CN115403568A - 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供的喹唑啉类化合物的结构如通式(Ⅰ)所示。本发明的化合物分子，可以靶向于Aurora A，并与其通过共价键偶联，且对其具有明显的抑制活性。化合物分子选择性强，结合能力高，生物活性好，具备开发成抑制Aurora A进而治疗疾病的药物的前景；通式(Ⅰ)如下所示：

Description

一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
极光激酶(Aurora kinase)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，包括三种亚型，分别为Aurora A，Aurora B和Aurora C。研究表明，Aurora激酶在细胞有丝分裂过程中，参与调节纺锤体检查点识别、中心体成熟、纺锤体组装、染色质排列分离以及胞质分离等过程。但在过去十年，先后有20余个Aurora A激酶抑制剂或由于QT间期延长、或骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、或患者受益有限等原因以临床失败而告终。目前全球尚无Aurora激酶抑制剂被批准上市。研究表明，高选择性的Aurora A激酶抑制剂，骨髓毒性会降低；且选择性越强，骨髓毒性越低，是成药的关键。目前已有的Aurora A抑制剂大部分是基于ATP结合口袋设计得到的，具有潜在的脱靶毒性且易产生耐药性。传统的小分子药物与靶蛋白结合的典型模式，是基于氢键、范德华力、疏水作用、π-π堆积作用、盐桥等较弱的非共价相互作用。不同于非共价抑制剂，共价抑制剂是一类可以与靶标共价键结合的化合物，其与靶标的结合模式具有优于非共价抑制剂结合模式的特点，如可以通过与靶标共价结合在体内具有更长的作用时间，减少给药剂量，提高患者依从性等。共价抑制剂正在快速发展，已逐渐成为抗肿瘤领域的研究热点，它与靶点的特殊结合方式也使其在克服耐药性方面具有一定的优势。共价抑制剂通过与靶蛋白共价结合，可以在一定程度上减少耐药性的产生。基于此，本发明解决的技术问题是提供一种可作为Aurora A抑制剂的化合物，特别是共价抑制剂的化合物及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
本发明的第一方面，提供了一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于，结构式如下：
Figure BDA0003856456110000011
其中，
R1选自取代或者未取代的杂环，-NH-(CnH2n)-R4，-O-(CnH2n)-R4，-S-(CnH2n)-R4的一种；所述n选自0-3的整数，所述R4选自取代或者未取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种；
R2选自卤素，-R5，-NO2，-N(R5)2，-O-R5中的一种；R5各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R6取代的C1-3烷基；各R6独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；
R3选自-N(R7)2，-OR7，-NHC(O)CH＝CHR7，-NHC(O)CH2CH2R7中的一种；所述R7各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R8取代的C1-3烷基；各R8独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；
A选自环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种。
优选地，当R1选自取代或者未取代的杂环时，所述杂环包括杂环烷基、杂环烯基、杂环炔基、或杂芳基的一种。
优选的，R1选自的所述杂环是饱和的或者不饱和的。
优选地，R1选自的所述杂环为4-9元环，更优选为4-8元环，更优选为4-7元，更进一步优选为5-6元环。
优选地，R1选自的所述杂环是含氮杂环。
优选地，R1选自的所述杂环是含氮4-9元环，更优选为含氮4-8元环，更优选为含氮4-7元环，更进一步优选为含氮5-6元环。优选地，所述含氮4-9元环包含但不限于吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并嘧啶基，苯二氮卓基，苯并噁唑基的一种。优选地，所述含氮5-6元环包含但不限于吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，三氮唑基，四氮唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基的一种。
优选地，所述杂环不含氮原子。
优选地，所述5-6元环还可以为噻吩基或呋喃基的一种。
优选地，R1选自的所述杂环是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基的一种。
优选地，R1选自的杂环是取代的或者未取代的。当所述杂环被取代时，所述R1环上H原子各自独立地任选被-R9，卤素，-NO2，-CN，-CX3，-CX2R9，-CX(R9)2，-C(R9)＝C(R10)2，-C≡C-R9，-OR9，-SR9，-S(O)R9，-SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(R9)2，-OCO2R9，-OC(O)N(R9)2，-OC(O)R9，-CO2R9，-C(O)R9，-C(O)N(R9)2，-C(＝NR9)-N(R10)2，-C(＝NR9)-OR10，-NR9C(＝NR10)-N(R11)2，-NR9SO2R10，-NR9SO2N(R10)2，-P(O)(R9)2，-P(O)(OR9)2中的一种取代；所述的各R9，R10以及R11各自独立地选自H、或者任选被1，2，3个R12取代的C1-3烷基的一种；各R12独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3的一种；所述X是卤素。
优选地，所述R1选自的杂环上的取代基选自-R9，-SO2R9，-C(O)OR9，-C(O)N(R9)2的一种；所述的R9各自独立地选自H、或者任选被1，2，3个R12取代的C1-3烷基；各R12独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3的一种。
优选地，所述R1选自的杂环上的取代基选自-R9，-SO2R9，-C(O)OR9，-C(O)N(R9)2的一种；所述的R9各自独立地选自H、或者任选被1，2，3个R12取代的C1-3烷基；各R12独立地选自卤素。
优选地，所述R1选自的杂环上的取代基选自甲基，三氟甲磺酰基，甲磺酰基，甲酸甲酯基，甲酰胺基的一种。
优选地，当所述R1选自取代或者未取代的杂环时，通过杂环上的杂原子(如N原子、O原子或S原子)与通式(Ⅰ)中的喹唑啉基连接。
优选地，当所述R1选自取代或者未取代的杂环时，所述取代基的位置可以位于杂环的任意位置上。优选地，当所述杂环是含氮杂环时，所述取代基的位置位于氮原子上，或氮原子的邻位或对位上；或者其他杂原子(如果存在)的邻位或对位上。优选地，当所述杂环不含氮，所述取代基位于杂原子的邻位或对位上。
优选地，当所述R1选自-NH-(CnH2n)-R4，-O-(CnH2n)-R4或-S-(CnH2n)-R4的一种时，所述n选自0、1、2或3。
优选地，当所述R1选自-NH-(CnH2n)-R4，所述n选自0、1、2或3。
优选地，所述n选自0。
优选地，所述R4选自的取代或者未取代的环是3-8元环，更优选为3-7元环、更优选为3-6元环、更进一步优选为3-5元环。
优选地，所述R4选自的取代或者未取代的环是环烷基，环烯基、环炔基、芳基的一种。
优选地，所述R4选自的取代或者未取代的环是环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己环，环庚烷的一种。
优选地，所述R4选自的环是未取代的。
优选地，所述R4选自的环是取代的。优选地，所述R4环上H原子各自独立地任选被-R13，卤素，-NO2，-CN，-CX3，-CX2R13，-CX(R13)2，-C(R13)＝CR(R14)2，-C≡C-R13，-OR13，-SR13，-S(O)R13，-SO2R13，-SO2N(R13)2，-N(R13)2，-OCO2R13，-OC(O)N(R13)2，-OC(O)R13，-CO2R13，-C(O)R13，-C(O)N(R13)2，-C(＝NR13)-N(R14)2，-C(＝NR13)-OR14，-NR13C(＝NR14)-N(R15)2，-NR13SO2R14，-NR13SO2N(R14)2，-P(O)(R13)2，-P(O)(OR13)2中的一种取代；所述的各R13，R14以及R15各自独立地选自H、或者任选被1，2，3个R16取代的C1-3烷基的一种；各R16独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3的一种；所述X是卤素。优选地，所述R4上的取代基的位置可以位于环的任意位置上。
优选地，所述R1选自吗啉基，甲基哌嗪基(如N-甲基哌嗪基)，三氟甲磺酰基哌嗪基(如N-三氟甲磺酰基哌嗪基)，甲磺酰基哌嗪基(如N-甲磺酰基哌嗪基)，环丙氨基，环戊氨基，甲酸甲酯哌啶基(如2-甲酸甲酯-哌啶-基、3-甲酸甲酯-哌啶-基、4-甲酸甲酯-哌啶-基)，甲酰胺吡咯烷基(如2-甲酰胺-吡咯烷基、3-甲酰胺-吡咯烷基)，吡咯烷基的一种。
优选地，所述R2选自H，-Me，-Et，-Pr，卤素，-NH2，-OH，-NO2，-OMe，-OEt，-OPr，-CR6，CH(R6)2，CH2R6中的一种；各R6独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3。
优选地，所述R2选自H，-Me，-Et，-Pr，卤素，-NH2，-OH，-NO2，-OMe，-OEt，-OPr，-CX3，CHX2，CH2X，中的一种；X选自氟、氯、溴、碘的一种。
优选地，R2选自H，-CH3，卤素(氟、氯、溴、碘)，-NH2，-OH，-NO2，-OMe，-CX3中的一种。所述X是卤素。
优选地，R3选自-N(R7)2，-OR7，-NHC(O)CH＝CHR7，-NHC(O)CH2CH2R7的一种；所述R7各自独立地选自H、或者选自任选被1、2、3个R8取代的C1-3烷基；各R8独立地选自-CH3。
优选地，R3选自-NHC(O)CH＝CHR7；所述R7各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R8取代的C1-3烷基；各R8独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3。
