EP1144410A2

EP1144410A2 - Verwendung von imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als arzneimittel

Info

Publication number: EP1144410A2
Application number: EP00901561A
Authority: EP
Inventors: Norbert Höfgen; Stefan Szelenyi; Marx Degenhard; Ute Egerland
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2001-10-17
Also published as: SK10322001A3; HUP0105132A3; ID29790A; JP2002535330A; IS5987A; WO2000043392A3; AU2291200A; TR200102121T2; NO20013334L; CO5190700A1; BG105714A; CZ20012627A3; IL144156A0; EE200100377A; CA2296224A1; CN1344268A; LV12793B; WO2000043392A2; LT2001078A; LV12793A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel (1) als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiter Dysfunktion (Impotenz), die Verwendung von Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel (1) als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 3 und der Phosphodiesterase 5 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefässerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

VERWENDUNG VON IMIDAZO[ 1 ,5-A]-PYRIDO[3,2-E]-PYRAZINONEN

ALS ARZNEIMITTEL

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazino- nen der Formel 1 als Wirkstoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz), Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Diese Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2- e]-pyrazinonen der Formel 1 als Wirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Stand der Technik

Die Impotenz des Mannes kann definiert werden als dessen Unfähigkeit zum Geschlechtsverkehr aufgrund fehlender Erektion und/oder dem Ausbleiben der Ejakulation. Von einer erektilen Dysfunktion spricht man, wenn die Erektion bezüglich der Stärke oder Dauer nicht für den Geschlechtsverkehr ausreicht. Erektionsstörungen betreffen etwa 10 % der männlichen Bevölkerung. Männer im Alter zwischen 40 und 70 Jahren sind mit etwa 52 % davon besonders betroffen. Weltweit leiden mehrere Millonen Männer an dieser Erkrankung (allein in Deutschland ca. 7,5 Millionen), die in den meisten Fällen organisch, seltener psychisch, bedingt ist. Die erektile Dysfunktion ist ein verbreitetes Problem unter älteren Männern, besonders wenn andere chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosclerosis und Diabetes vorliegen

Obwohl verschiedene Wirkstoffe eine Erektion induzieren können, wirken diese nur nach einer Injektion direkt in den Penis (intracavemos, i.c ) oder Instillation in die Harnrohre (intraurethral) Diese Form der Pharmakotherapie ist seit mehr als 10 Jahren verfugbar und beinhaltet die i c -Injektion von vasoaktiven Substanzen wie Papaveπn, Phenoxybenzamin, Phentolamin, Moxisylyt und Prostaglandm Ei (PGE_t) Die i c -Anwendung dieser Substanzen ist jedoch oft von schweren Nebenwirkungen wie Pπapismus, Schmerzen oder Penisfibrose begleitet PGEt kann intraurethral und Nitroglyzerin sowie Minoxidil können transdermal (am Penis) angewandt werden Dies kann jedoch Nebenwirkungen sowohl beim Mann als auch bei der Partnerin verursachen

Eine Alternative zur Pharmakotherapie ist die chirurgische Intervention durch Implantation von Prothesen Diese Form der Therapie wird wegen der zu erwartenden Spatkomplikationen (Infektionen, Durchblutungsstörungen) kaum vom Patienten akzeptiert

Ein Durchbruch in der Therapie der erektilen Dysfunktion war die Einfuhrung von Sildenafil (Viagra^®) durch Pfizer in den USA und Europa Sildenafil ist ein oral wirksamer Phosphodiesterase 5- (PDE5) Hemmer, der nicht direkt eine Erektion hervorruft, sondern die Wirkung des durch sexuelle Stimulation im Penis freigesetzten Stickoxids (NO) verstärkt NO bewirkt ebenso wie dessen 'second messenger' cGMP eine Gefaßerweiterung im Corpus cavernosum (Schwellkorper), so daß vermehrt Blut einströmen kann, das die Erektion bewirkt Phosphodiesterasen (PDE) sind eine Isoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene Isoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3^',5^'-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-3^',5^'-monophosphat (cAMP), die als 'second messengers' in einer Vielzahl von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch und dominiert im Gewebe von humanem Corpus cavernosum. Die Hemmung der PDE5 in humanem Corpus cavernosum führt zum Anstieg des durch NO induzierten intrazellulären cGMP-Spiegels. Damit verbunden ist eine Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und in der Folge eine Erektion.

Inhibitoren der PDE 5 sind somit als Therapeutika für die Indikation der erektilen Dysfunktion geeignet. Es besteht dabei vor allem ein Bedarf an solchen neuen Inhibitoren der PDE 5, die als oral applizierbare Wirkstoffe eingesetzt werden können.

imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als Wirkstoffe für die Therapie von erektiler Dysfunktion bisher völlig unbekannt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine der häufigsten Todesursachen weltweit. In den WHO Mitgliedsländern waren 1998 30,9 % aller Todesfälle auf Herz- Kreislauferkrankungen zurückzuführen und davon allein 13,7 % auf koronare Herzerkrankungen (The World Health Report 1999). Kardiovaskuläre Erkrankungen betreffen jedoch nicht nur ältere Personen, sondern treten bereits ab dem 3. Lebensjahrzehnt gehäuft auf. Sie beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität der Patienten, sondern haben, bedingt durch direkte und indirekte Kosten, eine hohe ökonomische Bedeutung. Neben genetischen Faktoren spielen bei der Pathogenese von Herz-Kreislauferkrankungen vor allem Fehlernährung und Übergewicht, Alkohol- und Nikotinabusus sowie ein Mangel an körperlicher Bewegung eine Rolle. Ein häufiges Krankheitsbild ist die koronare Herzkrankheit, unter der die Angina pectoris und der Herzinfarkt zusammengefaßt werden. Die Angina pectoris ist ein multifaktorielles Krankheitsbild, das durch eine Atherosklerose der Koronararterien verursacht wird. Durch flußlimitierende Koronarstenosen kommt es zu einer Minderdurchblutung der Herzmuskulatur in Form einer stabilen oder instabilen Angina pectoris, einer stummen Myokardischämie, ischämisch bedingter Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen oder einem akuten Myokardinfarkt. Der Herzinfarkt wird durch den Verschluß einer Koronararterie mit einem Thrombus (Blutpfropf) hervorgerufen. Der Thrombus bleibt meistens an einer Verengung der Herzkranzgefäße stecken. Die dahinter liegenden Regionen des Herzmuskels werden dann nicht mehr mit Blut versorgt. Je nach Ort des Infarkts können große oder weniger große Bereiche betroffen sein. Die Basistherapie besteht in der Elimination der bekannten Risikofaktoren und einer medikamentösen Thrombozytenaggregationshemmung mittels Acetylsalizylsäure oder Ticlopidin. Zur Behandlung der Angina pectoris-Anfälle werden Gefäßdilatatoren wie Nitrate, Betarezeptorenblocker oder Calziumantagonisten verwendet, die jedoch unerwünschte Wirkungen wie Hypotonie, Blutumverteilung (steal-Phänomen) oder cardiodepressive Nebenwirkungen haben können. Bei Patienten mit genau lokalisierter Koronarstenose kann eine Bypass-Operation erfolgen (Leitlinie- Koronare Herzkrankheit / Angina pectoris. Leitlinie 019/001 vom 22. Juni 1998 der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislauf-forschung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften).

Eine weitere bedeutende Erkrankung ist die Herzinsuffizienz Durch verschiedene Faktoren bedingt, reicht die Pumpleistung des Herzens nicht mehr aus, die Blut- und somit Sauerstoffversorgung des Korpers zu gewährleisten Unterschieden werden drei Formen der Herzinsuffizienz, die Rechtsherz-, die Linksherz und die globale Herzinsuffizienz Bei der Rechtsherzinsuffizienz ist die rechte Herzkammer nicht mehr in der Lage, die erforderliche Menge Blut in den Lungenkreislauf zu pumpen. Da aber immer weiter Blut aus dem Körperkreislauf am rechten Herzen ankommt, weil die linke Herzkammer ununterbrochen weiterarbeitet, staut sich das Blut zurück in den Bauch, die Leber und sogar bis in die Beine.

Von der Linksherzinsuffizienz spricht man, wenn die linke Herzkammer nicht mehr die erforderliche Leistung bringt. In diesem Fall staut sich das Blut in den Lungen Bei der globalen Herzinsuffizienz sind beide Herzkammern betroffen, oft als Folge einer vorangegangenen Rechts- oder Linksherzinsuffizienz Bei der Behandlung der Herzschwache steht zuerst immer die Grunderkrankung im Vordergrund, z B. Herzrhythmusstorungen (und andere Herzerkrankungen) oder Hypertonie Des weiteren werden häufig Medikamente zur Stärkung oder zur Entlastung des Herzens (je nach Ursache der Herzschwäche) und entwassernde Medikamente (Diuretika, Volumenentlastung) verordnet Häufig werden Herzglykoside (z.B Digoxin, g-Strophanthin) verordnet, welche die Herzarbeit ,okonomιsιeren' und über einen längeren Zeitraum eingenommen werden können Hemmer der Phosphodiesterase 3 (PDE3) erhohen im Myokard die Konzentration von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), welche über verschiedene cAMP-abhangige Proteinkinasen die Kontraktionskraft erhohen In verschiedenen klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß PDE3-Hemmer (Amrinon, Milrinon) deutlich positiv inotrop sind, eine Daueranwendung jedoch die Lebenserwartung eher verkürzt Daher dürfen diese Substanzen nur für die Behandlung akuter Stadien (Anwendungsdauer 2-3 Wochen) eingesetzt werden Dies tπft auch für die Anwendung von ß-Adrenozeptoragonisten wie Dopamin und Dobutamin zu, die eine direkte positiv inotrope Wirkung haben, jedoch nur zur Behandlung einer akuten Phase der Herzinsuffizienz geeignet sind Zur Senkung der sog Nachlast werden Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzymes (ACE-Hemmer, z B Captopπl, Enalapril) oder Angiotensin- rezeptorantagonisten (z B Losartan), selektive α1 -Adreno-rezeptorenblocker (z B Prazosin) oder organische Nitrate eingesetzt Nur in absolut notwendigen Fallen wird eine Herztransplantation vorgenommen Sie ist die letzte Möglichkeit, wenn alle anderen Maßnahmen fehlgeschlagen sind Obwohl inzwischen Transplantationen, auch an anderen Organen, zur Routine geworden sind, sind Herztransplantationen nicht unproblematisch Eine puimonale Hypertonie liegt vor, wenn der Lungenarteriendruck über 25 mm Hg ansteigt. Dies führt nachfolgend zur Entwicklung eines Cor puimonale (Vergrößerung des rechten Ventrikels). Bei der primären Hypertonie sind die Ursachen unklar. Möglich sind eine genetische Prädisposition oder medikamentöse Ursachen. Die primäre puimonale Hypertonie betrifft besonders Frauen in der dritten Lebensdekade. Die sekundäre puimonale Hypertonie wird durch kapillare Zirkulationsstörungen ausgelöst und kann verschiedene Ursachen ^" haben Präkapilläre Stauungen treten durch Verengungen der Lungenarterien beim obstruktiven Lungenemphysem, den Status Asthmatikus, Lungenfibrose oder Embolien auf. Die Therapie besteht in der Verminderung des pulmonalen Druckes und somit Entlastung der rechten Herzkammer. Bisher stehen nur Substanzen zur Verfugung, die unselektiv gefäßdilatato sch wirken (ACE- Hemmer, Ca-Antagonisten -Dihydropyridine) oder nur experimentell angewandt werden (Inhalatives Stickoxid (NO), Epoprostenol (PGI2) oder Prostacyclin, Adenosine und PGE1 , Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertension By Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Gare Mediane, Medical College of Wisconsin Thoracic Medical and Surgical Managment, Volume III, Number 2 1996)

