CZ20021414A3

CZ20021414A3 - Léčivo k terapii nebo profylaxi chorob podmíněných ischemickými stavy

Info

Publication number: CZ20021414A3
Application number: CZ20021414A
Authority: CZ
Inventors: Andreas Weichert; Udo Albus; Hans-Willi Jansen
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-14
Publication date: 2002-07-17
Also published as: WO2001030328A2; CN1384747A; YU30602A; PL356399A1; US6331546B1; RU2002113667A; HK1050480A1; AR026242A1; NO20021710D0; CN1181822C; JP2003512420A; NO20021710L; EP1244454A2; IL149160A0; HRP20020363A2; HUP0203774A3; DE50012667D1; KR20020041831A; EE200200215A; CA2388965A1

Description

(57) Anotace:

Je popsáno použití 2-amino-3,4-dihydrochinazolinu obecného vzorce I, jakož i jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva k terapii a profylaxi ischemických stavů. Rl,

R2 a R3 mají význam uvedený v nárocích.

CZ 2002 -1414 A3

Μ 4 4·· ·· 4 ·· ·· • · · · * 4 4 · · · • 4 4444 ·· »

444 4444444 4 4 • 444 44 44 4 ·· ····

Ty

180 534/KB

Léčivo k terapii nebo profylaxi chorob podmíněných ischemickými stavy

Oblast techniky

Vynález se týká použití 2-amino-3,4-dihydrochinazolinů

R3

NH₂ jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva k terapii a profylaxi ischemických stavů. V obecném vzorci I znamenají:

R1 a R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylové jádro je nesubstituované nebo obsahuje jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny sestávající z F, Cl, CH3 a CH30.

Výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich solí, ve kterém znamenají:

9· 9 99 9 ·· · 99 99 • · · · » · 9 9 9 9

9 9999 99 9

9 · 9 999*999 · 9

999999 99 9 9* 9999

Rl a R2 atom vodíku, fluoru, chloru, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Pokud některý ze substituentů Rl, R2 a R3 obsahuje střed asymetrie, pak spadají do rozsahu vynálezu jak sloučeniny s konfigurací S, tak sloučeniny s konfigurací R. Tyto sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, diastereoizomerů, jako racemáty nebo jako jejich směsi.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vzorce I jsou známé z

- EP 530 994, kde jsou popsány jako inhibitory HlV-reverzní transkriptázy při indikaci AIDS.

- US patentového spisu 3 560 050, ve kterém je popsán jejich analgetický, diuretický a protizánětlivý účinek, a z

- Kosasayama a spol., Chem. Pharm. Bull. 27, S80 (1979) a Ishikawa a spol., na stejném místě, 28, 1357 (1980), kde mohla být pro 2-amino-4-fenyI-3,4-dihydrochinazolin mohla být prokázána inhibice agregace trombocytů.

Podstata vynálezu

Nyní sloučeniny v důsledku pro výrobu nentou k bylo s překvapením zjištěno, že se tyto známé vyznačují inhibici výměny Na⁺/H⁺. Proto jsou vlastností vysoce vhodné kardioprotektivní kompoterapii infarktu, jakož svých farmakologických antiarytmických léčiv s profylaxi infarktu a i k léčbě anginy pectoris, přičemž také preventivně potlačují nebo silně preventivně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky vyvolaných poškození, zejména při vzniku ischemicky vyvolaných srdečních arytmií. V důsledku jejich ochranného působení proti patologickým hypoxickým a ischemic3 ·