优选地，R3选自-NH2，-OH，-NHC(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH2CH3中的一种。
优选地，A是饱和的或者不饱和的。
优选地，A含有或者不含有杂原子。
优选地，A为4-9元环，优选为4-8元环，优选为4-7元环，更进一步优选为5-6元环。优选地，所述5-6元环包括但不限于苯环，吡啶，嘧啶，吗啉，环戊烷，环己烷，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯烷，吡唑，噻唑，三氮唑，四氮唑，哌啶，哌嗪，哒嗪，吡嗪的一种。
优选地，A选自苯环，吡啶或嘧啶中的一种。
优选地，所述R2和R3可以位于A环的任意位置上。优选地，所述R2和R3分别位于A环的不同位置上。优选地，所述R2和R3在A环上的位置可以相邻、相对、或者是间隔1位、2位、3位、4位或5位。
优选地，A是5元环，A与喹唑啉相连的位置记为1位，顺时针分别标为2、3、4、5；R3位于A环位于2、3或4位；R2位于环A的未连接R3的其他任意位置上。
优选地，A是5元环，A与喹唑啉相连的位置记为1位，顺时针分别标为2、3、4、5；R3位于A环的2、3或4位；R2位于A环的4(当R3不位于4位时)或5位。
优选地，A是6元环，A与喹唑啉相连的位置记为1位，顺时针分别标为2、3、4、5、6；R3位于A环位于2、3或4位；R2位于环A的未连接R3的其他任意位置上。
优选地，A是6元环，A与喹唑啉相连的位置记为1位，顺时针分别标为2、3、4、5、6；R3位于A环的2、3或4位；R2位于A环的5或6位。
优选地，所述通式(Ⅰ)，R1选自吗啉基，甲基哌嗪基(如N-甲基哌嗪基)，三氟甲磺酰基哌嗪基(如N-三氟甲磺酰基哌嗪基)，甲磺酰基哌嗪基(如N-甲磺酰基哌嗪基)，环丙氨基，环戊氨基，甲酸甲酯哌啶基(如2-甲酸甲酯-哌啶-基、3-甲酸甲酯哌啶-基、4-甲酸甲酯哌啶-基)，甲酰胺吡咯烷基(如2-甲酰胺-吡咯烷基、3-甲酰胺-吡咯烷基)，吡咯烷基的一种；
R2选自H，-CH3，卤素，-NH2，-OH，-NO2，-OMe，-CX3中的一种；所述X是卤素；
R3选自-NH2，-OH，-NHC(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH2CH3中的一种；和
A选自苯环、吡啶或嘧啶中的一种。
优选的，所述化合物选自以下结构式的任一种：
Figure BDA0003856456110000031
Figure BDA0003856456110000041
Figure BDA0003856456110000051
本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述化合物的方法，合成路线如下：
Figure BDA0003856456110000052
所述R1、R2、R3和A如本发明第一方面所定义。所述R'选自H、或者任选被1、2、3个R17取代的C1-5烷基；各R17独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3。所述R各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R18取代的C1-5烷基；各R18独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；任选地，两个R还可以互相连接，从而与
Figure BDA0003856456110000053
形成环状结构；所述X是卤素；即包括氟，氯，溴和碘。
优选地，所述R'选自H，或者未取代的C1-5烷基。
优选地，所述R各自独立地选自H，或者未取代的C1-5烷基；任选地，两个R互相连接，从而与
Figure BDA0003856456110000054
形成环状结构。优选地，两个R互相连接，从而与
Figure BDA0003856456110000055
形成5-9元环；更优选是5-8元环；进一步优选为5-7元环；更进一步优选为5-6元环。
优选地，所述
Figure BDA0003856456110000056
结构选自
Figure BDA0003856456110000057
或者
Figure BDA0003856456110000058
优选地，当所述R3不是氨基时，所述化合物9的合成路线如下：
Figure BDA0003856456110000059
优选地，所述
Figure BDA0003856456110000061
结构选自
Figure BDA0003856456110000062
或者
Figure BDA0003856456110000063
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包括发明第一方面所述的下列物质中的至少一种：a)化合物，b)所述化合物在药学上可接受的盐，c)所述化合物的水合物，d)所述化合物的溶剂化物，e)所述化合物的多晶型物，f)所述化合物的互变异构体，g)所述化合物的前药；和至少一种药学上可接受的载体。
优选地，所述药物组合物用于抑制Aurora激酶。
优选地，所述药物组合物还包含至少一种具有Aurora激酶抑制活性的其他成分。
优选地，所述组合物还包含至少一种能够治疗和/或预防和/或延缓疾病进程和/或减轻疾病症状和/或辅助治疗和/或处理增殖性疾病的其他成分。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药在制备Aurora激酶抑制剂的用途。
本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述化合物、或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药，或本发明第三方面所述药物组合物在制备治疗增殖性疾病和/或预防增殖性疾病和/或延缓增殖性疾病的进程和/或减轻增殖性疾病的症状和/或辅助治疗增殖性疾病和/或处理增殖性疾病的药物的用途。
根据本发明的前述方面，优选地，所述Aurora激酶是Aurora A激酶、Aurora B激酶、和/或Aurora C激酶。优选地，所述抑制是选择性抑制Aurora A激酶。
根据本发明的前述方面，优选地，所述抑制是共价抑制。
根据本发明的前述方面，优选地，当R3具有丙烯酰胺结构(例如选自-NHC(O)CH＝CHR7)，所述抑制是共价抑制。
根据本发明的前述方面，优选地，所述抑制是选择性共价抑制Aurora A激酶。
根据本发明的前述方面，优选地，所述选择性指的是主要抑制Aurora A激酶。
根据本发明的前述方面，优选地，所述选择性指的是，本发明第一方面所述化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药针对Aurora A激酶的抑制活性高于针对Aurora B激酶、或者Aurora C激酶的抑制活性，优选针对AuroraA激酶的抑制活性比针对Aurora B激酶、或者Aurora C激酶的抑制活性高了20％、50％、80％、100％、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或者更多倍。
根据本发明的前述方面，优选地，所述选择性指的是，发明第一方面所述化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药针对Aurora A激酶的IC50值低于针对Aurora B激酶、或者Aurora C激酶的IC50值。优选地，IC50(Aur B或Aur C)/IC50(Aur A)大于2、大于5、大于10、大于20、大于50、大于100、大于150、大于200、大于300、大于400、大于500、大于600、大于700、大于800、大于900、大于1000或者更多。
根据本发明的前述方面，优选地，所述增殖性疾病包括但不限于选自肿瘤，风湿性疾病，慢性炎症，传染性单核细胞增多症的至少一种。
根据本发明的前述方面，优选地，所述增殖性疾病包括但不限于选自以下的至少一种：胃癌，结直肠癌，肺癌(如肺腺癌)，乳腺癌，肝癌，前列腺癌，甲状腺癌，胰腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，白血病，肺纤维化，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，非淋巴网状系统肿瘤，冷球蛋白血症，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，单核细胞白血病，半分子病，原发性巨球蛋白血症，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，毛细胞白血病，霍奇金淋巴瘤，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，视网膜母细胞瘤，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌、骨髓瘤或骨组织恶性肿瘤(如骨肉瘤)。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的化合物分子，可以靶向于Aurora A，对其具有明显的抑制活性；化合物分子选择性强，结合能力高，生物活性好，可以减少服用药物的剂量，从而提高患者服药依从性；对癌细胞具有较好的选择性，从而显著提高安全性并降低毒副作用。更进一步地，本发明的部分化合物因其具有丙烯酰胺键，可以通过化学弹头近距离接近靶标的活性残基，并与靶标通过共价键偶联，从而提高化合物在体内作用的长效性、进一步减少给药剂量，从而进一步提高患者用药依从性；所述长效性也能够预防耐药性的产生；所述共价结合模式还有助于靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性，从而进一步降低毒副作用。因此该类化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、互变异构体、前药，或所述药物组合物可用于治疗和/或预防和/或延缓疾病进程和/或减轻疾病症状和/或辅助治疗和/或处理增殖性疾病。
附图说明
图1是效果例3的化合物对Aurora A激酶的结合能力的检测结果图；各曲线对应的浓度从上到下依次递减；图1A是A30对照化合物的结果图；图1B是A12的结果图；图1C是A23的结果图。
图2是效果例4的化合物的高分辨质谱图；图2A是Aurora A激酶的质谱图；图2B是Aurora A激酶+A12的质谱图。
