CN1530096A

CN1530096A - 含非甾体抗炎药物的兽用粉针注射剂

Info

Publication number: CN1530096A
Application number: CNA2004100064885A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦; 薛彦
Original assignee: 王玉万
Priority date: 2003-03-17
Filing date: 2004-03-10
Publication date: 2004-09-22

Abstract

本发明介绍了：(1)、将非甾体抗炎药制备成固体分散体，并将含非甾体抗炎药的固体分散体制备成粉针注射剂。使用时，兑注射用水或其它分散介质制备成混悬液，皮下或肌内注射，具有很好的缓释效果。(2)、将非甾体抗炎药物或含非甾体抗炎药物的固体分散体与抗微生物药物组合，制备成复方粉针剂，使用时，兑注射用水或其它分散介质，制成溶液或混悬液，肌肉或皮下注射，具有抗菌、退热、止痛、抗炎作用，有利于临床症状的改善和康复。

Description

含非甾体抗炎药物的兽用粉针注射剂

技术领域

本发明是一种兽用粉针注射剂，具体说是一种含非甾体抗炎药物和抗微生物药物的复方兽用粉针注射剂，或由含非甾体抗炎药物的固体分散体制备的长效粉针剂。

背景技术

非甾体抗炎药物(NSAID)是一类具有止痛退热、抗炎等作用的药物，已广泛应用于临床，做为医用(人用)的非甾体抗炎药物制剂主要为口服制剂和注射液，也有经皮给药制剂，做为兽用主要为注射液。本发明是将非甾体抗炎药物与水溶性载体材料或非水溶性载体材料组合，制备成粉针注射剂，其目的有以下几个方面：

1、制备成以固体分散体状态存在的粉针注射剂，使用时兑注射用水或其它分散介质，可配制成混悬液，于动物皮下注射本混悬液，具有缓释效果，持效期可达24～72小时。因此，本剂做为兽用，减少了用药次数，给使用者带来方便。

2、可与一些难以制备成液体制剂的抗菌药物(如青霉素G钾或青霉素G钠盐等)组合，制备成复方粉针剂，该制剂可在抑(杀)病原体的同时，改善机体的发热、疼痛、炎症等不适症状，有利于疾病的治疗和康复。一般而言，动物被病原微生物感染后，大都有机体发热，体温升高，炎症和疼痛等症状。因此，将抗病原微生物药物与非甾体抗炎药物组成复方制剂使用，具有积极意义，有利于症状的迅束改善和缓解。

3、实验表明，非甾体抗炎药物与青霉素类药物联合使用时，两药的排泄均减慢，血药浓度升高，作用增强，因此，本发明将非甾体抗炎药物与青霉素类药物制备成复方粉针剂，尤其是制备成长效复方粉针剂，使应用更方便，并显著的降低了用药成本。

在本发明制剂中应用的非甾体抗炎药物(NSAID)包括解热镇痛药和抗炎药两大类。它们在一些基础的药物学和药物化学等书籍中都有论述(可参见：仉文升、李安良主编，《药物化学》，高等教育出版社，1999年，第348～381页)。本领域所熟知的NSAID类药物主要包括水杨酸衍生物，对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸类、杂芳基乙酸类、芳基丙酸类、邻氨基苯甲酸类、烯醇酸类、链烷酮类。在本发明中优选的非甾体抗炎药为：双氯酚酸、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、替诺喜康、保泰松、吲哚美辛、安乃近、阿司匹林精氨酸盐、氟尼辛葡甲胺。

组成本发明的复方粉针剂的抗微生物药物包括抗菌药物和抗病毒药物，所述的抗菌药物优选：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类、酰胺醇类(氯霉素类)、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、其它类抗生素(如去甲万古霉素、可林霉素类、磷霉素、多粘菌素)。所述的抗病毒药物包括：阿昔洛韦、伐昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷、吗啉胍、金刚烷胺、甲基金刚烷胺、更昔洛韦、万乃洛韦、潘昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定。

以上所述的抗菌药物和抗病毒药物在以下的几本专业述刊中都有详细的论述：殷凯生、殷民生主编《实用抗感染药物手册》，人民卫生出版社，2001年版，第1～249页；国家基本药物领导小组编《国家基本药物》，人民卫生出版社，1999年，第1～86页；耿洪业、王少华主编《实用治疗药物学》，人民卫生出版社，1997年，第27～132页。

发明内容

本发明的含非甾体抗炎药物的兽用复方粉针注射剂的特征在于将非甾体抗炎药物与抗微生物药物混配，制备成固体制剂，使用时，在将制剂用注射用水或其它液体介质溶解或分散，制备成溶液或混悬液，经皮下或肌内注射给药。

