TWI227135B - Use of 2-amino-3,4-dihydroquinazolines for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of illnesses caused by ischemic conditions - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227135 五、發明說明（1 ) 發明領爐 本發明乃有關2-胺基-3,4-二氫坐咐及其醫藥上可容 忍之鹽類製造治療或預防局部缺血狀況用藥劑之用途。 發明概述 本發明係有關利用式I之2_胺基_3,4_二氫啥嗤咐

及其醫藥上可容忍之鹽類製造治療或預防局部缺血狀況用 藥劑之用途。於式I中： R1與R2為 氫、F、Cl、Br、I、直鏈或分支鏈Cl_C4-烧基、Ci-Cr 15 烷氧基， R3為 氫、直鏈或分支鏈CrC4_烷基或苯基，其中苯基核未 經取代或帶有一至三個選自包括f、C1、CH3及ch3o 所成組群之取代基。 20 本文所用之較佳化合物I及其鹽為其中·· R1與R2為 氫、氟、氣、直鏈或分支鏈CrCr烷基、CrC4-烷氧 基， R3為 -----L —--，訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮） Ϊ227135

、發明說明（2) 5 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 氮或甲基。 若IU、R2或R3三個取代基之一者含有不對稱中心， 則本發明涵蓋S及R構型之化合物。該化合物可呈光學異 構物、非鏡像異構物、消旋體或其混合物存在。 發明背景 式ί化合物為下列文獻中已知之化合物： ΕΡ 530 994，該文獻中敘述其為象徵AIDS中mv反轉錄 酶之抑制劑； 美國專利案3 560 050，其中敘述其止痛、利床及抗發炎作 用；及 Kosasayama et al·，Chem· Pharm· Bull· 27, 880 (1979)與 Ishikawa et al·，Ibid，28, 1357 (1980)，其中可證實 2-胺基-4- 苯基-3,4-二氫喳唑咁對血小板聚集之抑制作用。 發明之詳細說明 令人驚奇地，這些已知化合物具有抑制Na+/H+交換之 特徵。因此，基於其藥理性質，彼等特別適合製造具有保 護心臟成分之防治心律不整藥劑，以預防及治療梗塞及用 於治療狹心症，也可預防性地抑制或大為降低由局部缺血 引起的傷害形成時(特別是引發由局部缺血引起之心律不 整)之病理生㈣程。㈣其對病理性氧不足及局部缺灰狀 況之保護作用，根據本發明之式！化合物，基於對細胞 NaW交換制之抑㈣用，可作為祕轉由局部缺血 引起之所有急性紐性傷害或由其原發或性病症之藥 劑。此乃有關其作為外科手術介入之_，例如於器官移

(請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 訂---------線j A7 1227135 五、發明說明（3 ) 植時，在移植之前或移植期間，根據本發明所用之化合物 可用於保護給予者之器官；在處理期間或貯存於生理浴液 體中，及移入接受者體内時，用於保護已移植的器官。當 進行血管造形外科手術介入時，根據本發明所用之化合物 5亦為（例如對心臟及末梢血管）具有保護作用之有價藥劑。 基於其對局部缺血性引起傷害之保護作用，該等化合物亦 適用為治療神經系統(特別是中樞神經系統)局部缺企之藥 劑，而適於例如，治療中風或腦水腫。此外，式I化合物 也適於治療各型休克，例如，過敏性、心臟性、血容積過 10 少性及細菌性休克。 此外，根據本發明所用化合物之特徵為對於細胞之增 殖’例如纖維母細胞之增殖及血管平滑肌細胞之增殖，具 有強烈之抑制作用。根據本發明所用之式1化合物因而可 作為其原發或繼發性病因為細胞增殖的疾病之有價藥劑， 15因此可作為抗動脈硬化劑、抗糖尿病晚期併發症、癌症、 纖維變性疾病例如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變 性、器官肥大及增殖(特別是攝護腺肥大及攝護腺增殖)之 藥劑。 根據本發明所用之化合物為在許多疾病（自發性高血 20壓、動脈硬化、糖尿病等）中，甚至在極易獲得而測定的細 胞(例如，紅血球、血小板或白血球）中會增加的細胞鈉/質 子對輸體(Na+/H+交換體)之有效抑制劑。因此，根據本發 明所用的化合物適用為傑出且簡單之科學工具，例如於診 斷學上用於某些類型高金壓、及動脈硬化、糖尿病、增殖

