KR20080107416A - Ａ2ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 간질환의 예방 및 치료 방법 - Google Patents

Ａ2ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 간질환의 예방 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 간 섬유증의 예방 및 치료 방법 및, 알코올 남용, 외과적 시술, 바이러스 간염, 간독성 약물의 섭취, 또는 기타 간질환에 의해 야기되는 간 손상의 치료 및 예방에서의 유용성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

Ａ2Ｂ 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 간질환의 예방 및 치료 방법 {METHOD OF PREVENTING AND TREATING HEPATIC DISEASE USING A2B ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 출원은 그 전체가 참조로서 본원에 인용된, 2006 년 3 월 17 일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 60/783,575 호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 A2B 아데노신 수용체 길항제를 사용하는 간질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 알코올 남용, 외과적 시술, 바이러스 간염, 간독성 약물의 섭취, 또는 기타 간질환에 의해 야기되는 간 손상의 치료 및 예방에서 유용성을 발견한다. 본 발명은 또한 본 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
간질환은 괴사, 지방증, 섬유증, 및 콜레스테롤증 (cholestatis) 을 포함하여 다양한 형태를 취할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 형태의 간 질환은 간독성 의약, 예컨대 화학요법 및 암 약물, 항생제, 진통제, 항구토제, 및 기타 의약의 섭취로부터 야기될 수 있다. 또한, 알코올 및 약물 남용은 잘 알려진 간 질환의 원인이다. 간질환의 전형적인 원인에는 바이러스 및 알코올성 간염, 윌슨 (Wilson) 질환, 혈색소침착증, 지방증, 및 비알코올성 지방간염 (NASH: nonalcoholic steatohepatitis) 이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간섬유증은 많은, 모든 경우는 아닌, 간질환의 공통적인 양상이고, 간에서의 흉터 조직의 형성으로 정의된다. 흉터형성은 간이 만성 간 염증의 결과로서, 또는 신체적 손상의 결과로서, 간독소의 섭취에 의해 유도된 세포 손상을 복구하기 위해 시도하면서 전개된다. 간섬유증은 또한 외과적 시술 및 간독성 약물 요법, 즉, 간 대체 또는 복구 또는 화학요법의 결과로서 야기될 수 있다. 많은 경우에서, 간 섬유증은 간 조직의 영구적인 흉터형성을 낳고, 상기 상태는 통상적으로 경화증으로 불린다.
최근 연구는 아데노신이 간 섬유증의 발달 및 진행에서 역할을 하는 것으로 기재하였다. [Chunn et al. (2006) Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol, 290(3):L579-87] 에서는, 아데노신 데아미나아제 (ADA) 결핍 마우스에서 증가된 간 섬유증이 검출되었다. [Chunn et al.] 에 의해 사용된 마우스는 일부 ADA 효소 활성을 갖도록 유전적으로 조작되어 장기간 아데노신을 축적한다.
아데노신은 자연 발생적 뉴클레오시드이고, 이것은 모두 중요한 생리학적 과정을 조정하는, A1, A2A, A2B, 및 A3 으로 알려진 아데노신 수용체 계열과 상호작용하여 그의 생물학적 효과를 발휘한다. 다양한 수용체 중, A2B 아데노신 수용체는 혈관신생 인자 및 염증성 사이토카인 및 케모카인의 합성 및 방출을 조절하는 것으 로 제시되고, 비만 세포 활성화, 혈관확장, 및 세포 성장의 조절과 관련하여 염증성 상태에 가장 뚜렷하게 관여되는 것으로 여겨진다 (Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 참조).
놀랍게도, 이제 A2B 아데노신 수용체 길항제가 또한 간질환의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 따라서, 강력한, 완전히 또는 부분적으로 선택적인 화합물, A2B 길항제, 즉, A2B 아데노신 수용체를 억제하는 화합물의 투여에 의한 간질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공되는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 구현에에서, 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 포유류에 투여함에 의한 간질환의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 간질환은 괴사, 섬유증, 콜레스테롤증, 경화증, 바이러스 및 알코올성 간염, 윌슨 질환, 혈색소침착증, 지방증, 및 비알코올성 지방간염 (NASH) 의 형태를 취할 수 있거나, 또는 간질환은 외과적 시술 또는 간독소제로의 약물 요법, 즉, 간 대체 또는 복구 또는 화학요법의 결과일 수 있다.
본 발명의 제 2 구현예에서, 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 화학요법 또는 방사선 치료를 겪고 있는 포유류에게 투여함에 의한 화학요법 또는 방사선의 간독성 부작용의 감소 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 하기 화학식 I 또는 화학식 II 의 구조를 갖는 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 포유류에게 투여함에 의한 간질환의 치료 및 예방 방법을 제공한다:
Figure 112008065439986-PCT00001
화학식 I 화학식 II
(식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 기 -D-E 로부터 선택되고, 여기서 D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐 또는 임의 치환 알키닐이고, 단, D 가 공유 결합인 경우 E 는 알콕시가 될 수 없고;
R3 은 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이고;
X 는 임의 치환 아릴렌 또는 임의 치환 헤테로아릴렌이고;
Y 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의로 대체될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR 로 임의 치환되고, 여기서 R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
Z 는 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이거나; 또는
Z 는 X 가 임의 치환 헤테로아릴렌이고 Y 가 공유 결합인 경우 수소임).
본 발명의 또다른 구현예에서, 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 제형이 제공된다. 제형은 바람직하게는 경구 투여용이다.
화학식 I 및 II 의 화합물의 하나의 바람직한 기는 R1 및 R2 가 독립적으로 수소, 임의 치환 저급 알킬, 또는 기 -D-E 이고, 여기서 D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환 페닐, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 알케닐, 또는 임의 치환 알키닐인 것들이고, 특히 R3 이 수소인 것들이다.
상기 기 내에, 화합물의 첫번째 바람직한 계열에는 R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬로 임의 치환된 저급 알킬, 바람직하게는 n-프로필이고, X 가 임의 치환 페닐렌인 것들이 포함된다. 상기 기 내에, 화합물의 바람직한 서브계열은 Y 가, 탄소 원자가 산소, 바람직하게는 -O-CH2- 로 대체된 알킬렌, 더욱 특히 산소가 페닐렌에 부착된 지점인 알킬렌을 포함하는 알킬렌인 것들이다. 상기 서브계열 내에, Z 가 임의 치환 옥사디아졸, 특히 임의 치환 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, 특히 임의 치환 페닐 또는 임의 치환 피리딜로 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-3-일인 것이 바람직하다.
화합물의 두번째 바람직한 계열에는 X 가 임의 치환 1,4-피라졸렌인 것들이 포함된다. 상기 계열 내에, 화합물의 바람직한 서브계열은 Y 가 공유 결합 또는 알킬렌, 특히 저급 알킬렌이고, Z 가 수소, 임의 치환 페닐, 임의 치환 피리딜, 또는 임의 치환 옥사디아졸인 것들이다. 상기 서브계열 내에, 하나의 바람직한 구현예에는 R1 이 시클로알킬로 임의 치환된 저급 알킬이고, R2 가 수소인 화합물이 포함된다. 더욱 바람직한 구현예에는 Y 가 -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고 Z 가 임의 치환 페닐이거나, 또는 Y 가 -(CH2)- 또는 - CH(CH3)- 이고 Z 가 임의 치환 옥사디아졸, 특히 3,5-[1,2,4]-옥사디아졸이거나, 또는 Y 가 -(CH2)- 또는 -CH(CH3)- 이고 Z 가 임의 치환 피리딜인 상기 화합물이 포함된다. 상기 서브계열 내에, 또한 바람직한 것은 R1 및 R2 가 독립적으로 시클로알킬로 임의 치환된 저급 알킬, 특히 n-프로필인 상기 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 Y 가 공유 결합, -(CH2)- 또는 - CH(CH3)- 이고 Z 가 수소, 임의 치환 페닐, 또는 임의 치환 피리딜이고, 특히 Y 가 공유 결합이고 Z 가 수소인 상기 화합물이다.
바람직한 화합물의 추가적인 서브그룹은 R3 이 화학식 -CHR4OR5 의 치환된 알킬기인 것으로, 하기 화학식 III 의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008065439986-PCT00002
(식 중:
R4 는 수소 또는 메틸이고;
R5 는 R 이 독립적으로 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴, 또는 임의 치환 헤테로아릴인 -C(O)R 이거나; 또는
R5 는 R6 이 수소, 또는 페닐 또는 헤테로아릴로 임의 치환된 저급 알킬인 P(O)(OR6)2 임).
현재, 본 발명에 사용하기에 바람직한 화합물에는 하기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-프로필-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-부틸-8-(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-프로필-8-[1-(페닐에틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-부틸-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-메틸-3-sec-부틸-8-피라졸-4-일-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-메틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7- 트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7- 트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7- 트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(2-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(4-카르복시페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
2-[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필(1,3,7-트리히드로퓨린-8-일))피라졸릴]-2-페닐아세트산;
8-{4-[5-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필- 1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-{4-[5-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메톡시]페닐}-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(시클로프로필메틸)-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-n-부틸-8-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-1,3- 디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-({5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}벤조산;
1,3-디프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1,3-디프로필-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
6-{[4-(2,6-디옥소-1,3-디프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-8-일)피라졸릴]메틸}피리딘-2-카르복실산;
3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
8-(1-{[3-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-5-일)]메틸}피라졸-4-일)-3-에틸-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-프로필-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
1-(시클로프로필메틸)-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트; 및
[3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 2수소 포스페이트.
도 1 은 HHSC 중의 AdoR 서브타입의 mRNA 수준을 그래프로 예증한다. HHSC 로부터 단리된 총 RNA 를 실시간 RT-PCR 분석에 적용하였다. AdoR 전사물의 상대적 수준을 β-액틴 전사물의 백분율로 제시한다. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (n=4) 이다. nd 는 검출되지 않음을 표시한다.
도 2 는 HHSC 중의 세포 cAMP 축적에 대한 AdoR 작용제 및 길항제의 효과를 보여준다. (A) A2B 수용체 길항제 8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (화합물 (1)) (1 μM) 의 부재 (사각형) 또는 존재 (삼각형) 하의 CGS-21680 (CGS, 원) 및 NECA 의 농도-반응 곡선. (B) 포르스콜린 (Fsk, 10 μM)-유도 세포 cAMP 축적에 대한 CPA (1 μM) 및 IB-MECA (IM, 1 μM) 의 효과 결핍. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (A 에서 n=6 및 B 에서 n=5) 이다.
도 3 은 HHSC 에 의한 IL-6 의 방출에 대한 아데노신 (A) 및 NECA (B) 의 효과 그래프이다. 세포를 화합물 (1) 의 존재 또는 부재하에서 24 시간 동안 비히클, 아데노신 및 NECA 로 처리하였다. 처리된 세포로부터의 배지를 수집하고, ELISA 를 사용하여 IL-6 의 농도를 측정하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (n=3) 이다. *: p<0.05, 대조군과 비교함; #: p<0.05, B 에서의 NECA (10μM)-처리된 세포와 비교함.
도 4 는 실시간 RT-PCR 을 사용하여 측정된 α-평활근 액틴 (A) 및 α-1 프로-콜라겐 (B) 의 mRNA 수준에 대한 NECA 의 효과를 보여준다. HHSC 를 NECA (10 μM) 로 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 비히클로 인큐베이션된 세포를 대조군으로 사용하였다. 표적 mRNA 의 발현 수준을 β-액틴의 것에 대해 표준화하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (A 에서 n=4 및 B 에서 n=5) 이다. *: p<0.05, 대조군과 비교함.