所述的其它液体介质包括：1，2-丙二醇、聚乙二醇200-600、甘油三乙酸酯、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起应用，还可与二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮一起应用。

本发明制剂组成为：抗微生物药物50～90％(W/W)、非甾体抗炎药物10～50％(W/W)；或抗微生物药物0～90％(W/W)、含非甾体抗炎药物的固体分散体10～100％(W/W)。

所述的固体分散体是由水溶性载体材料或非水溶性载体材料与非甾体抗炎药物组成。优选的水溶性载体材料包括：分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖类(包括糖醇类化合物)；选择的非水溶性载体材料为氢化蓖麻油(HCO)。

选择的制剂组成及制备方法为：a、固体分散体的制备：将非甾体抗炎药物与PEG 4000-20000混合，加热至PEG完全熔化，加入少量溶媒，搅拌至液体透明时，在搅拌条件下降温，待液体完全凝固，自然干燥或减压干燥，除去溶媒，即得含非甾体抗炎药物/PEG(1∶0.5～5，重量比)的固体分散体；粉碎，即得含非甾体抗炎药物的固体分散体微粉；b、制剂制备：取上述制备的含非甾体抗炎药物的固体分散体微粉，与抗微生物药物按一定的比例混合，分装(每瓶适宜装量为1～30g)，即得含非甾体抗炎药物与抗微生物药物的复方粉针剂。

本发明特别优选的制剂组成、制备方法及使用方法如下。

制剂(1)：

a、固体分散体的制备：将1份重量的吲哚美辛或双氯酚酸与1～3份重量的PEG 10000混合，加热至PEG完全熔化，加入1份体积的乙醇，搅拌至液体透明后，在搅拌条件下降温，待液体完全凝固，自然干燥或减压干燥，除去乙醇，即得含吲哚美辛或双氯酚酸/PEG 10000(1∶1～3，重量比)的固体分散体；粉碎，即得含吲哚美辛或双氯酚酸的固体分散体微粉。

b、制剂制备：取以上含吲哚美辛或双氯酚酸的固体分散体微粉，与头孢菌素类或青霉素类按1∶1～10(重量之比)的比例混合，分装，每瓶装量为1～30g，即得含吲哚美辛或双氯酚酸与头孢菌素类或青霉素类的复方粉针剂。

c、应用方法：以上制备的复方粉针剂为兽用制剂，具有抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的作用，同时具有解热、镇痛、抗炎等功效。使用时，将本剂用注射用水分散，制备成混悬液，皮下或肌肉注射，药效持续时间可达24小时以上。

制剂(2)：

b、制剂制备：取以上含吲哚美辛或双氯酚酸的固体分散体微粉，与青霉素G钾(钠)盐、普鲁卡因青霉素按1∶1～3∶4～8(重量之比)的比例混合，分装，每瓶装量为1～10g，即得含吲哚美辛或双氯酚酸与青霉素的复方粉针剂。

c、应用方法：以上制备的复方粉针剂为兽用制剂，具有抗革兰氏阳性细菌和部分革兰氏阴性细菌的作用，同时具有解热、镇痛、抗炎等功效。使用时，将本剂用注射用水分散，制备成混悬液，皮下或肌肉注射，药效持续时间可达24小时以上。

制剂(3)：

a、头孢菌素类或青霉素类20～90％(W/W)；b、安乃近或阿司匹林精氨酸盐或双氯酚酸钠或氟尼辛葡甲胺10～80％(W/W)；c、稀释剂加至100％(W/W)；使用时，兑注射用水溶解，肌内或皮下注射。

制剂(4)：

a、青霉素G钾或钠或氨苄青霉素钠或羟氨苄青霉素钠，b、β-内酰胺酶抑制剂，c、双氯酚酸钠或安乃近；使用时兑水溶解，肌内或皮下注射。

制剂(5)：

a、氟苯尼考，b、酮洛芬；使用时，用甘油三乙酸酯/二甲基乙酰胺溶解，皮下或肌内注射。

制剂(6)：

a、泰乐菌素类抗生素，b、酮洛芬；使用时，兑入甘油三乙酸酯/二甲基乙酰胺溶解，皮下或肌内注射。

具体实施方式

下面用实例说明本发明，但实例不限制本发明的权利要求范围。本发明的权利要求范围依据权利要求书而定。

实例1、青霉素G钠盐/普鲁卡因青霉素/吲哚美辛复方长效粉针注射剂

a、吲哚美辛/PEG10000(1∶2)固体分散体的制备：将1份重量的吲哚美辛与2份重量的PEG 10000混合，加热至PEG完全熔化，加入1份体积的乙醇，搅拌至液体透明后，在搅拌条件下降温，待液体完全凝固，自然干燥或减压干燥，除去乙醇，即得含吲哚美辛/PEG 10000(1∶2，重量比)的固体分散体；粉碎，即得含吲哚美辛的固体分散体微粉。

b、制剂制备：取盐酸丁卡因、青霉素G钠盐、含吲哚美辛/PEG10000的固体分散体微粉和普鲁卡因青霉素，按1∶6∶18∶30(重量之比)的比例混合，分装，每瓶装量为1～10g，即得含吲哚美辛与青霉素的复方粉针剂。