^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ----------*1T--------- (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1227135 A7 B7 五、發明說明（4 ) 疾病等之決定及區分。此外，根據本發明所用之式I化合 物適用於預防性治療或預防高血壓（例如自發性高血壓）的 發生。 此外也發現根據本發明所用之式I化合物對於血清脂 5蛋白具有有利影響。業界一般認知動脈硬化血管變化之形 成（特別是冠狀心臟疾病），過高的血脂肪值，所謂血脂蛋 白過多，為主要危險因子。因此，降低升高的血清脂蛋白 對於預防及抑制粥樣硬化變化特別具重要性。除了減少總 血清膽固醇，降低此總膽固醇特異致粥瘤性脂質部分的比 10例特別具有重要性，特別是低密度脂蛋(LDL)與極低密度 脂蛋(VLDL)，因為這些脂質部分為致粥瘤性危險因子。然 而’對抗冠狀心臟疾病的保護功能係歸因於高密度脂蛋 白。因此，降脂藥劑不僅能降低總膽固醇，亦能降低特別 是VLDL與LDL血清膽固醇部分。頃發現根據本發明所 15用之式I化合物就影響血清脂質含量而言，具有有價之治 療上可利用之性質。彼等可明顯減少例如可觀察到的LDL 與VLDL升高之血清濃度，舉例而言，由於富含膽固醇與 脂質的膳食造成增加之飲食攝入或於病理上之代謝變化 (例如與遺傳相關之血脂肪過多），因此可用於預防及抑制 20粥樣硬化變化，而排除有因果關係之危險因子。這些不僅 包含原發性血脂肪過多，亦包含一些繼發性血脂肪過多， 例如，發生於糖尿病情況者。此外，根據本發明所用之式 I化合物導使由代謝異常誘發的梗塞明顯減少，特別是使 誘發的梗塞大小及其嚴重程度顯著降低。再者，根據本發 本紙張尺度適巾_家標準S)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 寫太 ----^ — ^---訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1227135

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明所用之式I化合物導使對於由代謝異常誘發的内皮傷害 有效保護。基於對抗内皮官能障礙併發症狀之此血管保護 作用，式I化合物適用於作為預防及治療冠狀A管瘦擎、 致粥瘤性損傷、粥樣硬化、左心室肥大與擴大之心肌病、 5 及栓塞疾病之藥劑。 因此，根據本發明所用之化合物〗可有利地用於 製造治療血膽固醇過多用藥劑； 製造預防致粥瘤性損傷用藥劑； 製造預防及治療粥樣硬化用藥劑； 10製造預防及治療由膽固醇含量升高引起的疾病用藥劑； 製造預防及治療由内皮官能障礙引起的病症用藥劑； 製造預防及治療粥樣硬化引起的高血壓用藥劑； 製造預防及治療粥樣硬化引起的栓塞用藥劑； 製造預防及治療由血膽固醇過多及内皮官能障礙引起的局 15 部缺盖傷害及局部缺血後再灌流傷害用藥劑； 製造預防及治療由金膽固醇過多及内皮官能障礙引起的心 臟肥大及心肌病用藥劑； 製造預防及治療由血膽固醇過多及内皮官能障礙引起的冠 狀血管痙攣及心肌梗塞用藥劑； 20 製造治療所述病症用藥劑組合低血壓物質，較佳為組合血 管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑及血管收縮素受體拮抗劑。 式I之NHE抑制劑與降低血脂肪含量活性化合物之組合 [較佳為與HMG-CoA還原酶抑制劑（例如洛瓦達定 (lovastatin)或布拉達定(pravastatin))組合，後者產生降脂劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----j----'訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 1227135 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 作用，因而增加式INHE抑制劑之降脂性質]證實為具有增 進作用及減少使用活性化合物之有利組合。 本發明係請求利用式I之鈉/質子交換抑制劑製造降低 增加的血脂肪含量用之新穎藥劑之用途，及鈉/質子交換抑 制劑與具有降血壓及/或降脂作用的藥劑之組合D 於此情形下，含有化合物I之藥劑可經口、非經腸、 由靜脈内、經直腸或以吸入法投藥，較佳投藥途徑視疾病 之特定過程而異。在獸醫及人類醫藥上，化合物I均可就 其本身或與製藥賦形劑一起使用。 熟習此項技藝人士基於其專業知識對於適用於所需醫 藥調配物之賦形劑亦必熟知。除了溶劑外，可能使用，凝 膠形成劑、栓劑基底、錠劑賦形劑及其他活性化合物載體， 例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防 腐劑、增溶劑或著色劑。 就經口投藥型而言，係將根據本發明所用之活性化合 物1與適用之添加劑，例如載劑、安定劑或惰性稀釋劑混 合，以習用方法使其成為適當投藥型，例如錠劑、包衣錠 劑、硬明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。可使用之惰性 载體為，例如，阿拉伯樹膠、氡化鎂、碳酸鎂、碟酸鉀、 礼糠、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。於此情形下，可 呈乾燥或潮濕顆粒形式進行製備。可能的油性載劑或溶劑 為，例如，植物油或動物油，例如葵花油或鱈魚肝油。 於皮下或靜脈内投藥時，如果需要，可使根據本發明 所用之活性化合物與習用物質例如增溶劑、乳化劑或進一 10 15 20