Phosphodiesterasen (PDE) sind eine Isoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene Isoenzyme zugeordnet werden konnten PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosιn-3^',5^'-monophosphat (cGMP) bzw cyclisches Adenosιn-3^',5^'-monophosphat (cAMP), die als 'second messengers' in einer Vielzahl von Zellen vorkommen Die Phosphodiesterase 3 (PDE 3) ist cAMP-spezifisch, die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch

Von den bekannten Hemmstoffen der Phosphodiesterasen haben bisher nur einige selektive Inhibitoren der PDE 3, wie bereits beschrieben, begrenzte therapeutische Verwendung bei Herzinsuffizienz gefunden Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinonen der Formel 1 als Wirkstoffe zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, die zugleich und vergleichbar stark die PDE 3 und PDE 5 inhibieren.

Die Hemmung der PDE 3 in der Herzmuskulatur führt in an sich bekannter Weise zu einer Steigerung der Herzkontraktilität (positiv inotrope Wirkung). Die Hemmung der PDE 5 führt zur Vasodilatation, besonders in den arteriellen Gefäßen, und vermindert somit z.B. den Gefäßwiderstand in den Coronargefäßen oder der A. pulmonalis.

Die gleichzeitige Nutzung beider Wirkprinzipien, also der positiv inotropen Wirkung am Herzen kombiniert mit der Druckentlastung durch Dilatation arterieller Gefäße durch ein und denselben Wirkstoff, ist bisher unbekannt und wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 erstmals technisch realisiert.

lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone sind als duale Inhibitoren der PDE 3 und PDE 5 bisher völlig unbekannt.

Das Europa - Patent 0 400 583 betrifft Imidazochinoxaline der allgemeinen Formel

worin A für die Positionen 7 oder 8 ein Stickstoffatom oder CH , B und D ein Stickstoffatom oder CH beziehungsweise ein substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und die Reste R , R¹ , R2 Wasserstoff oder verschiedene organische Substituenten darstellen .

Für diese Verbindungen wird eine gefäßerweiternde Wirkung angegeben . Von D.D.Davey et al. (J. Med. Chem. 34 (1991 ), 2671-2677) wurden neben verschiedenen lmidazo[1,2-a]-chinoxalinonen auch 2 lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinone der Formel

beschrieben, für die zum einen R = H und R 2 _ = C₂H₅ , sowie zum anderen R¹ = 2-Methylimidazolo- und R² = CH₃ bedeuten. Beide Verbindungen werden als PDE 3 Inhibitoren mit positiv inotroper Wirkung charakterisiert.

Die Patentanmeldung WO 93/20 077 bezieht sich auf Imidazochinoxalinone der allgemeinen Formel

wobei A für 5-Ring-Heterocyclen mit 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring steht , R¹ NO2 oder CF3 sein kann und X für verschiedene , zum Teil Stickstoff enthaltende

Ketten mit bis zu 4 Kettengliedern steht.