999·

• 9 9 9

999·9

9 9

9

kým situacím mohou sloučeniny obecného vzorce I, použité podle vynálezu, v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na⁺/H⁺ sloužit jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických ischemií vyvolaných poškození nebo tím primárních nebo sekundárně vyvolaných chorob. To se týká jejich použití jako léčiva pro chirurgické výkony, např. při transplantacích orgánů, přičemž sloučeniny použité podle vynálezu mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před a během odběru, k ochraně odebraných orgánů, například při zpracování s fyziologickými lázněmi nebo jejich uložení ve fyziologických lázních, tak i při jejich přenesení do organizmu příjemce. Sloučeniny použité podle vynálezu jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provedení angioplastických chirurgických výkonů například na srdci, jakož i na periferních cévách. V souladu se svým ochranným působením proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou tyto sloučeniny vhodné také jako léčiva k terapii ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou napřklad vhodné k léčbě náhlé příhody mozkové nebo edému mozku. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí také k léčbě forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I, použité podle vynálezu, vyznačují silně inhibičním účinkem na proliferace buněk, například na proliferaci fibroblastových buněk a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Z toho důvodu přicházejí sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, v úvahu jako cenná léčiva pro choroby, u nichž představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a mohou proto být použity jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím diabetů, proti rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako fibróze plic, fibróze jater nebo fibróze ledvin, proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zejména při hyperplazii prostaty, popř. hypertrofii prostaty.

• to tototo · • to to • · · · · · ·

• toto · • to · ··· ···

Sloučeniny, používané podle vynálezu, jsou účinnými inhibitory buněčného antiporteru natrium-protony (Na⁺/H⁺-exchanger), který je u řady onemocnění (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné pro měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny, používané podle vynálezu, se proto hodí jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, například při svém použití jako diagnostika ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale též aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vhodné pro preventivní terapii k zamezení vzniku vysokého tlaku, například esenciální hypetonie.

Mimo to bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, mají příznivý vliv na lipoproteiny séra. Je všeobecně známo, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronární choroby, představují příliš vysoké hodnoty krevního tuku, tak zvané hyperlipoproteinémie, značný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn představuje proto snížení zvýšených sérových lipoproteinů obzvláště velký význam. Kromě snížení celkového cholesterolu v séru má snížení podílu specifických aterogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména low density proteinů (LDL) a very low density proteinů (VLDL) zvláštní význam, protože lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se připisuje high density proteinům ochranný faktor proti koronární chorobě. Vzhledem k tomu mají být hypolipidemika schopna snížit nejen celkový cholesterol, nýbrž zejména frakce VLDL a LDL sérového cholesterolu. Nyní bylo zj ištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, mají cenné terapeuticky využitelné vlastnosti, pokud se týká ovlivnění hladiny lipidů v séru. Tak snižují významně zvýšenou koncentraci LDL a VLDL, jak je pozorováno například při zvýšeném dietetickém příjmu stravy bohaté na chlesterol a lipidy nebo při patologických změnách «9 9999

9 99 9·

9 999 9999 *999 99 9

9 · 9 ·«·*··· * 9

999 9 9 9 999

9999 99 9· 9 99 9999 výměny látkové, například při geneticky podmíněných hyperlipidémiích. Mohou proto být použity k profylaxi a k regresi aterosklerotických změn tím, že vyloučí jeden z kauzálních rizikových faktorů. K těm patří nejen primární hyperlipidémie, nýbrž také některé sekundární hyperlipidémie, které se např. vyskytují při diabetů. Kromě toho vedou sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, k zřetelné redukci infarktů, vyvolaných anomáliemi výměny látkové, a zejména k významnému zmenšení rozsahu vyvolaných infarktů a jejich závažnosti. Dále vedou sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, k účinné ochraně proti poškozením endotelu vyvolaným anomáliemi látkové výměny. Díky této ochraně cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I cennými léčivy k prevenci a terapii spasmů koronárních tepen, aterogeneze a ateroskleróze, levoventrikulární hypertrofie a dilatované kardiomyopatie, a trombotických onemocnění.

Sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, tedy s výhodou nacházejí uplatnění při výrobě léčiva k prevenci a terapii hypercholesterinémie, při výrobě léčiva k prevenci aterogeneze, při výrobě léčiva k prevenci a terapii aterosklerózy, při výrobě léčiva k prevenci a terapii chorob, které jsou vyvolány zvýšenou hladinou cholesterolu, při výrobě léčiva k prevenci a terapii chorob, které jsou vyvolány endoteliální dysfunkcí, při výrobě léčiva k prevenci a terapii aterosklerózou vyvolané hypertonie, při výrobě léčiva k prevenci a terapii aterosklerózou vyvolaných trombóz, při výrobě léčiva k prevenci a terapii hypercholesterinémií a endoteliální dysfunkcí vyvolaných ischemických poškození a postischemických reperfuzních poškození, při výrobě léčiva k prevenci a terapii hypercholesterinémií a endoteliální dysfunkcí vyvolaných kardiálních hypertrofií a kardiomyopatí, • to toto·· • · « • · to ♦ · • to to ···· «to • · toto·· ·· ·· • to· · • to · • · · ··· ·· ···· při výrobě léčiva k prevenci a terapii hypercholesterinémii a endoteliální dysfunkcí vyvolaných spasmů koronárních tepen a infarktů myokardu, při výrobě léčiva pro prevenci a terapii jmenovaných chorob v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s (ACE)-inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin a s antagonisty receptoru angiotensinu. Kombinace NHE-inhibitoru obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-reduktázy (např. Lovastatinem nebo Pravastatinem), přičemž posledně jmenovaný má hypolipidemický účinek a tím zvyšuje hypolipidemické vlastnosti NHE-inhibitoru obecného vzorce I, se ukazuje jako příznivá kombinace se zvýšeným účinkem a možností použití menšího množství účinné látky.

Předmětem vynálezu je použití inhibitorů výměny natrium-protony obecného vzorce I k výrobě nových léčiv pro snížení zvýšené hladiny krevního tuku, jakož i kombinace inhibitorů výměny natrium-protony s léčivy snižujícími krevní tlak nebo/a s hypolipidemický účinkuj ícími léčivy.

Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, mohou přitom být aplikována orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo pomocí inhalace, přičemž výhodná aplikace závisí od příslušného obrazu choroby. Sloučeniny obecného vzorce I mohou přitom být použity samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak v humánní medicíně.

Jaké pomocné látky jsou pro žádanou formu léčiva vhodné, je pro odborníky na základě jejich odborných znalostí běžně známé. Vedle rozpouštědel, gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek do tablet a jiných nosičů účinných látek mohou být například použity antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, chuťová korigencia, konservační činidla, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.

9999

9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9

9 9 9 9

9 • · · • 9 9 9

Pro orální formu použití se účinné látky obecného vzorce I, používané podle vynálezu, smíchají s k tomu vhodnými pomocnými látkami, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační formy, jako tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být přípravek také ve formě suchého nebo vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny, používané podle vynálezu, popřípadě se substancemi k tomuto účelu obvyklými, jako zprostředkovadly rozpouštění, emulgátory nebo s dalšími pomocnými látkami, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí například v úvahu: voda, fyziologický roztok soli nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, vedle toho také směs různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro podávávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako zejména ethanolu nebo vody nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Přípravek může pódle potřeby obsahovat také ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní.

Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být podávána, a četnost jejího podávání, záleží od účinnosti a doby použitelnosti příslušných sloučenin, kromě toho také od druhu a závažnosti choroby, která má být léčena, jakož i od pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti sav8 ·· ···· ·♦ ·· • · ··· • « *· • ···· ··· ·· ·«·· ·· ·· • · ····

• · ···· ce, který má být léčen.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí choroby, jako bezprostředně po vzniku infarktu myokardu, mohou být zapotřebí ještě vyšší dávky, např. až 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při

i.v. použití, jako u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může být zapotřebí až 200 mg za den.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydrochinazolinu, bezbarvá pevná látka, teplota tání 169 °C, M⁺+ H = 254

Průběh syntézy:

2-Aminofenyl-(4-methoxyfenyl)keton se nechá reagovat s 1,2 ekvivalentu formamidinhydrochloridu v přítomnosti uhličitanu draselného za současného zahřívání v dimethylsufoxidu na odpovídající chinazolin. Po zpracování vodou se surový produkt hydrogenuje s 10% Pd/C v ěthanolu. Po následující kolonové chromatografií a vytvoření hydrochloridu s etherickým chlorovodíkem se získá produkt ve formě pevné látky.

