DE60218497T2

DE60218497T2 - Kombination eines nsaids und eines pde-4 inhibitors

Info

Publication number: DE60218497T2
Application number: DE60218497T
Authority: DE
Inventors: Thomas Klein; Hans-Peter Kley; Armin Hatzelmann; Manfrid Eltze
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2022-09-18
Also published as: HUP0401582A3; KR100949528B1; CA2459757C; MXPA04002562A; WO2003024489A2; KR20040053129A; IL160271A0; PL210463B1; EP1429807B1; NO331756B1; WO2003024489A3; JP2005504077A; US20080255209A1; AU2002337105B2; EP1429807A2; PT1429807E; PL369472A1; US8242146B2; HU229442B1; ZA200402654B

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Kombination bestimmter bekannter Wirkstoffe für therapeutische Zwecke.
Bei den in der erfindungsgemäßen Kombination eingesetzten Substanzen handelt es sich um den bekannten PDE-4-Inhibitor 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und das bekannte nicht-steroidale antiinflammatorischwirkende Medikament ("non-steroidal anti-inflammatory drug", NSAID) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC].
Stand der Technik
In der internationalen Patentanmeldung WO01/58441 wird die Behandlung einer entzündlichen Krankheit durch Verabreichung eines Phosphodiesterase-4-Inhibitors in Kombination mit einem Inhibitor der Prostaglandinsynthese, beispielsweise einem NSAID, offenbart. In der internationalen Patentanmeldung WO99/06404 wird offenbart, daß sich Inhibitoren von Phosphodiesterase-4 (PDE4) für die Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen wie Asthma, durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierte Schädigungen des Magen-Darm-Trakts und atopische Dermatitis eignen. In der internationalen Patentanmeldung WO01/57036 werden PDE4-Inhibitoren beschrieben, die sich mit anderen Wirkstoffen kombinieren lassen; als eine Gruppe anderer Wirkstoffe werden COX-1-Inhibitoren erwähnt. Im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, Bd. 297, S. 280-290 geben Bundschuh et al. einen Überblick über die invivo-Wirksamkeit von Roflumilast in Atemwegserkran kungsmodellen. In Emerging Drugs, 2000, Bd. 5, Nr. 3, S. 309-319, geben Wolda et al. einen Überblick über die mögliche Verwendung von PDE4-Inhibitoren bei chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung.
Beschreibung der Erfindung
Die Verwendung von nicht-steroidalen antiinflammatorisch-wirkenden Medikamenten (NSAIDs) ist häufig mit dem Auftreten von gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen wie gastrischen Erosionen und Geschwüren assoziiert, was ihre breite klinische Anwendung einschränkt.
Untersuchungen zur Rolle verschiedener NSAIDs bei der Inhibierung der Phosphodiesterasen 4 und 5 in vitro zeigten, daß bei teilaufgereinigten oder rekombinanten PDE4 und PDE5 NSAIDs mit bevorzugter COX-2-Selektivität (beispielsweise Nimesulide [INN), CGP28238 [Forschungscode], L-745337 [Forschungscode] und das hochselektive Arzneimittel Celecoxib [INN]) PDE4 und ?DE5-Wirkung im μM-Bereich aufweisen, während herkömmliche NSAIDs (beispielsweise Acetylsalicylsäure, Diclofenac [INN] oder Indometacin [INN]) nur geringe Wirktungen zeigen.
Bei isolierten Meerschweinchen-Langendorffherzen erhöhte Celecoxib selektiv die koronare Herzströmung bei Dosen, die konsistent mit seiner inhibitorischen Wirkung auf PDE4 und 5 waren, hatte jedoch keine Wirkung auf den linksventrikulären [ruck und die Herzfrequenz, wodurch eine Inhibierung von PDE3 ausgeschlossen wurde.
Bei Mäusen induzierte Diclofenac (3-1)0 mg/kg p.o.) gastrointestinale Blutungen (ED₅₀ = 56 mg/kg), was durch die spektrophotometrische Bestimmung von Hämoglobin in den Faeces festgestellt wurde. Eine Behandlung mit Diclofenac (10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) in Gegenwart des selektiven PDE5-Inhibitors Sildenafil (3-100 mg/kg, p.o. t = –48 h bis +7 h) zeigte keinen Schutz gegen den NSAID-induzierten Blutverlust, während eine Behandlung in Gegenwart mehrerer selektiver PDE4-Inhibitoren die Menge an nachweisbarem Hämoglobin signifikant reduzierte.