도 5 는 HHSC 에 의한 콜라겐 생성에 대한 NECA 의 효과를 예증한다. 세 포를 화합물 (1) 또는 항-IL-6 항체의 존재 또는 부재 하에 24 시간 동안 비히클, NECA 로 처리하였다. 처리된 세포로부터의 배지를 수집하고, 콜라겐의 농도를 시르콜 (Sircol) 콜라겐 검정법을 사용하여 측정하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (n=4 내지 6) 이다. *: p<0.05, 대조군과 비교함; #: p＜O.05, NECA (10μM)-처리된 세포와 비교함.
도 6 은 ADA-/- 마우스 중의 혈장 AST 수준에 대한 A2B 수용체 길항작용의 효과를 예증한다. 마우스 혈장을 EDTA 에 수집하고, AST 의 활성을 Infinity™ AST 검정법을 사용하여 측정하였다. 제시된 데이터는 평균 ± SEM (n=6 내지 8) 이다. *: p<0.05, 비히클로 처리된 ADA+ 와 비교함 (ADA+ V); #: p<0.05, 비히클로 처리된 ADA-/- 마우스 (ADA-/- V).
발명의 상세한 설명
정의 및 일반적 파라미터
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 구는 그들이 사용되는 문맥이 다르게 지시되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기에 언급되는 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 의 1라디칼 분지 또는 비분지의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실, 등과 같은 기에 의해 예증된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 말한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1, 2, 3, 4 또는 5 개 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 10 개 원자로 방해된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로 임의로 추가 치환될 수 있다; 또는
3) 상기 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 모두 가지고, 또한 상기 정의된 바와 같이 또한 1 내지 10 개 원자로 방해된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 1라디칼 분지 또는 비분지의 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예증된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 원자로 방해된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개 치환기를 모두 가지고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5 원자로 방해된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 말한다.
용어 "알킬렌" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의, 더욱 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의, 분지 또는 비분지의 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 말한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필 렌 이성질체 (예, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예증된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 분지 또는 비분지의 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 말한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 의 분지 또는 비분지의 포화 탄화수소 사슬의 2라디칼을 말한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 말한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2- 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 1, 2, 3, 4 또는 5 개 치환기를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 임의 치환 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택된, 1 내지 20 개 원자로, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 군으로 방해된, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기; 또는
(3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개 치환기를 모두 가지고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1 내지 20 개 원자로 방해된, 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH2)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 말하며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의된다. "임의 치환 아르알킬" 은 임의 치환 알킬렌기에 겅유 결합된 임의 치환 아릴기를 말한다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐 에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예증된다.
용어 "알콕시" 는 기 R-O- 를 말하며, 여기서 R 은 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이거나, 또는 R 은 기 -Y-Z 이고, 식 중 Y 는 임의 치환 알킬렌이고, Z 는 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐; 또는 임의 치환 시클로알케닐이 고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 임의 치환 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등이 포함된다.
용어 "알킬티오" 는 기 R-S- 를 말하고, 여기서 R 은 알콕시에 대해 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20 의, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의, 더욱 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의, 1 내지 6 개의, 바람직하게는 1 개의, 이중 결합을 갖는 (비닐), 분지 또는 비분지의 불포화 탄화수소기의 1라디칼을 말한다. 바람직한 알케닐기에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵텐 등이 포함된다. 알케닐이 질소에 결합되는 경우에, 이중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 말한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20 의, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의, 더욱 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의, 1 개 이상의, 바람직하게는 1 내지 6 개 부위의 아세틸렌 (삼중 결합) 불포화를 갖는 불포화 탄화수소의 1라디칼을 말한다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐, (-C≡CH), 프로파길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH2C≡CH) 등이 포함된다. 알키닐이 질소에 결합되는 경우에, 삼중 결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 기 -C(O)NRR (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 모든 R 기는 결합하여 헤테로시클릭기 (예, 모르폴리노) 를 형성함) 을 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 기 -NRC(O)R (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴임) 을 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히 드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 기 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴을 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예, 페닐) 또는 다중 고리 (예, 비페닐), 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는, 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 말한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
용어 "아릴렌" 은 상기 기재된 바와 같은 아릴기의 2라디칼을 말한다. 상기 용어는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌, 1,4'-비페닐렌 등과 같은 기로 예증된다.
아릴 또는 아릴렌 치환기에 대한 정의에 다르게 포함되지 않는다면, 이러한 아릴 또는 아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아 지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- 를 말하고, 여기서 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의 치환 아릴기가 포함된다. 용어 "아릴티오" 는 기 R-S- 를 말하고, 식 중 R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같다.
용어 "아미노" 는 기 -NH2 를 말한다.
용어 "치환된 아미노" 는 기 -NRR (식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 모든 R 기는 수소가 아님), 또는 기 -Y-Z (식 중, Y 는 임의 치환 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐임) 을 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O- 시클로알킬을 말하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 20 의, 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 카르보시클릭기를 말한다. 이러한 시클로알킬기에는, 예로서, 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등 또는 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, (2,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일), 또는 아릴기에 융합된 카르보시클릭기, 예를 들어 인단 등이 포함된다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 말한다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로, 및 요오도를 말한다.
용어 "아실" 은 기 -C(O)R (식 중, R 은 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 아릴, 및 임의 치환 헤테로아릴임) 를 표시한다.
용어 "헤테로아릴" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 의, 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 시클릭기 (즉, 완전히 불포화됨) 로부터 유래된 라디칼을 말한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예, 피리딜 또는 푸 릴) 또는 다중 축합 고리 (예, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라, 질소 함유 헤테로아릴 화합물의 N-옥시드 및 N-알콕시 유도체, 예를 들어 피리딘-N-옥시드 유도체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴렌" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기의 2라디칼을 말한다. 상기 용어는 2,5-이미다졸렌, 3,5-[1,2,4]옥사디아졸렌, 2,4-옥사졸렌, 1,4-피라졸렌, 등과 같은 기로 예증된다. 예를 들어, 1,4-피라졸렌은 하기이다:
Figure 112008065439986-PCT00003
(식 중, A 는 부착점을 나타냄).
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의에 다르게 포함되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시 클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 말하고, 여기서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에 정의된다. "임의 치환 헤테로아르알킬" 은 임의 치환 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환 헤테로아릴기를 말한다. 이러한 헤테로아르알킬기는 3-피리딜메틸, 퀴놀린-8-일에틸, 4-메톡시티아졸-2-일프로필, 등으로 예증된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 기 헤테로아릴-O- 을 말한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 탄소수 1 내지 40 의, 고리 내에 질소, 황, 인 및/ 또는 산소로부터 선택된, 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 갖는, 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 1라디칼의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 기를 말한다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있고, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등이 포함된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 다르게 포함되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 정의에 의해 다르게 포함되지 않는다면, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 추가 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 기 -SH 를 말한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 기 -S-치환된 알킬을 말한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 기 -S-헤테로아릴을 말하고, 여기서 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 바와 같은 임의 치환 헤테로아릴기를 포함하여, 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 는 기 -S(O)R (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 을 말한다. "치환된 술폭시드" 는 본원에 정의된 바와 같은, 기 -S(O)R (식 중, R 은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
용어 "술폰" 은 기 -S(O)2R (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임) 을 말한다. "치환된 술폰" 은 본원에 정의된 바와 같은, 기 -S(O)2R (식 중, R 은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 말한다.
용어 "케토" 는 기 -C(O)- 를 말한다.
용어 "티오카르보닐" 은 기 -C(S)- 를 말한다.
용어 "카르복시" 는 기 -C(O)-OH 를 말한다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 그 다음 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 기재에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예가 포함된다.
용어 "화학식 I 및 화학식 II 의 화합물" 은 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 그러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물, 수화물 및 다형을 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세믹 혼합물 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 임의의 제공된 화학식 1 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 다르다 (2n 개의 입체이성질체가 가능하며, 여기서 n 은 비대칭 중심의 수이다). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적합한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 용해하거나, 또는 통상적인 수단에 의한 화학식 I 의 화합물의 용해에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함) 뿐 아니라, 입체이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 이들 모두는 다르게 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 묘사되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 단지 원자가 공간에 배열된 방식만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로의 포개지지 않는 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적합한 라세믹 혼합물을 지시하기 위해 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이나, 이것은 서로의 거울상은 아니다.
절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 상술된다. 화합물이 순수 거울상이성질체인 경우 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 로 상 술될 수 있다. 그의 절대 배열이 비공지된 용해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광판을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성 (laevorotary)) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지칭된다.
"국소 투여" 는 상처 및 인접 상피의 표면에 대한 치료제의 전달로서 정의될 것이다.
"비경구 투여" 는 환자에 대한 주사를 통한 치료제의 전신적 전달이다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 경우, 하기에 정의되는 바와 같이 치료에 효과가 있기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 말한다. 치료적 유효량은 사용되는 치료제의 특정 활성, 및 환자의 연령, 신체적 상태, 다른 질환 상태의 존재 및 영양 상태에 따라 매우 달라질 것이다. 부가적으로는, 환자가 받을 수 있는 다른 의약은 투여되는 치료제의 치료적 유효량의 결정에 영향을 줄 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 하기를 포함하는, 포유류에서의 질환의 임의의 치료를 의미한다:
(i) 질환을 예방함, 즉, 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 함;
(ii) 질환을 억제함, 즉, 임상 증상의 발달을 저지함; 및/또는
(iii) 질환을 경감함, 즉, 임상 증상의 퇴행을 야기함.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재 하에 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 말하며, 이것은 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기 유래의 염에는, 단지 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기 유래의 염에는, 단지 예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민 상의 2 이상의 치환기가 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭로 이루어진 군으로부터 선택된, 혼합된 디- 및 트리-아민 등의 염이 포함된다. 또한 2 또는 3 개의 치환기가, 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 특정 예에는, 단지 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2- 디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬클루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산 유래의 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산 유래의 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 성분을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비혼화성인 것을 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명칭 및 넘버링을 화학식 I 의 대표적 화합물로 예증한다 (R1 이 n-프로필이고, R2 및 R3 이 수소이고, X 가 피라졸-4-일렌이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일) 임):
Figure 112008065439986-PCT00004
이것은:
8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4-옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온으로 명명한다.
발명의 방법
본 발명은 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 포유류에게 투여함에 의한 간질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 이론에 구애됨 없이, 섬유발생증을 예방하는 A2B 아데노신 수용체 길항제의 능력은 상기 화합물에게 간질환을 예방 및 치료하는 능력을 제공하는 것으로 여겨진다.
간 섬유발생증은 바이러스 및 알코올성 간염, 윌슨 질환, 혈색소침착증, 지방증, 및 비알코올성 지방간염의 중요한 성분이고, 외과적 상해, 즉, 간 대체 또는 복구, 또는 간독성 의료적 치료, 즉 방사선, 화학요법 약물, 항생제, 항구토제, 등의 결과일 수 있기 때문에, 본 발명의 방법은 일반적으로 상기 언급된 상태 중 하나 또는 간독성 치료를 받고 있는 환자에게 A2B 아데노신 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함할 것이다.
