CN1625411A - Nsaid与pde－4抑制剂的并用药物 - Google Patents

Nsaid与pde－4抑制剂的并用药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及PDE4－抑制剂与NSAIDs的联合给药，用于治疗炎性疾病和/或炎症相关性疾病，同时能够最大程度地降低使用NSAID常伴随产生的胃肠副作用，例如胃损伤和溃疡。

Description

NSAID与PDE-4抑制剂的并用药物
技术领域
本发明涉及用于治疗目的的一些已知活性化合物的并用药物。
本发明并用药物中使用的物质是已知的PDE4-抑制剂类活性化合物和非甾体抗炎药(NSAID)类活性化合物。
背景技术
在国际专利申请WO01/58441中，公开了联合给药磷酸二酯酶4抑制剂与前列腺素合成抑制剂例如NSAID治疗炎性疾病的方法。
发明内容
使用非甾体抗炎药(NSAID)常伴有胃肠(GI)副作用，例如胃损伤和溃疡，从而限制了它们在临床上的广泛应用。
研究一些NSAID体外抑制磷酸二酯酶4和5的作用表明，在部分纯化或重组PDE4和PDE5中，具有高COX-2选择性的NSAID(例如，尼美舒利[INN]，CGP28238[研究代号]，L-745337[研究代号]，和高选择性药物celecoxib[INN])在μM范围内具有PDE4和PDE5活性，而常用的NSAID(例如乙酰水杨酸、双氯芬酸[INN]或吲哚美辛[INN])仅显示出较低的作用。
在离体豚鼠Langendorff心脏中，celecoxib在其对PDE4和5具有抑制效力的相应剂量下能选择性增大冠状动脉心肌流量，但对左心室压力和心搏率没有影响，因此排除了对PDE3的抑制。
在小鼠中，双氯芬酸(3-100mg/kg，p.o.)诱导胃肠出血(ED50＝56mg/kg)，通过分光光度测定粪便血红蛋白确定。在选择性PDE5抑制剂slidenafil(3-100mg/kg，p.o.t.＝-4 8h至+7h)存在下用双氯芬酸(10-100mg/kg，p.o.t＝0h)处理证明不具阻止NSAID诱导出血的作用，而在一些选择性PDE4抑制剂存在下进行处理则能显著降低可检测血红蛋白的量。
总之，具有高COX-2选择性的NSAID对分离酶具有PDE4和PDE5抑制效力，即一种根据冠状动脉流量增大在Langendorff心脏中得到证实的作用。据说具有高COX-2选择性的NSAID的内在PDE4-而非内在PDE5-抑制组分最有可能对这些药物的胃肠安全性产生影响。而且，如果联合使用这些种类化合物与选择性PDE4抑制剂类化合物，可以降低乃至避免常用NSAID的胃肠副作用。
本发明因此涉及PDE4抑制剂和常用NSAID在治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病中的联合使用，这种联用能够将使用常用NSAID经常伴随产生的胃肠副作用(例如胃损伤和溃疡)降低到最低程度。
本发明上下文中使用的“联用”是指同时、相继或分别给药常用NSAID与PDE4抑制剂。
同时给药包括-除同时摄取两种独立的剂量形式(一种剂量形式包含常用的NSAID而另一种剂量形式包含PDE4抑制剂)的情形外-还包括摄取包含这两种活性成分的单一剂量形式(固定单位剂量形式)的药物组合物。
同时给药还包括在静脉(i.v.)注射给药(例如输注)常用NSAID过程中，或者在肌肉注射或静脉注射常用NSAID后不久口服给药PDE4抑制剂。
在本发明上下文中，相继给药是指在少于12个小时，更优选少于1个小时，最优选在5分钟或更短的时间内以独立的剂型分别给药NSAID和PDE4抑制剂，包括首先给药PDE4抑制剂的方案。
在本发明上下文中，分别给药是指在12个小时或更长时间内以独立的剂型分别给药常用的NSAID和PDE4抑制剂，包括首先给药PDE4抑制剂的方案，也包括例如每天给药两次或三次常用NSAID和每天给药一次或两次PDE4抑制剂的方案。
相继和分别给药也包括口服给药PDE4抑制剂和静脉(i.v.)给药(例如输注)或肌内或静脉注射常用的NSAID。
在本发明上下文中，“联用”还包括药物产物，其包含处于分开容器中以离散分开的剂型形式存在的常用NSAID与PDE4抑制剂，或者例如是在泡罩中，其包括处于离散的固体剂量单位中的这两种药物，优选为这样的形式，即必须一起给用或必须在一天内给用的剂量单位以适于患者给用的方式组合在一起。所述药品本身或作为药盒的一部分可以附有用于对需要的患者同时、相继或分别给药离散分开剂量单位用的说明书。
术语“PDE4抑制剂”是指磷酸二酯酶抑制剂，与其它已知类型例如1、2、3、5等类型的磷酸二酯酶相比，它能选择性抑制4型磷酸二酯酶，因此这种化合物对4型磷酸二酯酶具有较低的IC50值(效力更高)，例如抑制PDE4的IC50值低于抑制其它已知类型磷酸二酯酶(例如1、2、3、5等类型)的IC50值大约100倍。
“常用NSAID”是指环氧合酶抑制剂，它能抑制组成型(COX-1)和诱导型(COX-2)两种形式的环氧合酶，并且不包含任何下列残基：-S(O)2NH2，-S(O)2CH3，-S(O)2N(H)C(O)CH2CH3和-N(H)-S(O)2-CH3。
本发明意义内的PDE4抑制剂是下列专利申请与专利中作为实例以结构式命名的或广泛描述和/或要求保护的那些：EP 0428302，EP0731099，WO9212961，WO9319749，WO9402465，WO9500516，WO9501338，WO9611690，WO9603399，WO9636625，WO9636626，WO9723457，WO9728131，WO9735854，WO9743288，WO9807715，WO9808841，WO9809946，WO9821207，WO9821209，WO9822453，WO9831674，WO9905111，WO9905112，WO9905113，WO9931090，WO9957115，WO9964414，WO0001695，WO0026208，WO0042017，WO0042018，WO0042019，WO0042020，WO0042034，WO0130766，WO0130777，WO0151470，WO0206239，WO0206270，WO0205616和WO0206238，再加上下列以它们的研究代号标记的化合物：CDC-998，D-4396，IC-485，CC-1088和KW-4490。在这里优选具有良好口服利用度的物质。选自上文定义的PDE4抑制剂的优选PDE4抑制剂为研究代号为CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088的化合物以3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN:CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN:ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN:LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN:PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[I NN:CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]。
特别优选的PDE4抑制剂为顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[I NN:ROFLUMILAST].
本发明意义内的常用NSAIDs为乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN:醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN:阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN:阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN:阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN:安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN:安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN:AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN:艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN:喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN:阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN:贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN:百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN:溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN:氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN:布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN:丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二(苯基酰肼)[INN:丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN:异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN:双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN:乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN:卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN:桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN:辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN:氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN:氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN:甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN:右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN:二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN:优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN:苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN:ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN:依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN:氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN:氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN:FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN:芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN:二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN:非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN:吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN:FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN:FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN:氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN:氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN:FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN:乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN:FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN:葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN:异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN:异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN:INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN:茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN:凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN:罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN:氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN:环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN:美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN:MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN:那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN:尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN:奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN:PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN:吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN:氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN:吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN:双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN:叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN:普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯[INN:丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN:普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN:吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN:SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN:SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN:双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN:苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN:苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN:氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN:替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN:TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN:替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN:替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN:苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN:噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN:TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN:替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN:替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN:痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN:氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN:肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基丙酸[INN:扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]和2-[4-(2-噻唑基氧基)苯基]-丙酸[INN:佐里布洛芬]。
选自上述常用NSAIDs组的常见NSAIDs优选为2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]和4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]。
特别优选的常见NSAID为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]。
在本发明上下文中，除非另有说明，活性成分的可药用衍生物是指可药用的盐或溶剂化物(例如水合物)，这种盐的可药用溶剂化物，可药用的N-氧化物或后者的可药用盐或溶剂化物。
适宜的药理上可容许的盐尤指与酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成盐，酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸，根据使用的酸是一元酸还是多元酸，以及所需要的盐的种类，在制备盐时使用等摩尔数量比或不同比例的酸。另外，所述活性化合物也可以以纯对映体形式或以任何混合比例的对映体混合物的形式存在。
另一方面，与碱形成的盐也是合适的。与碱所成盐的实例可以提及碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，在这里制备盐时同样也可以使用等摩尔数量比或不同比例的碱。
本发明中使用的某些活性成分能够以离体异构体形式存在。本发明包括这些活性成分的所有立体异构体及其混合物(包括外消旋物在内)。活性成分的互变异构体及其混合物也是本发明的一部分。
本发明的第一个方面提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN:CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN:ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN:LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN:PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN:醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN:阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN:阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN:阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN:安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN:安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN:AMTOLMETINGUACI L]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN:艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN:喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN:阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN:贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN:百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN:溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN:氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN:布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN:丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN:丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN:异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN:双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN:乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN:卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN:桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN:辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN:氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN:氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN:甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN:右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN:二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN:优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN:苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN:ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN:依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN:氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN:氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN:FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN:芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN:二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN:非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN:吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN:FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN:FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN:氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN:氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN:FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN:乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN:FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN:葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN:异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN:异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN:INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN:茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN:凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN:罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN:氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN:环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN:美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN:MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN:那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN:尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN:奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN:PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN:吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN:氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN:吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN:双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN:叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN:普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN:丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN:普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN:吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN:SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN:SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN:双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN:苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN:苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN:氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[I NN:替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN:TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN:替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN:替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN:苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN:噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN:TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN:替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN:替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN:痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN:氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN:肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN:扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN:佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
