervvendung einer der folgenden Verbindungen: 8-Methoxy-3-methyl-1-prapyl-imidazo [1,5-a] -pyrido [3, 2-e] pyrazinone; 8-Methoxyimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-Methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazine; 8-Methoxy-1-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3t-2] -pyrazinone; 8-Methoxy-1-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1-Ethyl {-8-hydroxy-3-methyMmidazo (1,5-a) -pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 15 1 -Ethyl-8-methoxy-1-methyl-imidazo [1.5- a] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1-Ethyl-8- (3-hydroxypropoxy) -3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyranone; 20 1-Ethyl-3-methyl-8- (2-oxopropoxy) -imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1 -Ethyl-3 > methyi-8- (2 PyridylmethoxyHydroxy [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 8-Methoxy-1-phenyl-imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 8-Methoxy-3-phenyl-imidazo [1,5-a] -pyrido [3,2-e] > pyran 14. ArzneimitteI, enthaltend eine or mehrere Verbindungen gem & S Anspruch 10 30 bis 12 neben ubbichen physioiogisch vertragglin Faith und / oder

Verdūnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daQ eine oder mehrere Verbindungen gemdft den Ansprūchen 10 bis 12 mit 5 32 gebrāuchlichen pharmazeutischen Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsvveise sonstigen Hiifsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden. 16. Venvendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemāft den Ansprūchen 10 bis 12 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprūchen 14 und 15 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsweise sonstigen īo Hiifsstoffen. 17. Venvendung der Verbindungen gemāS den Ansprūchen 10 bis 12 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (impotenz) gemāU den Ansprūchen 14 und 16, besonders 15 bevorzugt mittels oraler, parenteraler, buccaler oder sublingualer Applikation. 18. Venvendung der Verbindungen gemāB den Ansprūchen 10 bis 12 als veterinārmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei mānniichen Sāugetieren. 20 19. Venvendung von lmidazo[1,5-a]-pyrido[3(2-e]-pyrazinonen der Formel 1Verdūnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 15 VERFAHREN zur Herstellung eines Arzneimittel claimed in claim 14, dadurch gekennzeichnet, eine oder mehrere DAQ compounds gemdft den Ansprūchen 10 bis 12 mit 5 32 gebrāuchlichen pharmazeutischen Trāgerstoffen und / oder sonstigen Verdūnnungsmitteln beziehungsvveise Hiifsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise eine therapeutisch in anwendbare Form gebracht werden . 16. Veneerung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gem a denpreschen 10 bis 12 und / oder von zerereitungen nach den aspruchen 14 and 15 aliquin in Kombination untereinander or in a combination of Trigger and underexpression of the stigma. 17. Venvendung der Verbindungen gem s den Ansprüchen 10 bis 12 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erectiler Dysfunktion (impotenz) gemu den Anspruchen 14 und 16, besonders 15 interspersed mitels oraler, parenteraler, buccaler or sublingual applicator. 18. Venvendung der Verbindungen gemba den Ansprūchen 10 bis 12 als veterinarmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erectiler Dysfunktion and mannichen Sugetieren. 20 19. Venvendung von lmidazo [1,5-a] -pyrido [3 (2-e] -pyrazinone der Formel 1)

HH

worin A fūr 0 oder NH steht, 25 R1 und R2 gleich oder verschieden sein kčnnen und VVasserstofF. sowie -Ci...s'Alkyl, geradkettig oder verzvveigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit-OH, -SH, -NH2, -NO2. -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...rAlkyl, -S-Ci...6-Alkyl 30 bedeuten kdnnen und 33 LV 12793worin A fury 0 or NH steht, R1 and R2 gleich oder verschieden wall kčnnen und VVasserstofF. sowie -Ci ... s'Alkyl, up to dime or verzvveigtkett, ggf. e-oder and substitution of mit-OH, -SH, -NH2, -NO2. -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C ... rAlkyl, -S-Ci ... 6-Alkyl 30 bedeuten kdnnen und 33 LV 12793

