JP2005504077A - 併用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明の属する分野
本発明は、治療を目的とする特定且つ公知の化合物の併用に関する。
【0002】
本発明で併用される物質は、PDE−4インヒビターのクラスに属する公知活性化合物と非ステロイド抗炎症剤(NSAID)のクラスに属する活性化合物である。
【0003】
これまでの技術的背景
国際特許明細書WO01/58441には、ホスホジエステラーゼ4インヒビターをプロスタグランジン合成のインヒビター(典型例はNSAID)と併用して投与することによる、炎症性疾患の治療について記載されている。
【0004】
本発明の詳細な説明
非ステロイド抗炎症剤(NSAID)を使用すると、胃腸(GI)への副作用、例えば胃糜爛および胃潰瘍が発生することが多いので、広範囲の臨床的使用は制限される。
【0005】
ホスホジエステラーゼ4および5をin vitroで阻害する際に数種のSNAIDが果たす役割を調査することにより、部分精製のまたは組換えのPDE4およびPDE5に対して、優先的にCOX−2選択性を有するNSAID(例えば、nimesulide(INN)、CGP28238(リサーチコード)、L−745337(リサーチコード)、および高選択性薬剤であるcelecoxib(INN))はμMの範囲でPDE4およびPDE5活性を有するが、一般的なNSAID(例えば、アセチルサリチル酸、diclofenac(INN)またはindometacin(INN))ではほとんど効果がないことが判明した。
【0006】
単離されたモルモットのランゲンドルフ心臓では、そのPDE4および5への阻害力に応じた用量で、セレコキシブ(celecoxib)が選択的に冠状動脈血流(coronarry heart flow)を増加させたが、左心室内圧および心拍数には効果がなく、これによりPDE3の阻害は除かれる。
【0007】
マウスでは、糞便ヘモグロビンの分光光度分析で評価した結果、ジクロフェナク(diclofenac、3〜100mg/kg、経口投与)が胃腸出血を誘起した(ED50=56mg/kg)。選択的PDE5インヒビターであるシルデナフィル(sildenafil、3〜100mg/kg、経口投与、t=−48h〜+7h)の存在下でのジクロフェナク(10〜100mg/kg、経口投与、t=0h)を用いた治療では、NSAIDが誘起する失血から保護することはできないことが実証されたが、これに対し、数種の選択的PDE4インヒビターの存在下での治療では検出可能なヘモグロビンの量が著しく減少した。
【0008】
すなわち、優先的にCOX−2選択性を示すNSAIDは、単離された酵素に対してPDE4およびPDE5阻害力を有し、この効果は冠状動脈血流の増加によりランゲンドルフ心臓で確認された。優先的にCOX−2選択性を示すNSAIDの固有PDE4阻害成分(固有PDE5ではなく)が、これらの薬剤の胃腸に対する安全性に最も強く寄与しているであろうと考えられている。さらに、このクラスの化合物を選択的PDE4インヒビターのクラスに属する化合物と併用すると、一般的なNSAIDの胃腸への副作用が減弱または回避される。
【0009】
従って本発明は、炎症性疾患および/または炎症による障害を治療し、同時に、一般的なNSAIDを使用する際に頻発する胃糜爛および胃潰瘍等の胃腸への副作用を最小化するために、PDE4インヒビターと一般的なNSAIDとを併用することに関する。
【0010】
本発明において“併用”とは、一方で一般的なNSAIDを、他方でPDE4インヒビターを、同時に、連続的にまたは個別に投与することを意味する。
【0011】
同時投与には−1つの剤形をした一般的なNSAIDと別の剤形をしたPDEインヒビターとから成る2つの個別の剤形の同時摂取の他に−単一の剤形中に両方の活性成分を含有する製薬組成物(固定単位量形、fixed unit dose form)が含まれる。
【0012】
同時投与にはまた、一般的なNSAIDの静脈内投与(例えば輸液)時の、あるいは一般的なNSAIDの筋肉内注射または静脈内注射直後の、PDE4インヒビターの経口投与が含まれる。
【0013】
本明細書において連続投与とは、12時間以内、より有利には1時間以内、最も有利には5分以内に、一方で一般的なNSAIDを、他方でPDE4インヒビターを、別個の剤形で投与することを意味し、PDE4インヒビターを最初に投与する治療法も含まれる。
【0014】
本発明において個別投与とは、12時間以内に、一方で一般的なNSAIDを、他方でPDE4インヒビターを、別個の剤形で投与することを意味し、PDE4インヒビターを最初に投与する投与法および例えばNSAIDを1日に2回ないし3回投与し、PDE4インヒビターを1日に1回ないし2回投与する方法を含む。
【0015】
連続投与および個別投与にはまた、PDE4インヒビターの経口投与と一般的なNSAIDの静脈内投与(例えば輸液)または筋肉内注射または静脈内注射が含まれる。
【0016】
また、本発明において“併用”とは、独立した別個の剤形で一般的なNSAIDとPDE4インヒビターとの両者を別の容器中に含む製剤、または両薬剤を別々の固体用量単位で例えばブリスター中に含む製剤、一緒に摂取しなければならないまたは1日の間に摂取しなければならない複数の剤形を患者の都合に合わせて収集した形で含む製剤を意味する。
【0017】
“PDE4インヒビター”という表現は、他のホスホジエステラーゼ、例えばタイプ1、2、3、5等と比べて、タイプ4のホスホジエステラーゼを選択的に阻害するホスホジエステラーゼインヒビターを意味し、この際、化合物は、タイプ4のホスホジエステラーゼに対して低いIC50(効力が強い)を有し、PDE4の阻害を示すIC50は、他の公知のホスホジエステラーゼ、例えばタイプ1、2、3、5等の阻害を示すIC50と比較して、約100ファクターほど低い。
【0018】
“一般的なNSAID”とは、構成形(COX−1)および誘導形(COX−2)のシクロオキシゲナーゼの両方を阻害するシクロオキシゲナーゼインヒビターであり、以下のいずれの残基も有しない:−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、―S(O)2N(H)C(O)CH2CH3および−N(H)−S(O)2−CH3。
【0019】
本発明におけるPDE4インヒビターは、以下の特許明細書および特許文で実施例または記載文として明確に述べられ且つ/または一般的に請求されているものであり:EP0428302、EP0731099、WO9212961、WO9319749、WO9402465、WO9500516、WO9501338、WO9611690、WO9603399、WO9636625、WO9636628、WO9723457、WO9728131、WO9735854、WO9743288、WO9807715、WO9808841、WO9809946、WO9821207、WO9821209、WO9822453、WO9831674、WO9905111、WO9905112、WO9905113、WO9931090、WO9957115、WO9964414、WO0001695、WO0026208、WO0042017、WO0042018、WO0042019、WO0042020、WO0042034、WO0130766、WO0130777、WO0151470、WO0206239、WO0206270、WO0205616およびWO0206238、さらに以下のリサーチコードで識別される化合物である:CDC−998、D04395、IC−485、CC−1088およびKW−4490。ここでは、経口で良好なアベイラビリティーを示す物質が好ましい。
【0020】