图3是效果例6的化合物的裸鼠实验结果图；图3A是肿瘤的实物图；图3B显示肿瘤的体积；图3C显示肿瘤的重量；图3D显示小鼠的体重。图中*表示表示P<0.05；ns表示无显著性差异。
图4是效果例6的化合物的裸鼠实验结果图；图4A显示小鼠各脏器的重量；图4B是HE染色切片图。图中*表示表示P<0.05；ns表示无显著性差异。
具体实施方式
下面对上述的发明作进一步的说明。
除非另有说明，本发明的术语具有下述含义。
“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基；尤其是例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(例如，正丙基和异丙基)，丁基(例如，正丁基，异丁基，叔丁基)，戊基(例如，正戊基，异戊基，新戊基)，正己基等。其中，在各取代烷基或烷基取代的基团中，烷基定义同上。
“任选”指的是可选，可不选。如“任选被1、2、3个取代基取代”指的是可以被1、2、3个取代基取代，也可以不被任何取代基取代(即保留原本的H原子)。
“有效量”指的是在给予需要这样的治疗和/或预防和/或延缓疾病进程和/或减轻疾病症状和/或辅助治疗和/或处理增生性疾病的哺乳动物时，足以有效治疗和/或预防和/或延缓疾病进程和/或减轻疾病症状和/或辅助治疗和/或处理增生性疾病的通式化合物的量。有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在、和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的药剂的有效量的确定。
在本发明的一些实施方式中，针对哺乳动物，其有效量为0.01-1000mg/kg，优选为0.1-100mg/kg，进一步优选为0.5-50mg/kg。非限制性的实例可以是针对小鼠，其有效量为0.01-1000mg/kg，优选为0.1-100mg/kg，进一步优选为0.5-50mg/kg，更进一步优选为5-30mg/kg。非限制性的实例可以是针对有需要的人类，其有效量0.01-1000mg/kg，优选为0.1-100mg/kg，进一步优选为0.5-50mg/kg，更进一步优选为0.5-5mg/kg。
“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：
(Ⅰ)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；
(Ⅱ)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或
(Ⅲ)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
在许多情况下，本发明的化合物能够由于氨基和/或羧基基团、酸根、或与此类似的基团的存在而形成酸和/或碱性盐。
本发明的化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2,1977中。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由衍生酸加成盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由衍生酸加成盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸等。衍生酸加成盐的无机酸和有机酸尤其选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸。
该组合物优选被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指的是适于用作给予人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每一单位含有计算出用以产生所需要的治疗有效的活性物质的预定的量以及相关的合适的药用赋形剂(如片剂、胶囊、安瓿)。通式(I)的化合物在广泛的剂量范围内是有效的并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位包含10mg至2g的通式(I)或(II)化合物，更优选为10至700mg，而对于肠胃外给药，优选为10至700mg的通式(I)或(II)化合物，更优选为50至200mg。然而，应当明了，实际给予的通式(I)或(II)化合物的量将由医师根据有关的情况来确定，包括要治疗的病症，选择的给药途径，给予的实际化合物以及其相对活性，各个患者的年龄、体重、以及反应，患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂(或载体)进行混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明的化合物的均匀混合物。当称这些预配制组合物为均匀的时候，它是指活性组分被均匀分散在整个组合物中，以致组合物可以容易地被细分成相同有效的单位剂型如片剂、丸剂以及胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或用其它方式被复合以提供一种具有延长作用优点的剂型，或保护片剂或丸剂免受胃中酸性条件的作用。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者具有在前者之上的外皮的形式。可以用肠溶层来分隔两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中的崩解以及允许内成分完整进入十二指肠或被延迟释放。各种材料可以用于这样的肠溶层或涂层，上述材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料如虫胶、十六烷醇、以及醋酸纤维素的混合物。
用于吸入法或吹入法的组合物包括在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述的适宜的药用赋形剂。优选的，通过口服或鼻呼吸途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化在优选的药学可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于面罩帐状物、或间歇正压呼吸机。可以由以适当方式递送剂型的装置，优选口服或鼻途径，给予溶液、混悬剂、或散剂组合物。
本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。一般来说，溶剂化物或水合物的形式与非溶剂化的或非水合的形式等同，并涵盖在本发明的范围内。本发明中的某些化合物有可能存在多晶体或无定形的形式。总的来说，所有的物理形式具有同等的用途，并且涵盖在本发明的范围内。
本发明还包括所述化合物的前药。前药是一个药理物质(药物)，由母体药物衍生而来。一旦进入体内，前药就被代谢转变成母体药物。前药可通过对母体药物的一个或多个官能团进行取代而制备，其取代基团在体内将被降解而释放出母体化合物来。前药的制备和使用可在T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中找到。
本发明的药物组合物可口服，针剂注射，喷雾吸入，皮外用，直肠用，鼻腔用，阴道用，腹腔用，或通过植入储液囊或透皮贴剂等途径而使用。
本发明提供用一种抑制Aurora激酶(如Aurora A激酶、和/或Aurora B激酶、和/或Aurora C激酶)的方法，包括将有效量的上述的由通式(I)的化合物，或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药，或者包括通式(I)的化合物，或其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、前药的药物组合物用于抑制AuroraA激酶。
所述“抑制Aurora激酶(如Aurora A激酶、和/或Aurora B激酶、和/或Aurora C激酶)活性”术语意味着，Aurora激酶(如Aurora A激酶、和/或Aurora B激酶、和/或Aurora C激酶)活性一旦与本发明得喹唑啉类衍生物接触，其活性相对于没有与该化合物接触的情况下有所下降。优选地，通过抑制Aurora激酶(如Aurora A激酶、和/或Aurora B激酶、和/或Aurora C激酶)活性，抑制肿瘤细胞生长。
本发明将效果例，验证了本发明所述化合物可以靶向于Aurora A，对其具有明显的抑制活性；化合物分子选择性强，结合能力高，生物活性好，可以减少服用药物的剂量，从而提高患者服药依从性；对癌细胞具有较好的选择性，从而显著提高安全性并降低毒副作用。进一步地，经表面等离子体共振光谱实验和氢氘交换高分辨质谱实验，本发明还验证了R3位上连接有丙烯酰胺结构的化合物，基于其富含电子的化学弹头，可以近距离接近靶标中的活性残基，能够并与靶标通过共价键偶联，从而提高化合物在体内作用的长效性、进一步减少给药剂量，从而进一步提高患者用药依从性；所述长效性也能够预防耐药性的产生；所述共价结合模式还有助于靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性，从而进一步降低毒副作用。从而为Aurora A共价抑制剂的研发、共价抑制的机制研究、以及Aurora激酶相关药物的开发提供了创新的思路。共价抑制剂的相关文献可见Nat.Rev.DrugDiscov.2011,10(4),307-317；Drug Discov.Today 2015,20(9),1061-1073；Eur.J.Med.Chem.2017,138,96-114；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2016,55(43),13408-13421；Expert Opin.Drug Discov.2012,7(7),561-581；Curr.Opin.Chem.Biol.2017,39,54-63。
本发明所描述的化学反应和制备方法可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护基团，通过利用其他已知的试剂，或将反应条件做一些常规的修改。
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
下面将结合本发明实施例具体介绍本发明实质性内容，但以下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其它化合物的制备。
实施例1
2-(2-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(A1)的制备
Figure BDA0003856456110000091