Příklad 2

2-Amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3,4-dihydrochinazoliniumfumarát bezbarvá pevná látka, teplota tání 179 °C, M⁺+ H = 284

Syntéza probíhá jako v příkladu 1 za použití 2-amino-feny1-(3,4-dimethoxyfenyl)ketonu. Pro tvorbu soli se báze nechá reagovat s 1 ekvivalentem fumarové kyseliny v ethylacetátu .

•44444 99 ·

9 9 9 9 * • · · 9 9 4 • 444 99999

9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9

99 « 4 4

4 4

4444

Příklad 3

2-Amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-3,4-dihydrochinazoliniumfumarát bezbarvá pevná látka, teplota tání 202 °C, M⁺+ H = 298

Průběh syntézy:

Vychází se od 2-aminofenyl-(3,4-dimethoxyfeny1)ketonu, ze kterého se vyrobí se směsí methylaminu a titantetrachoridu a následující redukci natriumborhydridem odpovídající benzhydrylamin. Surový produkt se cyklizuje s přebytkem bromkyanu na 3,4-dihydrochinazolin a chromatografuje se v koloně. K následujícímu vytvoření soli dojde, jak popsáno v příkladu

2.

Farmakologické údaje:

Inhibice Na⁺/H⁺-exchangeru králičích erytrocytů

Bílí novozélandští králíci (Inovas) dostávali po dobu šesti týdnů standardní potravu s 2 % cholesterolu, aby byla aktivována výměna Na⁺/H⁺ a tak mohl být stanoven plamenovou fotometrií Na⁺-influx do erytrocytů cestou výměny Na⁺/H⁺. Z ušních arterií byla odebrána krev a bylo k ní přidáno 25 IU kalium-heparinu, aby se stala nesrážlivou. Jedna část každého vzorku byla použita pro dvojnásobné stanovení hematokritu odstředěním. Alikvótní podíly vždy po 100 jíl sloužily k změření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytech.

Ke stanovení natrium-influxu senzitivního na amilorid, bylo 100 jíl z každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolárního média obsahujícího sůl a sacharosu (mmol/1: 140 NaCI, 3 KC1, 150 sacharosy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a 37 °C. Erytrocyty pak byly promyty třikrát ledovým roztokem MgCl2 a ouabainu (mmol/1:

• · *

»4 44 •4 4*4»

4

4«

* 4

444 >4 4»

4 4 4

4 4

444*

112 MgCl2, 0,1 ouabainu) a v 2,0 ml destilované vody hemolyzovány. Vnitrobuněčný obsah natria byl stanoven plamenovou fotometri í.

Na⁺-nettoinflux byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami natria a obsahu natria v erytrocytech po inkubaci. Influx natria, který mohl být potlačen amiloridem, vyšel jako rozdíl obsahu natria v erytrocytech po inkubaci s a bez 3 x 10^-4 mol/1 amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • * t

9 «

9 · • toto

1111 11

11 1

1 11

1 111

1 · lilii

111

19 *

11 11

9 11 1

9 1 1

111 i 111

11 1119

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejích farmaceuticky přijatelných solí, přičemž v obecném vzorci I znamenají:

R1 a R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylové jádro je nesubstituované nebo obsahuje jeden až tři substituenty zvolené ze skupiny sestávající z F, Cl, CH3 a CH3O, k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi ischemických stavů.
2. Použití podle nároku 1, vyznačující se t í m , že v obecném vzorci I znamenají R1 a R2 atom vodíku, fluoru, chloru, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, •β ···· ·* · ?· ·· • · « ··« ···· ·· ···· ·· · • * · · · ···· · · · · • · · ··· ··· ···· »· ·· · ·· ····

R3 atom vodíku nebo methylovou skupinu.
3. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi infarktu myokardu.
4. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi anginy pectoris.
5. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
6. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a náhlé příhody mozkové.
7. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
8. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii stavů šoku.
9. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro použití při chirurgických výkonech a transplantacích orgánů.
10. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické účely.
11. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii chorob, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu.

• · · 4 · 4 • · ·
12. Použití podle nároků 1 nebo 2 sloučeniny obecného vzorce I k výrobě léčiva pro terapii nebo profylaxi poruch výměny tuků.