Diese Verbindungen werden als Glutamat - Rezeptor Antagonisten mit psychotroper sowie antiischämischer Wirkung beschrieben. Im Patent DE 195 10 965 werden Pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel

beansprucht. Dazu gehören auch lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone. Für diese wurde R¹ jedoch nur dann als Wasserstoff erklärt, wenn A = N-R³ (R³ = H, Cι_...6-Alkyl) bedeutet. Für die beanspruchte Stoffgruppe wurden antiasthmatische und antiallergische Eigenschaften dargestellt.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1

worin

A für O oder NH steht,

R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, sowie

-Ci 8-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHd ₆-Alkyl,

-N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C₆ ι₄Aryl)₂, -N(d ₆Alkyl)(C_{6 14}Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOd ₅Alkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -CI, -Br, -I, -O-d ₆-Alkyl, -O-C_{6 14}-Aryl, -S-d ₆-Alkyl, -S-C_{6 14}Aryl, -OSO₂d ₆Alkyl, -OSO₂C₆ ι₄Aryl, mono-, bi- oder tπcychschen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,

-C_{2 8}-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi ₆-Alkyl, -N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC₆ ι₄Aryl, -N(C₆ ι₄Aryl)₂, -N(Cι ₆Alkyl)(C_{e 14}Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCt ₅Alkyl, -(C=O)Cι _sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci e-Alkyl, -O-C₆ ι₄-Aryl, -S-Ci ₆-Alkyl, -S-C₆ -OSO₂Cι eAlkyl,

-OSO₂C₆ ι-*Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3 .. 14 Ringgliedem, mono-, bi- oder tricyclischen gesattigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5 15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -C_{2 8}-Alkιnyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi ₆-Alkyl, -N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC₆ ι₄Aryl, -N(C₆ ι₄Aryl)₂, -N(Cι ₆Alkyl)(C₆ t₄Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCi ₅Alkyl, -(C=O)Cι ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I,

-O-d e-Alkyl, -O-C₆ ι₄-Aryl, -S-Ci ₆-Alkyl, -S-C₆ -OSO₂d ₆Alkyl, -OSO₂C₆ ι₄Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3 14 Ringgliedem, mono-, bi- oder tricyclischen gesattigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten

Heterocyclen mit 5 15 Ringgliedem und 1 6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -mono-, bi- oder tncyclische gesattigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3 14 Ringgliedem, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi ₆-Alkyl,

-N(C, ₆-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C₆ κAryl)₂, -N(Cι ₆Alkyl)(C₆ ι₄Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOd ₅Alkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C₁ e-Alkyl, -O-C_{6 14}-Aryl, -S-Ci ₆-Alkyl, -S-C₆ i₄Aryl, -OSO₂Cι eAlkyl, -mono-, bi- oder tncyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5.. 15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi ₆-Alkyl, -N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC₆ uAryl, -N(C_{6 14}Aryl)₂, -N(C, ₆Alkyl)(C₆ ι₄Aryl), -N0₂, -CN, -COOH, -COOCi gAlkyl, -(C=O)d sAlkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d e-Alkyl, -O-C₆ ι₄-Aryl, -S-d ₆-Alkyl, -S-C_{6 14}Aryl, -OSO₂d eAlkyl, -OSO₂C₆ uAryl, bedeuten können

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daß die Verbindungen gemäß Formel Λ als essentielle strukturelle Voraussetzung für die erfindungsgemaße Anwendung als Therapeutika zur Behandlung von erektiler Dysfunktion sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = O oder NH vorhanden ist

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel 1 mit A = O sind neu Die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel 1 mit A = NH sind an sich bekannt aus dem Patent DE 195 10 965, auf das bereits im Stand der Technik verwiesen wurde

Die Erfindung betrifft auch die physiologisch vertraglichen Salze der Verbindungen nach Formel 1, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sauren bzw durch Neutralisation der Sauren mit anorganischen oder organischen Basen bzw durch Quaternierung tertiärer Amme zu quaternaren Ammoniumsalzen gewonnen werden können

Bei Verbindungen nach Formel 1 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom betrifft die Erfindung die D-Form, die L-Form und D,L-Mιschungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoff atome die diastereomeren Formen Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Formel 1. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Λ mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von A, R¹, R² und R³ hergestellt, indem 3- Aminopyridine der Formel 2 mit identischer Bedeutung von A, R¹, R² und R³

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit einem Cyanat umgesetzt werden Die dabei entstehenden Harnstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R¹, R² und R³

werden nachfolgend in einem organischen Lösungsmittel so erhitzt, daß eine Cyclisierung zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 erfolgt.

Eine im Sinne der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren besonders bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Verwendung von Alka cyanaten

Eine im Sinne der erfindungsgemaßen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in protischen Losungsmitteln, besonders bevorzugt in Essigsaure Eine im Sinne der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Herstellung der Harnstoffe der Formel 3 besteht in der Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsaure, besonders bevorzugt in Gegenwart einer mit dem verwendeten Lösungsmittel mischbaren konzentrierten Mineralsaure, wie beispielsweise in Gegenwart von konz Salzsaure

Eine im Sinne der erfindungsgemaßen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Harnstoffe der Formel 3 unter Bildung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel λ besteht in der Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 °C, besonders bevorzugt von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 °C

Eine im Sinne der erfindungsgemaßen Herstellungsverfahren bevorzugte Variante zur Cyclisierung der Harnstoffe der Formel 3 unter Bildung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel 1 besteht in der Durchfuhrung der Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von > 80 °C, besonders bevorzugt bei einer Reaktions-temperatur > 100 °C

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemaßen Verbindungen besteht dann, daß sie als neue Therapeutika für die Indikation der erektilen Dysfunktion oral appliziert werden können

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daß die in den Ausfuhrungsbeispielen beschriebene Losung der erfindungsgemaßen Verbindungen für die orale Applikation besonders bevorzugt verwendet wird

Die orale Applikation von 5-200 mg der Verbindung vor dem Geschlechtsverkehr stellt das bevorzugte Therapieschema dar Die Verbindung kann auch als Losung parenteral oral, buccal oder sublingual angewandt werden Arzneimittel die eine oder mehrere der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel 1_ neben üblichen physiologisch vertraglichen Tragern und/oder Verdünnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel und die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthalten, können sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als veterinärmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei männlichen Säugetieren verwendet werden können. Die Dosierung, das Appliaktionsschema und galenische Formulierung der Verbindung erfolgt unter Beachtung von Speziesunterschieden und den Erfordernissen der tierärztlichen Praxis.