先に定義したPDE4インヒビターから選択される有利なPDE4インヒビターは、リサーチコードがCDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088の化合物および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリニ−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]−2−(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラニ−6−イル]エステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)および3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)である。
【0021】
特に好ましいPDE4インヒビターは、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)および3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)である。
【0022】
本発明の一般的NSAIDとは、グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC);1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN);2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−シクロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN;AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミドアセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ、アルファ、アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジ−フェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ、アルファ、アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPRROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ)[4,5−シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン]−酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イル−メチル)フェニル]−プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)−酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−(3−(トリフルオロメチル)アニリノ)ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ][2,3−b]ピリジニ−7−イル)プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチル−エチル)−4−フェニル−2(1H)キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFEN ARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセテート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−(3−ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)および2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)である。
【0023】
前記した一般的なNSAID群から選択される好ましい一般的なNSAIDは、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]−ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)および4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)である。
【0024】
特に好ましい一般的なNSAIDは、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)である。
【0025】
本発明において、特に言及しない限り、活性成分の製薬学的に使用可能な誘導体とは、製薬学的に使用可能な塩または溶媒和物(水和物)、そのような塩の製薬学的に使用可能な溶媒和物、製薬学的に使用可能なN−オキシドまたはその製薬学的に使用可能な塩または溶媒和物を意味する。
【0026】
ここで、好ましい製薬学的に認容性の塩とは、特に例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸等の酸を有する水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、酸が1塩基酸であるかまたは多塩基酸であるか、そして、どのような塩が所望されているかに応じて、塩の製造時に、酸を等モル定量比またはそれ以外の比で使用する。さらに、前記の活性化合物はまた、純粋なエナンチオマーとして存在してもよいし、任意の混合比のエナンチオマー混合物として存在してもよい。
【0027】
他方で、塩基を有する塩も好ましい。言及すべき塩基を有する塩の例は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム)またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩であり、ここでもまた、塩の製造時に、塩基は、等モル定量比またはそれ以外の比で使用される。
【0028】
本発明で使用される特定の活性成分は、立体異性体の形で存在してもよい。本発明は、活性成分の全ての立体異性体およびラセミ化合物を含むその混合物を包括する。活性成分の互変異性体およびその混合物も本発明の範疇である。
【0029】
本発明では、第1の態様として、混合物中に、以下から選択されるPDE4−インヒビターである第1活性成分を含有し、さらに以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分を含有する、製薬学的な組成物を提供する:(以下はPDE4−インヒビター)CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0030】
第1の態様の具体例である第2の態様では、混合物中に、以下から選択されるPDE4−インヒビターである第1活性成分と以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分とを含む製薬学的組成物が提供される:(以下はPDE4−インヒビター)シス[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0031】
第1の態様の別の具体例である第3の態様では、混合物中に、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第1活性成分と、2[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第2活性成分とを含有する製薬学的組成物が提供される。
【0032】