암의 치료에서의 화학요법 및 방사선 요법은 가장 흔한 유형의 간독성 치료의 2 가지이다. 암 치료를 위해 사용되는 간독성 약물에는 아드리아마이신, 메토트렉세이트, 6 메르캅토퓨린, 카르보플라틴, DTIC (다카르바진), BiCNU, L-아스파라기나아제, 및 펜토스타틴이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간독성 부작용을 갖는다고 알려진 다른 약물에는, 아세부톨롤; 아세트아미노펜; 액티노마이신 d; 부신피질 스테로이드; 아드리아마이신; 알로푸리놀; 아목시실린/클라불라네이트; 아나볼 스테로이드; 항-염증성 약물; 항갑상선 약물; 아스피린; 아테놀롤; 아자티오프린; 캡토프릴; 카르바마제핀; 카르비마졸; 카르무스틴; 세팔로스포린; 클로르디아제폭시드; 클로fm프로마진; 클로르프로마진/발프로산; 클로르프로파미드; 클로르파미드/에리트로마이신 (조합); 시메티딘; 시클록사실린 플레카이니드; 시클로포스파미드; 시클로포스파미드/시클로스포린; 시클로스포린; 다카르바진; 다나졸; 단트롤렌; 디아제팜; 디클로페낙; 딜티아젬; 디소피라미드; 에날라프릴; 엔플루란; 에리트로마이신; 에탐부톨; 에티온아미드; 플루라제팜; 플루타미드; 글리부리드; 금; 그리세오풀빈; 할로페리돌; 할로탄; 히드랄아진; 이부프로펜; 이미프라민; 인도메타신; 이소니아지드; 케토코나졸; 라베탈롤; 마프로틸린; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메틸도파; 메틸테스토스테론; 메토프롤롤; 미안세린; 미토마이신; 나프록센; 니코틴산; 니페디핀; 니트로푸란토인; 비스테로이드성; 노르에탄드롤론; 경구 콘트라셉티브; 옥사실린; 파라-아미노살리실산; 페니실라민; 페니실린; 페니실린; 페넬진; 페닌디온; 페노바르비탈; 페노티아진; 페닐부타존; 페니토인; 페니토인 트롤레안도마이신; 피록시캄; 프로베네시드; 프로카인아미드; 프로폭시펜; 피라진아미드; 퀴니딘; 퀴닌; 라니티딘; 살리실레이트; 술폰아미드; 술린닥; 타목시펜; 테르비나핀 HCl (Lamisil, Sporanox); 테스토스테론; 테트라시클린; 티아벤다졸; 티오쿠아닌; 토로트라스트; 톨부타미드; 트리시클릭 항우울제; 발프로산; 베라파밀; 빈크리스틴; 및 비타민 A 가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간 섬유발생증의 발병은 인간 간 성상 세포 (HHSC) 의 활성화로 시작된다. 활성화 시, HHSC 는 유형 1 콜라겐이 풍부한 섬유성 매트릭스를 합성하기 시작한다. 상기 섬유성 매트릭스는 궁극적으로 전통적으로 간 섬유증으로 불리는 흉터형성을 야기한다. 놀랍게도 출원인은 HHSC 내의 A2B 수용체의 활성화가 IL-6 의 방출 및 α-평활근 액틴의 발현, HHSC 활성화에 대한 마커를 유도하므로, A2B 아데노신 수용체가 간 섬유증의 발달에 연관되는 것을 발견하였다. IL-6 의 방출은 차례로 콜라겐 생성을 자극하는 것으로 나타난다. A2B 수용체의 억제가 NECA-유도 IL-6 방출 및 콜라겐 생성을 감소시킨다는 것이 발견되었다.
A2B 아데노신 수용체 길항제는 경구 또는 IV 제형으로 전신적으로 투여되나, 또한 주사를 통해 간 조직으로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 단일 투여량 또는 다중 지정 간격으로 제공된 반복 투여량으로 가능하다. 바람직한 투여 섭생은 치료되는 상태의 경중도 및 환자에 따라 달라질 것이라는 것을 당업자는 쉽게 인식할 것이다.
약학 조성물
아데노신 A2B 수용체 길항제로 선택되는 경우, 화학식 I 의 화합물은 통상적으로 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 본 발명은 활성 성분으로, 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 중 하나 이상, 및 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 가용화제 및 항원보강제를 포함하는, 비활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 화학식 I 및/또는 화학식 II 의 화합물은 단독 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에 잘 공지된 방법으로 제조된다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & CT. Rhodes, Eds. 참조).
A 2B 아데노신 수용체 길항제
임의의 A2B 아데노신 수용체 길항제는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. A2B 수용체에 길항작용하는 다양한 화합물은 특정 화합물이 이러한 활성을 갖는 지의 여부를 측정하는 방법과 같이, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, [Feoktistov and Baggioni, ((1997) Pharmacological Reviews 49:381-402)] 의 리뷰 논문은 아데노신 수용체의 모든 4 가지 서브타입에 대한 8 개 아데노신 수용체 작용제 및 8 개 길항제의 결합 친화성을 보고한다. 그곳에 언급된 참조는 사용된 절차의 상세한 기재를 제공한다 (Robeva et al, (1996) J. Drug Dev. Res 39:243-252; Jacobson et al (1996) Drug Dev. Res. 39:289-300; Feoktistov and Baggioni (1993) Molecular Pharmacology 43:909-914). 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 효과적인 방법은 방사능표지된 작용제 또는 길항제 및 예를 들어, 화합물이 A2B 길항제인지의 여부, 막 분획이 A2B 아데노신 수용체를 함유할 것인지의 여부를 측정하기 위해 수용체를 함유하는 것으로 알려진 막 분획에 대한 화합물의 결합의 상관관계를 사용한다. 화합물이 A2B 길항제인지의 여부를 확인하기 위한 또다른 특히 효과적인 방법은 미국 특허 번호 5,854,081 호에 보고되어 있다.
그러므로 A2B 수용체 서브타입에 대해 선택적인 화합물은 본 방법에 대해 바람직하다. 이러한 화합물의, 제한이 아닌 예는 3-n-프로필크산틴 (엔프로필린) 이다. 또한 적합한 화합물은 미국 특허 번호 6,545,002 호에 기재되어 있다. A2B 수용체 외에 다른 수용체를 인식하는 화합물은 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다. 이러한 화합물의 하나의 예는 1,3-디프로필-8-(p-아크릴)페닐크산틴이다.
A2B 아데노신 수용체 길항제의 하나의 특히 바람직한 계열은 동시계속 출원 및 통상의 지정된 미국 특허 일련 번호 6,825,349 호, 동시계속 출원 및 통상의 지 정된 미국 특허 출원 일련 번호 10/719,102 호 (미국 특허 출원 공개 번호 20040176399 호로 공개됨) 및 동시계속 출원 및 통상의 지정된 미국 특허 출원 일련 번호 11/453,414 호 (미국 특허 출원 공개 번호 20060293283 호로 공개됨) 에 기재된 것들이다. 상기 출원에 기재된 화합물은 상기 발명의 요약 부분에 제시된 바와 같은 화학식 I, II, 및 III 의 구조를 가지고, 참조에 기재된 바와 같이, 또는 하기 상세화된 바와 같이 합성할 수 있다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매" 는 그와 관련하여 기재된 반응 조건하에서 비활성인 용매를 의미한다 [예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 염화메틸렌 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등을 포함]. 다르게 구체화되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
용어 "q.s." 는, 예를 들어, 용액을 원하는 부피로 만드는 (즉, 100%) 정해진 작용을 달성하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I 및 II 의 화합물의 합성
R3 이 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물의 하나의 바람직한 제조 방법은 반응식 I 에서 제시된다.
반응식 I
Figure 112008065439986-PCT00005
단계 1 - 화학식 (2) 의 제조
화학식 (2) 의 화합물은 환원 단계에 의해 화학식 (1) 의 화합물로부터 제조된다. 예를 들어 암모니아 수용액 중의 나트륨 디티오나이트를 사용하는, 통상의 환원 기술을 사용할 수 있고; 바람직하게는, 환원은 수소 및 금속 촉매로 수행된다. 반응은 비활성 용매, 예를 들어 메탄올에서, 촉매의 존재하에, 예를 들어, 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐의 존재하에서, 수소 분위기 하에, 바람직하게는 예를 들어, 약 30 psi 의 압력 하에, 약 2 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (2) 의 생성물을 통상의 수단으로 단리하여, 화학식 (2) 의 화합물을 제공한다.
단계 2 - 화학식 (3) 의 제조
그 다음 화학식 (2) 의 화합물을 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아 미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과 반응시킨다. 반응을 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 바람직하게는 메탄올 중의, 약 20-30℃ 의 온도에서, 바람직하게는 약 실온에서, 약 12-48 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (3) 의 생성물을 예를 들어 감압하 용매의 제거, 및 생성물의 세정에 의해 통상적으로 단리한다. 대안적으로는, 다음 단계는 임의의 추가 정제 없이 수행될 수 있다.
화학식 (3) 의 화합물의 대안적인 제조
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산을 먼저, 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐, 바람직하게는 염화티오닐과 반응시켜, 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환시킨다. 대안적으로는, 염화옥살릴, 오염화인 또는 옥시염화인을 사용할 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매의 부재하에, 과량의 할로겐화제를 사용하여, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해, 통상적으로 단리한다.
그 다음 생성물을 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의, 삼차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 (2) 의 화합물과 반응시킨다. 반 응은 약 0℃ 의 초기 온도에서 수행한 다음, 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온시키고, 약 12-48 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (3) 의 생성물을, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과해내고, 생성물을 물 다음 에테르로 세정하여, 통상적으로 단리한다.
단계 3 - 화학식 I 의 제조
그 다음 화학식 (3) 의 화합물을 고리화 반응에 의해 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다. 반응을 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 등, 바람직하게는 메탄올에서, 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 바람직하게는 수성 수산화나트륨의 존재하, 약 50-80℃, 바람직하게는 약 80℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 I 의 생성물을, 예를 들어 감압하 용매의 제거, 잔류물을 수성 산으로 산성화하고, 생성물을 여과해낸 다음, 생성물을 세정 및 건조하여, 통상적으로 단리한다.
화학식 (1) 의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 바람직한 방법은 반응식 II 에 제시된다.
반응식 II
Figure 112008065439986-PCT00006
단계 1 - 화학식 (5) 의 제조
화학식 (4) 의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 잘 공지된 수단에 의해 제조된다. 이것을 에틸 시아노아세테이트와 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서, 강 염기, 예를 들어 나트륨 에톡시드의 존재하에 반응시킨다. 반응은 약 환류 온도에서, 약 4 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 그렇게 제조된 화학식 (5) 의 화합물을 통상적으로 단리한다.
단계 2 및 3 - 화학식 (7) 의 제조
화학식 (5) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시킨다. 반응을 약 40℃ 에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 그렇게 제조된 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과, 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 반응시킨다. 반응은 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (7) 의 생성물을, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 통상적으로 단리하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
단계 4 - 화학식 (8) 의 제조
화학식 (7) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 메탄올에 현탁된, 수성 암모니아와 반응시킨다. 반응을 약 실온에서, 약 1-3 일 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (8) 의 생성물을 예를 들어 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해, 예를 들어, 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용출시켜, 통상적으로 단리한다.
단계 5 - 화학식 (1) 의 제조
그 다음 화학식 (8) 의 화합물을 수성 산성 용매, 바람직하게는 아세트산 및 물, 예를 들어 50% 아세트산/물 중의 나트륨 니트라이트와 혼합한다. 반응은 약 50-90℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (1) 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
대안적으로는, 반응은 수성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 물에서 수행될 수 있고, 강산, 예를 들어 염산과 반응시킨다.