(請先閱讀背面之注意事項

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五、發明說明（7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步之賦形劑形成溶液、懸浮液或乳液。適合的溶劑為，例 如水、生理食鹽溶液或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油，還 有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或者所述各種溶劑 之混合物。 5 用於呈氣溶膠或噴霧劑形式投藥之適當醫藥調配物 為，例如，式I活性化合物在醫藥上可接受的溶劑，例如， 特別是，乙醇或水、或该等溶劑之混合物中之溶液、懸浮 液或乳液。如果需要，則調配物中尚可含其他賦形劑例如 界面活性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑。該等製劑所 10 含活性化合物之濃度通常為約0·1至10，特別是約〇3至 3重量％。 式I活性化合物所投予之劑量及投予頻率取決於所用 化合物之作用效力及持續時間，此外亦取決於待治療病症 的性質及嚴重性，以及待治療哺乳類的性別、年齡、體重 15 及個別反應。 平均而言，體重約75公斤的患者，式I化合物之日劑 量為每公斤體重至少0.001毫克，較佳0.01毫克，至最多 每公斤體重10毫克，較佳1毫克。於偶發之急性病症，例 如於剛發生心肌梗塞之後，可能需要更高及尤其是頻率增 20 加之劑量，例如至多達每天4次個別劑量。特別在靜脈投 藥之情形下，例如於加護病房之梗塞病人情形下，每天可 能需要多達200毫克。 實驗部分 實例1 : 2-胺基4-(4-甲氧苯基)-3,4-二氫喳唑啉鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I ----- 訂----線| (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 1227135 A7

無色固體，熔點169°C，ΐνΓ+Η=254 合成途徑： 使胺笨基4-甲氧苯基酮與1.2當量甲脒鹽酸鹽，於 碳酸鉀存在下，在二甲亞砜中加熱反應，得到對應之喳唑 5唯。以水處理後，使用10% Pd/C使粗產物於乙醇中進行 氫化反應，接著進行管柱層析法及使用鹽酸之乙醚溶液形 成鹽酸鹽，獲得呈固體之產物。 實例2 :富馬酸厶胺基-4_α4_二甲氧苯基>3,4_二氫喳唑鑷 無色固體，熔點179°C，1^+1^284 10 使用2_胺苯基3,‘二甲氧苯基_進行與實例i相同之 合成。形成鹽時，係以1當量富馬酸之乙酸乙酯溶液與鹼 反應。 實例3 ·畐馬酸2_胺基冰(3,4_二甲氧苯基)各甲基_34_二 氫咹唑雖 5 15無色固體，熔點202。(：，M++H=298 合成途徑： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 以2-胺苯基3,4-二甲氧苯基酮為起始物質，使用甲胺/ 四氣化鈦製備對應之二苯甲胺，接著以哪氫化納還原。使 用過量溴化氰將粗產物環化成為3,4_二氫喳唑唯，並進行 20管柱層析法。接績之鹽形成係如實例2所述進行。 兔子紅企球Na+/H+交換體之抑制作用 以含2%膽固醇的標準飼料餵甸紐西蘭白兔(ivan〇vas) 六週，以活化NaW交換而可敎料度败法測定价+ 10