Die Erfindung betrifft weiterhin für diejenigen lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinone der Formel 1

bei denen

A für O oder NH steht,

R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, sowie

-d 5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH,

-F, -Cl, -Br, -I, -O-d e-Alkyl, -S-C, e-Alkyl bedeuten können und

R³ für

Wasserstoff, sowie -Cι s-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_{1 6}-Alkyl, -S-Ci e-Alkyl oder Phenyl steht, deren Verwendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer

Minderdurchblutung einhergehen.

Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daß die Verbindungen gemäß Formel ± als essentielle strukturelle Voraussetzung für die erfindungsgemäße Anwendung als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefaßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen sowohl in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen, als auch das Fragment A mit A = O oder NH vorhanden ist

Bezüglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefaßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung auch die physiologisch vertraglichen Salze dieser Verbindungen, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Sauren bzw durch Neutralisation der Sauren mit anorganischen oder organischen Basen bzw durch Quaternierung tertiärer Amme zu quatemaren Ammoniumsalzen gewonnen werden können

Bezüglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefaßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, betrifft die Erfindung bei Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die D-Form, die L-Form und DN-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen

Bezuglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel 1 als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl systemisch, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subcutan, als auch oral appliziert werden. Die orale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen ist besonders bevorzugt.

Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daß die in den Ausführungsbeispielen beschriebene Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Verwendung der genannten Verbindungen nach Formel Λ als Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, für die orale Applikation besonders bevorzugt verwendet wird.

Die Verbindungen können als Lösungen auch parenteral, buccal oder sublingual angewandt werden.

Arzneimittel, die eine oder mehrere der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 und die Arzneimittel, die die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel λ enthalten, können sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel hemmen die PDE 3 und die PDE 5 in vitro zugleich und vergleichbar stark

Es wurde gefunden, daß die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 in vivo eine Steigerung der Herzkontrakti tät (positiv inotrope Wirkung) und zugleich eine Vasodilatation, besonders in den arteriellen Gefäßen bewirken Es ist Bestandteil dieser Erfindung, daß durch das beschriebene duale Wirkprinzip der erfindungsgemäßen Verbindungen die Gefahren gravierender Blutdruck-veränderungen bzw. von hypoxisch bedingten Arrhythmien zurückgedrängt werden können.

Es ist Gegenstand dieser Erfindung, daß die genannten Verbindungen der Formel 1 besonders für die Behandlung der Akutphase der Herzinsuffizienz, der koronaren Herzkrankheit und des Cor puimonale verwendet werden können.

Ausführungsbeispiele

8-Methoxy-3-methyl-1 -propyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon (1 )

29,6 g (0,1 mol) 3-Amino-6-methoxy-2-(4-methyl-2-propylimidazol-1-yl)-pyridin werden in 165 ml Essigsäure vorgelegt und mit einer Lösung von 11 ,8 g (0,14 mol) Kaliumcyanat in 15 ml Wasser versetzt. Danach werden unter Rühren 15,5 ml konzentrierte Salzsäure (37 %ig) zugegeben und das Gemisch bei 25-30 °C 4 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktionslösung mit 400 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge auf pH = 8 gestellt. Unter Eiskühlung kristallisiert dabei N-[6-Methoxy-2-(4-methyl-2-propyl-imidazol-1 -yl)-pyrid-3-yl]- harnstoff aus. Dieses Zwischenprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 60 °C getrocknet.

Dieser Harnstoff wird in 100 ml DMF 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Durch anschließende Kühlung der Reaktionslösung mit Eis kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgetrennt, mit DMF gewaschen und bei 80 °C getrocknet. Ausbeute: 14 g ( 51 % d. Th.) Schmelzpunkt: 294 - 295 °C

Unter Verwendung der angegebenen beispielhaften Variante können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden , von denen folgende beispielhaft angeführt werden : H

Herstellung einer oral applizierbaren Lösung für die Verbindung 1

Die Verbindung 1 kann zum Beispiel im Verhältnis von 10-50 mg pro ml in 1 N Salzsäure gelöst werden. Bei weiterer Verdünnung mit destilliertem Wasser, dem 10 Volumen% Polyethylenglycol-660-12hydroxystearat (Solutol® HS 15) zugesetzt werden, im Verhältnis 1:9 erhält man eine klare Lösung, die 1-5 mg/ml der Verbindung 1 enthält und als Trink- oder Injektionslösung verwendet werden kann

Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich deren Verwendung zur Therapie von erectiler Dysfunktion