实例2、含阿司匹林/青霉素G钠的粉针剂

将青霉素G钠与阿司匹林精氨酸盐按0.6∶1(重量比)的比例混合，分装，装量为1.6g/瓶。使用时，加3～4ml注射用水溶解，肌肉注射，注射剂量为3～4ml/50公斤体重。

实例3、含头孢噻肟钠/安乃近粉针剂

头孢噻肟钠与安乃近以2∶0.5的比例混匀，分装，装量为1.25～2.5g/瓶，使用时，每瓶加注射用水3～4ml，溶解后，肌注，每次用量为1.25～2.5g/50公斤体重。

实例4、含双氯酚酸/PEG10000的粉针剂

取100g双氯酚酸，加入到已熔化的200gPEG10000中，再加入100ml乙醇，待完全溶解后，冷却，减压干燥，得含双氯酚酸/PEG10000(1∶2)的固体分散体。粉碎，得含双氯酚酸/PEG10000(1∶2)的固体分散体微粉。分装，每瓶装量为0.45g。使用时，加注射水2ml，制成混悬液，皮下或肌肉注射，40～70公斤体重注射剂量为2ml，24～48小时注射一次。

实例5、青霉素G钠/普鲁卡因青霉素/双氯酚酸钠复方粉针剂

将青霉素G钠、普鲁卡因青霉素、双氯酚酸钠和盐酸丁卡因微粉，按1∶8∶0.8∶0.24的比例混合，分装，每瓶装量为1.25g，使用时，每瓶加注射用水2～3ml，混匀后，肌注，每次用量为1.25g～1.5g/50公斤体重，12～24小时注射一次。

实例6、含吲哚美辛/PVP的粉针剂

取100g吲哚美辛、200g PVP，加入2～300ml乙醇，加热溶解后，冷却，减压干燥，得含吲哚美辛/PVP(1∶2)的固体分散体。粉碎，得含吲哚美辛/PVP(1∶2)的固体分散体微粉。分装，每瓶装量为0.45g。使用时，加注射水2ml，制成混悬液，皮下或肌肉注射，40～70公斤体重注射剂量为2ml，24～48小时注射一次。

实例7、含酒石酸泰乐菌素和阿司匹林精氨酸盐的注射剂

将酒石酸泰乐菌素和阿司匹林精氨酸盐，按1∶1～2混合，分装，使用时兑注射用水制备成液体，肌注，50公斤体重使用剂量为1～3g。

实例8、含阿莫西林钠/克拉维酸钾/双氯酚酸钠的粉针剂

取1g阿莫西林钠、0.2g克拉维酸钾、0.05g双氯酚酸钠、0.2g PVP混匀，分装于10ml西林瓶中。使用时，加注射用水9ml溶解后，经皮下或肌内注射本液体6～10ml/50公斤体重。

实例9、含头孢噻呋钠/双氯酚酸钠的粉针剂

将头孢噻呋钠与双氯酚酸钠按2∶1比例均匀混合，并加入适量PVP，分装于10ml西林瓶中，每瓶装有头孢噻呋钠0.5g、双氯酚酸钠0.25g。使用时，加注射用水9ml溶解后，经皮下或肌内注射本液体2～6ml/50公斤体重。

实例10、含青霉素G钾盐/双氯酚酸钠的粉针剂

将青霉素G钾盐与双氯酚酸钠按0.6∶0.05(W/W)的比例均匀混合，分装于5ml西林瓶中，每瓶装量为0.65g，使用时，加注射用水2～3ml溶解后，经皮下或肌内注射本液体2～3ml/50公斤体重。

实例11、含酒石酸泰乐菌素/酮洛芬的注射剂

取酒石酸泰乐菌素与酮洛芬按1∶0.1(W/W)混匀，分装于西林瓶中，装量为1g/瓶或2g/瓶；使用时，加入4～6倍量的溶剂(甘油三乙酸酯/二甲基乙酰胺＝8∶1)，制备成液体，经皮下注射，给药剂量为酮洛芬1～2mg/kgb.w.，酒石酸泰乐菌素10～30mg/kgb.w.。