第4の態様で本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるPDE4−インヒビターである第1活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤とを含む製剤を提供する:(以下はPDE4−インヒビター)CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0033】
第4の態様の具体例である第5の態様において、本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤とを含む製剤を提供する:(以下はPDE4インヒビター)シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0034】
第5の態様の別の具体例である第6の態様で本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第1活性成分の薬剤と、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第2成分の薬剤とを含む製剤を提供する。
【0035】
第7の態様で本発明は、以下から選択されるPDE4−インヒビターである第1活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤を同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書を提供する:(以下はPDE4−インヒビター)CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0036】
第7の態様の具体例である第8の態様において、本発明は、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤と、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤のを同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書を提供する。
【0037】
第7の態様の別の具体例である第9の態様で本発明は、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第1活性成分の薬剤と、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第2活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤の同時に、連続的にまたは個別に投与のための説明書を提供する。
【0038】
有意な抗炎症作用をもたらすと同時に、一般的なNSAIDの使用で不可避とされる胃腸への副作用が最小化されることから、本発明の活性成分の選択が有利であることが分かった。
【0039】
本発明の製薬学的組成物は、第1活性成分と第2活性成分とを混合することにより製造できる。
【0040】
前記混合法において、第1活性成分と第2活性成分とは、
a)第1段階でそれ自体を混合し、その後、製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理し、最後に錠剤またはカプセルへ圧縮するか、または
b)第1段階で、別々に、製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理して、2種類の活性成分のうちの片方のみをそれぞれ含有する顆粒またはペレットを製造し;各々のペレットまたは顆粒を適当な比で混合し−任意にさらに製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤で処理して−例えば、錠剤またはカプセルへ圧縮してもよく、またはカプセル中に多少ゆとりを持たせて充填してもよい。
【0041】
従って本発明の第10の態様では、以下から選択されるPDE4−インヒビターである第1活性成分と以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分との混合を含む、製薬学的組成物の製法を提供する:(以下はPDE4−インヒビター)CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、(以下は一般的なNSAID)グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【0042】
第10の態様の具体例である第11の態様において、本発明は、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分と、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分とを混合することを含む、製薬学的組成物の製法を提供する。
【0043】
第10の態様の別の具体例である第12の態様で本発明は、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第1活性成分と、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第2成分の薬剤との混合を含む、製薬学的組成物の製法を提供する。
【0044】
本発明はさらに、炎症性疾患および/または炎症による障害を治療するための医薬品を製造する際に、本発明の製薬学的組成物または製剤を使用することに関する。
【0045】
本発明の更なる態様は、胃腸への副作用を最小化すると共に、一般的なNSAIDで治療できる炎症性疾患および/または炎症による障害の、効果的な治療法を提供し、該方法は、i)最初に一般的なNSAIDまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で;ii)2番目にPDE4インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と2番目の投与量の合計は、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量である。
【0046】
該方法はまた、(a)炎症性疾患および/または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または(b)一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、一般的なNSAIDを含む製剤またはキットならびに前記の一般的なNSAIDがPDE4インヒビターと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括する。同様に、前記方法はまた、(a)炎症性疾患および/または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または(b)一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、PDE4インヒビターを含む製剤またはキットならびに前記PDE4インヒビターが一般的なNSAIDと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括する。
【0047】
特に言及すべき“炎症性疾患”は、関節炎(リウマチ性関節炎を含むがこれに限定しない)、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎;胃腸の状態、例えば炎症性の腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎;喘息、気管支炎および皮膚に関する疾患、例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎である。
【0048】
言及すべき“炎症による障害”は、例えば、疼痛、偏頭痛、発熱および頭痛である。