步骤1：4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2a)的制备
Figure BDA0003856456110000092
将4-氟-2-硝基苯甲酸(1a)(9.25g,50mmol)溶于100mL无水甲醇中，于冰水浴条件下缓慢滴加二氯亚砜(29.74g,250mmol)，滴加完毕后将反应移至70℃中回流过夜。TLC监测反应，待反应完全后，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析得淡黄色液体2a(9.28g,产率93.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.6,7.5,2.5Hz,1H),3.92(s,3H).MS(ESI+APCI)m/z 200.06[M+H]+.
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3a)的制备
Figure BDA0003856456110000101
将2a(8.96g,45mmol)溶于DMF(100mL)，缓慢滴加N-甲基哌嗪(15.78g,157.5mmol)，室温下反应过夜。TLC监测反应，反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到目标产物3a。反应定量转化，按100％产率投入下一步反应。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,4H),3.48-2.86(m,4H).MS(ESI+APCI)m/z 280.22[M+H]+.
步骤3：2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(4a)的制备
Figure BDA0003856456110000102
将3a(13.01g,46.6mmol)溶于270mL二氯甲烷中，加入锌粉(45.40g,699mmol)，0℃滴加冰乙酸(54mL)，室温反应48h。TLC监测反应，反应完全后，加入适量NaHCO3饱和溶液中和过量的冰乙酸，用硅藻土除去固体残渣，二氯甲烷萃取滤液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得白色针状晶体4a(9.70g,两步产率86.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,J＝9.1Hz,1H),6.24(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.70(s,2H),3.81(s,3H),3.42-3.11(m,4H),2.76-2.43(m,4H),2.33(s,3H).MS(ESI+APCI)m/z250.98[M+H]+.
步骤4：7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5a)的制备
Figure BDA0003856456110000103
将4a(2.50g,10mmol)、尿素(4.02g,67mmol)加入密封管中，混合均匀，于200℃反应2h。冷却至室温，加入适量水，静置有固体析出，抽滤，烘干，得到目标产物5a(2.00g,产率76.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.91(s,1H),10.80(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(s,1H),3.28(m,4H),2.44(m,4H),2.22(s,3H).MS(ESI+APCI)m/z 261.16[M+H]+.
步骤5：2,4-二氯-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(6a)的制备
Figure BDA0003856456110000104
将5a(1.04g,4mmol)置于反应瓶中，加入三氯氧磷(16mL)，0℃下滴加DIPEA(1.4mL,8mmol)，滴加完毕后，于120℃反应1h。TLC监测反应，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，剩余的反应液缓慢滴加至冰水中，氨水中和至pH值大于或等于7，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析得黄色固体6a(872mg，产率73.3％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.97(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),3.72-3.24(m,4H),2.77-2.53(m,4H),2.40(s,3H).MS(ESI+APCI)m/z 297.06,299.25[M+H]+.
步骤6：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(7a)
Figure BDA0003856456110000111
将6a(1.16g,3.9mmol)与3-氨基-5-甲基吡唑(757mg,5.8mmol)溶于四氢呋喃与水(3:1)混合溶液(40mL)，缓慢滴加DIPEA(2.0mL,8.7mmol)，于65℃反应2d。TLC监测反应完全后，减压除去溶剂，硅胶柱层析得到白色固体7a(1.00g,产率71.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.23(s,1H),10.42(s,1H),8.42(s,1H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),6.52(s,1H),3.37(s,7H),2.43(s,5H),2.27(s,4H),2.20(s,3H).MS(ESI+APCI)m/z 358.63[M+H]+.
步骤7：2-(2-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(A1)
Figure BDA0003856456110000112
氮气保护下，称取7a(178.9mg，0.5mmol)、2-氨基苯硼酸频哪醇酯(136.94mg,1mmol)、无水碳酸钾(345.5mg,2.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)，加入二氧六环与水(3:1)混合溶液(20mL)，105℃反应12h。TLC监测反应，反应完全后，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱层析，重结晶得到淡黄色固体A1(110mg,产率53.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.15(s,1H),9.92(s,1H),8.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(dd,J＝16.4,9.0Hz,2H),3.38(m,4H),2.47(m,4H),2.31(s,3H),2.24(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H26N8,[M+H]+:415.2353,found:415.2353.
实施例2
2-(3-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(A2)的制备
Figure BDA0003856456110000113
化合物A2由7a(178.9mg，0.5mmol)与3-氨基苯硼酸反应得到(119mg，产率57.5％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.09(s,1H),9.97(s,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.78(s,1H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),5.17(s,2H),3.37(m,4H),2.48(m,4H),2.33(s,3H),2.24(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H26N8,[M+H]+:415.2353,found:415.2358.
实施例3
2-(4-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(A3)的制备
Figure BDA0003856456110000114
化合物A3由7a(71.6mg，0.2mmol)与4-氨基苯硼酸反应得到(46mg，产率55.5％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.09(s,1H),9.88(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.73(s,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,2H),5.50(s,2H),3.18(m,4H),2.47(m 4H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H26N8,[M+H]+:415.2353,found:415.2337.
实施例4
2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(A4)的制备
Figure BDA0003856456110000121
化合物A4由7a(107.3mg，0.3mmol)与2-羟基苯硼酸频哪醇酯反应得到(56mg，产率45％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:14.61(s,1H),12.31(s,1H),10.27(s,1H),8.46(d,J＝9.3Hz,1H),8.40(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.41-7.27(m,2H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝14.9,7.7Hz,2H),6.52(s,1H),3.45(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H25N7O,[M+H]+:416.2193,found:416.2202.