在第二个方面(即为第一个方面的实施方案)中，提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分为选自顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物的PDE-4抑制剂，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，1-(4-氨苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]以及它们的可药用衍生物。
在第三个方面中(即为第一个方面的另一实施方案)，提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]及其可药用衍生物，第二种活性成分选自2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]及其可药用衍生物。
在第四个方面中，本发明提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN:CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN:ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN:LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN:PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN:醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN:阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN:阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN:阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN:安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN:安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN:AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN:艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN:喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN:阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN:贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN:百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN:溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN:氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN:布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN:丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN:丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN:异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[I NN:双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN:乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[I NN:卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN:桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN:辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN:氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN:氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN:甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN:右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN:二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN:优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN:苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN:ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[I NN:依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN:氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN:氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN:FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN:芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN:二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN:非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN:吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[I NN:FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[I NN:FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN:氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[I NN:氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN:FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN:乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN:FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN:葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN:异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN:异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN:INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN:茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN:凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN:罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN:氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN:环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN:美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN:MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN:那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN:尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN:奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN:PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN:吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN:氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN:吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN:双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN:叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN:普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN:丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[I NN:普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN:吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN:SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN:SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN:双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN:苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN:苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN:氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN:替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN:TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN:替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN:替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN:苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN:噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN:TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN:替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN:替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN:痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN:氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN:肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN:扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN:佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
在第五个方面(即第四个方面的一个实施方案)中，本发明提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗中的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中的第一种活性成分为选自顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物的PDE-4抑制剂，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[I NN:萘普生]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2 H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]以及它们的可药用衍生物。
在第六个方面中(即第四个方面的另一实施方案)，本发明提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗中的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中的第一种活性成分选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]及其可药用衍生物，第二种活性成分选自2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]及其可药用衍生物。
