CN113135893A - 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途，苯并环庚烷并吡啶化合物具有式Ⅳ结构：
Ⅳ。制备方法包括：镁与N‑甲基‑4‑氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；8‑氯‑5,6‑二氢‑11H‑苯并[5,6]环庚烷并[1,2‑b]吡啶‑11‑酮与格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ；化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。该制备方法制得的苯并环庚烷并吡啶化合物纯度高，能够实现在合成氯雷他定过程中对化合物Ⅳ的检测监控，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途。
背景技术
氯雷他定(Loratadine)化学名称为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，是由美国Schering-Plough公司研发，于1988年在比利时首次上市，商品名为Clarityne（开瑞坦），用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病的治疗，是第2代H1受体阻断药，具有长效、无中枢抑制作用或抗胆碱作用的特点。
目前，氯雷他定的主流合成路线为：
在上述合成过程中，由于化合物Ⅱ和格式试剂反应过程中，除了会生成中间体A外，还会产生杂质化合物Ⅳ（具有如下式Ⅳ结构），所述杂质化合物的产生会降低中间体A的收率、影响中间体A的纯度，也有可能会因为分离不彻底最终作为杂质存在于终产品氯雷他定中，影响氯雷他定的纯度，因此需要在合成中间体A过程中对所述杂质化合物进行检测监控，从而控制中间体A的质量。
Ⅳ
但是所述杂质化合物在氯雷他定的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对所述杂质化合物的合成方法，难以获得大量的、高纯度的所述杂质化合物，缺少相应的对照品，极大地影响了在合成氯雷他定过程中对所述杂质化合物的检测监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的所述杂质化合物Ⅳ的制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，尤其是缺少化合物Ⅳ的制备方法、缺少高纯度的化合物Ⅳ对照品，本发明的目的在于提供苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途，该方法制备得到的苯并环庚烷并吡啶化合物收率高、纯度好，可以提供大量的、高纯度的化合物Ⅳ对照品，能够实现在合成氯雷他定过程中对化合物Ⅳ的检测监控，从而控制中间体A的质量，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种如第一方面所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，包括如下步骤：
格式试剂的合成：
镁与N-甲基-4-氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；
化合物Ⅰ的合成：
8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式II）与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，反应温度为0℃~70℃；
化合物Ⅳ的合成：
化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。
优选的是，在所述格式试剂的合成的步骤中，所述引发剂包括1，2-二溴乙烷、碘中的至少一种，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种，反应温度为40℃~100℃，所述引发剂与所述镁的摩尔比为0.01~1。
上述任一方案中优选的是，在所述格式试剂的合成的步骤中，向所述格式试剂中加入配体，所述配体包括无水氯化锂、N,N,N,N,-四甲基乙二胺中的至少一种，所述配体与所述镁的摩尔比为1~5。
上述任一方案中优选的是，在所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤中，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种，反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭反应。
上述任一方案中优选的是，在所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤后，还包括：
对所述化合物Ⅰ进行纯化、分离。
上述任一方案中优选的是，所述对所述化合物Ⅰ进行纯化、分离包括如下步骤：
对含有所述化合物Ⅰ的反应液进行萃取、减压浓缩、柱层析分离得到所述化合物Ⅰ纯品。
上述任一方案中优选的是，在所述化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ的步骤中，所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，所述第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，反应温度为0℃~30℃。
上述任一方案中优选的是，在所述化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ的步骤中：
反应结束后，萃取、干燥、打浆精制得到化合物Ⅳ。