Ra furRa fur

Wasserstoff, sowie •Ci.„5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein* oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH2, -NO*. -CN, -COOH, 5 -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci...s-Alkyl, -S-C1 „.e-AlkyI oder Phenyl steht, als therapeutische Wirkstotfe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefālierkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 10 20. Vervvandung physiologisch vertriglicher Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemātt Anspruch 19 , gekennzeichnet durch Neutraiisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sāuren bzw. durch Neutraiisation der Sāuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quatemierung tertiārer Amine zu 15 quatemāren Ammoniumsalzen, ais therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefātlerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 21. Bei Verbindungen nach Formel 1 gemāG den Ansprūchen 19 und 20 mit einem 20 asymmetrischen Kohlenstoffatom die Verwendung dieser Verbindungen in der D-Wasserstoff, sowie • Ci. "5-Alkyl, up to two, or verzweigtkett, ggf. ein * oder or substitute of -OH, -SH, -NH2, -NO *. -CN, -COOH, 5-F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6alkyl, -S-C1'e-AlkyI or Phenyl steht, als therapeutische Wirkstotfe zur Herstellung von Arzne zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefālierkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 10 20. Vervvandung physiologisch vertriglicher Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemātt Anspruch 19, gekennzeichnet durch Neutraiisation der Basen mit anorganischen oder organchen Sāuren bzw. durch Neutraiisation der Sāuren mit anorganischen oder organchen Basen bzw. durch Quatemierung tertiary Amine zu 15 quatemaren Ammonium salt, ais therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefatlerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 21. Bei Verbindungen nach Formel 1 Gem Gene Ansprüchen 19 und 20 mitymmetrischen Kohlenstoffatom die Verwendung dieser Verbindungen in der D-

Form, der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle von Verbindungen nach Formel 1 gemālS dan AnsprDchen 19 und 20 mit mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen die Verv/endung der diastereomeren Formen und deren Mischungen als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur 25 Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefāderkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 22. Von den Verbindungen nach Formel 1 gemāft den AnsprQchen 19 bis 21 besonders eine der folgenden Verbindungen: 30 8-Methoxy-3-methyl-1 -propyl-imidazo[1,5-a}-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-imidazo[1,5-aļ-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 34 8-Methoxy-3-methyI-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 8-Methoxy-1 -methyMmidazo[1,5-a]-pyridoi3,2-e]-pyrazinon; S 8-Methoxy-1 -propyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-ej-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-hydroxy-3-methyl-imidazo[1,5-aJ-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-{nethoxy-3-methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 10 8-Benzylamino-1 -ethyl-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon; 1 -Ethyl-8-{3-hydroxypropoxy)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e}-pyrazinon. 15 23. Vervvendung von Verbindungen nach Formai ļ gemāB den Ansprūchen 19 bis 22 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstallung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāGerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, gekennzeichnet dadurch, dali durch diese Verbindungen in dualer Weise - zugleich und vergleichbar stark - die 20 Phosphodiesterasa 3 und die Phosphodiesterase 5 inhibiert v/erden, wodurch eine positiv inotrope VVirkung am Herzen kombiniert mit einer Druckentlastung durch Dilatation aiierieller GafāGe durch ein und denselben VVirkstoff erreicht wird. 24. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemāft den 25 Ansprūchen 19 bis 22 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Trāgem und/oderForm, der L-Form and D, L-Mischungen sowie im Falle von Verbindungen nach Formel 1 gem dan AnsprDchen 19 and 20 µmrm Asymmetric Diasterexpression Diastereomeric Dermis and Deren In order to obtain a treatment, the Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur 25 Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefaderkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen. 22. Von den Verbindungen nach Formel 1 gemmaft den AnsprQchen 19 bis 21 probonders ein der folgenden Verbindungen: 30 8-Methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo [1,5-a] -pyrido [3.2-e] pyrazinone; 8-Methoxyimidazo [1,5-alpyrido [3,2-e] pyrazinone; 34 8-Methoxy-3-methyimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-Methoxy-1-methyl-imidazo [1,5-a] pyridyl3,2-e] -pyrazinone; S8-Methoxy-1-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-ej-pyrazinone; 1-Ethyl-8-hydroxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-Ethyl-8- {nethoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-Benzylamino-1-ethyl-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-Ethyl-8- (3-hydroxypropoxy) -3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone. 15 23. Vervvendung von Verbindungen nach Formula de den Ansprüchen 19 bis 22 als therapeutische VVirkstoffe zur Herstallung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Geförgungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, gekennzeichnet dadurch zugleich und vergleichbar stark - die 20 Phosphodiesterasa 3 und die Phosphodiesterase 5 inhibitors v / w, wodurchin positive inotrope. 24. Arzneimittel, enthaltend eine oder Mehrere Verbindungen gemāft den 25 Ansprūchen 19 bis 22 neben ūblichen physiologisch vertrāglichen Trag und und oder