Zusammenfassend kann man sagen, daß NSAIDs mit bevorzugter COX-2-Selektivität bei isolierten Enzymen PDE4- und PDE5-hemmende Wirksamkeit zeigen, ein Effekt, der am Langendorffherz durch eine Erhöhung der koronaren Strömung bestätigt wurde. Es scheint, daß die intrinsische PDE4-hemmende – jedoch nicht die intrinsische PDE5-hemmende – Komponente von NSAIDs mit präferentieller COX-2-Selektivität höchstwahrscheinlich zur gastrointestinalen Sicherheit dieser Arzneimittel beiträgt. Weiterhin können die gastrointestinalen Nebenwirkungen herkömmlicher NSAIDs abgeschwächt oder sogar verhindert werden, wenn man diese Verbindungsklasse in Kombination mit einer Verbindung aus der Klasse der selektiven PDE4-Inhibitoren anwendet.
Die Erfindung betrifft somit die kombinierte Anwendung des PDE4-Inhibitors 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon und des herkömmlichen NSAID 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon bei der Behandlung einer entzündlichen Krankheit und/oder einer mit Entzündungen assoziierten Erkrankung mit Minimierung gastrointestinaler Nebenwirkungen wie gastrischer Erosionen und Geschwüre, die häufig mit der Anwendung herkömmlicher NSAIDs assoziiert sind.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet "kombinierte Anwendung" die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung des herkömmlichen NSAID einerseits und des PDE4-Inhibitors andererseits.
Die gleichzeitige Verabreichung schließt – neben der gleichzeitigen Einnahme von zwei getrennten Dosierungsformen, die das herkömmliche NSAID in der einen und den PDE4-Inhibitor in der anderen Dosierungsform enthalten – pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die beide Wirkstoffe in einer einzelnen Dosierungsform (festgelegte Einheitsdosisform) enthalten.
Die gleichzeitige Verabreichung schließt ebenfalls die orale Verabreichung des PDE4-Inhibitors während einer i.v. Verabreichung (z.B. durch Infusion) des herkömmlichen NSAID oder unmittelbar nach der intramuskulären oder intravenösen Injektion des herkömmlichen NSAID ein.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet aufeinanderfolgende Verabreichung die Verabreichung des herkömmlichen NSAID einerseits und des PDE4-Inhibitors andererseits in getrennten Dosierungsformen innerhalb eines Zeitraums von weniger als 12 Stunden, besonders bevorzugt eines Zeitraums von weniger als einer Stunde, ganz besonders bevorzugt innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten oder weniger, einschließlich Protokollen, bei denen der PDE4-Inhibitor zuerst verabreicht wird.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet getrennte Verabreichung die Verabreichung des herkömmlichen NSAID einerseits und des PDE4-Inhibitors andererseits in getrennten Dosierungsformen innerhalb eines Zeitraums von 12 Stunden oder mehr, einschließlich Verabreichungsprotokollen, bei denen der PDE4-Inhibitor zuerst verabreicht wird, und einschließlich Protokollen, bei denen z.B. das herkömmliche NSAID 2- oder 3-mal täglich verabreicht wird und der PDE4-Inhibitor 1- oder 2-mal täglich verabreicht wird.
Die aufeinanderfolgende und separate Verabreichung schließt auch die orale Verabreichung des PDE4- Inhibitors und die i.v. Verabreichung (z.B. durch Infusion) oder intramuskuläre oder intravenöse Injektion des herkömmlichen NSAID ein.
Im Rahmen der Erfindung schließt die "kombinierte Anwendung" auch ein pharmazeutisches Produkt ein, das sowohl das herkömmliche NSAID als auch den PDE4-Inhibitor als diskrete getrennte Dosierungsformen in getrennten Behältern oder z.B. in Durchdrückpackungen, die beide Arten von Arzneimitteln in diskreten festen Dosierungseinheiten enthalten, vorzugsweise in einer Form, in der die Dosierungsformen, die zusammen einzunehmen sind oder die innerhalb eines Tages einzunehmen sind, in einer für den Patienten zweckmäßigen Weise zusammengefaßt sind, enthält. Dieses pharmazeutische Produkt selbst oder als Teil eines Kits kann Anweisungen für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der diskreten getrennten Dosierungseinheiten an den deren bedürftigen Patienten enthalten.