在第七个方面，本发明提供了一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN:CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN:ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN:LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN:PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN:醋氨芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN:阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN:阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN:阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN:安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN:安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN:AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN:艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN:喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN:阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN:贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN:百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN:溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN:氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN:布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN:丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN:丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN:异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN:双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN:乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN:卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN:桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN:辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN:氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN:氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN:甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN:右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN:二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN:优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN:苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN:ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN:依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN:氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN:氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN:FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN:芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN:二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN:非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN:吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN:FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN:FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN:氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN:氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN:FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN:乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN:FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN:葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN:异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN:异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN:INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN:茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN:凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN:罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN:氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN:环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN:美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN:MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN:那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN:尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN:奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN:PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN:吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN:氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN:吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN:双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN:叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN:普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN:丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN:普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN:吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN:SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN:SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN:双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN:苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN:苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN:氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN:替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN:TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN:替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN:替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN:苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN:噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN:TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN:替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN:替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN:痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN:氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN:肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN:扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN:佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
在第八个方面(即第七个方面的一个实施方案)中，本发明提供了一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书，其中的第一种活性成分为选自顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物的PDE-4抑制剂，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]以及它们的可药用衍生物。
在第九个方面中(即第七个方面的另一实施方案)，本发明提供了一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书，其中的第一种活性成分选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]及其可药用衍生物，第二种活性成分选自2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]及其可药用衍生物。
已经发现，选择本发明的活性成分是有利的，因为它能产生有益的抗炎作用，同时能够将使用常用NSAID不可避免地伴随产生的胃肠副作用(例如胃损伤和溃疡)降低到最低程度。
本发明的药物组合物可以通过混合第一种活性成分和第二种活性成分制备。
在上述混合方法中，第一种活性成分与第二种活性成分可以：
a)第一步先以其原有形式进行混合，然后与可药用辅助剂和/或赋形剂一起加工，最后压制成片剂或胶囊药片。
b)第一步先分别与可药用的辅助剂和/或赋形剂一起加工，形成各仅含两种活性成分之一的颗粒或小丸；然后将含这两种活性成分的小丸或颗粒以适当比例混合，压制二者-任选与另外的可接受的辅助剂和/或赋形剂一起压制，得到例如片剂或胶囊药片，或者以一定程度的松散形式填充到胶囊内。
因此，本发明的第十个方面提供了制备药物组合物的方法，该方法包括混合第一种活性成分与第二种活性成分，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN:CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN:ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN:LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN:PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN:醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN:阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN:阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN:阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN:安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN:安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN:AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN:艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN:喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[I