实施例5
3-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(A5)的制备
Figure BDA0003856456110000122
化合物A4由7a(107.3mg，0.3mmol)与3-羟基苯硼酸反应得到(48mg，产率38.5％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),6.84(dd,J＝7.1,1.7Hz,2H),6.45(s,1H),3.23-3.17(m,4H),2.51-2.44(m,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H25N7O,[M+H]+:416.2193,found:416.2182.
实施例6
4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(A6)的制备
Figure BDA0003856456110000123
化合物A6由7a(107.3mg，0.3mmol)与4-羟基苯硼酸反应得到(40mg，产率32.1％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),10.00(d,J＝41.4Hz,2H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(s,1H),3.46(m,4H),2.68(m,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C23H25N7O,[M+H]+:416.2193,found:416.2192.
实施例7
2-(2-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(A7)的制备
Figure BDA0003856456110000124
用吗啉代替N-甲基哌嗪，制备得到2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺。化合物A7由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(137.9mg，0.4mmol)与2-氨基苯硼酸反应得到(87mg，产率54.0％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.12(s,1H),10.06(s,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.03(s,1H),6.76(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(s,2H),3.78(m,4H),3.33(m,4H),2.38(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C22H23N7O,[M+H]+:402.2037,found:402.2049.
实施例8
2-(3-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(A8)的制备
Figure BDA0003856456110000131
化合物A8由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(137.9mg，0.4mmol)与3-氨基苯硼酸反应得到(90mg，产率56.0％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),10.03(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.20-7.11(m,1H),7.03(s,1H),6.76(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.78(m,4H),3.34(m,4H),2.33(s,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd.for C22H23N7O,[M+H]+:402.2037,found:402.2051.
实施例9
2-(4-氨基苯基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(A9)的制备
Figure BDA0003856456110000132
化合物A9由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(107.3mg，0.3mmol)与4-氨基苯硼酸反应得到(98mg，产率61.0％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),9.98(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.33-7.96(m,2H),7.20(d,J＝9.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(s,1H),6.66(dd,J＝8.5,1.7Hz,2H),5.57(s,2H),3.77(m,4H),3.33(m,4H),2.33(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C22H23N7O,[M+H]+:402.2037,found:402.2063.
实施例10
N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A10)的制备
步骤1：N-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯基)丙烯酰胺(9a)的制备
Figure BDA0003856456110000133
将2-氨基苯硼酸频哪醇酯(657mg，3mmol)溶于四氢呋喃与水(1:1)混合溶液(6mL)中，冰水浴下加入Na2CO3(504.1mg,6mmol)，滴加丙烯酰氯(543.0mg，6mmol)，室温反应4h。TLC监测反应，抽滤，得白色固体9a(791mg，产率96.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.05(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),7.10(t,J＝9.6Hz,1H),6.48(qd,J＝16.9,5.7Hz,2H),6.09(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),1.20(s,12H).MS(ESI+APCI)m/z 274.15[M+H]+.
步骤2：N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A10)的制备
Figure BDA0003856456110000141
化合物A10由7a(107.3mg，0.3mmol)与9a反应得到(18mg，产率12.8％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.53(s,1H),12.29(s,1H),10.21(s,1H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.4Hz,1H),6.08(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.83-5.72(m,1H),3.43(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.27(s,3H),2.26(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H28N8O,[M+H]+:469.2459,found:469.2459.
实施例11
N-(3-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A11)的制备
Figure BDA0003856456110000142
用3-氨基苯硼酸制备(3-丙烯酰胺苯基)硼酸，反应步骤与9a相似。化合物A11由7a(75mg，0.2mmol)与(3-丙烯酰胺苯基)硼酸(85mg，0.4mmol)反应得到(40mg，产率41.4％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),10.33(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.46(d,J＝9.1Hz,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.92(s,1H),6.52(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.33(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.2Hz,1H),3.40(s,4H),2.51(s,4H),2.37(s,3H),2.26(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H28N8O,[M+H]+:469.2459,found:469.2473.
实施例12
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A12)的制备
步骤1：(4-丙烯酰胺苯基)硼酸(9b)的制备
Figure BDA0003856456110000143
将4-氨基苯硼酸盐酸盐(0.5g，2.9mmol)溶于0.1g/mL的氢氧化钠水溶液(5mL)中，0℃滴加丙烯酰氯(0.5mL，8mmol)，室温反应4h。TLC监测反应，稀盐酸调节pH至7，抽滤，得白色固体9b(440mg，产率79.4％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.71(s,2H),7.63(s,2H),6.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),5.76(d,J＝7.7Hz,1H).MS(ESI+APCI)m/z 190.15[M-H]-.
步骤2：N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A12)的制备
Figure BDA0003856456110000144
化合物A12由7a(143.1mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(124mg，产率66.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.14(s,1H),10.36(s,1H),10.04(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.54(m,4H),2.34(s,3H),2.28(s,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd.for C26H28N8O,[M+H]+:469.2459,found:469.2456.
实施例13
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A13)的制备
Figure BDA0003856456110000151
用N-甲磺酰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制备2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺。化合物A13由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(168.4mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(145mg，产率68.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.02(s,1H),10.18(s,1H),10.01(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.53(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.54(m,4H),2.49(s,3H),2.28(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H28N8O3S,[M+H]+:533.2005,found:533.2010.
实施例14
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A14)的制备
Figure BDA0003856456110000152
用N-三氟甲磺酰基哌嗪代替N-甲基哌嗪，制备2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺。化合物A14由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-((三氟甲基)磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(190.0mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(141mg，产率60.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.07(s,1H),10.24(s,1H),10.09(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.41(d,J＝16.9Hz,1H),5.81(d,J＝10.4Hz,1H),3.46(m,4H),2.84(m,4H),2.28(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H25F3N8O3S,[M+H]+:587.1722,found:587.1716.
实施例15
1-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-羧酸甲酯(A15)的制备
Figure BDA0003856456110000153
用4-哌啶甲酸甲酯代替N-甲基哌嗪，制备1-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-羧酸甲酯。化合物A15由1-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)哌啶-4-羧酸甲酯(160.1mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(115mg，产率56.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16(s,1H),10.38(s,1H),10.14(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.62(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.94(d,J＝11.1Hz,2H),3.19-2.85(m,2H),2.71-2.56(m,1H),2.34(s,3H),1.93(d,J＝10.9Hz,2H),1.75-1.62(m,2H),1.20(t,J＝6.5Hz,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C28H29N7O3,[M+H]+:512.2332,found:512.2326.
实施例16
(S)-1-(2-(4-丙烯酰胺基苯基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺(A16)的制备
Figure BDA0003856456110000161
用L-脯胺酰胺代替N-甲基哌嗪，制备(S)-1-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺。化合物A16由(S)-1-(2-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)吡咯烷-2-甲酰胺(148.5mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(113mg，产率58.6％)。反应步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.08(s,1H),10.27(s,1H),10.10(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(s,1H),7.06(s,1H),6.62(s,1H),6.51(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.8Hz,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),3.22-3.05(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.13-1.95(m,2H).HRMS(ESI):m/z calcd.forC26H26N8O2,[M+H]+:483.2179,found:483.2184.
实施例17
N-(4-(7-(环丙基氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A17)的制备
Figure BDA0003856456110000162
用环丙胺代替N-甲基哌嗪，制备2-氯-N7-环丙基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,7-二胺。化合物A17由2-氯-N7-环丙基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,7-二胺(125.6mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(106mg，产率62.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16(s,1H),10.35(s,1H),10.16(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.62(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.80(d,J＝10.4Hz,1H),2.33(s,3H),1.80-1.65(m,1H),0.75-0.47(m,4H).HRMS(ESI):m/z calcd.forC24H23N7O,[M+H]+:426.1964,found:426.1968.