上述任一方案中优选的是，所述N-甲基-4-氯哌啶与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8，所述镁与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8，所述还原剂与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1~4。
本发明提供的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法中，首先以N-甲基-4-氯哌啶和镁为原料，在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂，然后8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，之后化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。该制备方法首次合成了新物质：化合物Ⅳ，路线简单，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，同时该制备方法制得的苯并环庚烷并吡啶化合物收率高、纯度好，可以用于氯雷他定原料药生产中对该化合物的检测监控，从而控制中间体A的质量，对氯雷他定合成路线的改进以及提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的苯并环庚烷并吡啶化合
物的制备方法获得的苯并环庚烷并吡啶化合物，所述苯并环庚烷并吡啶化合物具有式Ⅳ结构：
Ⅳ。
上述苯并环庚烷并吡啶化合物的化学名称为8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-醇，分子式为C20H23ClN2O，分子量为342.87，试验结果表明，式(Ⅳ)所示的新化合物为现有的氯雷他定生产过程中出现的一项杂质，该杂质含量大小直接影响氯雷他定中间体A的收率及纯度，本发明首次确定了该杂质的准确结构，该苯并环庚烷并吡啶化合物可作为对氯雷他定原料药或其制剂生产过程进行检测监控中的杂质对照品，有利于加强对该苯并环庚烷并吡啶化合物的控制，从而控制中间体A的质量，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
第三方面，本发明提供了一种如第二方面所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的用途，所述苯并环庚烷并吡啶化合物用于在氯雷他定有关物质检查时作为对照品。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的苯并环庚烷并吡啶化合物的核磁共振氢谱谱图；
图2为本发明实施例1制得的苯并环庚烷并吡啶化合物的核磁共振H-H COSY谱图；
图3为本发明实施例1制得的苯并环庚烷并吡啶化合物的质谱谱图；
图4为本发明实施例1制得的苯并环庚烷并吡啶化合物的高效液相色谱谱图；
图5为本发明实施例1制得的苯并环庚烷并吡啶化合物的高效液相色谱谱图的峰表；
图6为氯雷他定中间体A的高效液相色谱图；
图7为氯雷他定中间体A的高效液相色谱图的峰表。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
第一方面，本发明实施例提供了一种如第一方面所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）格式试剂的合成：
镁与N-甲基-4-氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；
（2）化合物Ⅰ的合成：
8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式II）与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，反应温度为0℃~70℃；
（3）化合物Ⅳ的合成：
化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。
本发明实施例提供的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法中，首先以N-甲基-4-氯哌啶和镁为原料，在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂，然后8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，之后化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。该制备方法首次合成了新物质：化合物Ⅳ，路线简单，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，同时该制备方法制得的苯并环庚烷并吡啶化合物收率高、纯度好，可以用于氯雷他定原料药生产中对该化合物的检测监控，降低氯雷他定的合成成本，从而控制中间体A的质量，对氯雷他定合成路线的改进具有重要的指导意义，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。
本发明实施例首次提供了合成化合物Ⅳ的方法，使得本领域技术人员对生成化合物Ⅳ的反应历程有了清晰的认识，为氯雷他定的合成工艺的改进提供了依据。在制备氯雷他定的过程中，可以根据本发明实施例提供的方法获得化合物Ⅳ并将化合物Ⅳ作为对照品，用于氯雷他定原料药生产中对化合物Ⅳ的检测监控，当化合物Ⅳ含量升高时，可以及时采取有效的控制措施，改变反应条件或者反应过程中物料的比例或种类以减少化合物Ⅳ的生成，增加氯雷他定中间体A的收率，提高氯雷他定中间体A的纯度，降低氯雷他定的生产成本，减少氯雷他定生产过程中杂质的产生，对氯雷他定合成路线的改进以及提高氯雷他定的质量有重要的意义。
进一步地，在步骤（1）中，所述引发剂包括1，2-二溴乙烷、碘中的至少一种。
进一步地，在步骤（1）中，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种。