NN:阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN:贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN:百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN:溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN:氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN:布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN:丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN:丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN:异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN:双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN:乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN:卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN:桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN:辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN:氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN:氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN:甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN:右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN:二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN:优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[I NN:苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN:ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN:依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN:氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN:氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN:FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN:芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN:二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN:非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN:吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN:FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN:FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN:氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN:氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN:FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN:乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[I NN:FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN:葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN:异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN:异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN:INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN:茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN:苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN:凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN:罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN:氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN:环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN:美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN:MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN:那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[I NN:尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN:奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN:PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN:吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN:氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN:吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN:双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN:叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN:普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN:丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN:普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN:吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN:诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN:SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN:SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN:双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN:苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN:苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN:氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN:替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN:TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN:替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN:替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN:苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN:噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN:TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN:替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN:替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN:托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN:痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN:氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN:肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN:扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN:佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
在第十一个方面(即第十个方面的一个实施方案)中，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括混合第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分为选自顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN:CILOMILAST]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物的PDE-4抑制剂，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN:布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN:吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN:萘普生]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN:吡洛昔康]以及它们的可药用衍生物。
在第十二个方面中(即第十个方面的另一实施方案)，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，其包括混合选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN:ROFLUMILAST]及其可药用衍生物的第一种活性成分与选自2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN:双氯芬酸]及其可药用衍生物的第二种活性成分。
本发明进一步提供了本发明的药物组合物或药物产品在制备用于治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病的药物中的应用。
另一方面，本发明提供了能最大程度减少胃肠副作用降低并有效治疗能用常规NSAID进行治疗的炎性疾病和/或炎症相关疾病的方法，该方法包括对需要的患者同时、相继或分别施用i)第一种数量的常规NDAIS或其可药用衍生物；和ii)第二种数量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
再一方面，本发明提供了最大程度减少使用常用NSAID常伴随产生的胃肠副作用的方法，该方法包括对需要的患者同时、相继或分别施用i)第一种数量的常规NSAID或其可药用衍生物；和ii)第二种数量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
所述方法也包括包含常规NSAID以及用于描述所述常用NSAID可以与PDE4抑制剂一起施用(a)治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病，同时将胃肠副作用降至最低程度，或(b)减轻使用常用NSAID常伴随产生的胃肠副作用的书面说明的药物产品或药盒。同样所述方法也包括包含PDE4抑制剂以及用于描述所述PDE4抑制剂可以与常用NSAID一起施用(治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病，同时将胃肠副作用降至最低程度，或(b)用于减轻使用常用NSAID常伴随产生的胃肠副作用的书面说明的药物产品或药盒。
可具体提及的“炎性疾病”有关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎；胃肠疾患如炎症性肠病，克罗恩氏病(Crohn’s disease)，过敏性肠综合症和溃疡性结膜炎；哮喘，支气管炎和皮肤相关性疾病如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。
可提及的“炎症相关疾病”例如有疼痛、偏头痛、放热和头痛。
活性成分可以，并且也确实是以与一种或多种可药用的辅助剂和/或赋形剂混合的药物组合物、药物产品或制剂的形式使用。
所属领域的技术人员基于其专业知识了解适合所需药物组合物、产品或制剂的赋形剂或辅助剂。除溶剂、成凝胶剂、片剂赋形剂和其它活性化合物载体之外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或渗透促进剂(例如环糊精)。
在本发明的含义内，“联用”应优选理解为是指口服给用这两种活性成分。可提及的其它给用方法有胃肠外给药(例如静脉注射或输注或肌内或关节内注射)以及局部给药这两种活性成分。
对于口服给药，本发明的药物组合物或药物产品优选为片剂、包衣片、咀嚼片、清凉片、糖锭剂、胶囊剂、胶囊药片、栓剂、乳剂、(无菌胃肠外)混悬剂或溶液剂，活性成分的含量适宜为0.1-95％，并且通过适当选择赋形剂和辅助剂，可以得到正好适合活性成分和/或适合需要的作用开始时间的药物施用形式(例如，缓释型或肠溶型)。
对于关节炎类型疾病或皮肤相关疾病的治疗，本发明的化合物也可以以适合局部应用的药物组合物或药物产品的形式使用。为制备这些药物组合物或药物产品，优选将本发明化合物(＝活性成分)与适当可药用赋形剂混合，并进一步加工形成适当药物制剂。在此可提及的适宜药物制剂例如是软膏剂、脂肪基软膏剂、霜剂、糊剂或凝胶剂。供局部应用的药物组合物或药物产品还优选为贴剂形式(例如TTS形式)。
对于上述治疗应用，所给用的剂量自然而然地随所用的第一种和第二种活性成分、给用方式、需要的治疗效果和所述病症而变化。
但一般来讲，当第一种活性成分即PDE4抑制剂的总日剂量为1-2000μg/kg体重时(口服情形下)，将能获得满意结果。对于特别优选的PDE4抑制剂ROFLUMILAST，日剂量为2-20μg/kg体重。
第二种活性成分即常用NSAID的总日剂量可以在较宽范围内变化。对于特别优选的NSAIDs双氯芬酸，日剂量为100-2000μg/kg。
药理学
对一些NSAIDs体外抑制磷酸二酯酶4和5方面作用的研究表明，在部分纯化或重组PDE4和PDE5中，对COX-2具有优先选择性的NSAID(例如尼美舒利[INN]，CGP28238[研究代号]，L-745337[研究代号]和高选择性药物celecoxib[INN])具有μM范围内的PDE4和PDE5活性，而常规NSAID(例如乙酰水杨酸、双氯芬酸[INN]或吲哚美辛[INN])仅显示出较小的作用：
表1(IC50，μM)
ABS 双氯芬酸 吲哚美辛 尼美舒利  CGP28238 L-745337 Celecoxib
 PDE4 ＞100 ＞100 ～100  58  23  31  6
 PDE5 ＞100 ＞100 62  25  14  24  12