实施例18
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A18)的制备
Figure BDA0003856456110000171
用吡咯烷代替N-甲基哌嗪，制备2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺。化合物A18由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-胺(131.2mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(105mg，产率59.6％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43(s,1H),10.34(s,1H),10.10(s,1H),8.15(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),6.57(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.38(d,J＝16.8Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),3.42-3.34(m,2H),3.22-3.05(m,2H),2.39-2.31(m,2H),2.28(s,3H),2.16-1.96(m,2H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C25H25N7O,[M+H]+:440.2121,found:440.2126.
实施例19
N-(4-(7-(环戊氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A19)的制备
Figure BDA0003856456110000172
用环戊胺代替N-甲基哌嗪，制备2-氯-N7-环戊基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,7-二胺。化合物A19由2-氯-N7-环戊基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4,7-二胺(136.9mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(111mg，产率61.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19(s,1H),10.35(s,1H),10.04(s,1H),8.46(t,J＝7.9Hz,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),6.54(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.32(d,J＝16.8Hz,1H),5.82(d,J＝10.4Hz,1H),5.62(s,1H),3.45(s,1H),3.42-3.34(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.14-2.01(m,2H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H27N7O,[M+H]+:454.2277,found:453.2284.
实施例20
N-(2-甲基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A20)的制备
Figure BDA0003856456110000173
用3-甲基-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-3-甲基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A20由7a(75mg，0.2mmol)与(4-丙烯酰胺基-3-甲基苯基)硼酸(85mg，0.4mmol)反应得到(42mg，产率43.4％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.26(s,1H),10.29(s,1H),10.04(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝54.0Hz,1H),6.59(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.31(m,4H),2.73-2.48(m,4H),2.39(s,6H),2.34(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.ForC27H30N8O,[M+H]+:483.2615,found:483.2620.
实施例21
N-(2-甲氧基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A21)的制备
Figure BDA0003856456110000181
用3-甲氧基-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A21由7a(75mg，0.2mmol)与(4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯基)硼酸(88mg，0.4mmol)反应得到(45mg，产率45.6％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.08(s,1H),10.17(s,1H),10.09(s,1H),8.87(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝54.0Hz,1H),6.59(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),4.12(s,3H),3.31(m,4H),2.73-2.48(m,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.For C27H30N8O2,[M+H]+:499.2492,found:499.2496.
实施例22
N-(3-甲基-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺的制备(A22)
Figure BDA0003856456110000182
用2-甲基-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A22由7a(75mg，0.2mmol)与(4-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)硼酸(85mg，0.4mmol)反应得到(45mg，产率46.7％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.46(s,1H),10.38(s,1H),10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.74(d,J＝54.0Hz,1H),6.62(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.46(dd,J＝17.0,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.31(m,4H),2.73-2.48(m,4H),2.42(s,6H),2.36(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.ForC27H30N8O,[M+H]+:483.2615,found:483.2619.
实施例23
N-(2-甲基-5-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A23)的制备
Figure BDA0003856456110000183
用3-氨基-4-甲基苯硼酸制备(3-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A23由7a(75mg，0.2mmol)与(3-丙烯酰胺基-4-甲基苯基)硼酸(85mg，0.4mmol)反应得到(40mg，产率41.4％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,CD3OD-d4)δ:8.49(s,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.72(d,J＝54.0Hz,1H),6.59(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.44(dd,J＝17.0,1.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.31(m,4H),2.73-2.48(m,4H),2.34(s,6H),2.32(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.For C27H30N8O,[M+H]+:483.2615,found:483.2617.
实施例24
N-(2-氯-4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A24)的制备
Figure BDA0003856456110000191
用3-氯-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A24由7a(143.1mg，0.4mmol)与(4-丙烯酰胺基-3-氯苯基)硼酸(180.0mg，0.8mmol)反应得到(124mg，产率66.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19(s,1H),10.41(s,1H),10.14(s,1H),8.42(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.54(m,4H),2.35(s,3H),2.26(s,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd.for C26H27ClN8O,[M+H]+:503.1996,found:503.1987.
实施例25
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)-2-硝基苯基)丙烯酰胺(A25)的制备
Figure BDA0003856456110000192
用3-硝基-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-3-硝基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A25由7a(143.1mg，0.4mmol)与(4-丙烯酰胺基-3-硝基苯基)硼酸(188.8mg，0.8mmol)反应得到(134mg，产率65.4％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.11(s,1H),10.38(s,1H),10.14(s,1H),8.47(t,J＝7.9Hz,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.79(s,1H),6.61(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.38(d,J＝16.9Hz,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.54(m,4H),2.36(s,3H),2.27(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C26H27N9O3,[M+H]+:514.2237,found:514.2246.
实施例26
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺(A26)的制备
Figure BDA0003856456110000193
用3-三氟甲基-4-氨基苯硼酸制备(4-丙烯酰胺基-3-三氟甲基苯基)硼酸，操作步骤与9a相似。化合物A26由7a(143.1mg，0.4mmol)与(4-丙烯酰胺基-3-三氟甲基苯基)硼酸(207.2mg，0.8mmol)反应得到(131mg，产率61.2％)。操作步骤与实施例1相似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.29(s,1H),10.42(s,1H),10.24(s,1H),8.47(t,J＝7.9Hz,3H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.79(s,1H),6.61(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.38(d,J＝16.9Hz,1H),5.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.41(m,4H),2.54(m,4H),2.38(s,3H),2.28(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C27H27F3N8O,[M+H]+:537.2260,found:537.2261.
实施例27
N-(2-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A27)的制备
Figure BDA0003856456110000201
化合物A27由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(137.9mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(98mg，产率54.0％)。反应步骤与实施例1相似。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),10.36(s,1H),10.12(s,1H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(s,1H),6.28(dd,J＝17.0,1.4Hz,1H),6.08(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.83-5.72(m,1H),3.79(m,4H),3.41(m,4H),2.37(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C25H25N7O2,[M+H]+:456.2142,found:456.2159.
实施例28
N-(3-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A28)的制备
Figure BDA0003856456110000202
化合物A28由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(137.9mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(51mg，产率28.0％)。操作步骤与实施例1相似。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.12(s,1H),10.37(s,1H),10.14(s,1H),8.97(s,1H),8.49(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(d,J＝25.2Hz,1H),6.54(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),6.33(d,J＝16.8Hz,1H),5.80(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(m,4H),3.41(m,4H),2.37(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C25H25N7O2,[M+H]+:456.2142,found:456.2153.
实施例29
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉喹唑啉-2-基)苯基)丙烯酰胺(A29)的制备
Figure BDA0003856456110000203
化合物A29由2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-吗啉喹唑啉-4-胺(137.9mg，0.4mmol)与9b(152.8mg，0.8mmol)反应得到(79mg，产率43.3％)。操作步骤与实施例1相似。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.14(s,1H),10.34(s,1H),10.06(s,1H),8.45(d,J＝9.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.74(s,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),3.79(m,4H),3.37(m,4H),2.34(s,3H).HRMS(ESI):m/z calcd.for C25H25N7O2,[M+H]+:456.2142,found:456.2157.
实施例30
N-(4-(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯基)丙酰胺(A30)的制备
Figure BDA0003856456110000211
用4-氨基苯硼酸盐酸盐制备(4-丙酰胺基苯基)硼酸，操作步骤与9b相似。化合物A30由7a(143.1mg，0.4mmol)与(4-丙酰胺基苯基)硼酸(154.4mg，0.8mg)反应得到(75mg，产率39.8％)。反应步骤与实施例1相似。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.13(s,1H),10.05(s,1H),10.01(s,1H),8.43(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.76(s,1H),3.37(s,4H),2.50-2.45(m,4H),2.38(q,J＝15.3,7.7Hz,2H),2.35(m,3H),2.24(m,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI):m/zcalcd.for C26H30N8O,[M+H]+:471.2615,found:471.2636.