进一步地，在步骤（1）中，反应温度为40℃~100℃，例如反应温度可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃等，优选地，所述反应温度为60℃~70℃，例如反应温度可以为60℃、65℃或70℃等，如果反应温度过低，反应无法发生，无法得到格式试剂。
进一步地，在步骤（1）中，所述引发剂与所述镁的摩尔比为0.01~1，例如引发剂与镁的摩尔比可以为0.01、0.02、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8或1等，优选地，引发剂与镁的摩尔比为0.1-0.3。
进一步地，在步骤（1）中，向所述格式试剂中加入配体，所述配体包括无水氯化锂、N,N,N,N,-四甲基乙二胺中的至少一种，所述配体起到配位钝化作用，与格式试剂形成络合物，从而降低格式试剂的活性，使有机阴离子活化出来，可以提高化合物Ⅰ的收率，不同的配体与格式试剂的结合能力不同，活化能不同，导致化合物Ⅰ的收率也不同，与配体不存在时化合物Ⅰ的收率相比，当所述配体包括无水氯化锂、N,N,N,N,-四甲基乙二胺中的至少一种时，化合物Ⅰ的收率会显著地增加，降低化合物Ⅳ的生产成本，优选地，所述配体为N,N,N,N,-四甲基乙二胺，在N,N,N,N,-四甲基乙二胺作用下，化合物Ⅰ的收率最高。
进一步地，在步骤（1）中，向所述格式试剂中加入配体，所述配体与所述镁的摩尔比为1~5，例如配体与镁的摩尔比可以为1、2、3、4或5等。
进一步地，在步骤（2）中，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种。
进一步地，在步骤（2）中，反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭反应，如果直接用水淬灭反应，反应液中会生成氢氧化镁沉淀，沉淀包裹产物，影响后期对反应液的萃取效率，降低产物的收率。
进一步地，在步骤（2）中，反应温度为0℃~70℃，例如反应温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃等，反应温度过高，容易导致副反应发生，反应体系中会生成黑色油状物副产物，该油状物副产物会包裹产物，导致后期萃取产物困难，降低产物的收率，反应温度过低，格式试剂活性降低，导致产物收率低，优选地，为了提高化合物Ⅰ的收率，反应温度为10℃~35℃。
进一步地，在步骤（2）中，将所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮溶解于所述第二反应溶剂中，得到第二混合液，将所述第二混合液滴加至所述格式试剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。通过向所述格式试剂中滴加所述混合液进行反应可以提高化合物Ⅰ的收率，抑制副反应的发生，格式试剂与8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮反应为放热反应，通过滴加操作来控制反应体系温度，防止反应温度升高过快，造成物料喷溅。
进一步地，在步骤（2）后，还包括：对所述化合物Ⅰ进行纯化、分离。
进一步地，所述对所述化合物Ⅰ进行纯化、分离包括如下步骤：
对含有所述化合物Ⅰ的反应液进行萃取、减压浓缩、柱层析分离得到所述化合物Ⅰ纯品。
进一步地，在步骤（3）中，所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，如果还原剂还原性太强，产物中的氯原子也会被氢原子取代，无法得到化合物Ⅳ，如果还原剂还原性太弱，则化合物Ⅰ无法被还原剂还原，因此所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种，上述两种还原剂性质比较温和，向反应体系中加入所述还原剂时，体系中会产生氢气，因此需要分批向反应体系中加入所述还原剂，每批加入的所述还原剂的量以不冲料为宜。
进一步地，在步骤（3）中，所述第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，优选地，所述第三反应溶剂为甲醇和二氯甲烷，此时产物的收率较高。
进一步地，在步骤（3）中，反应温度为0℃~30℃，例如反应温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，优选地，反应温度为0℃~5℃，例如反应温度可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等，反应温度过高，副产物增加，导致产物收率低，纯度降低。
进一步地，在步骤（3）中，反应结束后，萃取、干燥、打浆精制得到化合物Ⅳ。
进一步地，在步骤（3）中，所述打浆精制所用的溶剂包括甲基叔丁基醚、正己烷中的至少一种，采用打浆精制的方法对化合物Ⅳ粗品进行纯化，速度快，效率高，所述化合物Ⅳ在所述打浆精制所用的溶剂中溶解度不能太强，溶解度较差。
进一步地，所述N-甲基-4-氯哌啶与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8，例如N-甲基-4-氯哌啶与8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比可以为1、2、3、4、5、6、7或8等，优选地，为了提高化合物Ⅰ的收率及反应速率，N-甲基-4-氯哌啶与8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为3~5。
进一步地，所述镁与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8，例如镁与8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比可以为1、2、3、4、5、6、7或8等，优选地，为了提高化合物Ⅰ的收率，镁与8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为3~5。