ASS，乙酰水杨酸；双氯芬酸，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸；吲哚美辛，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-咀嚼-1H-吲哚-3-乙酸；尼美舒利，4’-硝基-2’-苯乙基甲磺酰胺；CGP 28238，6-(2，4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰氨基-2，3-二氢化茚-1-酮；L-745337，5-甲磺酰氨基-6-(2，4-二氟苯硫基)-2，3-二氢化茚-1-酮)；celecoxib，(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
在离体豚鼠Langendorff心脏中，celecoxib在其对PDE4和5具有抑制效力的相应剂量下能选择性增大冠状动脉心肌流量，但对左心室压力和心搏率没有影响，因此排除了对PDE3的抑制。
在小鼠中，双氯芬酸(3-100mg/kg，p.o.)诱发胃肠出血(ED50＝56mg/kg)，通过分光光度测定粪便血红蛋白确定。在选择性PDE5抑制剂slidenafil(3-100mg/kg，p.o.t.＝-48h至+7h)存在下用双氯芬酸(10-100mg/kg，p.o.t＝0h)处理证明其不具阻止NSAID诱导出血的作用，而在一些选择性PDE4抑制剂存在下进行处理则能显著降低可检测血红蛋白的量。
PDE4抑制剂对双氯芬酸诱导小鼠出血的影响
方法
体内实验
将重23-25g的雄性NMRI鼠(Charies River Laboratories，Sulzfeld，德国)以5个一组在标准条件下置于笼内，温度22℃+/-2℃，明-暗周期为12小时。如果没有另外说明，动物能够自由饮用自来水和标准食物丸。以1-100mg/kg剂量p.o.给药双氯芬酸；以1-100mg/kg剂量p.o.给药洛利普利，roflumliast和RP73401。预防性治疗：在0h时刻给药双氯芬酸。在-24，-16，0h，+7h时刻给药一种选择性PDE4抑制剂。治愈性治疗：在0h时刻给予双氯芬酸。在+1h和+7h时刻，给药一种选择性PDE4抑制剂。将所用药物溶于4％甲基纤维素水溶液。给药双氯芬酸前24h减少动物食物。对于每次实验，每一实验时刻均使用5只动物。给药24h后，称重动物，定量收集粪便，按下所述匀化：
检测粪便中的血红蛋白
使用改良的Welch方法(Clin.Chem.29/12，2022-2025，1983)。在过氧化氢存在下通过血红素催化二甲基联苯胺测定血红蛋白。利用超速转速器(ultra-turra)(IKA-Werke，Germany)在蒸馏水中以1g粪便/6.6ml H2O的浓度匀化粪便。在粪便的两个不同区域取500μl等份液，以便将粪便中血液不均匀分布引起的误差降到最低程度，在95℃下加热10分钟灭活过氧化酶，然后用500μl乙酸/H2O(30/70，vol/vol)稀释。通过加入4.5ml抑郁症，将血红蛋白提取到2.ml乙酸/H2O(30/70vol/vol)中。密封样品过夜，在离心步骤之后使用上清液用于光学检测血红蛋白。Tolidine由由贮存液(0.4gtolidine，溶在10ml乙醇中)新鲜制备，即通过混合等体积的贮存液、H2O和乙酸，然后在室温下平衡制得。将20μl提取上清液在96er结晶板中稀释到100μl乙酸乙酯，再用50μl工作液温育。通过注射入25μl过氧化氢(6％)在Wallac Victor分光光度计(Turku，Finnland)启动反应。利用动力学分析监测CD690的增加，用ΔOD690/min表示。
结果
表2给出与不给药PDE4-抑制剂时获得的ΔOD690/min相比，给药PDE4抑制剂(预防性或治愈性)时ΔOD690/min的％减少率。
表2：[ΔOD690/min的％减少率]
NSAID：100mg/kg双氯芬酸 NSAID：30mg/kg吲哚美辛
洛利普利30/kg(预防性) 90％
洛利普利10/kg(治愈性) 82％
Roflumilast 95％
10mg/kg(预防性)
Roflumilast 3mg/kg(治愈性) 95％
洛利普利100/kg(治愈性) 65％
RP74301100mg/kg(治愈性) 96％

Claims (24)

1.一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分和第二种活性成分，其中的第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN：PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN：醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN：阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN：阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN：阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN：安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN：安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN：AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN：艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN：喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN：阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN：贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN：百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN：溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN：氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN：布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN：丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN：丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN：异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN：双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN：乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN：卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN：桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN：辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-2-羧酸[INN：氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN：氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN：甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN：右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN：二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN：优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN：苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN：ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN：依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN：氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN：氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN：FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN：芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN：二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN：非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN：吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN：FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN：FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN：氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN：氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN：FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN：乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN：FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN：葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN：异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN：异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN：INDOMETACINFARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN：茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN：凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN：罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN：氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN：环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN：美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN：MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN：那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN：尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN：奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN：PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN：吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN：氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN：吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN：双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN：叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN：普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN：丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN：普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN：吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN：SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN：SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN：双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN：苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN：苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN：氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN：替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN：TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN：替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN：替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN：苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN：噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN：TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN：替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN：替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN：痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN：氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN：肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN：扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN：佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，酯，N-氧化物或这种盐、酯或N-氧化物的溶剂化物的形式。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其为固定口服并用药物。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合物，其中的第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]和4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物或所述盐或N-氧化物的溶剂化物。