Ver-dOnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 25. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 23, gekennzeichnet dadurch, dali eine oder mehrere Verbindungen gemāli den Ansprūchen 19 bis 22 mit 30 gebrāuchlichen pharmazeutischen Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmittein beziehungsvveise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbertet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden. 35 LV 12793 26. Vervvendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemāfi den Ansprūchen 19 bis 22 und/oder von phanmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprūchen 23 und 24 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trāgerstoffen und/oder Verdūnnungsmitteln beziehungsvveise sonstigen 5 Hilfsstoffen. 27. Vervvendung der Verbindungen gemālS den Ansprūchen 19 bis 22 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefāBerkrankungen, die mit einer io Minderdurchblutung einhergehen, besonders bevorzugt mitteis oraier, intravendser, intramuskulšrer, subcutaner, parenteraler, buccaier oder subiinguaier Applikation.Ver-dOnnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen. 25 VERFAHREN zur Herstellung eines Arzneimittel claimed in claim 23, dadurch gekennzeichnet, eine oder mehrere divide compounds gemāli den Ansprūchen 19 bis 22 mit pharmazeutischen 30 gebrāuchlichen Trāgerstoffen und / oder sonstigen Verdūnnungsmittein beziehungsvveise Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbertet beziehungsweise eine therapeutisch in anwendbare Form gebracht werden. 26 Vervvendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemban den Ansprüchen 19 bis 22 und / oder 23 and 24 alin in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trøgerstoffen and / or Verdunnungsmitteln beziehungsvveise sonstigen 5 Hilfsstoffen. 27. Vervvendung der Verbindungen gemal den Ansprüchen 19 bis 22 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und GefaBerkrankungen, die mit einer io Minderdurchblutung einhergehen, besonders bevorzugt notis, intravendser, intramuscular, subcutaner, parenteraler, buccaier oder subingual applique.

Claims

A method for the preparation of imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone of formula (1) H

(1). wherein A-denotes 0 or NH, R1, R, R3 may be the same or different and may represent a hydrogen atom as well as a -C18-alkyl, unbranched or branched chain, optionally substituted with one or more times by -OH, -SH, -NH2, -NHC6-alkyl, -N (C1-6-alkyl) 2, -NHC6-14-aryl, -N (C6-14-aryl) 2, -N (C1-6-alkyl) (C6-6 alkyl); -aryl), -NO 2, -CN, -COOH, -COOC 1 -alkyl, - (C = O) C 1-6 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C 1-6 -alkyl, -O-C6 14-aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-C 6 -14-aryl, -O-SO 2 -C 1-6 -alkyl, -OSO 2 -C 6 -14-aryl, mono-, bi-, or tricyclic saturated or mono- or unsaturated carbocyclic compound with 3 to 14 ring members, mono-, bi-, or tricyclic saturated or mono- or unsaturated heterocyclic compound with 5 to 15 ring members and 1 to 6 heteroatoms, where N, O and S, -C2 -8-alkenyl, singly or multiply unsaturated, branched or branched are preferred di, optionally substituted one or more times with -OH, -SH, -NH2, -NHC1. 6-alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2, -NHC 6 14 -aryl, -N (C 6 -C 11 -aryl) 2, -N (C 1-6 -alkyl) (C 6 -C 16 -aryl), - NO2, -CN, -COOH, -COOCi 5-alkyl, - (C = O) C | 5-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C! 6-alkyl, -O-C6 -14-aryl, -S-Ci. 6-alkyl, -S-C6 .14-aryl, -2-OSO2-C16-alkyl, -SO2-C6. 14-aryl, mono-, bi- or tricyclic saturated or singly or multiply unsaturated carbocyclic compound with 3 to 14 ring members, mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or unsaturated heterocyclic compound with 5 ... 15 ring members and 1 to 6 heteroatoms, preferably N, O and S, -C2.8-alkynyl, unsaturated, branched or branched, optionally substituted with one or more times by -OH, - SH, -NH2, -NHC1 ... -6-alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, -NHC6 ... 14-aryl, -N (C6-14-aryl) 2, - N (C 1-6 alkyl) (C 6 -C 4 aryl), -NO 2, -CN, -COOH, -COOC 1 ... 5 -alkyl, - (C = O) Ci. 5-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci. 6-alkyl, -O-C6 ... 14-aryl, -S-C16-alkyl, -S-C6 ... μ-aryl, -OSO2-C1-6-alkyl, -OSO2-C6. 14-aryl, mono-, bi- or tricyclic saturated or singly or multiply unsaturated carbocyclic compound with 3 to 14 ring members, mono-, bi- or tricyclic saturated or singly or multiply unsaturated heterocyclic compound with 5 ... 15 ring members and 1 to 6 heteroatoms having N, O, and S, mono, -bi-, or tricyclic saturated or singly or multiply unsaturated carbocyclic compounds with 3 to 14 ring members, optionally one or more replaced several times with -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-alkyl, -N (C1-6-alkyl) 2, -NHC6 ... 14-aryl, -N (C6 -14-aryl) 2 , -N (C 1-6 -alkyl) (C 6 - 4 -aryl), -NO 2, -CN, -COOH, -COOC 1 -alkyl, - (C = O) C 1-5 -alkyl, - F, -Cl, -Br, -I, -O-C 1-6 -alkyl, -O-C 6 -14-aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-C 6 -14-aryl , -OSO2-C1-6alkyl, -OSO2-C6 ... 14-aryl, -mono-, bi- or tricyclic saturated or mono- or unsaturated h eterocyclic compound with 5 to 15 ring members and 1 to 6 heteroatoms, wherein N, O and S are preferred, optionally substituted one or more times with -OH, -SH, -NH2, -NHCi ... 6- alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2, -NHC 6 ... 14 -aryl, -N (C 6 ... 4 aryl) 2, -N (C 1-6 alkyl) ( C6-4 aryl), -NO2, -CN, -COOH, -COOCl ... 5-alkyl, - (C = O) C1-5 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, - O-C 1-6 -alkyl, -O-C 6 ... 14 -aryl, -S-C 1-6 -alkyl, -S-C 6 -14 -aryl, -SO 2 -C 1-6 -alkyl , -OSO2-C6 ... i4-aryl, characterized in that 3-aminopyridyl of formula (2) with identical A, R 1, R 2 and R 3 residues