Mit dem Ausdruck "PDE4-Inhibitor" wird der Phosphodiesteraseinhibitor 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon, das die Phosphodiesterase vom Typ 4 im Vergleich zu anderen bekannten Phosphodiesterasetypen, z.B. Typ 1, 2, 3, 5 usw. selektiv hemmt, bezeichnet, wobei die Verbindung einen niedrigeren IC₅₀-Wert (wirkungsvoller) für die Phosphodiesterase vom Typ 4 aufweist, so daß der IC₅₀-Wert für die PDE4-Inhibierung um einen Faktor von etwa 100 niedriger ist als der IC₅₀-Wert für die Inhibierung anderer bekannter Phosphodiesterasetypen, z.B. Typ 1, 2, 3, 5 usw.
Mit "herkömmlichem NSAID" wird die cyclooxygenasehemmende 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon, das sowohl die konstitutive Form (COX-1) als auch die induzierbare Form (COX-2) der Cyclooxygenase hemmt und keinen der folgenden Reste enthält: -S(O)₂NH₂, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂N(H)C(O)CH₂CH₃ und -N(H)-S(O)₂-CH₃, bezeichnet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird, wenn nicht anders angegeben, mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat eines Wirkstoffs ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat (z.B. Hydrat), ein pharmazeutisch unbedenkliches Solvat eines solchen Salzes, ein pharmazeutisch unbedenkliches N-Oxid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat des letzteren bezeichnet.
Geeignete pharmakologisch tolerierbare Salze sind hier einerseits insbesondere wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren für die Salzbildung – je nachdem, ob es sich um eine einbasige oder mehrbasige Säure handelt, und je nachdem, welches Salz gewünscht ist – in einem äquimolaren Mengenverhältnis oder einem sich davon unterscheidenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits eignen sich auch Salze mit Basen. Als Beispiele für Salze mit Basen können Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt werden, wobei auch hier die Basen bei der Salzbildung in einem äquimolaren Mengenverhältnis oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Tautomere der Wirkstoffe und Mischungen davon sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend, als Mischung, einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um einen PDE4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, und einem zweiten Wirkstoff, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, bereitgestellt.
In einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend, als Kombination, eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, bei dem es sich um einen PDE4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, und eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Kit, enthaltend eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, bei dem es sich um einen PDE4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, und Anweisungen für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung an einen derer bedürftigen Patienten bereit.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Auswahl an Wirkstoffen vorteilhaft ist, da sie eine nutzbringende antiinflammatorische Wirkung haben und gleichzeitig die gastrointestinalen Nebenwirkungen, die zwangsläufig mit der Anwendung der herkömmlichen NSAIDs verbunden sind, auf ein Mindestmaß beschränkt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung läßt sich herstellen, indem man den ersten Wirkstoff mit dem zweiten Wirkstoff mischt.
Bei dem oben erwähnten Mischverfahren können der erste Wirkstoff und der zweite Wirkstoff

a) in einem ersten Schritt als solche gemischt werden, anschließend mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien verarbeitet werden und schließlich zu Tabletten oder Kapseltabletten verpreßt werden oder
b) in einem ersten Schritt getrennt mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien zu einem Granulat oder Pellets, die jeweils nur einen der beiden Wirkstoffe enthalten, verarbeitet werden; die Pellets bzw. das Granulat kann dann ihrerseits/seinerseits in einem entsprechenden Verhältnis gemischt werden und entweder gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien – beispielsweise zu Tabletten oder Kapseltabletten verpreßt werden oder in mehr oder weniger loser Form in Kapseln gefüllt werden.

In einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um einen PDE4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILRST] und seinen pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, mit einem zweiten Wirkstoff, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten handelt, mischt.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines pharmazeutischen Produkts gemäß der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit und/oder einer mit Entzündung assoziierten Erkrankung bereit.
Als "entzündliche Krankheiten" können insbesondere Arthritis einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und juveniler Arthritis; Leiden des Magen-Darm-Trakts wie entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Reizkolon oder ulcerative Colitis; Asthma, Bronchitis und Hauterkrankungen wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen oder Dermatitis erwähnt werden.
Als "mit Entzündung assoziierte Erkrankungen" können beispielsweise Schmerzen, Migräne, Fieber und Kopfschmerzen erwähnt werden.