【0049】
製薬学的組成物、製剤または薬剤の一部を占める活性成分は、1種以上の製薬学的に使用可能な助剤および/または添加剤と混合して使用してよく、実際に使用されるものと考えられる。
【0050】
当業者は、彼等の専門知識から、どのような添加剤または助剤が所望の製薬学的組成物、製剤または薬剤に好適であるかを認識している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤および他の活性化合物キャリアーの他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤または浸透促進剤および錯化剤(例えばシクロデキストリン)を使用することもできる。
【0051】
本発明において、“併用”とは、両活性成分の経口投与を意味するものと理解されるのが有利である。さらに、言及すべき投与法は、活性成分の非経口投与(例えば、静脈内輸液または注射あるいは筋肉内注射または関節内注射)および局所投与である。
【0052】
経口投与に関して、本発明の製薬学的組成物または製剤は、錠剤、被覆錠剤、咀嚼錠、リモナーデ錠、糖衣錠、カプセル、カプレット、座剤、乳化剤、(滅菌非経口用)懸濁剤または溶剤の形であるのが好ましく、活性成分の含量は有利に0.1〜95%であり、助剤および添加剤を適切に選択することにより、活性成分および/または所望の作用開始に適切に合致した製薬学的投与形態が得られる(例えば徐放性製剤または腸溶性製剤)。
【0053】
本発明の化合物は、関節炎または皮膚の障害に関する疾患を治療するために、局所使用に適した製薬学的組成物または製剤の形でも使用できる。これらの製薬学的組成物または製剤を製造するために、本発明の化合物(=活性成分)を好適な製薬学的助剤と混合し、さらに処理して好ましい剤形へ加工するのが有利である。これに関して言及し得る好適な剤形は、例えば、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペーストまたはジェルである。局所使用のための製薬学的組成物または製剤はパッチ剤の形でもよい(例えばTTS)。
【0054】
前記治療に使用する際、投与される用量は当然のことながら、使用する第1活性成分と第2活性成分の種類、投与形態、所望の治療法および認められる障害の内容によって変化する。
【0055】
しかし、一般的に、満足の得られる結果は、第1活性成分であるPDE4インヒビターの総日用量として、体重1kgあたり1〜2000μgの範囲で経口摂取した場合に達成される。特に有利なPDE4インヒビターであるロフルミラスト(roflumilast)であれば、日用量は体重1kgあたり2〜20μgの範囲である。
【0056】
第2活性成分である一般的なNSAIDの総日用量は、広く変化し得る。特に有利なNSAIDであるジクロフェナク(diclofenac)であれば、日用量は100〜2000μg/kgである。
【0057】
薬理学
in vitroでホスホジエステラーゼ4および5を阻害する際の数種のNSAIDの役割を調査することにより、部分的に精製されたまたは組換えのPDE4およびPDE5において、優先的にCOX−2選択性を有するNSAID(例えばnimesulide(INN)、CGP28238(リサーチコード)、L−745337(リサーチコード)および高選択性を示すcelecoxib(INN))がμM範囲でPDE4およびPDE5活性を有する反面、一般的なNSAID(例えばアセチルサリチル酸、diclofenac(INN)またはindometacin(INN)はほんの僅かな効果しか示さないことが分かった。
表1(IC50、μM)
【0058】
【表1】
【0059】
ASS、アセチルサリチル酸;diclofenac、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸;indomethacin、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸;nimesulide、4'−ニトロ−2'−フェノキシメタンスルホンアミド;CGP28238、6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−5−メチルスルホニルアミノ−1−インダノン;L−745337;5−メタンスルホンアミド−6−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−1−インダノン);celecoxib、(4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾリ−1−イル]ベンゼンスルホンアミド。
【0060】
単離したモルモットのランゲンドルフ心臓では、celecoxibが、PDE4およびPDE5への阻害力に相応する用量で、冠状動脈血流(coronary heart flow)を選択的に増加させるが、左心室圧および心拍数への効果は認められず、これにより、PDE3に対する阻害は除かれる。
【0061】
マウスでは、糞便ヘモグロビンの分光光度分析から推定して、diclofenac(3〜100mg/kg、経口投与)が胃腸出血を誘導した(ED50=56mg/kg)。選択的PDE5インヒビターであるsildenafil(3〜100mg/kg、経口投与、t=−48h〜+7h)の存在下にdiclofenac(10〜100mg/kg、経口投与、t=0h)を用いた治療では、NSAIDの誘発する失血から保護できず、数種の選択的PDE4インヒビターの存在下での治療では、検出可能なヘモグロビンの量が著しく低下することが実証された。
【0062】
マウスにおけるdiclofenacの誘発する失血に対するPDE4インヒビターの影響
方法
in vivo実験
体重が23〜25gである雄のNMRIマウス(Charles River Laboratories, Suizfeld, Germany)を、22℃+/−2℃の温度で12hの明暗周期という標準条件下に、5つのグループに収容した。特に言及しない限り、動物は水道水や標準的な食料ペレットを自由に摂取した。diclofenacを1〜100mg/kgの用量で経口投与した:rolipram、roflumilastおよびRP73401を1〜100mg/kgの用量で経口投与した。予防的治療:diclofenacを0hの時点で投与した。−24、−16、0h、+7hの時点で、選択的PDE4インヒビターの1種を投与した。治療的処理:diclofenacを0hの時点で投与した。+1hおよび+7hの時点で、PDE4インヒビターの1種を投与した。使用する薬剤を4%の水性メチルセルロースに溶解させた。diclofenac投与の24h前に動物を減食させた。各実験で、1つの実験ポイント毎に5ひきの動物を使用した。薬剤投与から24h、動物は測量され、糞を定量的に回収して以下のようにホモジナイズした:
糞便中のヘモグロビンの検出
Welchの変法(Clin. Chem. 29/12, 2022〜2025, 1983)を用いた。ヘモグロビンの量を、過酸化水素の存在下にtolidineで触媒酸化されたヘムにより検出した。H2O6.6ml中に糞便1gを含む濃度で、ultra−turrax(IKA-Werke, Germany)を用い、蒸留水中で糞便をホモジナイズした。糞便中の血液が不均質に分布しているために起こるエラーを最小化するために、糞便を2つの異なる場所から500μlのアリコットで回収し、95℃で10min加熱してペルオキシダーゼを不活性化し、酢酸/H20(30/70vol/vol)500μlで希釈した。酢酸エチル4.5mlを添加することにより、ヘモグロビンを酢酸/H20(30/70vol/vol)2.5ml中に抽出した。サンプルを激しく振とうし、上清を次の遠心分離工程で使用してヘモグロビンの光学的検出を行う。等量の貯蔵溶液、H20および酢酸を混合し、室温で平衡化することにより、tolidineを貯蔵溶液(エタノール10ml中のtolidine0.4g)から新たに調製した。抽出した上清20μlを96穴のクリスタルプレート中の酢酸エチル100μlへ希釈し、処理溶液50μlとインキュベートした。Wallac Victor spectro−photometer(Turku, Finnland)中で、過酸化水素(6%)を注入することにより反応を開始した。OD690の増加を動態解析により監視し、ΔOD690/minとして記載した。