6.根据权利要求4的药物组合物，其中第二种活性成分为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]或其可药用的盐、酯、溶剂化物或这种盐或酯的溶剂化物。
7.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病的药物中的应用。
8.制备权利要求1中所述药物组合物的方法，包括混合第一种活性成分与第二种活性成分。
9.一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN：PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN：醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN：阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN：阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN：阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN：安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN：安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN：AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN：艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN：喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN：阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN：贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN：百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN：溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN：氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN：布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN：丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN：丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN：异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN：双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN：乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN：卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN：桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN：辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN：氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN：氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN：甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN：右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN：二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN：优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN：苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN：ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN：依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN：氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN：氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN：FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN：芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN：二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN：非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN：吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN：FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN：FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN：氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN：氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN：FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN：乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN：FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN：葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN：异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN：异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN：INDOMETACIN FARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN：茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN：凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN：罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN：氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基-]丙酸酯[INN：环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN：美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN：MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN：那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN：尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN：奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN：PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN：吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN：氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN：吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN：双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN：叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN：普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN：丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN：普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN：吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN：SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN：SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN：双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN：苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN：苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN：氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN：替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN：TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN：替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN：替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN：苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN：噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN：TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN：替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN：替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN：痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN：氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN：肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN：扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN：佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
10.根据权利要求9的药物产品，其中第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，酯，N-氧化物或这种盐、酯或N-氧化物的溶剂化物的形式。
11.根据权利要求9或10的药物产品，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]和4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]。
12.根据权利要求11的药物产品，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
13.根据权利要求11的药物产品，其中第二种活性成分为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]或其可药用的盐、酯、溶剂化物或这种盐或酯的溶剂化物。
14.权利要求9的药物产品在制备用于治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病的药物中的应用。