A process for the preparation of compounds of formula (1) according to. Particular preference is given to using alkyl cyanates for the preparation of intermediates of formula (3).

(2) -3- -3- EN 12793 reacts with cyanate in the presence of acid in the presence of acid and results in the formation of urine of formula (3) with the same meaning of A, R1, R2 and R3

which is then heated in an organic solvent by cyclization to the compounds of formula (1) according to the invention.

A process for the preparation of a compound of formula (1) according to claim 1 or 2, with particular preference being given to the use of prodrug solvents for the preparation of intermediates of formula (3).

A process for the preparation of compounds of formula (1) according to claim 1, 2 or 3, particularly preferred for the preparation of intermediates of formula (3) in the presence of mineral acid.

A process for the preparation of a compound of formula (1) according to one of claims 1 to 4, particularly preferred for the preparation of intermediates of formula (3) in the presence of concentrated mineral acid which may be mixed with a protic solvent according to claim 3.

A process for the preparation of compounds of formula (1) according to one of Claims 1 to 5, with particular preference being given to cyclizing the urine of formula (3) using solvents with boiling point > 80 ° C.

A process for the preparation of compounds of formula (1) according to one of Claims 1 to 6, with particular preference being given to cyclization of urine by formula (3), particularly advantageous when using boiling point solvents > 100 ° C -4-

A process for the preparation of a compound of formula (1) according to any one of claims 1 to 7, with particular preference being given to cyclizing the urine of formula (3) using the reaction temperature > 80 ° C.

A process for the preparation of compounds of formula (1) according to one of Claims 1 to 8, with particular preference being given to cyclization of urine by formula (3), particularly advantageous by reaction temperature > 100 ° C.

Use of compounds of formula (1) according to claim 1 as therapeutic agents for the treatment of erectile dysfunction (impotence) therapeutics.

Use of salts of physiologically compatible compounds of formula (1) according to claim 10, characterized by base neutralization with inorganic and organic acids, respectively neutralizing the acids with inorganic and organic bases, quatemizing diapers, respectively, to quaternary ammonium salts as therapeutic active ingredients in the therapeutic agents for the treatment of erectile dysfunction (impotence).

For use in compounds of formula (1) according to claims 10 and 11, the use of these compounds in the form D-form, L-form and DL-asymmetric carbon atoms as well as compounds of formula (1) according to claim 10 or 11 with a number of asymmetric carbon atoms for the manufacture of towel medicaments for the treatment of erectile dysfunction (impotence).

13. Use of compounds of formula (1) according to claim 10, 11 or 12 in the use of the following compounds: 8-methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo [1,5-a] -pyrido [3, 2-e] -pyrazinone; 8-methoxyimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-1-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-1-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1-ethyl-8-hydroxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; -5- 5 - EN 12793 1-Ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1-ethyl-8- (3-hydroxypropoxy) -3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-ethyl-3-methyl-8- (2-oxopropoxy) imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-ethyl-3-methyl- (2-pyridylmethoxy) imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-1-phenylimidazo [5α] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 8-Methoxy-3-phenylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone.