1227135 A7 B7 五、發明說明（9 ) 經由Na /H父換流入紅金球之量。自耳動脈取出血液，利 用25 IU肝素鉀使其不凝固。取部分各試樣以離心法二重 複測定血球容積。各情形下，取100微升測定紅血球中Na+ 的起始含量。 5 為了測定對胺氣σ比絲(amiloride)敏感的納流入量，於 各情形下，將100微升各血液試樣置於5毫升pH 7.4之超 滲透鹽/蔗糖培養基(毫莫耳/升：140NaCl、3 KCn、150蔗 糖、〇·1烏本苷、20三-經甲基-胺基甲烧）中，於37。(3保溫。 然後以冰冷的MgCl2/烏本苷溶液(毫莫耳/升：U2MgCl2、 10 烏本苷）洗滌紅血球三次，並於2.0毫升蒸顧水中引起 溶血。利用火焰光度測定法測定細胞内之納含量。 從鈉起始值及保溫後紅血球鈉含量間之差異計算Na+ 之淨流入量；而由加與不加3 X 1〇_4莫耳/升胺氣吡脎保溫 後’紅血球鈉含量間之差異可計算受胺氣吡脒抑制之鈉流 15 入量。於根據本發明化合物之情形下，也使用相同程序。 結果 Na+/H+交換體之抑制作用： (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁) 裝 訂------ 線

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 IC50(莫耳/升) 1 ： 3·4 X 10·6 20 2 ： 3.2 X 10 6 3 ： 4.1 X ΙΟ'6 11 本紙張尺度顧+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚）

Claims (9)

1227135 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (民國本l>f日遜呈由 (Submitted or|:§ij^mber \ ^ , 2 003) 專利申請案第89122279號 ROC Patent Application No. 89122279 修正之申請專利範凰本文本一（一） Amended Claims ijgjChinese -Enel」（D 1. 一種用於治療及預防局部缺血狀況之醫藥組成物，其 10 包括下式I之化合物或其醫藥上可容忍之鹽作為活性 成分：