实施例31
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0003856456110000212
反应步骤参照CN106957303A实施例8，本申请将其简称为化合物2-6a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.61(s,1H),8.23-8.17(m,4H),7.61-7.49(m,5H),7.39-7.35(m,1H),3.34(s,8H),2.51(s,3H),1.22(s,3H).HRMS(ESI-TOF):m/z calcd.for C23H26N7[M+H]+:400.2244；found:400.2239.
效果例1本发明化合物对Aurora激酶抑制实验
实验方法：Aurora激酶活性测试通过Caliper Mobility Shift Assay方法测定。将化合物从10μM开始依次三倍稀释，总共得到10个浓度，并加入Aurora激酶、FAM标记多肽和ATP，25℃下反应60分钟后加入终止液终止反应；最后采用Caliper读取转化率数据，换算成抑制率数据后通过Xlfit统计软件计算获得IC50数据。以不加药物的溶剂空白作为阴性对照，以ENMD-2076和2-6a为阳性对照。测试结果如表1所示。
表1实施例化合物的Aurora A激酶抑制活性(IC50,nM)
Figure BDA0003856456110000213
(a)IC50值为两次测试的平均值。
效果例2本发明化合物对肿瘤细胞株的抑制实验
肿瘤细胞株包括：人骨肉瘤细胞株SJSA-1，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人肺腺癌细胞株A549，人宫颈癌细胞株HeLa。
实验方法：细胞株在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基或PRMI 1640培养基中培养(SJSA-1和A549细胞使用PRMI 1640培养基培养，MDA-MB-231和HeLa细胞使用DEME培养基培养)，所有细胞株均置于Shellab 2323-2 CO2恒温细胞培养箱中培养，条件：含5％CO2的空气，温度为37℃。细胞活性采用CCK8(Beyotime)方法测定。以8000-10000/孔的细胞密度接种于96孔板，恒温培养箱孵育24h后，显微镜下观察细胞状态良好且几乎完全贴壁生长，加入不同浓度的化合物或0.1％的DMSO后继续培养48h。48h后加入CCK8试剂，继续培养两小时后用Envision 2104多功能微孔分析仪(Perkin Elmer)测定450nM波长下各孔吸光度OD值，最后用GraphPad 8.0处理拟合量效曲线计算IC50值。其中，细胞存活率＝[(实验组-空白对照组)/(对照组-空白对照组)]*100％。其中，实验组：细胞+CCK8溶液+药物溶液；对照组：细胞+CCK8溶液+0.1％DMSO；空白对照组：无细胞+CCK8溶液。每组设置3个平行复孔，每个实验重复三次。实验以ENMD-2076和2-6a为阳性对照，实施例化合物及对照物的IC50值如表2所示。
表2化合物的抗肿瘤细胞增殖活性(IC50,μM)
Figure BDA0003856456110000221
Figure BDA0003856456110000231
效果例3本发明化合物对Aurora A激酶的结合能力检测(表面等离子体共振光谱实验)
SPR是一种适用于分析多种相互作用(蛋白质-蛋白质、蛋白激酶-小分子、酶-底物、抗原-抗体等)的可靠方法之一。SPR可以用于检测配体化合物与相关蛋白的结合能力，发明人通过SPR实验观察化合物与目标蛋白的动力学结合模式，从侧面验证了丙烯酰胺类化合物与Aurora A的共价结合。
实验方法：(1)纯化Aurora-A蛋白并将其固定在CM5芯片上；(2)配制缓冲液(pH＝4的醋酸钠溶液)并使用Biacore 2000进行溶剂曲线校正；(3)将不同浓度的A30、A12或者A23化合物(50μM,40μM,30μM,20μM,10μM,5μM,2.5μM,1.25μM,0.625μM)与Aurora-A蛋白溶液共同孵育，依次与Aurora-A蛋白偶联。实验结果如图1所示。
从图1A可以看到对照化合物A30(丙酰胺化合物)与Aurora A的结合呈“快上快下”模式，表明其可以较快地与激酶结合，也能快速解离下来，属于典型的非共价结合模式；图1B和图1C显示化合物A12和A23(丙烯酰胺化合物)与Aurora A呈相对慢上慢解离的结合过程，表明其与Aurora A激酶的结合相对较慢，解离过程时间也相对较长，提示其与Aurora A共价结合。将本发明制备的具有丙烯酰胺基团的其他化合物进行表面等离子体共振光谱实验，检测其与Aurora A激酶的结合能力，发现也呈现与A12和A23相似的检测结果图，即同样也呈现慢上慢解离的结合过程。
效果例4氢氘交换高分辨质谱实验
实验方法：(1)用PBS缓冲液稀释蛋白溶液，并分成两份，一份加入优选化合物孵育适当时间，另一份不加药物作相同处理；(2)孵育结束后，进行除盐操作；(3)除盐后，将样品置于4℃冰上，上机前加入适量甲酸溶液终止；(4)用氢氘交换高分辨质谱仪(ACQUITY UPLCM-Class/SYNAPT G2-Si)对样品处理后的蛋白和空白蛋白进行分析；(5)利用Origin 2019b软件对数据进行处理。实验结果如图2所示。
如图2A和图2B所示，优选化合物A12与Aurora A蛋白孵育后，与Aurora A空白蛋白相比，分子离子峰在X轴往右移动了一段距离，Aurora A蛋白的峰几乎消失，且出现AuroraA蛋白(分子量50043)与优选化合物A121：1加合的加和离子峰50512，说明优选化合物与Aurora A蛋白发生了共价结合。结合效果例3-4的检测结果可知，本发明制备得到的具有丙烯酰胺键的化合物，丙烯酰胺键作为化学弹头近距离接近靶标的活性残基，从而与靶标通过共价键偶联。
效果例5本发明化合物对正常细胞LO2的抑制实验
为了考察该类共价分子是否会增加对正常细胞的毒性，发明人选取部分示例性化合物与先导化合物2-6a以及阳性对照ENMD-2076，进行化合物对人正常肝细胞LO2的细胞毒性实验。实验方法如效果例2，其中LO2细胞使用的培养基为在含10％FBS的PRMI 1640培养基。其中，细胞存活率＝[(实验组-空白对照组)/(对照组-空白对照组)]*100％。其中，实验组：细胞+CCK8溶液+药物溶液；对照组：细胞+CCK8溶液+0.1％DMSO；空白对照组：无细胞+CCK8溶液。每组设置3个平行复孔，每个实验重复三次。结果如表3所示。
表3化合物对正常细胞LO2的抑制活性(IC50，μM)
Figure BDA0003856456110000232
Figure BDA0003856456110000241
从表3中可以发现，本申请所述化合物对正常细胞和癌细胞具有较好的选择性(选择性显著优于先导化合物2-6a)，毒性相对较小，显示了良好的安全性。
效果例6裸鼠异种移植实验
基于本申请化合物具有较好的体外抗肿瘤活性，发明人选取了其中的示例性化合物，如A12进行了体内抗肿瘤活性研究，选用的细胞株为MDA-MB-231，实验动物为Balb/cnude裸鼠。实验设置空白对照组、阳性对照组和实验组。其中，阳性对照组给予30mg/kg的ENMD-2076，空白对照给予相同给药体积的赋形剂(30％PEG-400,65％PBS,5％DMSO)，实验组给予15mg/kg A12所述化合物，每组6只小鼠。
实验方法：(1)胰酶消化对数生长期的MDA-MB-231细胞，离心收集细胞，用PBS重悬细胞，并细胞密度调至1×108个/mL；(2)以每只小鼠1×107个细胞接种至Balb/c nude裸鼠(4-6周龄，体重18-22g)皮下；(3)接种后12天左右，小鼠接种部位肿瘤成瘤，体积50mm3左右时，将成瘤小鼠随机分成空白对照组、阳性对照组和实验组；(4)每2天给药一次，药物溶媒采用30％PEG-400，65％PBS，5％DMSO的混合溶媒，每只裸鼠每次腹腔给药0.1mL；(5)每2天测量一次肿瘤体积并称量小鼠体重，包括肿瘤长径和短径，单位：毫米(mm)；小鼠体重单位：克(g)。实验期间需要注意观察小鼠健康状况，如动物活动情况、进水进食情况、小鼠毛发光泽度及颜色、有无腹泻和肿瘤部位有无炎症等。给药20天后处死小鼠，解剖取出肿瘤和各脏器用于拍照和组织切片等分析。肿瘤体积(mm3)＝肿瘤长径*短径^2。抑瘤率(％)＝[(空白对照组肿瘤平均体积-实验组或阳性对照肿瘤平均体积)/空白对照组肿瘤平均体积]*100％。
试验结果如图3和图4。其中，图3为A12和ENMD-2076对MDA-MB-231异种移植裸鼠的影响，图4为裸鼠各器官重量及HE染色切片示意图。实验期间小鼠健康状况良好，活动情况正常、进水进食情况正常、小鼠皮肤光泽度及颜色正常、无腹泻现象发生，肿瘤部位无炎症出现(给药初期个别实验组小鼠腹部有轻微腹水，但小鼠依旧比较活泼，状态稳定，给药中期不良现象消失)。
图3A是肿瘤的实物图；图3B显示肿瘤的体积；图3C显示肿瘤的重量；图3D显示小鼠的体重。从图3A可以看出，腹腔给药20天后，与空白对照组相比，实验组A12(15mg/kg)可明显抑制肿瘤的增长(TGI＝32％，P<0.05)，具有与阳性对照组ENMD-2076(30mg/kg)相当的抑制活性(TGI＝31％，P<0.05)(图3A、图3B、图3C)；此外，给药期间小鼠体重无明显变化(图3D)，说明小鼠对化合物A12具有较好的耐受性。A12在阳性对照ENMD-2076一半的给药剂量下具有与其相当的抑瘤效果，说明其具有很好的降低给药剂量的效果。图4A显示小鼠各脏器的重量，实验结果显示，除实验组小鼠脾脏重量偏大，三组小鼠各器官无明显差异；图4B是HE染色切片图，小鼠各器官进行HE染色实验显示，化合物未对小鼠主要器官产生明显毒性，安全性较好。并且，从图3和图4可知，相较于阳性对照，实验组小鼠的体重以及内脏重量与空白对照更加接近，即相比于阳性对照组，本发明化合物对体重和内脏的负面影响更小；说明了本发明化合物的高选择性、高安全性以及低的毒副作用。