实例12、含氟苯尼考/酮洛芬的注射剂

取氟苯尼考与酮洛芬按1∶0.1(W/W)混匀，分装于西林瓶中，装量为1g/瓶或2g/瓶；使用时，加入5～10倍量的溶剂(甘油三乙酸酯/二甲基乙酰胺＝8∶2)，制备成液体，用于动物细菌性感染性疾病的防治，经皮下注射，给药剂量为酮洛芬1～2mg/kgb.w.，氟苯尼考10～30mg/kgb.w.。

实例13、含氨苄青霉素、舒巴坦和双氯酚酸钠的注射剂

取氨苄青霉素钠、舒巴坦(钠盐)和双氯酚酸钠按1∶0.5∶0.1(W/W/W)的比例混匀、分装，每瓶装量1.6g；使用时兑注射用水溶解，肌内或皮下注射，以氨苄青霉素计算为10～20mg/公斤体重。

实例14、含氨苄青霉素、舒巴坦和安乃近的注射剂

取氨苄青霉素钠、舒巴坦(钠盐)和安乃近按1∶0.5∶1(W/W/W)的比例混匀、分装，每瓶装量1.6g；使用时兑注射用水溶解，肌内或皮下注射，以氨苄青霉素计算为10～20mg/公斤体重。

实例15、含头孢噻呋钠/安乃近的粉针剂

将头孢噻呋钠与安乃近按1∶3比例均匀混合，并加入适量PVP，分装于5ml西林瓶中，每瓶装有头孢噻呋钠0.2g、安乃近0.6g。使用时，加注射用水2～3ml溶解后，经皮下或肌内注射本液体1～3ml/20～60公斤体重。

实例16、含青霉素G钾盐/安乃近的粉针剂

将青霉素G钾盐与安乃近按0.6∶0.5(W/W)的比例均匀混合，分装于5ml西林瓶中，每瓶装量为1.1g，使用时，加注射用水2～3ml溶解后，经皮下或肌内注射本液体2～3ml/50公斤体重。

Claims

1、一种含非甾体抗炎药物的兽用粉针注射剂或复方粉针注射剂，其特征在于制剂为固体状态，使用时，将制剂用注射用水或其它液体介质(包括：1，2-丙二醇、聚乙二醇200-600、甲醛缩甘油、甘油三乙酸酯，它们可一种以上一起使用，还可与二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮等助溶剂一起使用)溶解或分散，制备成溶液或混悬液，经皮下或肌内注射给药；制剂组成为：a、抗微生物药物0～90％(W/W)；b、非甾体抗炎药物或含非甾体抗炎药的固体分散体4～100％(W/W)；c、稀释剂加至100％(W/W)。

2、依据权利要求1所述，其特征在于所述的固体分散体是由水溶性载体材料或非水溶性载体材料与非甾体抗炎药物组成；优选的水溶性载体材料或非水溶性载体材料包括：分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖类(包括糖醇类化合物)、氢化蓖麻油(HCO)。

3、依据权利要求1和2所述，其特征在于选择的制剂组成及制备方法为：

a、固体分散体的制备：将非甾体抗炎药物与PEG或PVP或HCO或PVP/HCO混合，加入少量溶媒，加热至液体透明时，在搅拌条件下降温，待液体凝固或半固化后，自然干燥或减压干燥，除去溶媒，即得含非甾体抗炎药物/PEG或PVP或HCO或PVP/HCO(1∶0.5～5，重量比)的固体分散体，粉碎，即得含非甾体抗炎药物的固体分散体微粉。

b、制剂制备：取上述制备的含非甾体抗炎药物的固体分散体微粉，与抗微生物药物按一定的比例混合，分装(每瓶适宜装量为1～30g)，即得含非甾体抗炎药物与抗微生物药物的复方粉针剂。

4、依据权利要求1～3所述，其特征在于所述的非甾体抗炎药物包括解热镇痛药和抗炎药。优选的非甾体抗炎药为：水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、邻氨基苯甲酸、烯醇酸、链烷酮；特别优选的非甾体抗炎药为：双氯酚酸或其钠盐、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡罗昔康、苄达明、替诺喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸或其钠盐、安乃近、阿司匹林精氨酸盐、氟尼辛葡甲胺。