进一步地，所述还原剂与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1~4，例如还原剂与化合物Ⅰ的摩尔比可以为1、1.5、2、2.5、3或4等，优选地，还原剂与化合物Ⅰ的摩尔比为1.5-3.0。
第二方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的苯并环庚烷并吡
啶化合物的制备方法获得的苯并环庚烷并吡啶化合物，所述苯并环庚烷并吡啶化合物具有式Ⅳ结构：
Ⅳ。
上述苯并环庚烷并吡啶化合物的化学名称为8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-醇，分子式为C20H23ClN2O，分子量为342.87，试验结果表明，式(Ⅳ)所示的新化合物为现有的氯雷他定生产过程中出现的一项杂质，该杂质含量大小直接影响氯雷他定中间体A的收率及纯度，现有技术中没有对该杂质的相关报道，也无法从市场上购买得到该杂质对照品，本发明首次确定了该杂质的准确结构，该苯并环庚烷并吡啶化合物可作为对氯雷他定原料药或其制剂生产过程进行检测监控中的杂质对照品，有利于加强对该苯并环庚烷并吡啶化合物的控制，降低氯雷他定的合成成本，进而提高氯雷他定原料药或其制剂的质量。
此外，该苯并环庚烷并吡啶化合物还可作为氯雷他定原料药或其制剂检测分析中的杂质对照品，从而提升氯雷他定原料药或其制剂检测分析时对该苯并环庚烷并吡啶化合物的准确定位和定性。该苯并环庚烷并吡啶化合物也可以作为标准品，使后期对该苯并环庚烷并吡啶化合物的药理毒性研究成为可能，对氯雷他定的安全用药具有重要的指导意义。
按照2020版《中国药典》方法中的高效液相色谱法对其进行检测，按HPLC（高效液相色谱）面积归一法计，确定化合物Ⅳ的纯度，从检测结果可知得到的化合物Ⅳ的纯度在95%以上，纯度较高，因此利用该制备方法得到的化合物Ⅳ可以作为对照品使用，可以应用于苯并环庚烷并吡啶化合物的定性、定量研究和检测，对有效控制氯雷他定及其制剂的质量有重要意义。
第三方面，本发明实施例提供了一种如第二方面所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的用途，所述苯并环庚烷并吡啶化合物用于在氯雷他定有关物质检查时作为对照品。
采用所述苯并环庚烷并吡啶化合物作为对照品，可以对氯雷他定中的杂质进行定性和定量分析，该定性和定量分析方法为高效液相色谱（HPLC）法。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
柱层析分离净化：本发明所述柱层析分离净化方法中均采用硅胶柱，硅胶柱目数为100-200目，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1。
化合物Ⅳ的合成路线如下：
实施例1
（1）格式试剂的合成：
于220mL四氢呋喃中加入镁屑（5.72g，0.24mol），开启搅拌，加入1，2-二溴乙烷（6mL，0.07 mol），升温至65℃，逐滴加入N-甲基-4-氯哌啶（32.01g，0.24mol），反应引发后，在65℃下进行反应，直至镁屑完全消失，得到格式试剂，降至室温，向所述格式试剂中加入N,N,N,N-四甲基乙二胺（27.90g，0.24mol），搅拌均匀，得到第一混合液。
（2）化合物Ⅰ的合成：
将8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（30.06g，0.12mol）加入到250mL四氢呋喃中，搅拌溶解，得到第二混合液，将所述第二混合液逐滴加到所述第一混合液中，控制反应温度为10℃，滴加结束后，继续进行反应，反应时间为30min，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，然后加入乙酸乙酯，搅拌分层，有机相在上层，萃取三次，合并有机相，将得到的有机相减压浓缩，通过柱层析分离得到化合物Ⅰ18.04g，化合物Ⅰ为黄色固体，收率为44%。
（3）化合物Ⅳ的合成：
向三口瓶中依次加入8.39g 8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式Ⅰ，0.025mol）、84mL甲醇和17mL二氯甲烷，搅拌至溶液澄清，冰水浴降温至3℃，控制反应温度为3℃，将硼氢化钠（1.40g，0.04mol）分三批加入反应液中，反应时间为2小时。反应结束后，向反应液中加入60mL水，淬灭反应，用60mL二氯甲烷萃取，有机相在下层，分液，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干得到化合物Ⅳ粗品，加入50mL甲基叔丁基醚室温打浆3h，50℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ6.79g，化合物Ⅳ为类白色固体，收率为80.5%。
对所得类白色固体产物进行鉴定：
类白色固体产物的核磁共振氢谱（1H-NMR）谱图如图1所示，H-H COSY谱图如图2所示，谱图的详细数据如表1所示，测试仪器为Avance DRX500Bruker，测试溶剂为d6-DMSO。
氢原子在结构中的编号如下所示（非系统命名，仅用于1H-NMR解析）：
表1
类白色固体产物的质谱谱图如图3所示，检测仪器为ZAB-HS，测试溶剂为甲醇，测试条件为ESI，在MS图谱中，可观察到类白色固体产物的ESI-MS（m/z）：343.15668的分子离子峰[M+H]+，本品分子量为342.87，与本化合物分子量相符。
因此可以确定上述类白色固体产物为8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-醇，其化学结构式如下所示：
类白色固体产物的纯度检测：