综上，本发明的化合物分子，可以靶向于Aurora A，并与其通过共价键偶联，对其具有明显的抑制活性，且能够减少服用药物的剂量，从而提高患者服药依从性；对癌细胞具有较好的选择性，从而显著提高安全性并降低毒副作用。化合物分子选择性强，结合能力高，生物活性好，具备开发成抑制Aurora A进而治疗疾病的药物的前景。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003856456100000011
其中，
R1选自取代或者未取代的杂环，-NH-(CnH2n)-R4，-O-(CnH2n)-R4，-S-(CnH2n)-R4的一种；所述n选自0-3的整数，所述R4选自取代或者未取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种；
R2选自卤素，-R5，-NO2，-N(R5)2，-O-R5中的一种；R5各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R6取代的C1-3烷基；各R6独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；
R3选自-N(R7)2，-OR7，-NHC(O)CH＝CHR7，-NHC(O)CH2CH2R7中的一种；所述R7各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R8取代的C1-3烷基；各R8独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；
A选自环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基的一种。
2.根据权利要求1所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：R3选自-NHC(O)CH＝CHR7，所述R7选自H、或者选自任选被1、2、3个R8取代的C1-3烷基；各R8独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3。
3.根据权利要求1-2任一项所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：R1选自吗啉基，甲基哌嗪基，三氟甲磺酰基哌嗪基，甲磺酰基哌嗪基，环丙氨基，环戊氨基，甲酸甲酯基哌啶基，甲酰胺基吡咯烷基，吡咯烷基中的一种；和/或
R2选自H，-CH3，卤素，-NH2，-OH，-NO2，-OMe，-CX3中的一种；所述X是卤素。
4.根据权利要求1-3任一项所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于：A选自苯环、吡啶或嘧啶中的一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药物上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其特征在于，化合物选自以下结构式的至少一种：
Figure FDA0003856456100000012
Figure FDA0003856456100000021
6.一种制备权利要求1-5任一项所述化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0003856456100000031
所述R1、R2、R3和A如权利要求1-5中任一项所定义；
所述R'选自H、或者任选被1、2、3个R17取代的C1-5烷基；各R17独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；
所述R各自独立地选自H、或者任选被1、2、3个R18取代的C1-5烷基；各R18独立地选自卤素，-OH，-NH2，-CN，-NO2或-CH3；任选地，两个R互相连接，从而与
Figure FDA0003856456100000032
形成环状结构；
所述X选自氟，氯，溴和碘。
7.一种药物组合物，包括权利要求1-5任一项所述的化合物、或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药中的至少一种，和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物、或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药中的至少一种，或权利要求7所述药物组合物在制备Aurora激酶抑制剂的用途。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物、或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药中的至少一种，或权利要求7所述药物组合物在制备治疗增殖性疾病和/或预防增殖性疾病和/或延缓增殖性疾病的进程和/或减轻增殖性疾病的症状和/或辅助治疗增殖性疾病和/或处理增殖性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，所述增殖性疾病选自肿瘤，风湿性疾病，慢性炎症，传染性单核细胞增多症的至少一种；
优选地，所述增殖性疾病选自胃癌，结直肠癌，肺癌，乳腺癌，肝癌，前列腺癌，甲状腺癌，胰腺癌，膀胱癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，白血病，肺纤维化，淋巴癌，风湿性疾病，慢性炎症，非淋巴网状系统肿瘤，冷球蛋白血症，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，单核细胞白血病，半分子病，原发性巨球蛋白血症，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞瘤，部分非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，毛细胞白血病，霍奇金淋巴瘤，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，子宫癌，慢性肝炎，肝硬化，卵巢癌，视网膜母细胞瘤，胆囊炎，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或骨组织恶性肿瘤的至少一种。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090069297A1 (en) * 2007-04-05 2009-03-12 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
CN102250071A (zh) * 2000-12-21 2011-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US20110301162A1 (en) * 2008-08-04 2011-12-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN105503837A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应用
CN106957303A (zh) * 2017-02-28 2017-07-18 中山大学 选择性AuroraA激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用
WO2020118183A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Kapoor Tarun M 2,4-diaminopyrimidine bicycles for treating cancer

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102250071A (zh) * 2000-12-21 2011-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US20090069297A1 (en) * 2007-04-05 2009-03-12 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US20110301162A1 (en) * 2008-08-04 2011-12-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN105503837A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的取代喹唑啉类衍生物及其应用
CN106957303A (zh) * 2017-02-28 2017-07-18 中山大学 选择性AuroraA激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用
WO2020118183A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Kapoor Tarun M 2,4-diaminopyrimidine bicycles for treating cancer

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