15 式I中： R1為氫或CVCr烷氧基， R2為氫， R3為氫或CrC4-烷基。 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中於式I 中： R1與R2為 氫、氟、氣、直鏈或分支鏈CrC4-烷基、CrCV 烷氧基， R3為氫或甲基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防心肌梗塞。 -12 - 89484B 接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1227135 S C8 _D8_ 六、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防狹心症。 5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防心臟局部缺血狀況。 5 6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防末梢及中樞神經系統局部缺血狀況及中風。 7. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防末梢器官及四肢局部缺血狀況。 8. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 10 療休克狀況。 9. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於外 科手術及器官移植。 10. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於保 護及貯存外科手術用之移植物。 15 11.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療一些以細胞增殖為原發或繼發性病因的病症。 12.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治 療或預防脂肪代謝失調。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 心绞痛 A7 B7 ) 專利申請案第89122279號 ROC Patent Application No. 89122279 捕充之文獻資料中文本-附件（四） Supplemental Correlation Literatures in Chinese - ry (民國92年9月日送呈） ~^ (Submitted on September— , 2003) 係因冠狀動脈突然的關閉疒成血液供應一時短缺析 引起的，此局部缺血期間使得心律不整、心臟效半 減低並導致心Μ的損傷。藉由抑制反白共同運輸子 (严ntiporter)以避免細胞内鈣的累積，可減低以上 的影響。 ----------裝^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印*. 梗塞及心移植： 在此兩個情況下，會導致血液供應間斷（在梗塞的情沉 下’大多數病例只發生在某些部位），進而造成缺氧， 藉由NHE (NaVH+交換子）抑制作用可避免細胞被破壞， 亦即由於經由厭氣過程產生的質子不能與細胞外的鉤交 換，因此沒有鈣的流入。藉由質子在細胞内的積存，細 •胞的代謝作用會減少直到再氧合作用發生爲止。 參者文獻： 2 bYeHend^〇i Scth〇lz et aI- Basic Cardiol. 88, 443 (1993) 3： bYv alerCrPHti〇a 89^ 2787 09941 ^ J- PhannacoL 109, S62 (19931 '訂 線丨一 本供《乐尺度it用中Η B家^樣丰(CNS ) ( 210 χ 297公慶） 1227135 五、發明説明1 ) A7 B7 有關圬殖： 粥樣硬化： 新近理論主張粥樣硬化具有鈿胞膜生長與增殖病變 的特徵，相關文獻指出NSE-激動作甩與粥樣硬化 有因呆關係。例如“典型“的血管收缩察，如可数動 NHE的灰管賢張素II，具有致有絲分裂因子的作周 。由域维細胞以及平滑肌釦胞内可證明NHE-活性與 DNA合成有密切的關聯性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 同時，也發現犯大（血管緊張素1[)與增生劑叹不同 的方式刺激HSE 〇在具有相當高的代謝作用的圬殖 的jk管平滑肌&胞（YSM)内，ΝΗΕ的功能亦可預防 绰胞内的質子累積^以便確保有絲分裂° 經濟部中央糅率局貝工消费合作社印装 參考文獻： T, Lapointe et aL,, Am- J, Med, So. 307^ SuppL1# p 9 (1984) 2. Buhler ct J. 8(〇L Checn- 26< 12582 (1989} 3. Kaul etaL, FEBS Lett. 299. Ifl (1S921 Ng ot al^ Kidney Intern. 4-1^ 872 (1992) SflcnoQcini et Am. J. Med- Sci. 307^ Suppt-1^ p. 43 - 15 (1994-} 2 — 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS > A4*L格（210Χ297公釐） 五發明說明（ 〜趣性增殖： 各钱研究賅示細胞的增殖作周會因細胞内的酸中毒 而戏少、降煖且最後停止。在細胞pEl·内環境穩定 中，NHE-1的中框功能扮演導致生長與增殖作用紊 礼的角色。而且，文獻也顚示反向共同逐输子（ ant〖f)〇rter)缺乏的知胞之致癌可能性被降低。 文獻： 6t J- B<oL Chem. 259, 4313 (1984} h(9〇 6t aL, J. Cell Physiol. 145. 147 (19901 ^9〇e et aL, Cancer Res. 51, 32T2 0991) 〇rvQt 〇t a(., Eur. J. Cancer 29A, 132 (1393} 癌障： ----------1， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 feilir却中夫螓年馬貝X消费合作狂印«. 运择性NHE-抑制作用對可荇由高溢治療的癌腫有特 別正面的影響效果。下列的文獻可支持結合氮氣毗 脉（amUorid)及其衍生物治療的成功例子： 9 ^〇n9 Q^-< int-J.Radiation Oncology 8i〇i- Phys., VoL2.5rf 95-103 (1992.} j- Song et Radtolherapy and Oncology, 27. 252-2S8 (1993} Tannock et aL, Br. J. Cancer, 67, 297-303 (1993) ‘ 本纸張適用巾國固家樣率（CNS ) Α4· ( 21〇χ297公度） A7 B7 1227135 五、發明説明（♦) 糖尿病後期併發症： 資料證明ΝΕΕ激化作用與第1型糖尿病病患的腎病有密切 的關聯性。如杲ΝΗΕ-活性未增加，病患就不會有明顯的 腎病。 參考文獻： Ug et aU Oiab旮toiogia 33广;371 (1S301 ^L· -Salles et aL,, J- Hyperteas^ Suppl-6, p- 222 - 22.3 (1S911

3. Gutcheney et el., J, Hyperteasioa 3y p 6r p 314- (1991}

4. Laffe^ Oiabetologta 34, 4S2 (1991)

5. Jensen etat-, 0(abeto(og(2i 34. 4S2 (1S91)

6. Ousing et Nierea-Hochdruck-Kr. 21/11^ 607-608 (1992.)

7. Freeman et Cfin. Sou 8Z. 301 (19921

8. SeoipRctnc et Eur. J. Cfia, invest- 22(41v 254r (1992}

9. Ousiag et aL. MedQ：iaische*KI(aik 87. 378 (1992}

10. Oustag et Oeatsches Arzteblatt 91Λ C-1318 (1994] 經濟部中央輮率局貞工消费合作社印装 4 張 紙 本 A Ns c /V 準 橾 家 國 國 中 用 適 釐 公 7 29 X