【0063】
結果
表2は、PDE4インヒビターを投与しない場合に得られるΔOD690/minと比較した、PDE4インヒビターを投与した際のΔOD690/minの減少を%で示すものである。
【0064】
表2:(%Δ690/minの減少)
【0065】
【表2】
Claims (24)
- 混合物中に、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分:
CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分:
グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むことを特徴とする、製薬学的組成物。 - 第1活性成分および/または第2活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、N−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはN−オキシドの溶媒和物の形をしていることを特徴とする、請求項1に記載の製薬学的組成物。
- 固定の経口併用剤であることを特徴とする、請求項1または2に記載の製薬学的組成物。
- 第1活性成分が、シス[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)および3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)から選択されるPDE4インヒビターであり、第2活性成分が、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)および4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)から選択される一般的なNSAIDであることを特徴とする、請求項1、2または3に記載の製薬学的組成物。
- 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、N−オキシドであるかまたは、塩またはN−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項4に記載の製薬学的組成物。
- 第2活性成分が、2−[(2,6−ジクロロフェニル)−アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項4に記載の製薬学的組成物。
- 炎症性疾患および/または炎症による障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項1に記載の製薬学的組成物の使用。
- 第1活性成分と第2活性成分とを混合することを含む、請求項1に記載の製薬学的組成物の製法。
- 治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤:
CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤:
グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むことを特徴とする、製剤。 - 第1活性成分および/または第2活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、N−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはN−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- 第1活性成分が、シス[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)および3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)から選択されるPDE4インヒビターであり、第2活性成分が、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)および4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)から選択される一般的なNSAIDであることを特徴とする、請求項9または10に記載の製剤。
- 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、N−オキシドであるかまたは、塩またはN−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項11に記載の製剤。
- 第2活性成分が、2−[(2,6−ジクロロフェニル)−アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項11に記載の製剤。
- 炎症性疾患および/または炎症による障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項9に記載の製剤の使用。
- 以下から選択されるPDE4インヒビターである第1活性成分の薬剤:
CDC−998、SH−636、D−4396、IC−485、CC−1088および3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド(リサーチコード:SCH351591)、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン(リサーチコード:V−11294A)、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピローロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピニ−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(リサーチコード:CI−1018)、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−281)、N−(3,5−ジクロロピリジニ−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドリ−3−イル]−2−オキソアセタミド(リサーチコード:AWD−12−343)、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(INN:CIPAMFYLLINE)、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン(INN:ATIZORAM)、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(リサーチコード:CDC−801)、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニル−カルボニル)−3−ウレイドベンゾフラニ−6−イルエステル(INN:LIRIMILAST)、N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンズアミド(INN:PICLAMILAST)、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