화학식 (8) 의 화합물을 반응식 IIA 에 제시된 바와 같이, 유사한 방법을 사용하여 화학식 (10) 의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 IIA
Figure 112008065439986-PCT00007
단계 2 및 3 - 화학식 (7) 의 제조
화학식 (10) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중의 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시킨다. 반응을 약 40℃ 에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 그렇게 제조된 화학식 (6a) 의 화합물을 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과, 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 반응시킨다. 반응은 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (7) 의 생성물을, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 통상적으로 단리하고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
단계 4 - 화학식 (8) 의 제조
화학식 (7) 의 화합물을 극성 용매, 예를 들어 메탄올에 현탁된, 수성 암모니아와 반응시킨다. 반응을 약 실온에서, 약 1-3 일 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (8) 의 생성물을 예를 들어 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해, 예를 들어, 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용출시켜, 통상적으로 단리한다.
화학식 (3) 의 화합물을 또한 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 하나의 바람직한 방법은 반응식 III 에 제시된다.
반응식 III
Figure 112008065439986-PCT00008
단계 1 - 화학식 (10) 의 제조
시판되는 화합물 6-아미노우라실은 예를 들어 촉매, 예를 들어 암모늄 술페이트의 존재하에 용매로서 과량의 헥사메틸디실라잔과 반응시켜 첫번째 실릴화된다. 반응은 약 환류 온도에서, 약 1-10 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 그렇게 제조된 실릴화 화합물을 통상적으로 단리한 다음, 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과, 바람직하게는 용매의 부재하에서 반응시킨다. 반응은 약 환류에서, 약 4-48 시간, 바람직하게는 약 12-16 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (10) 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
단계 2 - 화학식 (11) 의 제조
그 다음 화학식 (10) 의 화합물을 수성 산, 예를 들어 수성 아세트산에 용해시키고, 나트륨 니트라이트와 반응시킨다. 반응을 약 20-50℃, 바람직하게는 약 30℃ 의 온도에서, 약 30 분에 걸쳐 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (11) 의 생성물을 통상적인 수단, 예를 들어 여과에 의해 단리한다.
단계 3 - 화학식 (12) 의 제조
그 다음 화학식 (11) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시킨다. 일반적으로, 화학식 (11) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해한 다음, 환원제, 예를 들어 나트륨 히드로술파이트를 첨가한다. 반응을 약 70℃ 의 온도에서 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (12) 의 생성물을, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 통상적으로 단리한다.
단계 4 - 화학식 (13) 의 제조
그 다음 화학식 (12) 의 화합물을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과, 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 반응시킨다. 반응을 약 20-30℃ 의 온도에서, 약 12-48 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (13) 의 생성물을, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 통상적으로 단리한다.
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산은 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 (대안적으로는, 오염화인 또는 옥시염화인을 사용할 수 있다) 과 반응시켜, 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환시킨다. 반응은 바람직하게는 용매의 부재하에, 과량의 할로겐화제를 사용하여, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해, 통상적으로 단리한다.
그 다음 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의, 삼차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 (12) 의 화합물과 반응시킨다. 반응은 약 0℃ 의 초기 온도에서 수행한 다음, 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온시키고, 약 12-48 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (13) 의 생성물을, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과해내고, 생성물을 물 다음 에테르로 세정하여, 통상적으로 단리한다.
단계 5 - 화학식 (3) 의 제조
화학식 (13) 의 화합물을 화학식 R2Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또 는 요오도임) 의 화합물과, 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 반응시킨다. 반응은 약 실온에서, 약 4-24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (3) 의 생성물을, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 통상적으로 단리하고, 잔류물을 통상적으로 정제할 수 있거나, 또는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
화학식 (3) 의 또다른 제조 방법은 반응식 IV 에 제시된다.
반응식 IV
Figure 112008065439986-PCT00009
단계 1 - 화학식 (14) 의 제조
그 다음 화학식 (5) 의 화합물을 수성 산성 용매, 바람직하게는 아세트산 및 물, 예를 들어 50% 아세트산/물 중의 나트륨 니트라이트와 혼합한다. 반응은 약 50-90℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (14) 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
대안적으로는, 반응은 수성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 물에서 수행될 수 있고, 강산, 예를 들어 염산과 반응시킨다.
단계 3 - 화학식 (15) 의 제조
그 다음 화학식 (14) 의 화합물을 디아미노 유도체로 환원시킨다. 일반적으로, 화학식 (14) 의 화합물을 수성 암모니아에 용해한 다음, 환원제, 예를 들어 나트륨 히드로술파이트를 첨가한다. 반응을 약 70℃ 의 온도에서 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (15) 의 생성물을, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 통상적으로 단리한다.
단계 4 - 화학식 (16) 의 제조
그 다음 화학식 (15) 의 화합물을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산과, 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 반응시킨다. 반응을 약 20-30℃ 의 온도에서, 약 12-48 시간 동안 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (16) 의 생성물을, 예를 들어 냉각된 반응 혼합물의 여과에 의해 통상적으로 단리한다.
대안적으로는, 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 카르복실산을 할로겐화제, 예를 들어 염화티오닐 또는 브롬화티오닐 (대안적으로는, 오염화인 또는 옥시염화인을 사용할 수 있다) 과 반응시켜, 화학식 Z-Y-X-C(O)L (식 중, L 은 클로로 또는 브로모임) 의 산 할라이드로 전환시킨다. 반응은 바람직하게는 용매의 부재하에, 과량의 할로겐화제를 사용하여, 예를 들어 약 60-80℃, 바람직하게는 약 70℃ 의 온도에서, 약 1-8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을, 예를 들어 감압하 과량의 할로겐화제의 제거에 의해, 통상적으로 단리한다.
그 다음 화학식 Z-Y-X-C(O)L 의 생성물을 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의, 삼차 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 (15) 의 화합물과 반응시킨다. 반응은 약 0℃ 의 초기 온도에서 수행한 다음, 20-30℃, 바람직하게는 약 실온으로 가온시키고, 약 12-48 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (16) 의 생성물을, 예를 들어 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 여과해내고, 생성물을 물 다음 에테르로 세정하여, 통상적으로 단리한다.
단계 5 - 화학식 (3) 의 제조
화학식 (16) 의 화합물을 화학식 R1Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모, 또는 요오도임) 의 화합물과, 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 반응시킨다. 반응은 약 80℃ 에서, 약 4-24 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때, 화학식 (3) 의 생성물을, 예를 들어 감압하 용매의 증발에 의해 통상적으로 단리하고, 잔류물을 통상적으로 정제할 수 있거나, 또는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
Z-Y-X-CO2H (식 중, X 는 피라졸-1,4-일이고, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3-트리 플루오로메틸페닐임) 의 화합물의 합성의 예를 반응식 V 에 제시한다.
반응식 V
Figure 112008065439986-PCT00010
에틸 피라졸-4-카르복실레이트를 칼륨 카르보네이트의 존재하 아세톤 중의 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠과 반응시킨다. 그 다음 생성물, 에틸 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실레이트를, 메탄올 중의 수산화칼륨으로 가수분해하여, 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 산출한다.
유용성 시험 및 투여
일반적 유용성
본 발명의 방법 및 약학 조성물은 포유류 내의 간질환, 예컨대 간 섬유증 및/또는 간 염증의 예방 및 치료에 유효하다. 간질환의 전형적인 원인에는 바이러스 및 알코올성 간염, 윌슨 질환, 혈색소침착증, 지방증, 및 비알코올성 지방간 염 (NASH) 이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 간질환은 또한 외과적 시술의 결과, 즉, 간 대체 또는 복구로서 또는 약물-유도 간 손상의 결과로서 야기될 수 있다.
시험
활성 시험은 상기 언급된 이들 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 그리고 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행된다.
투여
화학식 I 의 화합물은, 예를 들어 협측, 비강내, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구를 포함하는, 참조로서 인용된 이들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이 또는 흡입으로 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 바람직한 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 경유할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 시, 활성 성분은 통상 부형제로 희석되고/거나 캡슐, 사켓, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로 담당하는 경우, 이것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (상기 언급된 바와 같음) 일 수 있고, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 그러므로, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 사켓, 교갑, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체 매질 중의), 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용수, 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라간커스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 부가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 방부제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 빠르고, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용의 조절 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템이 포함된다. 조절 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902514 호; 및 제 5,616,345 에 제공된다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치") 를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입물을 조절된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학제 전달용 경피 패치의 구축물 및 용도는 당업계에 잘 공지된다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,023,252 호, 제 4,992,445 호 및 제 5,001,139 호를 참조한다. 이러한 패치는 지속적인, 박동에 대해 또는, 약학제의 전달 요구 시 구축될 수 있다.
아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 화학식 I 의 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하고, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 일반적으로는, 경구 투여를 위해, 각 투여량 단위는 1 mg 내지 2 g 의 아데노신 A2B 수용체 길항제, 더욱 통상적으로는 1 내지 700 mg, 비경구 투여를 위해, 1 내지 700 mg 의 아데노신 A2B 수용체 길항제, 더욱 통상적으로는 약 2 내지 200 mg 를 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 아데노신 A2B 수용체 길항제의 양은, 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 그의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하여, 관련 상황에 비추어 내과의에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약학 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 상기 예비제형 조성물을 균질하다고 말하는 경우, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 있어서, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여량 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐 내로 쉽게 분배될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 그렇지 않으면 화합되어 연장된 작용의 장점을 제공하는 투여량을 제공하거나, 또는 위의 산 조건으로부터 보호될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 봉투의 형태이다. 2 가지 성분은 위에서의 소화를 견뎌내도록 작용하는 장용층에 의해 분리될 수 있고, 내부 성분이 십이지장 내로 손상되지 않고 통과하도록 하거나 방출시 지연되도록 한다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질에는 다수의 중합체성 산 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 용액 및 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 현탁액, 또는 그의 혼합물, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국부 또는 전신적 효과를 위한 경구 또는 비강내 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 장치에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적합한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 증명하기 위해 포함된다. 당업자는 하기 실시예에 기재된 기술은 본 발명의 실시에 잘 작용하기 위해 출원인에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 그 실시에 바람직한 방식을 구성하기 위해 고려될 수 있다는 것을 인식해야만 할 것이다. 그러나, 당업자는, 본 명세서에 비추어, 기재된 특정 구현예에서 많은 변화가 일어날 수 있고, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 여전히 그와 같거나 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것 을 인지해야만 할 것이다.
실시예 1
화학식 (5) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (5) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00011
나트륨 (4.8 g, 226 mmol) 및 건조 에탄올 (150 ml) 로부터 나트륨 에톡시드 용액을 제조하였다. 상기 용액에 아미노-N-에틸아미드 (10 g, 113 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (12.8 g, 113 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 용매를 감압하에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 물 (50 ml) 에 용해하고, 염산으로 pH 가 7이 되도록 조절하였다. 혼합물을 0℃ 에서 밤새 방치해두고, 침전물을 여과해내고, 물로 세정하고, 공기 건조시켜, 화학식 (5) 의 화합물, 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00012
B. 화학식 (5) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 메틸임 )
아미노-N-에틸아미드를 아미노-N-메틸아미드로 대체하나, 실시예 1A 의 방법에 따라서 유사하게, 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. 화학식 (5) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 변함)
아미노-N-에틸아미드를 화학식 (4) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 1A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (5) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 2
화학식 (6) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (6) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00013
무수 N,N-디메틸아세트아미드 (25 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (2.7 ml, 20 mmol) 내 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (0.77 g, 5 mmol) 의 현탁액을 40℃ 에서 90 분 동안 데웠다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올로 세정하여 화학식 (6) 의 화합물 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
B. 화학식 (6) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 메틸임 )
6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하나, 실시예 2A 의 방법을 따라서 유사하게, 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. 화학식 (6) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (5) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 2A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (6) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 3
화학식 (7) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (7) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 이 n-프로필이고, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00015
디메틸포름아미드 (25 ml) 내 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.5 g, 7.1 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.5 g, 11 mmol) 및 n-프로필 요오드 (1.54 g, 11 mmol) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 용매를 증발시키고, 화학식 (7) 의 생성물인 6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 하기의 반응에서와 같이 사용하였다.