Die Wirkstoffe können und werden in der Tat als Teil der pharmazeutischen Zusammensetzung, des pharmazeutischen Produkts bzw. der pharmazeutischen Zubereitung als Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien verwendet.
Dem Fachmann ist aufgrund seines Fachwissens bekannt, welche Exzipientien bzw. Hilfsstoffe sich für die gewünschte pharmazeutische Zusammensetzung, das gewünschte pharmazeutische Produkt bzw. die gewünschte pharmazeutische Zubereitung eignen. Zusätzlich zu Lösungsmitteln, Gelbildnern, Tablettenexzipientien und anderen Wirkstoffträgern kann man beispielsweise Antioxidationsmittel, Dispersionsmittel, Emulgatoren, Antischaummittel, Geschmackskorrigentien, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder permeationsfördernde Substanzen und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) einsetzen.
In der Bedeutung der vorliegenden Erfindung ist "kombinierte Verwendung" vorzugsweise als die orale Verabreichung beider Wirkstoffe zu verstehen. Als weitere Verabreichungsmethoden können die parenterale (zum Beispiel intravenöse Injektion oder Infusion oder intramuskuläre oder interartikuläre Injektion) und die topische Verabreichung der Wirkstoffe erwähnt werden.
Für die orale Verabreichung liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Produkte vorzugsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kautabletten, Brausetabletten, Dragees, Kapseln, Kapseltabletten, Zäpfchen, Emulsionen, (sterilen parenteralen) Suspensionen oder Lösungen vor, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhaft zwischen 0,1 und 95% beträgt und es durch eine geeignete Wahl von Exzipienten und Hilfsstoffen möglich ist, eine pharmazeutische Verabreichungsform zu erzielen, die genau auf den/die Wirkstoff(e) und/oder das gewünschte Einsetzen der Wirkung (z.B. eine Form mit anhaltender Freisetzung oder eine magensaftresistente Form) zugeschnitten ist.
Für die Behandlung von Krankheiten des Arthritis-Typs oder Hauterkrankungen kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von für eine topische Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Produkten einsetzen. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Produkte mischt man die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Exzipientien und verarbeitet sie weiter zu geeigneten pharmazeutischen Formulierungen. Als geeignete pharmazeutische Formulierungen können in diesem Zusammenhang beispielsweise Salben, fettige Salben, Cremes, Pasten oder Gele erwähnt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Produkte für eine topische Verabreichung können vorzugsweise auch in Form eines Pflasters (z.B. als TTS) vorliegen.
Für die oben erwähnten therapeutischen Anwendungen hängen die verabreichten Dosierungen natürlich von dem verwendeten ersten und zweiten Wirkstoff, der Verabreichungsweise, der gewünschten Behandlung und der indizierten Erkrankung ab.
Im allgemeinen wird man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielen, wenn sich die Tagesgesamtdosis des ersten Wirkstoffs, des PDE4-Inhibitors 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] bei oraler Einnahme im Bereich von 2-20 μg/kg Körpergewicht befindet.
Die Gesamttagesdosis des zweiten Wirkstoffs, des herkömmlichen NSAID 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] liegt im Bereich von 100-2000 μg/kg.
Pharmakologie
Behandlungen mit anderen Wirkstoffen als Roflumilast und/oder Diclofenac sind nicht Teil der beanspruchten Erfindung.
Untersuchungen zur Rolle verschiedener NSAIDs bei der Inhibierung der Phosphodiesterasen 4 und 5 in vitro (Tabelle 1 unten) zeigten, daß bei teilaufgereinigten oder rekombinanten PDE4 und PDE5 NSAIDs mit bevorzugter COX-2-Selektivität (beispielsweise Nimesulide [INN], CGP28238 [Forschungscode], L-745337 [Forschungscode] und das hochselektive Arzneimittel Celecoxib [INN]) PDE4 und PDE5-Wirkung im μM-Bereich aufweisen, während herkömmliche NSAIDs (beispielsweise Acetylsalicylsäure, Diclofenac [INN] oder Indometacin [INN]) nur geringe Wirkungen zeigen:
Tabelle 1 (IC₅₀, μM)
ASS, Acetylsalicylsäure; Diclofenac, 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure; Indomethacin, 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure; Nimesulide, 4'-Nitro-2'-phenoxymethansulfonsäureamid; CGP28238, 6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-methylsulfonylamino-1-indanon; L-745337, 5-Methansulfonamido-6-(2,4-difluorphenylthio)-1-indanon); Celecoxib, (4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
Bei isolierten Meerschweinchen-Langendorffherzen erhöhte Celecoxib selektiv die koronare Herzströmung bei Dosen, die konsistent mit seiner inhibitorischen 30 Wirkung auf PDE4 und 5 waren, hatte jedoch keine Wirkung auf den linksventrikulären Druck und die Herzfrequenz, wodurch eine Inhibierung von PDE3 ausgeschlossen wurde.