および以下から選択される一般的なNSAIDである第2活性成分の薬剤:
グリコール酸[o−(2,6−ジクロロアニリノ)フェニル]アセテート(エステル)(INN:ACECLOFENAC)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸カルボキシメチルエステル(INN:ACEMETACIN)、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−メトキシフェニル−アルファ−メチル−4−(イソブチル)フェニルアセテート(リサーチコード:AF−2259)、(4−アリルオキシ−3−クロロフェニル)酢酸(INN:ALCLOFENAC)、p−[(2−メチルアリル)アミノ]ヒドロアトロパ酸(INN:ALMINOPROFEN)、2−アミノ−3−ベンゾイルフェニル酢酸(INN:AMFENAC)、(プラス/マイナス)−4−(1−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミドエチルカルボネート(エステル)、1,1−ジオキシド(INN:AMPIROXICAM)、2−メトキシフェニル−1−メチル−5−(p−メチルベンゾイル)ピロール−2−アセタミド−アセテート(INN:AMTOLMETINGUACIL)、(プラス/マイナス)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシベンゾイル)−1H−ピロリジン−1−カルボン酸(INN:ANIROLAC)、2−[4−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)−1−ピペラジニル]−エチル−N−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)アントラニレート(INN:ANTRAFENINE)、5−(ジメチルアミノ)−9−メチル−2−プロピル−1H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]ベンゾ−トリアジン−1,3(2H)−ジオン(INN:AZAPROPAZONE)、4−アセタミドフェニルサリシレートアセテート(INN:BENORILATE)、2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ[b,f]オキセピニ−2−イル)プロピオン酸(INN:BERMOPROFEN)、2−[(1−ベンジル−1H−インダゾリ−3−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:BINDARIT)、[2−アミノ−3−(p−ブロモベンゾイル)フェニル]酢酸(INN:BROMFENAC)、3−(3−クロロ−4−シクロヘキシルベンゾイル)プロピオン酸(INN:BUCLOXIC ACID)、5−ブチル−1−シクロヘキシルバルビツール酸(INN:BUCOLOM)、4−ブトキシ−N−ヒドロキシベンゼンアセタミド(INN:BUFEXAMAC)、ブチルマロン酸モノ(1,2−ジフェニルヒドラジン)(INN:BUMADIZONE)、アルファ−エチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸(INN:BUTIBUFEN)、2−(4−ビフェニリル)酪酸、トランス−4−フェニルシクロヘキシルアミン塩(1:1)(INN:BUTIXIRATE)、2−(アセチルオキシ)−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物(1:1)(INN:CARBASALATE CALCIUM)、(プラス/マイナス)−6−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−2−酢酸(INN:CARPROFEN)、1−シンナモイル−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−酢酸(INN:CINMETACIN)、N−(2−ピリジル)−2−メチル−4−シンナモイルオキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシド(INN:CINNOXICAM)、6−クロロ−5−シクロヘキシル−1−インダンカルボン酸(INN:CLIDANAC)、2−[4−(p−クロロフェニル)ベンジルオキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:CLOBUZARIT)、5−メトキシ−2−メチル−3−インドリルアセトヒドロキサム酸(INN:DEBOXAMET)、(S)−(+)−p−イソブチルヒドロアトロパ酸(INN:DEXIBUPROFEN)、(+)−(S)−m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:DEXKETOPROFEN)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、2',4'−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−3−ビフェニルカルボン酸(INN:DIFLUNISAL)、4−(2,6−ジクロロアニリノ)−3−チオフェン酢酸(INN:ELTENAC)、N−ベータ−フェネチル−アントラニル酸(INN:ENFENAMIC ACID)サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシp−アセトフェネチジドとのエステル(INN:ETERSALATE)、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ[3,4−b]インドール−1−酢酸(INN:ETODOLAC)、2−[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]安息香酸2−(2−ヒドロキシエトキシ)−エチルエステル(INN:ETOFENAMATE)、p−クロロ安息香酸、4−ブチル−4−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジフェニル−3,5−ピラゾリジンジオンとのエステル(INN:FECLOBUZONE)、4−ビフェニル酢酸(INN:FELBINAC)、3−(4−ビフェニリルカルボニル)プロピオン酸(INN:FENBUFEN)、[o−(2,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]酢酸(INN:FENCLOFENAC)、(プラス/マイナス)−m−フェノキシヒドロアトロパ酸(INN:FENOPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾール酢酸(INN:FENTIAZAC)、(プラス/マイナス)−アルファ−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンジルアルコール(INN:FEPRADINOL)、4−(2',4'−ジフルオロビフェニリル)−4−オキソ−2−メチル酪酸(INN:FLOBUFEN)、N−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トリル)アントラニル酸(INN:FLUFENAMIC ACID)、(プラス)−2−(p−フルオロフェニル)−アルファ−メチル−5−ベンゾキサゾール酢酸(INN:FLUNOXAPROFEN)、2−フルオロ−アルファ−メチル−4−ビフェニル酢酸(INN:FLURBIPROFEN)、(プラス/マイナス)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニリル)プロピオン酸1(アセトキシ)エチルエステル(INN:FLURBIPROFEN