B. 화학식 (7) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (6) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 3A 의 방법을 따라서 유사하게, 하기의 화학식 (7) 의 화합물을 제조하였다:
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피 리미딘-2,4-디온.
C. 화학식 (7) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (6) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 3A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (7) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 4
화학식 (8) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (8) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 는 n-프로필이고, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00016
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.1 g) 의 용액을 메탄올 (10 ml) 및 28% 의 암모니아 수용액 (20 ml) 에 용해하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카겔 컬럼상에 정제하고, 디클로로메탄/메탄올 (15/1) 의 혼합물로 용출하여, 화학식 (8) 의 화합물, 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00017
B. 화학식 (8) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (7) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 4A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (8) 의 하기의 화합물을 제조하였다:
6-아미노-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. 화학식 (7) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-[2-(디메틸아미노)-1-아자비닐]-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (7) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 4A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (8) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 5
화학식 (1) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (1) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필이고, R 2 는 에틸 임)
Figure 112008065439986-PCT00018
50% 의 아세트산/물 (35 ml) 의 혼합물 내 6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (1.4 g, 7.1 mmol) 의 용액에 나트륨 니트라이트 (2 g, 28.4 mmol) 를 10 분 동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압하에 적은 부피로 농축하였다. 고체를 여과해내고, 물로 세정하여 화학식 (1) 의 화합물인 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00019
B. 화학식 (1) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (8) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 5A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (1) 의 하기의 화합물을 제조하였다:
6-아미노-1-메틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
6-아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4- 디온;
6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. 화학식 (1) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (8) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 5A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (1) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 6
화학식 (2) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (2) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필이고, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00020
메탄올 (10 ml) 내 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (300 mg) 의 용액에 탄소 촉매 (50 mg) 상의 10% 의 팔라듐을 첨가 하고, 혼합물을 30 psi, 수소하에서 2 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 여과물로부터 제거하여, 화학식 (2) 의 화합물인 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00021
B. 화학식 (2) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (1) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 6A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (2) 의 하기의 화합물을 제조하였다:
5,6-디아미노-1-메틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-디아미노-1-메틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-디아미노-1-에틸-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온;
5,6-아미노-1-메틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
5,6-디아미노-1-에틸-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
C. 화학식 (2) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (1) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 6A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (2) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 7
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00022
메탄올 (10 ml) 내 5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (100 mg, 0.47 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (0.151 g, 0.56 mmol) 의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.135 g, 0.7 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 Bistag 를 사용하여 정제하고, 10% 의 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하여, N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00023
B. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y 및 Z 는 변함)
5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (2) 의 다른 화합물로 임의로 대체하고, 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 7A 또는 실시예 7B 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (3) 의 하기의 화합물을 제조하였다:
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-에틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘- 5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{(2-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드; 및
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
C. 화학식 (2) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 및 R 2 는 변함)
5,6-디아미노-1-에틸-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (2) 의 다른 화합물로 임의로 대체하고, 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 화학식 Z-Y-X-CO2H 의 다른 화합물로 임의로 대체하나, 실시예 7A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 (3) 의 화합물을 제조하였다.
실시예 8
화학식 I 의 화합물의 제조
A. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00024
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (80 mg, 0.17 mmol), 10% 의 수성 수산화나트륨 (5 ml), 및 메탄올 (5 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염산으로 산화시켰다. 침전물을 여과해내고, 물, 이어서 메탄올로 세정하여, 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00025
B. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 는 변함)
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 8A 의 방법을 따라서 유사하게, 화학식 I 의 하기의 화합물을 제조하였다:
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-[1-(페닐메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-시클로프로필메틸-3-에틸-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
3-({4-[1-(시클로프로필메틸)-3-메틸-2,6-디옥소-1,3,7-트리히드로푸린-8-일]피라졸릴}메틸)벤젠카르보니트릴;
8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-3-메틸-1-시클로프로필메틸-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-[1-벤질피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-에틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-{1-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-(2-메틸프로필)-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
3-에틸-1-(2-메틸프로필)-8-(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온;
1-에틸-3-메틸-8-{1-[(3-플루오로페닐)메틸]피라졸-4-일}-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온; 및
3-에틸-1-프로필-8-[1-(2-피리딜메틸)피라졸-4-일]-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온.
C. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 는 변함)
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (3) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 8A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 I 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 9
화학식 (10) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (10) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필임)
Figure 112008065439986-PCT00026
6-아미노우라실 (5.08 g, 40 mmol), 헥사메틸디실라잔 (50 ml), 및 암모늄 설페이트 (260 mg, 1.96 mmol) 의 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 고체를 여과해내고, 용매를 감압하에 여과물로부터 제거하여, 6-아미노우라실의 트리메틸실릴화 유도체를 제공하였다.
생성물을 톨루엔 (1.5 ml), 및 요오드프로판 (7.8 ml, 80 mmol) 에 용해하고, 오일조에서 120℃ 에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 포화된 수성 중탄산 나트륨을 서서히 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과해내고, 물, 톨루엔 및 에테르로 연속해서 세정하여, 화학식 (10) 의 화합물로 추가의 정제 없이 다음의 반응에서 사용되는, 6-아미노-3-프로필-1,3-디 히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00027
B. 화학식 (10) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 변함)
요오드프로판을 화학식 R1Hal 의 다른 알킬 할라이드로 대체하나, 실시예 9A 의 방법을 따라서 유사하게, 하기를 포함하는 화학식 (10) 의 다른 화합물로 제조하였다:
6-아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 10
화학식 (11) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (10) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필임)
Figure 112008065439986-PCT00028
70℃ 에서 50% 의 아세트산/물 (160 ml) 의 혼합물 내 6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.6 g) 의 용액에 나트륨 니트라이트 (4.5 g) 을 15 분 동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 45 분 동안 교반하고, 그 다음 반응 혼합물을 감압하에 적은 부피로 농축하였다. 고체를 여과해내고, 물 로 세정하여 화학식 (11) 의 화합물, 6-아미노-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00029
B. 화학식 (11) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 변함)
6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (10) 의 다른 화합물로 대체하여, 실시예 10A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (11) 의 다른 화합물을 제조하였고, 하기를 포함한다:
6-아미노-5-니트로소-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및 6-아미노-5-니트로소-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 11
화학식 (12) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (12) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필임)
Figure 112008065439986-PCT00030
70℃ 에서 12.5% 의 수성 암모니아 (135 ml) 내 6-아미노-5-니트로소-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.4 g, 27 mmol) 의 용액에 나트륨 디티오나이트 (Na2S2O4, 9.45 g, 54 mmol) 를 15 분 동안 조금씩 첨가하고, 혼합물을 20 분 동 안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하고, 5℃ 로 냉각하고, 침전물을 여과해내고, 냉수로 세정하여, 화학식 (12) 의 화합물인 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00031
B. 화학식 (12) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 변함)
6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (11) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 11A 의 하기의 방법에 따라서 유사하게, 하기를 포함하는 화학식 (12) 의 다른 화합물을 제조하였다:
5,6-디아미노-3-시클로프로필메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온; 및
5,6-디아미노-3-(2-메틸프로필)-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온.
실시예 12
화학식 (13) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (13) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, X 는 1,4-피라졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00032
메탄올 (50 ml) 내 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.3 g, 126 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (3.79 g, 14 mmol) 의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.67 g, 14 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다 (더 적은 시간도 허용될 수 있음). 침전물을 여과해내고, 물 및 메탄올로 연속해서 세정하였다. 생성물을 진공하에 건조하여, 화학식 (13) 의 화합물인 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00033
B. 화학식 (3) 의 화합물의 대안적인 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
티오닐 클로라이드 (1 ml) 내 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (1 g, 3.7 mmol) 의 용액을 70℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥센으로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해하였다. 상기 용액을 0℃ 에서 5,6-디아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2.3 g, 126 mmol) 및 아세토니트릴 (20 ml) 내 트리에틸아민 (1 ml) 의 현탁액에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml) 로 희석하고, 염산으로 산화하고, 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과해냈다. 생성물을 에 테르로 세정하여 화학식 (13) 의 화합물인 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
C. 화학식 (13) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , X, Y, 및 Z 는 변함)
6-아미노-3-프로필-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (12) 의 다른 화합물로 임의로 대체하고, 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산을 Z-Y-X-CO2H 로 대체하나, 실시예 12A 또는 12B 의 방법을 따라서 유사하게, 하기를 포함하는 화학식 (13) 의 다른 화합물을 제조하였다:
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-[1-벤질] 피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-[1-벤질]피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-[1-벤질]피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일}카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1 -{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드; 및
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-(2-메틸프로필)(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 13
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00034
디메틸포름아미드 (10 ml) 내 N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (872 mg, 2 mmol) 의 용액, 칼륨 카르보네이트 (552 mg, 4 mmol) 및 에틸 요오다이드 (0.24 ml, 3 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 여과물로부터 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 2 시간 동안 물로 교반하고, 침전물을 여과해내고, 물로 세정한 다음 메탄올에 용해하였다. 그 다음 용매를 감압하에 제거하여 화학식 (3) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메 틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00035
B. 화학식 (13) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , X, Y, 및 Z 는 변함)
N-(6-아미노-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (13) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 13A 의 방법에 따라서 유사하게, 하기를 포함하는 화학식 (3) 의 다른 화합물을 제조하였다:
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-에틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘- 5-일))(1-{[3-플루오로페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-시클로프로필메틸(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-시아노페닐]메틸}-피라졸-4-일)카르복사미드;
[1-(2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸)피라졸-4-일]-N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(시클로프로필메틸)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)](1-{(2-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-벤질피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-플루오로페닐메틸}피라졸-4-일]카르복사미드;
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)][1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일]카르복사미드; 및
N-[6-아미노-3-(2-메틸프로필)-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5- 일)](1-{[6-(트리플루오로메틸)(3-피리딜)]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드.
실시예 14
화학식 I 의 화합물의 제조
A. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00036
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (850 mg, 2.34 mmol), 10% 의 수성 수산화나트륨 (10 ml), 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 100℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 남아있는 혼합물을 염산으로 pH 2 가 되도록 산화하였다. 침전물은 여과해내고, 물/메탄올 혼합물로 세정하여, 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00037
B. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z 는 변함)
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화학식 (13) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 14A 의 방법에 따라서 유사하게, 실시예 8 에 열거된 것들을 포함하는 화학식 I 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 15
화학식 (14) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (14) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00038
70℃ 에서 50% 의 아세트산/물 (50 ml) 의 혼합물 내 6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (5.0 g, 32.3 mmol) 의 용액에 나트륨 니트라이트 (4.45 g, 64.5 mmol) 를 30 분 동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30 분 동안 70℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과해내고, 물, 다음 메탄올로 세정하여 화학식 (14) 의 화합물인 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00039
B. 화학식 (14) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하나, 실시예 15A 의 방법을 따라서 유사하게, 6-아미노-1-메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. 화학식 (14) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (5) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 15A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (14) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 16
화학식 (15) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (15) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 에틸임)
Figure 112008065439986-PCT00040
50℃ 에서 14.5% 의 수성 암모니아 (50 ml) 내 6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (3.9 g, 21.2 mmol) 의 용액에 나트륨 디티오나이 트 (Na2S2O4, 7.37 g, 42.4 mmol) 를 15 분 동안 조금씩 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 30 ml의 부피로 농축하고, 50℃ 로 냉각하고, 침전물을 여과해내고, 냉수로 세정하여 화학식 (15) 의 화합물인 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00041
B. 화학식 (15) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 6-아미노-1-메틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하나, 실시예 16A 의 방법에 따라서 유사하게 5,6-디아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 제조하였다.