Bei Mäusen induzierte Diclofenac (3-100 mg/kg,p.o.) gastrointestinale Blutungen (ED₅₀ = 56 mg/kg), was durch die spektrophotometrische Bestimmung von Hämoglobin in den Faeces festgestellt wurde. Eine Behandlung mit Diclofenac (10-100 mg/kg, p.o. t = 0 h) in Gegenwart des selektiven PDE5-Inhibitors Sildenafil (3-100 mg/kg, p.o. t = –48 h bis +7 h) zeigte keinen Schutz gegen den NSAID-induzierten Blutverlust, während eine Behandlung in Gegenwart mehrerer selektiver PDE4-Inhibitoren die Menge an nachweisbarem Hämoglobin signifikant reduzierte.
Einfluß einer PDE4-Inhibierung auf durch Diclofenac induzierten Blutverlust in Mäusen
Methoden
In-vivo-Experimente
Männliche NMRI-Mäuse (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland) mit einem Gewicht von 23-25 g wurden unter Standardbedingungen bei einer Temperatur von 22°C +/–2°C und einem 12 h Licht-Dunkel-Zyklus in Fünfergruppen untergebracht. Wenn nicht anders angegeben, hatten die Tiere freien Zugang zu Leitungswasser und Standard-Futterpellets. Diclofenac wurde in Dosen von 1-100 mg/kg p.o. verabreicht; Rolipram, Roflumilast und RP73401 wurden in Dosen von 1-100 mg/kg p.o. gegeben. Präventive Behandlung: Diclofenac wurde zum Zeitpunkt 0 h gegeben. Zu den Zeitpunkten –24, –16, 0 h, +7 h wurde einer der selektiven PDE4-Inhibitoren verabreicht. Kurative Behandlung: Diclofenac wurde zum Zeitpunkt 0 h gegeben. Zu den Zeitpunkten +1 h und +7 h wurde einer der selektiven PDE4-Inhibitoren verabreicht. Die Arzneimittel wurden in 4%iger wäßriger Methylcellulose gelöst. Das Futter der Tiere wurde 24 h vor der Verabreichung von Diclofenac eingeschränkt. Bei jedem Experiment wurden für einen Experimentpunkt jeweils 5 Tiere verwendet. Nach 24 h Arzneimittelverabreichung wurden die Tiere gewogen, und die festen Ausscheidungen wurde quantitativ gesammelt und wie beschrieben homogenisiert:
Nachweis von Hämoglobin in Faeces
Angewendet wurde die modifizierte Methode von Welch (Clip. Chem. 29/12, 2022-2025, 1983). Die Menge an Hämoglobin wurde durch die hämkatalysierte Oxidation von Tolidin in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd bestimmt. Die Faeces wurden in destilliertem Wasser in einer Konzentration von 1 g Faeces/6,6 ml H₂O mit einem Ultraturrax (IKA-Werke, Deutschland) homogenisiert. Um Fehler aufgrund einer ungleichmäßigen Verteilung von Blut in den Faeces auf ein Minimum zu beschränken, wurden 500 μl Aliquots von zwei verschiedenen Gegenden entnommen, die zum Deaktivieren der Peroxidasen 10 min. auf 95°C erhitzt und dann mit 500 μl Essigsäure/H₂O (30/70 v/v) verdünnt wurden. Das Hämoglobin wurde durch Zugabe von 4,5 ml Essigsäureethylester in 2,5 ml Essigsäure/H₂O (30/70 v/v) extrahiert. Die Probe wurde kräftig geschüttelt und nach einem Zentrifugationsschritt wurde der Überstand für die optische Hämoglobinbestimmung verwendet. Tolidin wurde frisch aus einer Stammlösung (0,4 g Tolidin in 10 ml Ethanol) hergestellt, indem man gleiche Volumina an Stammlösung, H₂O und Essigsäure mischte und bei Raumtemperatur äquillibrierte. 20 μl extrahierter Überstand wurde in einer 96er Kristallplatte auf 100 μl Essigsäureethylester verdünnt und mit 50 μl der Arbeitslösung inkubiert. Die Reaktion wurde durch Injektion von 25 μl Wasserstoffperoxid (6%) in einem Wallac Victor-Spektrophotometer (Turku, Finnland) gestartet. Die Zunahme der OD 690 wurde durch kinetische Analyse verfolgt und als ΔOD690/min. ausgedrückt.