14. Medications containing one or more compounds according to claims 10 to 12 in parallel with conventional physiologically compatible carriers and / or diluents, i.e. excipients.

15. A method for preparing medicaments according to claim 14, wherein one or more compounds according to claim 10, 11 or 12 together with the pharmaceutical carriers and / or diluents or excipients to be used are processed into pharmaceutical preparations or in therapeutically usable forms.

Use of compounds of general formula (1) according to claim 10, 11 or 12 and / or pharmaceutical preparation according to claim 14 or 15 alone or in combination with one another or in combination with carriers and / or diluents or other excipients.

17. The use of compounds according to claim 10, 11 or 12 as therapeutic agents for the preparation of a medicament for treating erectile dysfunction (impotence) according to claim 14 or 16, especially for oral, parenteral, buccaler or sub-oral use.

Use of compounds according to claim 10, 11 or 12 as a veterinary therapy for the prevention and treatment of male erectile dysfunction (impotence). -6-

19. Use of imidazo [1,5-A] -pyrido [3,2-e] -pyrazinone of formula (1) H

wherein A- is replaced by O or NH, R1, R2 may be the same or different and may represent a hydrogen atom as well as -C1-5-alkyl, unbranched or branched, optionally substituted with one or more times by -OH, -SH, -NH 2, -NO 2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C 1-6 -alkyl, -S-C 1-6 -alkyl and R 3 may represent a hydrogen atom, as well as -C1-5-alkyl, unbranched or branched, optionally mono- or polysubstituted by -OH, -SH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, - O-C 1-6 -alkyl, -S-C 1-6 -alkyl or phenyl as therapeutic agents for the treatment of therapeutic agents for heart failure, pulmonary hypertension and vascular disease, which occur concomitantly with impaired blood supply.

20. Use of physiologically compatible salts of the formula (1) according to claim 19, characterized by neutralization of bases with inorganic or organic acids, respectively, by neutralization of acids with inorganic or organic bases, respectively, quaternization of tertiary amides in ammonium salts as therapeutic therapeutic agents for the preparation of therapeutic agents heart failure, pulmonary -7- -7-EN-12793 hypertension and vascular disease, which occurs concomitantly with reduced blood flow.

Use of the compounds of formula (1) according to claim 19 or 20 with the use of asymmetric carbon atoms in the form of D-form, L-form, DL-mixture as well as compounds of formula (1) according to claim 19 or 20. use of diastereomeric forms and mixtures thereof with several asymmetric carbon atoms as therapeutic agents for the preparation of therapeutic agents for the treatment of cardiac insufficiency, pulmonary hypertension and vascular disease, which occur concomitantly with reduced blood supply.

22. A compound of formula (1) according to claim 19, 20 or 20; or 12, especially one of the following compounds: 8-Methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 8-methoxyimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-1-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-methoxy-1-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] -pyrazinone; 1-ethyl-8-hydroxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 8-Benzylamino-1-ethyl-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone; 1-Ethyl-8- (3-hydroxypropoxy) -3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinone.

Use of compounds of formula (1) according to claims 19, 20, 21 or 22 as therapeutic agents for the manufacture of a medicament for the treatment of heart failure, pulmonary hypertension and vascular disease, accompanied by impaired blood supply characterized by: that these compounds inhibit phosphodiesterase 3 and phosphodiesterase 5 in two ways simultaneously and equally strongly, resulting in a positive inotropic cardiac effect combined with the expansion of decompensating arterial vessels under the influence of the same active substance. -8-

24. Medicaments containing one or more compounds according to claim 19, 20, 21 or 22 in parallel with conventional physiologically compatible carriers and / or diluents, respectively.

25. A method for the preparation of a medicament according to claim 25, characterized in that one or more compounds according to claim 19, 20, 21 or 22 with the applicable pharmaceutical carriers and / or diluents for the other excipients are processed into pharmaceutical products. or in a therapeutically usable form.

Use of compounds of general formula (1) according to claim 19, 20, 21 or 22 and / or a pharmaceutical product according to claim 23 or 24, alone or in combination with carriers and / or diluents or other excipients.

Use of compounds according to claim 19, 20, 21 or 22 as therapeutic active substances for the manufacture of a medicament for the treatment of heart failure, pulmonary hypertension and vascular disease, with reduced blood flow, particularly suitable for oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous administration. , parenteral, buccal or sublingual use.