C. 화학식 (15) 의 화합물 제조 (식 중, R 2 는 변함)
6-아미노-1-에틸-5-니트로소-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온를 화학식 (14) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 16A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (15) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 17
화학식 (16) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (16) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 는 에틸, X는 1,4-피라졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00042
메탄올 (50 ml) 내 5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온 (2 g, 11.76 mmol) 및 1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-카르복실산 (3.5 g, 12.94 mmol) 의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.47 g, 12.94 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 메탄올로 세정하였다. 생성물을 진공하에 건조하여, 화학식 (16) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00043
B. 화학식 (16) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 , X, Y, 및 Z는 변함)
5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 5,6-디아미노-1-메틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온으로 대체하나, 실시예 17A 의 방법에 따라서 유사하게, N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플 루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 제조하였다.
C. 화학식 (16) 의 화합물의 제조 (식 중, R 2 , X, Y, 및 Z는 변함)
5,6-디아미노-1-에틸-1,3-디히드로피리미딘-2,4-디온을 화학식 (14) 의 다른 화합물로 대체하나, 실시예 16A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (15) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 18
화학식 (3) 의 화합물의 제조
A. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피라졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3-트리플루오로메틸페닐임)
Figure 112008065439986-PCT00044
디메틸포름아미드 (30 ml) 내 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (1.5 g, 3.55 mmol), 칼륨 카르보네이트 (980 mg, 7.1 mmol) 및 프로필 요오드 (724 mg, 4.26 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여, 하기의 반응에서 추가의 정제없이 사용되는 화학식 (3) 의 화합물인 N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1- {[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00045
B. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z는 변함)
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일)) 로 대체하나, 실시예 18A 의 하기의 방법에 따라서 유사하게 N-(6-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)카르복사미드를 제조하였다.
C. 화학식 (3) 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 , R 2 , X, Y, 및 Z는 변함)
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드를 화합물 (15) 의 다른 화합물로 임의로 대체하고, 프로필 요오드를 화학식 R1Hal 의 다른 화합물로 임의로 대체하나 실시예 18A 의 방법에 따라서 유사하게, 화학식 (3) 의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 19
화학식 I 의 화합물의 제조
A. 화학식 I 의 화합물의 제조 (식 중, R 1 은 n-프로필, R 2 는 에틸, X 는 1,4-피 라 졸릴, Y 는 메틸렌이고, Z 는 3- 트리플루오로메틸페닐임 )
Figure 112008065439986-PCT00046
N-(6-아미노-1-에틸-2,4-디옥소-3-프로필(1,3-디히드로피리미딘-5-일))(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-3-일)카르복사미드 (300 mg, 464 mmol), 20% 의 수성 수산화나트륨 (5 ml), 및 메탄올 (10 ml) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올을 감압하에 제거하고, 남은 혼합물을 염산으로 pH 2가 되도록 산화하였다. 침전물을 여과해내고, 물 및 메탄올로 세정하여 화학식 I 의 화합물인 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로푸린-2,6-디온을 산출하였다.
Figure 112008065439986-PCT00047
실시예 20
A 2B 작용제의 특성화
A 2B 아데노신 수용체에 결합하는 방사능리간드
인간 A2B 아데노신 수용체 cDNA 를 HEK-293 세포 내로 안정하게 트랜스펙션하였다 (HEK-A2B 세포로 언급됨). HEK-A2B 세포의 단일층을 PBS 로 1 회 세정하고, 10 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액에 수 확하였다. 상기 세포를 세팅 4 에서 1 분 동안 폴리트론에서 균질화하고, 29000 g 으로 4℃ 에서 15 분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 10 mM HEPES (pH7.4), 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액으로 1 회 세정하고, 10% 의 수크로스가 보충된 동일 완충액에 재현탁하였다. 냉동 분취액을 -80℃ 로 유지하였다.
1 Unit/mL 의 아데노신 데아미나아제가 보충된 TE 완충액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA) 중의 다양한 농도의 시험 화합물 및 50 μg 의 막 단백질을, 10 nM 3H-ZM241385 (Tocris Cookson) 과 혼합하여 경쟁 검정법을 시작하였다. 검정을 90 분 동안 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 사용하여 여과하여 종료하고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgC12, pH 7.4) 으로 4 회 세정하였다. 10 μM ZM241385 의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화성 (즉, Ki 값) 을 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
기타 아데노신 수용체에 대한 방사능리간드 결합
인간 A1, A2A, A3 아데노신 수용체 cDNA 를 CHO 또는 HEK-293 세포 세포 내에 안정하게 트랜스펙션하였다 (CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3 로 언급됨). 상기 기재된 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 상기 세포로부터 막을 준비하였다. 0.5 nM 3H-CPX (CHO-A1), 2 nM 3H-ZM214385 (HEK-A2A) 또는 0.1 nM 125I-AB-MECA (CHO-A3) 를 다양한 농도의 시험 화합물 및 1 Unit/mL 아데노신 데아미나아제가 보충된 TE 완충 액 (50 mM Tris 및 1 mM EDTA : CHO-A1 및 HEK-A2A) 또는 TEM 완충액 (50 mM Tris, 1 mM EDTA 및 10 mM MgCl2 : CHO-A3) 중의 투시 (perspective) 막과 혼합하여 경쟁 검정법을 시작하였다. 90 분 동안 검정을 인큐베이션하고, Packard Harvester 를 사용한 여과에 의해 중단하고, 빙냉 TM 완충액 (10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4) 으로 4 회 세정하였다. 1 μM CPX (CHO-A1), 1 μM ZM241385 (HEK-A2A) 및 1 μM IB-MECA (CHO-A3) 의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 화합물의 친화성 (즉, Ki 값) 를 GraphPad™ 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
cAMP 측정
트랜스펙션된 세포의 단층을 5 mM EDTA 함유 PBS 에서 수집하였다. 세포를 DMEM 으로 1 회 세정하고, 1 Unit/mL 아데노신 데아미나아제를 함유하는 DMEM 중에 100,000-500,000 세포/ml 의 밀도로 재현탁하였다. 100 μl 의 세포 현탁액을 다양한 작용제 및/또는 길항제를 함유하는 25 μl 과 혼합하고, 반응을 37℃ 에서 15 분 동안 유지하였다. 15 분 종료 시, 125 μl 0.2N HCl 을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 세포를 10 분 동안 1000 rpm 에서 원심분리하였다. 100 μl 의 상청액을 제거하고 아세틸화시켰다. 상청액 중의 cAMP 의 농도를 Assay Design 으로부터의 직접적 cAMP 검정법을 사용하여 측정하였다. A2A 및 A2B 아데노신 수용체는 Gs 단백질에 커플링하므로, A2A 아데노신 수용체에 대한 작용제 (예컨대 CGS21680) 또는 A2B 아데노신 수용체에 대한 작용제 (예컨대 NECA) 는 cAMP 축적을 증가시키는 반면 이러한 수용체에 대한 길항제는 작용제에 의해 유도된 cAMP 축적의 증가를 방해한다. A1 및 A3 아데노신 수용체는 Gi 단백질에 커플링하므로, A1 아데노신 수용체에 대한 작용제 (예컨대 CPA) 또는 A3 아데노신 수용체에 대한 작용제 (예컨대 IB-MECA) 는 포르스콜린에 의해 유도된 cAMP 축적의 증가를 억제한다. A1 및 A3 수용체에 대한 길항제는 cAMP 축적의 억제를 방해한다.
실시간 RT-PCR 를 수행하여 1 차 배양된 인간 간 성상 세포 (HHSC) 에 대한 아데노신 수용체 (AdoR) 서브타입의 발현 수준을 측정하였다. AdoRs 의 4 가지 서브타입 중에서, A2B AdoR 이 가장 높은 수준으로 발현되었다. 또한, 세포 cAMP 농도를 작용 판독으로 사용하여, 본 결과는 A2B AdoR 은 HHSC 상에 작용적으로 발현되는 반면, A1, A2A, 또는 A3 AdoR 은 그렇지 않다는 것을 나타내었다. 염증성 사이토카인의 발현에 대한, 아데노신 또는, 아데노신의 안정적인 유사체, NECA 의 효과를 ELISA 를 사용하여 측정하였다. 아데노신 및 NECA 는 기저 수준에 대해 최대 11.9±3.1 배의 증가로, 농도-의존적 방식으로 IL-6 의 방출을 증가시켰다. 또한, NECA 는 α-평활근 액틴 및 α-1 프로콜라겐의 발현 및 HHSC 로부터 콜라겐의 생성을 증가시켰다. NECA 의 효과는 A2B AdoR 길항제에 의해 완전히 사라지고, IL-6 중화 항체에 의해 부분적으로 차단되었다.
실시예 21
인간 간 성상 세포에 대한 A 2B 길항제의 효과
약어
Ab 항체
AdoR 아데노신 수용체
ADA 아데노신 데아미나아제
ANOVA 변량 분석
AST 아스파데이트 아미노트랜스페라아제
CPA N6-시클로펜틸아데노신
DMEM 둘베코 개질 이글 배지
DMSO 디메틸 술폭시드
DNase 데옥시리보뉴클레아제
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HHSC 인간 간 성상 세포
NECA 5'-(N-에틸카르복사미도)-아데노신
물질 및 방법:
물질
A2B 수용체 (8-(1-{[5-(4-클로로페닐)(1,2,4- 옥사디아졸-3-일)]메틸}피라졸-4-일)-1-프로필-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온 (화합물 (I)) 및 3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸)피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6- 디온 (화합물 (2)) 에 대한 선택적 길항제를 [CV Therapeutics Inc. (Palo Alto, CA)] 의 생물-유기화학 부서 (Department of Bio-Organic Chemistry)]에 의해 합성하였고, 이것은 본 출원인의 이전 문헌 [Zhong et al. (2004) Am JRespir Cell Mol Biol;30(1): 118-125] 에 기재되어 있었다. 모든 다른 시약, 예컨대 롤리프람, 포르스콜린, NECA, 및 아데노신 데아미나아제 (ADA), 등을 다르게 언급되지 않는다면 Sigma (St. Louis, MO) 로부터 구입하였다.
세포 배양
1차 배양 정상 인간 간 성상 세포 (HHSC) 를 [ScienCell Research Laboratories (San Diego, CA)] 로부터 구입하였고, 성상 세포 성장 배지 (ScienCell Research Laboratories) 를 사용하여 배양하였다. HHSC 를 37℃ 에서 5% CO2 의 습윤화 인큐베이터에서 정규적으로 성장시키고, 이들이 약 80-90% 컨플루언시에 도달하였을 때 재시딩하였다. 각 재-시딩을 계대라고 부른다. 계대 2 내지 5 로부터의 세포를 하기 연구에서 사용하였다.