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 Ihr therapeutisches Potential wird in vitro beispielsweise durch die Verstärkung der Wirkung von NO auf die intrazellularen cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte und die Relaxation von humanem Corpus Cavernosum belegt

Inhibition der Phosphodiesterase 5

Die PDE 5-Aktιvιtat wird in Enzympraparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert Durch eine Zentπfugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt Die Phosphodiesterase-Aktivitat wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al beschriebenen Methode bestimmt (Thompson, W J , Appleman, M M , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme Adv Cycl Nucl Res 1979, 10, 69-92 ) Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tπs-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympraparation sowie die zur Erfassung des einzelnen Isoenzymes PDE 5 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten) Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μM [³H]-cGMP (ca 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO- Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes für 2 Minuten auf 110 °C wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben für weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μl 5^'- Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation für 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μl einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 +1+1 ) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefäße werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert 200 μl Aliquotes des Überstandes werden direkt in Szintillationgefäße überführt Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitaten werden in Gegenwart von 100 μM IBMX bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC₅₀ - Werte im Bereich von 10^"9 bis 10^"5 M bestimmt Beispielsweise wurden für ausgewählte Ausfuhrungsbeispiele folgende Werte bestimmt

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte)

Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast cells (RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der Wirkung von NO auf intrazellulare cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishn et al 1991 ) Der Grund- mechanismus ist auf die glatte Gefäßmuskulatur im Corpus cavernosum übertragbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verstärken konzentrationsabhängig den durch den NO-Donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulären cGMP-Spiegel.

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 μmol/l signifikant einen Anstieg des cGMP - Spiegels. Die Wirksamkeit von Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stärker, als diejenige, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (IBMX) erreicht wird.

Relaxation von humanem Corpus Cavernosum in vitro

In einem Organbad werden Streifen von humanem Corpus Cavernosum mit Noradrenalin präkontrahiert. Für Testverbindungen wird die relaxierende Wirkung in Abhängigkeit von der Konzentration ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Abhängigkeit von der Konzentration relaxierend auf die mit Noradrenalin präkontrahierten Corpus Cavernosum Streifen. So wurde beispielsweise für die Verbindung 1 ein EC₅o- Wert von 0.35 μmol/i ermittelt

Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich deren Verwendung zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen

Die genannten erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel sind duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 3 und der Phosphodiesterase 5 Ihr therapeutisches Potential wird in vitro beispielsweise durch die Verstärkung der Wirkung von NO auf die intrazellularen cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte belegt Inhibition der Phosphodiesterase 3

Die PDE 3-Aktivität wird in Enzympraparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 3-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Aktivitat wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M. , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 ). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympräparation sowie die zur Erfassung des einzelnen Isoenzymes PDE 3 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μM [³H]-cAMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO- Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1 % v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 3 -Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes für 2 Minuten auf 110 °C wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben für weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μl 5^'- Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation für 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μl einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 +1+1 ) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefäße werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μl Aliquotes des Überstandes werden direkt in Szintillationsgefäße überführt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitäten werden in Gegenwart von 100 μM IBMX bei der Bestimmung der PDE 3 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 3 IC₅₀ - Werte im Bereich von 10^"9 bis 10^"5 M bestimmt. Beispielsweise wurden für ausgewählte Ausführungsbeispiele folgende Werte bestimmt:

Inhibition der Phosphodiesterase 5

Die PDE 5-Aktivität wird in Enzympraparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Aktivitat wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al beschriebenen Methode bestimmt (Thompson, W.J , Appleman, M M , Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme Adv Cycl Nucl Res 1979, 10, 69-92 ) Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tπs-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympraparation sowie die zur Erfassung des einzelnen Isoenzymes PDE 5 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten) Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μM [³H]-cGMP (ca 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet Das Endvolumen betragt 100 ml Testsubstanzen werden als Stammlosungen in DMSO angesetzt Die DMSO- Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5 -Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes für 2 Minuten auf 110 °C wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben für weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 μl 5^'- Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation für 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 μl einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 +1+1 ) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefäße werden 20 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. 200 μl Aliquotes des Überstandes werden direkt in Szintillationsgefäße überführt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitäten werden in Gegenwart von 100 μM IBMX bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC₅₀ - Werte im Bereich von 10^"9 bis 10^"5 M bestimmt. Beispielsweise wurden für ausgewählte Ausführungsbeispiele folgende Werte bestimmt-

Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte)

Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast cells RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der Wirkung von NO auf intrazellulare cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991 ). Der Grundmechanismus ist auf die glatte Gefäßmuskulatur übertragbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verstärken konzentrationsabhängig den durch den NO-Donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulären cGMP-Spiegel.