Ergebnisse
Tabelle 2 zeigt die prozentuale Abnahme der ΔOD₆₉₀/min bei Verabreichung eines PDE4-Inhibitors (präventiv oder kurativ), verglichen mit der ohne Verabreichung eines PDE4-Inhibitors erhaltenen ΔOD₆₉₀/min.
Tabelle 2: [prozentuale Abnahme der ΔOD₆₉₀/min]

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend, als Mischung, einen ersten Wirkstoff, bei dem es sich um einen PDE-4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat, N-Oxid oder Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon handelt, und einen zweiten Wirkstoff, bei dem es sich um ein herkömmliches nicht-steroidales antiinflammatorisch-wirkendes Medikament (NSAID) ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Ester, Solvat oder Solvat eines Salzes oder Esters davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem ersten Wirkstoff um 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um eine festgelegte orale Kombination handelt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man den ersten Wirkstoff mit dem zweiten Wirkstoff mischt.
Pharmazeutisches Produkt enthaltend, als Kombination, eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, bei dem es sich um einen PDE-4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat, N-Oxid oder Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon handelt, und eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Ester, Solvat oder Solvat eines Salzes oder Esters davon handelt, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutisches Produkt nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem ersten Wirkstoff um 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] handelt.
Kit, enthaltend eine Zubereitung eines ersten Wirkstoffs, bei dem es sich um einen PDE-4-Inhibitor ausgewählt aus 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Solvat, N-Oxid oder Solvat eines Salzes oder N-Oxids davon handelt, und eine Zubereitung eines zweiten Wirkstoffs, bei dem es sich um ein herkömmliches NSAID ausgewählt aus 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz, Ester, Solvat oder Solvat eines Salzes oder Esters davon handelt und Anweisungen für die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der Zubereitungen an den deren bedürftigen Patienten.
Kit nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem ersten Wirkstoff um 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: ROFLU-MILAST] handelt.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes oder juveniler Arthritis.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Reizkolon oder ulcerativer Colitis.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma oder Bronchitis.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen oder Dermatitis.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen einschließlich Kopfschmerzen, Migräne, Fieber.
Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach Anspruch 5 oder 6, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes oder juveniler Arthritis.
Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach Anspruch 5 oder 6, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Reizkolon oder ulcerativer Colitis.
Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach Anspruch 5 oder 6, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma oder Bronchitis.
Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach Anspruch 5 oder 6, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen oder Dermatitis.
Verwendung eines pharmazeutischen Produkts nach Anspruch 5 oder 6, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen einschließlich Kopfschmerzen, Migräne, Fieber.
Verwendung von 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: RO-FLUMILAST] oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Solvates, N-Oxids oder Solvats eines Salzes oder N-Oxids davon in Kombination mit 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Esters, Solvats oder Solvats eines Salzes oder Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit und/oder einer mit Entzündung assoziierten Erkrankung.
Verwendung von 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)benzamid [INN: RO-FLUMILAST] in Kombination mit 2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure [INN: DICLOFENAC] oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes, Esters, Solvats oder Solvats eines Salzes oder Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Krankheit und/oder einer mit Entzündung assoziierten Erkrankung.
Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die entzündliche Krankheit und/oder die mit Entzündung assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes oder juveniler Arthritis.
Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die entzündliche Krankheit und/oder die mit Entzündung assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Reizkolon oder ulcerativer Colitis.
Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die entzündliche Krankheit und/oder die mit Entzündung assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus Asthma oder Bronchitis.
Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die entzündliche Krankheit und/oder die mit Entzündung assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen oder Dermatitis.
Verwendung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die entzündliche Krankheit und/oder die mit Entzündung assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus Schmerzen einschließlich Kopfschmerzen, Migräne, Fieber.