HHSC 의 자극
HHSC 를 12-웰 조직 배양 플레이트 내에 성상 세포 성장 배지 중 1 X 105 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 부착하고 -90% 컨플루언시에 도달하도록 두었다. 세포를 HEPES 완충 식염수로 2 회 세정하고, AdoR 의 다양한 작용제 또는 길항제를 함유하는 DMEM 중에 1 또는 24 시간 동안 배양하였다.
RNA 추출 및 실시간 RT - PCR
총 RNA 를 Stratagene Absolutely RNA™ RT-PCR Miniprep Kit 를 사용하여 HHSC 로부터 추출한 후 DNase 처리에 의해 잠재적인 게놈 DNA 오염을 제거하였다. 아데노신 수용체에 대한 실시간 RT-RCR 을 [Zhong et al. (2004) Am J Respir Cell Mol Biol;30(1):118-125] 에 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다.
사용된 α-평활근 액틴에 대한 특정 프라이머는 다음과 같고:
정방향:
Figure 112008065439986-PCT00048
및
역방향:
Figure 112008065439986-PCT00049
,
반면, α-1 프로-콜라겐에 대한 프라이머는 다음과 같으며:
정방향:
Figure 112008065439986-PCT00050
및
역방향:
Figure 112008065439986-PCT00051
상기 프라이머 각각은 Genbank 로부터의 서열에 기초해 추천 지침에 따라 Primer Express 2.0 (Applied Biosystems) 을 사용하여 고안되었다. PCR 사이클 종료 시, 단일 생성물의 증폭을 확실히 하기 위해 해리 곡선을 작성하고, 각 유전자에 대한 역치 사이클 시간 (Ct 값) 을 측정하였다. 상대적 mRNA 수준을 Ct 값에 근거해 계산하고, 동일한 샘플 중의 β-액틴에 대해 표준화하고, β-액틴 mRNA 의 백분율로 제시하였다.
cAMP 축적의 측정
세포를 PBS 중 0.0025% 트립신 및 2 mM EDTA 를 사용하여 수확하고, 세정하고 페놀이 없는 DMEM 에 1 X 106 세포/ml 의 농도로 재현탁한 다음, 1 U/ml 의 ADA 로 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 그 다음 세포를 50 μM 의 포스포디에스테라아제 IV 억제제, 롤리프람의 존재하에 AdoR 작용제, 길항제, 및 포르스콜린으로 처리하였다. 15 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션 후, 세포를 용해하고, 제조자의 지침에 따라 cAMP-Screen Direct™ System (Applied Biosystems) 를 사용하여 cAMP 농도를 측정하였다.
IL -6, 콜라겐 및 아스파데이트 아미노트랜스페라아제 ( AST ) 의 측정
세포 배지 중의 IL-6 의 농도를 제조자의 지침에 따라 Biosource (Camarillo, CA) 로부터 수득된 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다. 상기 키트로의 IL-6 의 최소 검출 수준은 2 pg/ml 였다. 세포 배지 중의 가용성 콜라겐의 농도는 제조자의 지침에 따라 Sircol 콜라겐 검정법 (Biocolor Ltd., Belfast N. Ireland) 을 사용하여 측정되었다. 마우스 혈장 중의 AST 를 Infinity™ AST 검정법 (Thermo Electron Corporation, Waltham, MA) 을 사용하여 측정하였다.
마우스
아데노신 데아미나아제 (ADA)-결핍 마우스를 [Blackburn et al. (1998), J Biol Chem, 273(9):5093-5100] 에 기재된 바와 같이 발생시키고 유전자형으로 시켰다. 무표지 (null) Ada 대립유전자에 대한 마우스 동종접합을 ADA-결핍 (ADA-/-) 으로 지정한 반면, 무표지 Ada 대립유전자에 대한 마우스 이종접합을 ADA 대조군 마우스 (ADA+) 로 지정하였다. 모든 마우스는 혼합된 129sv/C57BL/6J 백그라운드에 관련되였고, 모든 표현형 비교를 한배 새끼 중에서 수행하였다. 동물 캐어는 기관 및 NIH 지침에 따랐다. 마우스를 마이크로분리기 (microisolator) 뚜껑이 장치된 환기 우리에서 기르고, 엄격한 오염관리 프로토콜 하에서 유지시켰다. 박테리아, 기생충 또는 진균 감염에 대한 증거가 관찰되지 않았으며, 우리 한배 새끼에 대한 혈청검사는 가장 흔한 쥐과 바이러스 12 가지에 대해 음성이였다.
길항제 처리
[Young et al. (2004) J Immunol, 173(2):1380-1389] 에 기재된 바와 같이 혈액 내의 ADA 효소적 활성에 대해 스크리닝하여 출생시 ADA-/- 마우스를 확인하였다. ADA-/- 마우스를 또한 Young et al. (2004) 에 기재된 바와 같이 출생 후 2 일부터 출생 후 21 일까지, ADA 효소 요법에 대해 유지하였다. 상기 단계에서, 화합물 (2) (1 mg/kg per 주사) 또는 비히클 (옥수수 오일/에탄올/DMSO) 로의 처리를 시작하였다. 치료는 17 일 동안 아침 저녁으로 복강-내 i.p. 주사로 이루어졌다. 치료 그룹에는 화합물 (2), 비히클을 받은 또는 치료를 하지 않은 ADA-/- 또는 ADA+ 마우스가 포함되었다. 모든 마우스는 한배 새끼였고, 수컷 및 암컷 모두가 상기 실험에 포함되었다.
통계적 분석
데이터를 3 회 이상의 개별 실험의 평균 ± SEM 으로 제시하였다. 다수 비교를 위해 양측 스튜던트 t-검증 (Student's t-test), 또는 ANOVA 후 뉴만-케울 검증 (Newman-Keuls test) 을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 0.05 미만의 p 값을 유의한 것으로 간주하였다.
결과
HHSC 중의 AdoR 서브타입의 발현
AdoR 에 대한 전사물의 수준을 정량화하기 위해 실시간 RT-PCR 를 수행하였다. 4 가지 서브타입 중에서, A2B 수용체는 전사물 수준이 가장 높았다 (도 1). A1 및 A2A 수용체 전사물의 더 낮은 수준이 또한 검출된 반면, A3 수용체에 대한 전사물은 검출 수준 미만이였다. 그러므로, AdoR mRNA 수준의 순위는 A2B ≫ A2A > A1 ≫ A3 였다.
많은 세포 유형에서, A2A 또는 A2B 수용체의 활성화는 세포 cAMP 축적을 증가시키는 반면, A1 또는 A3 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클라아제 활성제, 포르스콜린에 의해 야기되는 세포 cAMP 축적을 감소시킨다. HHSC 에서 작용적으로 발현되는 AdoR 서브타입(들) 을 확인하기 위해, 세포 cAMP 축적에 대한 비-선택적 작용제 NECA 및 여러 다른 선택적 작용제의 효과를 측정하였다. NECA 는 아데노신의 적합한 유사체이고, 이것은 A2B 수용체를 포함하는 모든 4 가지 AdoR 서브타입을 활성화한다. 도 2A 에서 제시된 바와 같이, NECA 는 농도-의존적 방식으로 세포 cAMP 축적을 증가시켰다. 반대로, A2A 선택적 작용제 CGS-21680 (≤10 μM) 는 세포 cAMP 농도를 유의하게 증가시키지 않았다. 또한, A1 선택적 작용제, CPA (1 μM), 및 A3 선택적 작용제, IB-MECA (1 μM) 는 포르스콜린 (10 μM, 도 2B) 에 의해 야기된 세포 cAMP 축적을 억제시키는 것에 실패하였다.
A2B 수용체에 대한 선택적 작용제가 없기 때문에, NECA-유도된 세포 cAMP 축적에 대한 A2B 수용체에 대한 선택적 길항제, 화합물 (1) 의 효과를 측정하였다. 화합물 (1) 은 A2B 수용체에 대해 높은 친화성을 가지며 (Ki=7 nM), 3 가지 다른 AdoR 서브타입에 대해서는 매우 낮은 친화성을 가진다 (Ki 값은 A1, A2A, 및 A3 수용체에 대해 5 μM 초과이다) (Zhong et al. (2004) 및 Zhong et al. (2005) Am JRespir Cell Mol Biol, 32(l):2-8). 도 2A 에 제시된 바와 같이, 화합물 (1) (1 μM) 은 NECA-유도된 세포 cAMP 축적을 유의하게 약화시켰다. 그러므로, AdoR 의 작용적 발현에 대한 판독으로서 세포 cAMP 농도를 사용하여, 결과는 A2B 수용체가 HHSC 에서 작용적으로 발현되는 반면, A1, A2A, 또는 A3 수용체는 그렇지 않다는 것을 나타낸다.
ATR 수용체의 활성화는 HHSC 로부터의 IL - 6 의 방출을 증가시킨다
아데노신 및 NECA 로 처리된 세포로부터의 배양 배지 중의 IL-6 의 농도를 ELISA 를 사용하여 측정하였다. 도 3 에서 제시된 바와 같이, 아데노신 및 NECA 모두는 농도-의존적 방식으로 IL-6 방출을 증가시켰다. NECA (100 μM) 는 비히클-처리된 세포와 비교하여, IL-6 방출의 11.9 ± 3.1 배 증가를 야기하였다. NECA-유도된 IL-6 생성에서의 A2B 수용체의 역할을 측정하기 위해, 세포를 화합물 (1) (1 μM) 과 NECA (10 μM) 를 함께 인큐비에션하였다. A2B 수용체 길항제, 화합물 (1) (1 μM) 은 NECA-증가된 IL-6 방출을 90.7 ± 0.1% 로 감소시켰다 (도, 3B). 상기 결과는 NECA-유도된 IL-6 증가가 A2B 수용체 서브타입에 의해 매개된다는 것을 확인하였다.
α-평활근 액틴 및 α-1 프로-콜라겐의 발현에 대한 NECA 의 효과
사이질 콜라겐의 축적으로의 HHSC 의 활성화는 간 섬유증의 특징이고, α-평활근 액틴은 근육섬유모세포의 마커이므로, α-평활근 액틴의 증가된 발현은 HHSC 가 근육섬유모세포로 분화된다는 지표이다. α-평활근 액틴 및 α-1 프로-콜라겐의 발현에 대한 NECA 의 효과는 실시간 RT-PCR 을 사용하여 측정되었다. 도 4 에서 제시되는 바와 같이, NECA 는 α-평활근 액틴 (도 4A) 및 α-1 프로-콜라겐 (도 4B) 둘 다의 발현을 유의하게 증가시켰다. 상기 결과는 NECA 가 HHSC 활성화 및 콜라겐 생성을 촉진할 수 있을 것이라는 것을 암시하였다.
A 2B 수용체의 활성화에 의한 증가된 콜라겐은 IL -6 에 의해 일부 매개된다
콜라겐 생성에서의 NECA 의 역할을 확인하기 위해, NECA 로 처리된 세포로부터의 세포 배지 중의 가용성 콜라겐의 농도를 측정하였다. NECA 는 콜라겐 (도 5) 의 방출을 유의하게 증가시켰다. NECA 의 상기 효과는 A2B 길항제, 화합물 (1) 에 의해 사라졌다. 콜라겐 생성에 대한 NECA 의 효과가 IL-6 의 방출에 의존적인지의 여부를 측정하기 위해, IL-6 중화 Ab 를 NECA 처리 동안 세포 배지에 첨가하였다. IL-6 중화 Ab 는 NECA 의 효과를 부분적으로 그리고 유의하게 감 소시킨다. 상기 결과는 A2B 수용체의 활성화는 증가된 콜라겐 생성을 야기하고, 상기 효과는 HHSC 로부터 방출된 IL-6 에 의해 부분적으로 매개된다는 것을 증명한다.