取类白色固体产物即8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-醇5mg溶解于10mL乙腈/水（乙腈和水的体积比为80：20）混合溶剂中，作为样品溶液，样品浓度为500ug/mL，进样体积为10uL，按照2020版《中国药典》方法中的高效液相色谱法对样品溶液进行测定，8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-醇的高效液相色谱谱图及峰表如图4和图5所示，由检测结果可知类白色固体产物的纯度为98.17% (2020版中国药典方法，按HPLC峰面积归一法计)。
实施例2
（1）格式试剂的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（2）化合物Ⅰ的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（3）化合物Ⅳ的合成：
向三口瓶中依次加入9.79g 8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式Ⅰ，0.03mol）、100mL甲醇和20mL二氯甲烷，搅拌至溶液澄清，降温至15℃，控制反应温度为15℃，将硼氢化钠（1.09g，0.03mol）分三批加入反应液中，反应时间为2小时。反应结束后，向反应液中加入70mL水，淬灭反应，用70mL二氯甲烷萃取，有机相在下层，分液，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干得到化合物Ⅳ粗品，加入60mL甲基叔丁基醚室温打浆3h，50℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ5.94g，化合物Ⅳ为类白色固体，收率为60.3%，HPLC纯度为97.9%。
实施例3
（1）格式试剂的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（2）化合物Ⅰ的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（3）化合物Ⅳ的合成：
向三口瓶中依次加入4.68g 8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式Ⅰ，0.014mol）、10mL甲醇和10mL四氢呋喃，搅拌至溶液澄清，冰水浴降温至5℃，控制温度为5℃，将三乙酰氧基硼氢化钠（8.48g，0.04mol）分三批加入反应液中，在室温下反应2小时。反应结束后，向反应液中加入60mL水，淬灭反应，用60mL二氯甲烷萃取，有机相在下层，分液，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干得到化合物Ⅳ粗品，加入30mL正己烷室温打浆3h，50℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ3.42g，化合物Ⅳ为类白色固体，收率为72.6%，HPLC纯度为97.6%。
实施例4
（1）格式试剂的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（2）化合物Ⅰ的合成：与实施例1步骤（1）完全相同。
（3）化合物Ⅳ的合成：与实施例1步骤（3）基本相同，不同的是，反应
温度为30℃，最终得到化合物Ⅳ4.11g，收率为48.7%，HPLC纯度为97.2%。
实施例5
（1）格式试剂的合成：
于250ml四氢呋喃中加入镁屑（8.68g，0.36mol），开启搅拌，加入1，2-二溴乙烷（6mL，0.07 mol），升温至65℃，逐滴加入N-甲基-4-氯哌啶（48.10g，0.36mol），反应引发后，在65℃下进行反应，直至镁屑完全消失，得到格式试剂，降至室温，向所述格式试剂中加入无水氯化锂（15.57g，0.36mol），搅拌均匀，得到第一混合液。
（2）化合物Ⅰ的合成
将8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（30.06g，0.12mol）加入250mL四氢呋喃中，搅拌溶解，得到第二混合液，将所述第二混合液逐滴加至所述第一混合液中，控制反应温度为15℃，滴加结束后，继续进行反应，反应时间为30min，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，然后加入乙酸乙酯，搅拌分层，有机相在上层，萃取三次，合并有机相，将得到的有机相减压浓缩，通过柱层析分离得到化合物Ⅰ13.12g，化合物Ⅰ为黄色固体，收率为32%。
（3）与实施例1步骤（3）完全相同。
实施例6
（1）格式试剂的合成：
于350mL四氢呋喃中加入镁屑（15.1g，0.6mol），开启搅拌，加入1，2-二溴乙烷（15mL，0.17mol），升温至65℃，逐滴加入N-甲基-4-氯哌啶（80.15g，0.6mol），反应引发后，在65℃下进行反应，直至镁屑反应消失，降至室温，得到格式试剂。
（2）化合物Ⅰ的合成：
将8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（50g，0.2mol）加入350mL四氢呋喃中，搅拌溶解，得到第二混合液，将所述第二混合液逐滴加至所述格式试剂中，控制反应温度为15℃，滴加结束后，继续进行反应，反应时间为60min，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，淬灭反应，然后加入乙酸乙酯，搅拌分层，有机相在上层，萃取三次，合并有机相，将得到的有机相减压浓缩，通过柱层析分离得到化合物Ⅰ12.25g，化合物Ⅰ为黄色固体，收率为18%。
（3）与实施例1步骤（3）完全相同。
实施例7
（1）格式试剂的合成：与实施例1中步骤（1）完全相同。
（2）化合物Ⅰ的合成：与实施例1中步骤（2）完全相同。
（3）与实施例1中步骤（3）基本相同，不同的是，加入8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（9.4g，0.028mol），最终得到化合物Ⅳ7.47g，收率为79%，HPLC纯度为98.28%。