15.一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，以及对需要的患者同时、相继或分别给药用的说明书，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN：PICLAMILAST]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：乙醇酸[邻-(2，6-二氯苯氨基)苯基]乙酸酯[INN：醋氯芬酸]；1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯[INN：阿西美辛]；2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-甲氧基苯基-α-甲基-4-(异丁基)苯基乙酸酯[研究代号：AF-2259]，(4-烯丙氧基-3-氯苯基)乙酸[INN：阿氯芬酸]，对-[(2-甲基烯丙基)氨基]氢化阿托酸[INN：阿明洛酸]，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸[INN：安芬酸]，(+/-)-4-(1-羟基乙氧基)-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺碳酸乙酯(酯)，1，1-二氧化物[INN：安吡昔康]，2-甲氧基苯基-1-甲基-5-(对-甲基苯甲酰基)吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯[INN：AMTOLMETINGUACIL]，(+/-)-2，3-二氢-5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯啉-1-羧酸[INN：艾利洛克]，2-[4-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)-1-哌嗪基]乙基-N-(7-三氟甲基-4-喹啉基)邻氨基苯甲酸酯[INN：喹安茴哌酯]，5-(二甲氨基)-9-甲基-2-丙基-1H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]苯并三嗪-1，3(2H)-二酮[INN：阿扎丙宗]，4-乙酰氨基苯基水杨酸酯乙酸酯[INN：贝诺酯]，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并[b，f]氧杂-2-基)丙酸[INN：百谋洛芬]，2-[(1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：BINDARIT]，[2-氨基-3-(对-溴苯甲酰基)苯基]乙酸[INN：溴芬那酸]，3-(3-氯-4-环己基苯甲酰基)丙酸[INN：氯环己苯酰丙酸]，5-丁基-1-环己基巴比士酸[INN：布可龙]，4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺[INN：丁苯乙肟]，丁基丙二酸单(1，2-二苯基酰肼)[INN：丁丙二苯肼]，α-乙基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸[INN：异丁苯丁酸]，2-(4-联苯基)丁酸，反式-4-苯基环己胺盐(1∶1)[INN：双苯乙酸苯环己胺]，2-(乙酰氧基)-苯甲酸钙盐，与尿素(1∶1)复合物[INN：乙酰水杨酸钙-尿素]，(+/-)-6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸[INN：卡洛芬]，1-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸[INN：桂吲乙酸]，N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物[INN：辛诺昔康]，6-氯-5-环己基-2，3-二氢化茚-1-羧酸[INN：氯环茚酸]，2-[4-(对-氯苯基)苄氧基]-2-甲基丙酸[INN：氯丁扎利]，5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酰异羟肟酸[INN：甲吲醋肟酸]，(S)-(+)-对-异丁基氢化阿托酸[INN：右布洛芬]，(+)-(S)-间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：DEXKETOPROFEN]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，2’，4’-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸[INN：二氟尼柳]，4-(2，6-二氯苯氨基)-3-噻吩乙酸[INN：优泰来克]，N-β-苯乙基-邻氨基苯甲酸[INN：苯乙氨茴酸]，水杨酸乙酸酯，与β-羟基对-乙酰氧乙苯胺的酯[INN：ETERSALATE]，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸[INN：依托度酸]，2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸2-(2-羟基乙氧基)-乙基酯[INN：氟灭酸酯]，对-氯苯甲酸与4-丁基-4-(羟甲基)-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮的酯[INN：氯苯泰松]，4-联苯乙酸[INN：FELBINAC]，3-(4-联苯基羰基)丙酸[INN：芬布芬]，[邻-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙酸[INN：二氯苯氧苯乙酸]，(+/-)-间-苯氧基氢化阿托酸[INN：非诺洛芬]，4-(对-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸[INN：吩噻嗪]，(+/-)-α-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苄醇[INN：FEPRADINOL]，4-(2’，4’-二氟联苯基)-4-氧代-2-甲基丁酸[INN：FLOBUFEN]，N-(α，α，α-三氟-间-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：氟芬那酸]，(+)-2-(对-氟苯基)-α-甲基-5-苯并噁唑乙酸[INN：氟西布洛芬]，2-氟-α-甲基-4-联苯基乙酸[INN：氟联苯丙酸]，(+/-)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸1(乙酰氧基)乙基酯[INN：FLURBIPROFEN AXETIL]，2-乙基-2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸[INN：乙氧茚乙酸]，2-[4-(2’-呋喃甲酰基)苯基]丙酸[INN：FURPROFEN]，2-[2-[1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基]乙酰氨基]-2-脱氧-D-葡萄糖[INN：葡炎痛]，2-(2-氟联苯-4-基)丙酸4-硝基氧基丁基酯[研究代号：HCT-1026]，(对-异丁基苯基)乙酸[INN：异丁苯乙酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，4-(3-噻吩基)苯基-α-甲基乙酸甲酯[研究代号：IDPH-8261]，(+/-)-2-[对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸[INN：异吲苯丁酸]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯基酯[INN：INDOMETACIN FARNESIL]，对-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)氢化阿托酸[INN：茚酮苯丙酸]，2-(10-甲氧基-4H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]噻吩-4-亚基)-乙酸[研究代号：IX-207-887]，间-苯甲酰基氢化阿托酸[INN：苯酮苯丙酸]，(DL)-5-苯甲酰基-3H-1，2-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯-1-羧酸[INN：凯托拉克]，2，3-二氢-5-羟基-6-[2-(羟甲基)肉桂酰基]苯并呋喃[研究代号：L-651869]，N-(2-羧基苯基)-4-氯邻氨基苯甲酸[INN：罗扎利特]，3-(对-氯苯基)-1-苯基吡唑-4-乙酸[INN：氯苯唑酸]，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：氯诺昔康]，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]-丙酸酯[INN：环氯洛芬]，2(R)-[4-(3-甲基-2-噻吩基)苯基]丙酸[研究代号：M-5010]，N-(2，3-二甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：甲灭酸]，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：美洛昔康]，5-氨基水杨酸[INN：美沙拉嗪]，(2，2-二甲基-6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)乙酸[研究代号：ML-3000]，3，4-双(4-甲氧基苯基)-5-异噁唑乙酸[INN：MOFEZOLAC]，4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮[INN：那布米酮]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]，2-[3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸[INN：尼氟酸]，5，5’-偶氮二水杨酸[INN：奥柳氮]，α-甲基-4-[(2-氧代亚环己基)甲基]苯乙酸[INN：PELUBIPROFEN]，2-(对-异丁基苯基)丙酸2-吡啶基-甲基酯[INN：吡咯芬]，4-(对-氯苯基)-1-(对-氟苯基)吡唑-3-乙酸[INN：氯氟吡唑酸]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]，3-氯-4-(3-吡咯啉-1-基)氢化阿托酸[INN：吡丙芬]，2-[5H-(1)苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基]丙酸[INN：双吡苯丙酸]，2，6-二叔丁基-4-(2’-噻吩基)苯酚[INN：叔丁非隆]，α-氰基-1-甲基-β-氧代吡咯-2-N-丙酰苯胺[INN：普拉诺米]，3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-丙基-D，L-4-苯甲酰胺-N，N-二丙基戊二酸1-(对-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(酯)[INN：丙谷炎痛]，7-甲基-1-(1-甲基乙基)-4-苯基-2(1H)-喹唑啉酮[INN：普罗奎宗]，7-甲氧基-α，10-二甲基吩噻嗪-2-乙酸[INN：吩噻嗪丙酸]，2-[[2-(对-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基丙酸[INN：诺马才特]，邻-羟基苯甲酰胺[水杨酰胺]，2-羟基苯甲酸[水杨酸]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯，乙酸酯[INN：SALMISTEINE]，N-乙酰基-L-半胱氨酸水杨酸酯[INN：SALNACEDIN]，2-羟基苯甲酸2-羧基苯基酯[INN：双水杨酸酯]，4-[1-(2-氟联苯-4-基)乙基]-N-甲基噻唑-2-胺[研究代号：SM-8849]，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[对-(甲基亚磺酰基)亚苄基]茚-3-乙酸[INN：苏灵大]，对-2-噻吩甲酰基氢化阿托酸[INN：苏洛芬]，2-(4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基)丙酸[研究代号：TA-60]，2-(α，α，α-三氟-间-甲苯氨基)烟酸酞酯[INN：氟烟酞酯]，(Z)-5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺[INN：替尼达普]，2-噻吩羧酸，与水杨酸形成的酯[INN：TENOSAL]，4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺[INN：替诺昔康]，5-(4-氯苯基)-N-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-吡唑-3-丙酰胺[INN：替波沙林]，α-(5-苯甲酰基-2-噻吩基)丙酸[INN：苯噻丙酸]，5-氯-3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮[INN：噻拉米特]，2-(2-甲基-5H-[1]苯并吡喃并[2，3-b]吡啶-7-基)-丙酸N，N-二甲基氨基甲酰基甲基酯[INN：TILNOPROFEN ARBAMEL]，1-环己基-2-(2-甲基-4-喹啉基)-3-(2-噻唑基)胍[INN：替美加定]，2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶[INN：替诺立定]，N-(3-氯-邻-甲苯基)邻氨基苯甲酸[INN：托灭酸]，1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸[INN：痛灭定]，羟基双[α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸基-O-]-铝[研究代号：U-1873-G]，N-(3-三氟甲基苯基)-邻氨基苯甲酸正丁酯[INN：氟灭酸丁酯]，2-[4-[3-(羟基亚氨基)环己基]苯基]丙酸[INN：肟环苯丙酸]，2-(10，11-二氢-10-氧代-二苯并[b，f]噻-2-基-丙酸[INN：扎特布洛芬(ZALTOPROFEN)]，2-[4-(2-噻唑氧基)苯基]-丙酸[INN：佐里布洛芬]以及它们的可药用衍生物。
16.根据权利要求15的药盒，其中的第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，酯，N-氧化物或这种盐、酯或N-氧化物的溶剂化物的形式。
17.根据权利要求15或16的药盒，其中第一种活性成分为选自以下的PDE-4抑制剂：顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，而第二种活性成分为选自以下的常用NSAID：2-(乙酰氧基)苯甲酸[乙酰水杨酸]，2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]，α-对-异丁基苯基丙酸[INN：布洛芬]，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸[INN：吲哚美辛]，(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸[INN：萘普生]和4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻二嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物[INN：吡洛昔康]。
18.根据权利要求17的药盒，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐、溶剂化物、N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
19.根据权利要求17的药盒，其中第二种活性成分为2-[(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸[INN：双氯芬酸]或其可药用的盐、酯、溶剂化物或这种盐或酯的溶剂化物。
20.一种能最大程度减少胃肠副作用而有效治疗能用常规NSAID进行治疗的炎性疾病和/或炎症相关疾病的方法，该方法包括对需要的患者同时、相继或分别施用i)第一种数量的常规NSAID或其可药用衍生物；和ii)第二种数量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
21.根据权利要求20的方法，其中所述炎性疾病为炎症性肠病，克罗恩氏病，过敏性肠综合症或溃疡性结膜炎。
22.一种最大程度减少使用常用NSAIDs常伴随产生的胃肠副作用的方法，该方法包括对需要的患者同时、相继或分别施用i)第一种数量的常规NSAID或其可药用衍生物；和ii)第二种数量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
23.根据权利要求20或22的方法，所述方法包括包含常规NSAID以及用于描述所述常用NSAID可以与PDE4抑制剂一起施用(a)治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病，同时将胃肠副作用降至最低程度，或(b)减轻使用常用NSAID常伴随产生的胃肠副作用的书面说明的药物产品或药盒。
24.根据权利要求20或22的方法，所述方法包括包含PDE4抑制剂以及用于描述所述PDE4抑制剂可以与常用NSAID一起施用(a)治疗炎性疾病和/或炎症相关疾病，同时将胃肠副作用降至最低程度，或(b)减轻使用常用NSAID常伴随产生的胃肠副作用的书面说明的药物产品或药盒。
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