ADA -결핍 마우스에서의 AST 수준에 대한 A 2B 수용체 길항작용의 효과
ADA 는 아데노신을 대사시키며; 증가된 아데노신 수준은 ADA-결핍 마우스의 간을 포함하여, 조직 중에 넓게 퍼져 있다 [참조 Blackburn et al. (1998), J Biol Chem, 273(9):5093-5100]. 혈장 AST 수준은 비히클 또는 화합물 (2) 로 처리된 ADA+ 및 ADA-/- 마우스에서 시험하였다. AST 수준은 ADA+ 마우스와 비교하여 ADA-/- 마우스에서 상승되었다. 화합물 (2) 로의 ADA-/- 마우스의 처리는 AST 수준의 유의한 감소를 야기하였다 (도 6). 상기 결과는 A2B 수용체 길항작용이 ADA-/- 마우스에서 AST 상승을 예방할 수 있다는 것을 암시한다.

Claims (21)

  1. 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 포유류에 투여함에 의한 간질환의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 간질환이 괴사, 섬유증, 콜레스테롤증, 경화증, 바이러스 및 알코올성 간염, 윌슨 질환, 혈색소침착증, 지방증, 및 비알코올성 지방간염 (NASH) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 간질환이 외과적 시술의 결과인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 간질환이 간독성 치료의 결과인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 간독성 치료가 간독성 약물의 투여를 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 간독성 약물이 투여량 의존적 간독성 약물인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 간독성 약물이 아세부톨롤; 아세트아미노펜; 액티노마이신 d; 부신피질 스테로이드; 아드리아마이신; 알로푸리놀; 아목시실린/클라불라네 이트; 아나볼 스테로이드; 항-염증성 약물; 항갑상선 약물; 아스피린; 아테놀롤; 아자티오프린; 캡토프릴; 카르바마제핀; 카르비마졸; 카르무스틴; 세팔로스포린; 클로르디아제폭시드; 클로르프로마진; 클로르프로파미드; 시메티딘; 시클록사실린 플레카이니드; 시클로포스파미드; 시클로포스파미드/시클로스포린; 시클로스포린; 다카르바진; 다나졸; 단트롤렌; 디아제팜; 디클로페낙; 딜티아젬; 디소피라미드; 에날라프릴; 엔플루란; 에리트로마이신; 에탐부톨; 에티온아미드; 플루라제팜; 플루타미드; 글리부리드; 금; 그리세오풀빈; 할로페리돌; 할로탄; 히드랄아진; 이부프로펜; 이미프라민; 인도메타신; 이소니아지드; 케토코나졸; 라베탈롤; 마프로틸린; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메틸도파; 메틸테스토스테론; 메토프롤롤; 미안세린; 미토마이신; 나프록센; 니코틴산; 니페디핀; 니트로푸란토인; 비스테로이드성; 노르에탄드롤론; 경구 콘트라셉티브; 옥사실린; 파라-아미노살리실산; 페니실라민; 페니실린; 페니실린; 페넬진; 페닌디온; 페노바르비탈; 페노티아진; 페닐부타존; 페니토인; 페니토인 트롤레안도마이신; 피록시캄; 프로베네시드; 프로카인아미드; 프로폭시펜; 피라진아미드; 퀴니딘; 퀴닌; 라니티딘; 살리실레이트; 술폰아미드; 술린닥; 타목시펜; 테르비나핀 hci (lamisil, sporanox); 테스토스테론; 테트라시클린; 티아벤다졸; 티오쿠아닌; 토로트라스트; 톨부타미드; 트리시클릭 항우울제; 발프로산; 베라파밀; 빈크리스틴; 비타민 A; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 간독성 치료가 방사선 요법을 포함하는 방법.
  9. 치료적 유효량의 A2B 아데노신 수용체 길항제를 화학요법 또는 방사선 치료를 겪고 있는 포유류에게 투여함에 의한 화학요법 또는 방사선의 간독성 부작용의 감소 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 화학요법 또는 방사선 치료의 시작 전에 투여되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 화학치료제의 투여와 동시에 투여되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 화학식 I 또는 화학식 II 의 구조를 갖는 방법:
    Figure 112008065439986-PCT00052
    화학식 I 화학식 II
    (식 중:
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 기 -D-E 로부터 선택되고, 여기서 D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐 또는 임의 치환 알키닐이고, 단, D 가 공유 결합인 경우 E 는 알콕시가 될 수 없고;
    R3 은 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이고;
    X 는 임의 치환 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    Y 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의로 대체될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR 로 임의 치환되고, 여기서 R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
    단, 임의 치환이 히드록시 또는 아미노인 경우, 상기 치환은 헤테로원자에 이웃한 탄소 원자 상에 존재할 수 없고;
    Z 는 수소, 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    단,
    (a) Z 는 Y 가 공유 결합이고 X 가 탄소 원자에 의해 퓨린 고리에 부착된 임의 치환 1,4-피라졸렌인 경우에만 수소이고;
    (b) X 가 임의 치환 아릴렌인 경우, Z 는 임의 치환 이미다졸이 아닌 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴임).
  13. 제 12 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 2수소 포스페이트; 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  14. 제 1 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 경구로 투여되는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 IV 로 투여되는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  17. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 화학식 I 또는 화학식 II 의 구조를 갖는 방법:
    Figure 112008065439986-PCT00053
    화학식 I 화학식 II
    (식 중:
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 또는 기 -D-E 로부터 선택되고, 여기서 D 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, E 는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 알케닐 또는 임의 치환 알키닐이고, 단, D 가 공유 결합인 경우 E 는 알콕시가 될 수 없고;
    R3 은 수소, 임의 치환 알킬 또는 임의 치환 시클로알킬이고;
    X 는 임의 치환 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    Y 는 공유 결합 또는 알킬렌이고, 여기서 하나의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NH- 로 임의로 대체될 수 있고, 히드록시, 알콕시, 임의 치환 아미노, 또는 -COR 로 임의 치환되고, 여기서 R 은 히드록시, 알콕시 또는 아미노이고;
    단, 임의 치환이 히드록시 또는 아미노인 경우, 상기 치환은 헤테로원자에 이웃한 탄소 원자 상에 존재할 수 없고;
    Z 는 수소, 임의 치환 모노시클릭 아릴 또는 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    단,
    (a) Z 는 Y 가 공유 결합이고 X 가 탄소 원자에 의해 퓨린 고리에 부착된 임의 치환 1,4-피라졸렌인 경우에만 수소이고;
    (b) X 가 임의 치환 아릴렌인 경우, Z 는 임의 치환 이미다졸이 아닌 임의 치환 모노시클릭 헤테로아릴임).
  18. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    3-에틸-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-2,6-디온;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 아세테이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 부타노에이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피라졸-4-일)-1,3,7-트리히드로퓨린-7-일]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트;
    [3-에틸-2,6-디옥소-1-프로필-8-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-피라졸-4-일)(1,3,7-트리히드로퓨린-7-일)]메틸 2수소 포스페이트; 및
    그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  19. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 경구로 투여되는 방법.
  20. 제 9 항에 있어서, A2B 아데노신 수용체 길항제가 IV 로 투여되는 방법.
  21. 제 9 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7317017B2 (en) 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080194593A1 (en) * 2001-11-09 2008-08-14 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
CA2536553C (en) * 2003-08-25 2013-01-29 Adenosine Therapeutics, Llc Substituted 8-heteroaryl xanthines
RU2391103C2 (ru) 2004-10-15 2010-06-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. Способ предупреждения и лечения ремоделирования дыхательных путей и воспаления легких с применением антагонистов аденозиновых рецепторов a2b
WO2006091898A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Pyrazolyl substituted xanthines
WO2006091897A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
WO2006091936A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Methods for the synthesis of unsymmetrical cycloalkyl substituted xanthines
AU2006259411B2 (en) * 2005-06-16 2012-03-22 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
JP5250848B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-31 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａ２ｂアデノシン受容体拮抗物質を用いる肝疾患の予防および処置の方法
US7884100B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-08 Pgxhealth, Llc Substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines
US7906518B2 (en) * 2006-06-27 2011-03-15 Cbt Development Limited Therapeutic compounds
US7767685B2 (en) * 2006-06-29 2010-08-03 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A2B receptor antagonists
WO2009055021A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 New York University School Of Medicine Methods and compositions for treating hepatic diseases
US7875608B2 (en) * 2007-12-17 2011-01-25 Thompson Robert D Substituted 8-[6-amino-3pyridyl]xanthines
WO2009118759A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Advinus Therapeutics Pvt. Ltd., Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist
BRPI1009398A2 (pt) 2009-03-13 2016-03-08 Advinus Therapeutics Private Ltd compostos de pirimidina fundida substituída
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
JP5827998B2 (ja) 2010-09-13 2015-12-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物、これらの方法および薬剤の適用
US20140142113A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-22 Michael W. Burnet Method of treating inflammatory diseases using adenosine 2b receptor antagonists
WO2016057454A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 The Johns Hopkins University Targeting liver nuclear receptors as a treatment for wilson disease
WO2016129760A1 (ko) * 2015-02-13 2016-08-18 한국과학기술원 Tnp(n2-(m-trifluorobenzyl), n6-(p-nitrobenzyl)purine)를 유효성분으로 함유하는 아세트아미노펜 유래 간 독성 예방 및 치료용 조성물
KR101666605B1 (ko) 2015-02-13 2016-10-18 한국과학기술원 TNP(N2-(m-Trifluorobenzyl), N6-(p-nitrobenzyl)purine)를 유효성분으로 함유하는 아세트아미노펜 유래 간 독성 예방 및 치료용 조성물
JP6761857B2 (ja) 2015-10-29 2020-09-30 シーエルエス セラピューティクス リミテッドＣＬＳ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 抗癌療法の安全性および有効性を改善する方法
AU2017217688B2 (en) 2016-02-10 2023-01-19 Wake Forest University Health Sciences Model system of liver fibrosis and method of making and using the same
KR101709307B1 (ko) 2016-10-31 2017-02-23 퓨쳐메디신 주식회사 아데노신 유도체를 포함하는 비알콜성 지방간염, 간섬유증 및 간경변증 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP7189155B2 (ja) * 2017-05-17 2022-12-13 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド 癌関連障害の治療のためのキナゾリン－ピラゾール誘導体
KR20200061346A (ko) * 2017-08-31 2020-06-02 코버스 파마슈티칼스, 인크. 아데노신 a2b 수용체 및 아데노신 a2a 수용체를 조절하기 위한 화합물 및 방법
WO2019173380A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
CN112996509B (zh) 2018-07-27 2024-10-01 艾库斯生物科学有限公司 吡啶酮a2r拮抗剂
CN111686239B (zh) * 2019-03-11 2021-12-24 中国科学院微生物研究所 抗真菌化合物的应用
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
RU2318824C2 (ru) * 2001-11-09 2008-03-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. Антагонисты рецептора аденозина a2b, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
ES2208063B1 (es) * 2002-04-01 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
EP1549319A2 (en) * 2002-05-30 2005-07-06 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use
WO2004086052A2 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein-coupled receptor adenosine a2b (adora2b)
GB0401336D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2006259411B2 (en) * 2005-06-16 2012-03-22 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists
JP5250848B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-31 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ａ２ｂアデノシン受容体拮抗物質を用いる肝疾患の予防および処置の方法

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