So induziert die Verbindung 1 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,010 μmol/l signifikant einen Anstieg des cGMP-Spiegels Die Wirksamkeit von Verbindung 1 ist dabei 10 000 fach stärker als diejenige, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-lsobutyl-1-methylxanthin (IBMX) erreicht wird

Kreislaufanalyse am narkotisierten Beagle-Hund

Für diese Untersuchung wurden 4 mannliche Beagle-Hunde mit einer Körpermasse von 9,0 bis 15,0 kg verwendet. Die Tiere wurden mittels 80 mg/kg Cloralose und 400 mg/kg Urethan intravenös narkotisiert Die Hunde wurden intubiert, jedoch nicht künstlich beatmet

Anschließend erfolgte die Praparation der A brachiahs zur Aufnahme des peripheren Blutdruckes Für die Registrierung des systolischen / diastolischen linksventnkularen Druckes wurde über die rechte A carotis ein Micro-Tip-Katheter eingeführt Das Herzminutenvolumen wurde mittels Thermodilution bestimmt Dafür wurde ein Swan-Ganz-Katheter über die V femora s eingeführt Der Katheter wurde so positioniert, daß über dessen Spitze der Blutdruck in der A pulmonalis erfaßt werden konnte Es wurden 3,0 ml physiologischer Kochsalzlosung (Temp 4,0 °C) injiziert und aus der Änderung der Temperatur im Aortenstamm das Herzminutenvolumen bestimmt

Die Ableitung des Oberflachen-EKGs erfolgte von den Gliedmaßen Die Auswertung der EKG-Parameter erfolgte automatisch Die Erfassung und Berechnung aller Blutdruckwerte erfolgte mit einem computer- gestutzten System

In diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß beispielsweise die erfindungsgemaße Verbindung 1 nach intragastraler Applikation im Dosisbereich von 0,25 bis 3,0 mg/kg dosisabhangig die Kontraktionskraft des Herzens (Anstieg der linksventnkularen Druckanstiegsgeschwindigkeit bis auf das 4fache) mit einer Steigerung des Herzminutenvolumens bis auf das Doppelte verstärkt. Trotz der starken Steigerung der Herzarbeit stieg der arterielle Blutdruck nur initial leicht an und die Druckamplitude erhöhte sich. Höhere Dosierungen senkten den systolischen Blutdruck leicht.

Trotz der immensen und langanhaltenden Steigerung der Herzleistung durch die Verbindung 1 wurden keine hypoxisch bedingten Arrhythmien oder Extrasystolen beobachtet, was die starke coronardilatatorische Wirkung belegt.

Claims

Patentansprüche

1. lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1

worin

A für O steht,

R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, sowie -d β-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi e-Alkyl,

-N(Cι ₆-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C_{6 14}Aryl)₂, -N(d ₆Alkyl)(C₆ uAryl),

-NO₂, -CN, -COOH, -COOd sAlkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I,

-O-Ci e-Alkyl, -O-C₆ ι₄-Aryl, -S-Ci e-Alkyl, -S-C₆ ι₄Aryl, -OSO₂d ₆Alkyl, -OSO₂C₆ ι₄Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3...14 Ringgliedem, mono- bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten

Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedem und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,

-C₂ s-Alkenyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi e-Alkyl,

-N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C_{6 14}Aryl)₂, -N(d ₆Alkyl)(C₆ ι₄Aryl),

-NO₂, -CN, -COOH, -COOd sAlkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d e-Alkyl, -O-C₆ -Aryl, -S-d ₆-Alkyl, -S-C_{6 14}Aryl, -OSO₂d ₆Alkyl,

-OSO₂C₆ ι₄Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesattigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3 14 Ringgliedem, mono- bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -C₂.._.8-Alkinyl, ein oder mehrfach ungesättigt, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHCi ..e-Alkyl,

-N(Cι_...e-Alkyl)₂, -NHC₆...₁₄Aryl, -N(C_6...ι₄Aryl)₂, -N(d_...₆Alkyl)(C_6...14Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCι_...5Alkyl, -(C=O)C_1...5Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι_...6-Alkyl, -O-C_6...ι₄-Aryl, -S-Ci._.. e-Alkyl, -S-C^ ^ryl, -OSO₂d._..6Alkyl, -OSO₂C_6...i4Aryl, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, -mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3 ...14 Ringgliedern, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHd_.. e-Alkyl, -N(d_{.. 6}-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C_{6 14}Aryl)₂, -N(d ₆Alkyl)(C_{6 14}Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCi_{. 5}Alkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d_{.. 6}-Alkyl, -O-C_6. ι₄-Aryl, -S-Ci e-Alkyl, -S-C_{6 14}Aryl, -OSO₂d eAlkyl,

-OSO₂C₆ ι₄Aryl, -mono-, bi- oder tricyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5...15 Ringgliedern und 1...6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂, -NHd e-Alkyl,

-N(d ₆-Alkyl)₂, -NHC_{6 14}Aryl, -N(C_{6 14}Aryl)₂, -N(d ₆Alkyl)(C₆ ι₄Aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOd ₅Alkyl, -(C=O)d ₅Alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d e-Alkyl, -O-C_{6 14}-Aryl, -S-C, ₆-Alkyl, -S-C_{6 14}Aryl, -OSO₂d ₆Alkyl, -OSO₂C₆ ι₄Aryl, bedeuten können

2. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quatemären Ammoniumsalzen.

3. Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 und 2 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form , der L-Form und D,L-Mιschungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.

4. Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 besonders eine der folgenden Verbindungen

8-Methoxy-3-methyl-1 -propyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyrιdo[3,2-e]-pyrazιnoπ,

8-Methoxy-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyrιdo[3,2-e]-pyrazinon,

8-Methoxy-3-methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

8-Methoxy-1 -methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

8-Methoxy-1 -propyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

1 -Ethyl-8-hydroxy-3-methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

1 -Ethyl-8-methoxy-3-methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyrιdo[3,2-e]-pyrazιnon,

1-Ethyl-8-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyrιdo[3,2-e]-pyrazιnon,

1 -Ethyl-3-methyl-8-(2-oxopropyl)-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyrιdo[3,2-e]-pyrazιnon, 1-Ethyl-3-methyl-8-(2-pyridylmethyl)-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

8-Methoxy-1 -phenyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

8-Methoxy-3-phenyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel \ gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel 1. , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, gekennzeichnet dadurch, daß 3- Aminopyridine der Formel 2 mit identischer Bedeutung von A, R¹, R² und R³

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Saure mit einem Cyanat umgesetzt werden und die dabei entstehenden Harnstoffe der Formel 3 mit identischer Bedeutung von A, R¹, R² und R³

nachfolgend in einem organischen Losungsmittel so erhitzt werden, daß eine Cyclisierung zu den erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel erfolgt

6. Herstellung von Verbindungen nach Formel nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5, besonders bevorzugt unter Verwendung von Alkalicyanaten für die Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3

7. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 und 6, besonders bevorzugt unter Verwendung von protischen Lösungsmitteln für die Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3.

8. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 7, mit besonders bevorzugter Gewinnung der Zwischenprodukte der Formel 3 in Gegenwart einer Mineralsäure

9. Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 nach dem Verfahren gemäß Anspruch 8, mit besonders bevorzugter Gewinnung der Zwischenprodukte der

Formel 3 in Gegenwart einer konzentrierten Mineralsaure, die mit dem verwendeten protischen Losungsmittel gemäß Anspruch 7 mischbar ist

10. Herstellung von Verbindungen nach Formel nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 9, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Harnstoffe gemäß Formel 3 unter Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 80 °C

11. Herstellung von Verbindungen nach Formel nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Harnstoffe gemäß

Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung von Losungsmitteln mit einem Siedepunkt > 100 °C

12. Herstellung von Verbindungen nach Formel J_ nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 5 bis 1 1 , mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Harnstoffe gemäß Formel 3 unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von > 80 °C

13. Herstellung von Verbindungen nach Formel λ nach dem Verfahren gemäß Anspruch 12, mit besonders bevorzugter Cyclisierung der Harnstoffe gemäß Formel 3, besonders vorteilhaft unter Verwendung einer Reaktionstemperatur von > 100 °C

14. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel 1 , worin A für NH steht, R\ R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz).

15. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel 1 , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen

16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 15, gekennzeichnet dadurch, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden .

17. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel Λ , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 15 und 16 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen

18. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel 1 , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz) gemäß Anspruch 14, besonders bevorzugt mittels oraler, parenteraler, buccaler oder sublingualer Applikation.

19. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie von weiteren Verbindungen nach Formel 1 , worin A für NH steht, R¹, R², R³ gleich oder verschieden sein können und erneut die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen, als veterinärmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei männlichen Säugetieren.

20. Verwendung von lmidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel

worin

A für O oder NH steht, R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, sowie

-Ci 5-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH_2l -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-d e-Alkyl, -S-d e-Alkyl bedeuten können und

R³ für

Wasserstoff, sowie

-Ci s-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, ggf. ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -SH, -NH₂₎ -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cι..._e-Alkyl, -S-Ci... e-Alkyl oder Phenyl steht, als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen.

21. Verwendung physiologisch verträglicher Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemäß Anspruch 20, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quaternaren Ammoniumsalzen, als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen.

22. Bei Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 20 und 21 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom die Verwendung dieser Verbindungen in der D-Form , der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle von Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 20 und 21 mit mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen die Verwendung der diastereomeren Formen und deren Mischungen als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen

23. Von den Verbindungen nach Formel gemäß den Ansprüchen 20 bis 22 besonders eine der folgenden Verbindungen

8-Methoxy-3-methyl-1 -propyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

8-Methoxy-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon,

8-Methoxy-3-methyl-ιmιdazo[1 ,5-a]-pyπdo[3,2-e]-pyrazιnon, 8-Methoxy-1 -methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

8-Methoxy-1 -propyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

1-Ethyl-8-hydroxy-3-methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

1-Ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

8-Benzylamino-1-ethyl-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;

1 -Ethyl-8-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-imidazo[1 ,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon

24. Verwendung von Verbindungen nach Formel Λ gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur

Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, gekennzeichnet dadurch, daß durch diese Verbindungen in dualer Weise - zugleich und vergleichbar stark - die Phosphodiesterase 3 und die Phosphodiesterase 5 inhibiert werden, wodurch eine positiv inotrope Wirkung am Herzen kombiniert mit einer Druckentlastung durch Dilatation arterieller Gefäße durch ein und denselben Wirkstoff erreicht wird

25. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 neben üblichen physiologisch verträglichen Tragern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen

26. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.

27. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 25 und 26 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen.

28. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 20 bis 23 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen, besonders bevorzugt mittels oraler, intravenöser, intramuskulärer, subcutaner, parenteraler, buccaler oder sublingualer Applikation.