AXETIL)、2−エチル−2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフラン酢酸(INN:FUROFENAC)、2−[4−(2'−フロイル)フェニル]プロピオン酸(INN:FURPROFEN)、2−[2−[1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドリ−3−イル]アセタミド]−2−デオキシ−D−グルコース(INN:GLUCAMETACIN)、2−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)プロピオン酸4−ニトロオキシブチルエステル(リサーチコード:HCT−1026)、(p−イソブチルフェニル)酢酸(INN:IBUFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、メチル4−(3−チエニル)フェニル−アルファ−メチルアセテート(リサーチコード:IDPH−8261)、(プラス/マイナス)−2−[p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)フェニル]酪酸(INN:INDOBUFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸、3,7,11−トリメチル−2,6,10−ドデカトリエニルエステル(INN:INDOMETACIN FARNESIL)、p−(1−オキソ−2−イソインドリニル)ヒドロアトロパ酸(INN:INDOPROFEN)、2−(10−メトキシ−4H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェニ−4−イリデン)酢酸(リサーチコード:IX−207−887)、m−ベンゾイルヒドロアトロパ酸(INN:KETOPROFEN)、(DL)−5−ベンゾイル−3H−1,2−ジヒドロピローロ[1,2−a]ピロール−1−カルボン酸(INN:KETOROLAC)、2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−[2−(ヒドロキシメチル)シンナミル]ベンゾフラン(リサーチコード:L−651896)、N−(2−カルボキシフェニル)−4−クロロアントラニル酸(INN:LOBENZARIT)、3−(p−クロロフェニル)−1−フェニルピラゾール−4−酢酸(INN:LONAZOLAC)、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:LORNOXICAM)、2−[4−(2−オキソシクロペンタニ−1−イルメチル)フェニル]プロピオネート(INN:LOXOPROFEN)、2(R)−[4−(3−メチル−2−チエニル)フェニル]プロピオン酸(リサーチコード:M−5010)、N−(2,3−キシリル)アントラニル酸(INN:MEFENAMIC ACID)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:MELOXICAM)、5−アミノサリチル酸(INN:MESALAZINE)、(2,2−ジメチル−6−(4−クロロフェニル)−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジニ−5−イル)酢酸(リサーチコード:ML−3000)、3,4−ビス(4−メトキシフェニル)−5−イソキサゾール酢酸(INN:MOFEZOLAC)、4−(6−メトキシ−2−ナフチル)−2−ブタノン(INN:NABUMETONE)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)、2−[3−(トリフルオロメチル)アニリノ]ニコチン酸(INN:NIFLUMIC ACID)、5、5'−アゾジサリチル酸(INN:OLSALAZINE)、アルファ−メチル−4−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼン酢酸(INN:PELUBIPROFEN)、2−(p−イソブチルフェニル)プロピオン酸2−ピリジル−メチルエステル(INN:PIMEPROFEN)、4−(p−クロロフェニル)−1−(p−フルオロフェニル)ピラゾール−3−酢酸(INN:PIRAZOLAC)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)、3−クロロ−4−(3−ピロリニ−1−イル)ヒドロアトロパ酸(INN:PIRPROFEN)、2−[5H−(1)ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル]プロピオン酸(INN:PRANOPROFEN)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(2'−テノイル)フェノール(INN:PRIFELONE)、アルファ−シアノ−1−メチル−ベータ−オキソピロール−2−プロピオンアニリド(INN:PRINOMIDE)、3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−プロピル−D,L−4−ベンズアミド−N,N−ジプロピルグルタラマート1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3−アセテート(エステル)(INN:PROGLUMETACIN)、7−メチル−1−(1−メチルエチル)−4−フェニル−2(1H)−キナゾリノン(INN:PROQUAZONE)、7−メトキシ−アルファ、10−ジメチルフェノチアジン−2−酢酸(INN:PROTIZINIC ACID)、2−[[2−(p−クロロフェニル)−4−メチル−5−オキサゾリル]メトキシ]−2−メチルプロピオン酸(INN:ROMAZARIT)、o−ヒドロキシベンズアミド(SALICYLAMIDE)、2−ヒドロキシ安息香酸(SALICYLIC ACID)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)、アセテート(エステル)(INN:SALMISTEINE)、N−アセチル−L−システインサリシレート(エステル)(INN:SALNACEDIN)、2−ヒドロキシ安息香酸2−カルボキシフェニルエステル(INN:SALSALATE)、4−[1−(2−フルオロビフェニリ−4−イル)エチル]−N−メチルチアゾール−2−アミン(リサーチコード:SM−8849)、(Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[p−(メチルスルフィニル)ベンジリデン]インデン−3−酢酸(INN:SULINDAC)、p−2−テノイルヒドロアトロパ酸(INN:SUPROFEN)、2−(4−(3−メチル−2−ブテニル)フェニル)プロピオン酸(リサーチコード:TA−60)、フタリジル2−(アルファ,アルファ,アルファ−トリフルオロ−m−トルイジノ)ニコチネート(INN:TALNIFLUMATE)、(Z)−5−クロロ−3−(2−テノイル)−2−オキソインドール−1−カルボキサミド(INN:TENIDAP)、2−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル(INN:TENOSAL)、4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−チエノ[2,3−e]−1,2−チアジン−3−カルボキサミド(INN:TENOXICAM)、5−(4−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−プロピオンアミド(INN:TEPOXALIN)、アルファ−(5−ベンゾイル−2−チエニル)プロピオン酸(INN:TIAPROFENIC