5、依据权利要求1～3所述，其特征在于所述的抗微生物药物包括抗菌药物和抗病毒药物。所述的抗菌药物优选：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、四环素类、酰胺醇类(氯霉素类)、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、其它类抗生素(如去甲万古霉素、可林霉素类、磷霉素、多粘菌素)；所述的抗病毒药优选：阿昔洛韦、伐昔洛韦、利巴韦林、阿糖腺苷、吗啉胍、金刚烷胺、甲基金刚烷胺、更昔洛韦、万乃洛韦、潘昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定。

6、依据权利要求1～5所述，其特征在于优选的制剂组成、制备方法及使用方法如下：

b、制剂制备：取以上含吲哚美辛或双氯酚酸的固体分散体微粉，与头孢菌素类或青霉素类按1∶1～10(重量之比)的比例混合，分装，每瓶装量为130g，即得含吲哚美辛或双氯酚酸与头孢菌素类或青霉素类的复方粉针剂。

c、应用方法：以上制备的复方粉针剂为兽用制剂，具有抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的作用，同时具有解热、镇痛、抗炎等功效。使用时，将本剂用注射用水分散，制备成混悬液，皮下或肌内注射，药效持续时间可达12小时以上。

7、依据权利要求1～5所述，其特征在于优选的制剂组成、制备方法及使用方法如下：

c、应用方法：以上制备的复方粉针剂为兽用制剂，具有抗革兰氏阳性细菌和部分革兰氏阴性细菌的作用，同时具有解热、镇痛、抗炎等功效。使用时，将本剂用注射用水分散，制备成混悬液，皮下或肌内注射，药效持续时间可达24小时以上。

8、依据权利要求1、4和5所述，其特征在于选择的制剂组成为：a、水溶性抗菌药物20～90％(W/W)；b、安乃近或阿司匹林精氨酸盐或双氯酚酸钠10～80％(W/W)；c、稀释剂加至100％(W/W)。

9、按权利要求8所述，其特征在于选择的制剂组成为：a、青霉素G钾或钠盐或头孢噻呋钠，b、双氯酚酸钠或安乃近，c、还可加入止痛剂；使用方法为：用于动物细菌性感染疾病的防治，使用时兑注射用水溶解，皮下或肌内注射，使用剂量为青霉素G钾或钠盐10～15mg/kgb.w.，头孢噻呋钠1～5mg/kgb.w.，双氯酚酸钠1～2mg/kgb.w.，安乃近5～15mg/kgb.w.。

10、依据权利要求2和4所述，其特征在于优选的固体分散体组成为：a、吲哚美辛或双氯酚酸或酮洛芬20～50％(W/W)；b、PVP或分子量大于1000的PEG 50～80％(W/W)。

11、依据权利要求9所述，其特征在于所述的固体分散体用于兽用粉针剂的制备，制剂组成为：a、含吲哚美辛或双氯酚酸或酮洛芬的固体分散体10～100％(W/W)；b、抗微生物药物0～90％(W/W)；c、稀释剂加至100％(W/W)；使用时，与水或其它液体介质混合，制备成液体，皮下或肌内注射，使用剂量为：1～5mg酮洛芬或双氯酚酸或吲哚美辛/kgb.w.。

12、依据权利要求1、4和5所述，其特征在于复方粉针剂组成为：青霉素类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂类/非甾体抗炎药物＝1∶0.2～2∶0.02～2(W/W)；制剂中还可加入其它助剂，如局部止痛剂、PVP或PEG等助剂；本剂使用时加入溶剂(如水或机体可耐受的有机溶剂)或分散介质制备成液体，经皮下或肌内注射，用于动物细菌性感染疾病的防治。

13、依据权利要求1、4和5所述，其特征在于：

(1)该粉针剂由泰乐菌素类抗生素或氟苯尼考或泰乐菌素类抗生素和氟

苯尼考与非甾体抗炎药物组成；

(2)在该复方粉针剂中泰乐菌素类抗生素或氟苯尼考的含量为20～95％

(W/W)，非甾体抗炎药物的含量为2～50％(W/W)，其余为助剂；

(3)本制剂用于动物细菌性感染疾病或/和支原体感染疾病的防治，使用

时将粉针剂与分散介质混合制备成液体，皮下或肌内注射，给药剂

量为非甾体抗炎药物1～10mg/kgb.w.，泰乐菌素类抗生素或氟苯尼考

5～30mg/kgb.w.；

(4)用于分散本粉针剂的分散介质选择以下两种：a、水、1，2-丙二醇、

聚乙二醇200-600、甲醛缩甘油，它们可一种以上一起使用，还可加

入助溶剂(如二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮)；b、甘油三乙酸酯

或辛-癸酸三甘油酯，还可加入助溶剂如甲醛缩甘油、二甲基乙酰胺

或N-甲基-吡咯烷酮。