实施例8
（1）格式试剂的合成：与实施例1中步骤（1）完全相同。
（2）化合物Ⅰ的合成：与实施例1中步骤（2）基本相同，不同的是，控制反应温度为60℃，最后通过柱层析分离得到化合物Ⅰ7.38g，收率为18%。
（3）化合物Ⅳ的合成：与实施例1中步骤（3）基本相同，不同的是，加入8-氯-3-（1-甲基哌啶-4-基）-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（7.38g，0.022mol），最终得到化合物Ⅳ6.1g，收率为82%，HPLC纯度为98.45%。
实施例9化合物Ⅳ的定性分析
（1）氯雷他定中间体A的制备：
向含有化合物Ⅱ的四氢呋喃溶液中滴加格式试剂进行反应，反应温度为-20℃~-10℃，反应结束后，向反应液体系中加入饱和氯化铵水溶液，且维持反应瓶内温在10~30℃，加入完毕后，静置分层。水相加入乙酸乙酯搅拌，静置分层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩的油状物。向油状物中加入甲醇，在60℃下搅拌至溶液变澄清，配制10%氢氧化钠水溶液，降至室温后，缓慢滴加至甲醇相，滴加结束后，降温5~15℃析晶，抽滤得固体即为中间体A，收率71.4%，纯度为98.2%(2020版中国药典方法，按HPLC峰面积归一法计)，将该制备方法得到的产物进行分离，很难得到化合物Ⅳ。
（2）采用高效液相色谱法测得该氯雷他定中间体A的色谱图，色谱图及峰表如图6和图7所示，检测条件与“高效液相色谱法测得化合物Ⅳ的图谱”的检测条件完全相同。
由图6和图4对比可知，实施例1制备的化合物Ⅳ的出峰位置为15.420min，与氯雷他定中间体A样品中的15.392min处杂质出峰时间的误差在0.5s以内，两者为同一物质，按照2020版中国药典方法，HPLC峰面积归一法计，含量为0.12%。
按照本实施例提供的氯雷他定中间体A的合成方法进行氯雷他定中间体A的制备，在制备过程中，采用本发明提供的化合物Ⅳ的制备方法获得化合物Ⅳ作为对照品，用于制备第二批和第三批氯雷他定中间体A的生产工艺中对化合物Ⅳ的检测监控，反应一段时间后，用高效液相色谱法检测反应液中化合物Ⅳ的含量，按照2020版中国药典方法，HPLC峰面积归一法计，检测结果：第二批生产工艺中反应液中化合物Ⅳ的含量为0.8%，第三批生产工艺中反应液中化合物Ⅳ的含量为1.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
格式试剂的合成：
镁与N-甲基-4-氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；
化合物Ⅰ的合成：
8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，反应温度为0℃~70℃；
化合物Ⅳ的合成：
化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述格式试剂的合成的步骤中：
所述引发剂包括1，2-二溴乙烷、碘中的至少一种；
所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种；
反应温度为40℃~100℃；
所述引发剂与所述镁的摩尔比为0.01~1。
3.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述格式试剂的合成的步骤中：
向所述格式试剂中加入配体，所述配体包括无水氯化锂、N,N,N,N,-四甲基
乙二胺中的至少一种，所述配体与所述镁的摩尔比为1~5。
4.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤中：
所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种；
反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭反应。
5.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤后，还包括：
对所述化合物Ⅰ进行纯化、分离。
6.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ的步骤中：
所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；
所述第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；
反应温度为0℃~30℃。
7.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，在所述化合物Ⅰ在还原剂作用下于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅳ的步骤中：
反应结束后，萃取、干燥、打浆精制得到所述化合物Ⅳ。
8.根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述N-甲基-4-氯哌啶与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8；所述镁与所述8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮的摩尔比为1~8；所述还原剂与所述化合物Ⅰ的摩尔比为1~4。
9.一种根据权利要求1所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法获得的苯并环庚烷并吡啶化合物，其特征在于，所述苯并环庚烷并吡啶化合物具有式Ⅳ结构：
Ⅳ。
10.一种如权利要求9所述的苯并环庚烷并吡啶化合物的用途，其特征在于，所述苯并环庚烷并吡啶化合物用于在氯雷他定有关物质检查时作为对照品。
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