ACID)、5−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]カルボニルメチル−2−ベンゾチアゾリノン(INN:TIARAMIDE)、2−(2−メチル−5H−[1]ベンゾピラノ[2,3−b]ピリジニ−7−イル)−プロピオン酸N,N−ジメチルカルバモイルメチルエステル(INN:TILNOPROFENARBAMEL)、1−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4−キノリル)−3−(2−チアゾリル)グアニジン(INN:TIMEGADINE)、2−アミノ−6−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン(INN:TINORIDINE)、N−(3−クロロ−o−トリル)アントラニル酸(INN:TOLFENAMIC ACID)、1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−酢酸(INN:TOLMETIN)、ヒドロキシビス[アルファ−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼンアセタート−O]アルミニウム(リサーチコード:U−18573−G)、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アントラニル酸n−ブチルエステル(INN:UFENAMATE)、2−[4−[3−(ヒドロキシイミノ)シクロヘキシル]フェニル]プロピオン酸(INN:XIMOPROFEN)、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ−ジベンズ[b,f]チエピニ−2−イル−プロピオン酸(INN:ZALTOPROFEN)、2−[4−(2−チアゾリルオキシ)フェニル]プロピオン酸(INN:ZOLIPROFEN)およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むキットおよびそれを要する患者へ同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書。 - 第1活性成分および/または第2活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、N−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはN−オキシドの溶媒和物の形であることを特徴とする、請求項15に記載のキット。
- 第1活性成分が、シス[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(INN:CILOMILAST)および3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)から選択されるPDE4インヒビターであり、第2活性成分が、2−(アセチルオキシ)安息香酸(ACETYLSALICYLIC ACID)、2−[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)、アルファ−p−イソブチルフェニルプロピオン酸(INN:IBUPROFEN)、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−酢酸(INN:INDOMETACIN)、(プラス)−6−メトキシ−アルファ−メチル−2−ナフタリン酢酸(INN:NAPROXEN)および4−ヒドロキシ−2−メチル−N−2−ピリジル−2H−1,2−ベンゾチアジアジン−3−カルボキサミド1,1−ジオキシド(INN:PIROXICAM)から選択される一般的なNSAIDであることを特徴とする、請求項15または16に記載のキット。
- 第1活性成分が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)ベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、N−オキシドであるかまたは、塩またはN−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項17に記載のキット。
- 第2活性成分が、2−[(2,6−ジクロロフェニル)−アミノ]ベンゼン酢酸(INN:DICLOFENAC)または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項17に記載のキット。
- 胃腸への副作用を最小化すると共に、一般的なNSAIDで治療できる炎症性疾患および/または炎症による障害を効果的に治療する方法であって、i)最初に一般的なNSAIDまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で;ii)2番目にPDE4インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と2番目の投与量の合計が、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量であることを特徴とする、炎症性疾患および/または炎症による障害を効果的に治療する方法。
- 炎症性疾患が、炎症性の腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項20に記載の方法。
- 一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸の副作用を最小化する方法であって、i)最初に一般的なNSAIDまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で;ii)2番目にPDE4インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と2番目の投与量の合計が、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量であることを特徴とする、一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸の副作用を最小化する方法。
- (a)炎症性疾患および/または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または(b)一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、一般的NSAIDを含む製剤またはキットならびに前記の一般的なNSAIDがPDE4インヒビターと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括することを特徴とする、請求項20または22に記載の方法。
- (a)炎症性疾患および/または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または(b)一般的なNSAIDを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、PDE4インヒビターを含む製剤またはキットならびに前記PDE4インヒビターが一般的NSAIDと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括することを特徴とする、請求項20または22に記載の方法。
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