CN115850170A - 吖啶-10（9h）-（3,4,5-三甲氧基苯基）甲酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吖啶‑10(9H)‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲酮类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构式如下式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示。所述化合物对于结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、肝癌等具有优异的抗肿瘤效果。所述化合物的制备过程简便，分离提纯的步骤简单易行，产率高，可用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于杂环化合物领域。更具体地，涉及吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症严重威胁人类的生命健康，是造成人类死亡的第二大病因。近十年来，已有大量抗肿瘤药物上市用于癌症治疗，多数药物含有不同的结构单元，含不同结构单元的化合物显示出优良的抗肿瘤活性。其中，含氮杂环结构因具有独特结构和特殊的生理学效应，在各类药物，特别是抗肿瘤药物中广泛存在，研发含氮杂环的化合物具有重大意义。
中国专利《N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法》公开了一种N-苄基-9,10-二氢吖啶类化合物及其制备方法，其具有原料价廉易得，产率高等优点；由于采用硼氢化钠作为还原剂，溶剂不需要无水处理，操作简单。该N-苄基-9,10- 二氢吖啶类化合物具有吖啶的独特结构，是一类较好的抗氧化剂。中国专利《一种N-羰基-9,10-二氢吖啶类化合物及其应用》公开了一种N-羰基-9,10-二氢吖啶类化合物及其应用，该化合物制备过程简便，分离提纯的步骤简单易行，产率高，可用于大规模生产。此外，所述N-羰基-9,10-二氢吖啶类化合物对于部分肿瘤细胞还具有一定的抑制效果，可用于制备抗癌药物。
但是，现有的吖啶类化合物的抗癌效果仍不理想，如何提供一种具有优异抗肿瘤效果的吖啶类化合物成为亟需解决的技术问题。
发明内容
针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种吖啶-10(9H)- (3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，所述化合物对于众多癌症，如结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、肝癌等都具有优异的抗肿瘤效果。
本发明的第二个目的是提供一种吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤、抗宫颈癌和/或抗肝癌药物中的应用。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，所述化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，所述化合物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
此外，本发明还请求保护上述式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示吖啶-10(9H)-(3, 4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的制备方法，包括以下制备步骤：将六元环状二苯基并碘鎓盐、3,4,5-三甲氧基苯腈化合物和磷酸钾混合，再加入亚铜催化剂，以惰性气体替换体系中的空气，加入混合溶剂，加热至90～110℃进行反应，经提取后处理，获得所述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物；所述混合溶剂为2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、1,2-二氯乙烷、甲苯和水的混合物。
所述制备方法的反应式如下：
优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和3,4,5-三甲氧基苯腈化合物的摩尔比为1：2～2.2。
进一步优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和3,4,5-三甲氧基苯腈化合物的摩尔比为1：2。
优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和磷酸钾的摩尔比为1：2.5～3.5。
进一步优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和磷酸钾的摩尔比为1：3。
优选地，所述惰性气体为氩气。
优选地，所述亚铜催化剂为氯化亚铜。相对其他亚铜催化剂来说，以氯化亚铜作为催化剂，其收率最高。
优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐与所述混合溶液的质量比为1： 10～15。
进一步优选地，所述六元环状二苯基并碘鎓盐与所述混合溶液的质量比为1： 10。
优选地，所述反应时间≥17h。
优选地，所述混合溶液的制备方法为：将2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、1,2- 二氯乙烷、甲苯以体积比为1︰10︰10混合，再加入所述混合溶液的总体积5％的水混匀，获得所述混合溶液。
优选地，所述提取后处理为将反应后的产物减压蒸馏去除溶剂，残留物采用二氯甲烷溶解萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤获得反应物粗产物。
进一步优选地，所述反应粗产物采用硅胶柱层析进行梯度洗脱，纯化，获得所述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物。
优选地，所述洗脱时采用的洗脱液为体积比为100～20︰1的石油醚和乙酸乙酯。
此外，本发明还请求保护上述式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示吖啶-10(9H)-(3, 4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤、抗宫颈癌和/ 或抗肝癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明提供了一种吖啶-10(9H) -(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，所述化合物对于结肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、肝癌等具有优异的抗肿瘤效果。所述化合物的制备过程简便，分离提纯的步骤简单易行，产率高，可用于大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振的氢谱图。
图2为本发明实施例1中制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振的碳谱图。
图3为本发明实施例2中制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振的氢谱图。
图4为本发明实施例2中制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振的碳谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物制备
一种吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，包括以下制备步骤：将六元环状4-甲氧基-5-氟-二苯基并碘鎓盐(0.1g，204.00μmol)和3,4,5- 二甲氧基苯甲腈(78.82mg,407.99μmol)及磷酸钾(129.90mg,611.99μmol)依次加入内设磁力搅拌器的反应瓶中，迅速称取氯化亚铜(2.02mg,20.40μmol) 到所述反应瓶中，塞上瓶塞，用氩气置换反应瓶内气体三次，然后向反应瓶中注射5mL混合溶液，该混合溶液由0.5mL 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、5mL 1,2- 二氯乙烷、5mL甲苯和0.525mL水混合造成；在氩气保护下加热至100℃，并在该温度下搅拌17小时，减压除去1,2-二氯乙烷和甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，依次用水(2.0mL)和饱和食盐水(2.0mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到反应粗产物。反应粗产物用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液，按石油醚︰乙酸乙酯体积比为100︰1～20︰1的梯度进行洗脱，然后采用以下方法进行纯化：用试管收集洗脱液，用硅胶板点样洗脱液，随后用石油醚︰乙酸乙酯体积比为10︰1的展开剂跑板，用紫外灯鉴别产品，收集含产品的洗脱液，用旋转蒸发仪旋干获得黄色固体，即为反应产物吖啶-10(9H) -(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，其具体结构式如式(Ⅰ)所示，其产量为10.2mg，产率为11.1％。
上述制备方法的化学反应式如下：
上述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H), 7.95(d,J＝6.4Hz,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.53(s,2H),7.35(d,J＝4.8Hz, 1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.05(dd,J＝4.8Hz,6.4Hz,1H),4.19(s,2H),4.08(s, 6H),3.84(s,3H),3.82(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ161.84,159.52, 140.42,138.93,134.24,133.53,131.42,130.59,129.02,116.22,115.49,115.00, 104.52,60.24,55.97,55.81,30.74.m.p.:141.1℃-142.8℃.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z: [M+H]+calculated for C24H22FNO5:424.1559,found:424.1566.
实施例2吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物制备
一种吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，包括以下制备步骤：将六元环状2,5-氟-二苯基并碘鎓盐(0.1g，212.66μmol)和3，4，5-二甲氧基苯甲腈(82.17mg,425.31μmol)及磷酸钾(135.42mg,637.97μmol)依次加入内设磁力搅拌器的反应瓶中，迅速称取氯化亚铜(2.11mg,21.27μmol)到所述反应瓶中，塞上瓶塞，用氩气置换所述反应瓶内气体三次，然后向所述反应瓶中注射5mL混合溶液，该混合溶液由0.5mL 2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、5mL 1, 2-二氯乙烷、5mL甲苯和0.525mL水混合造成；在氩气保护下加热至100℃，并在该温度下搅拌17小时，减压除去1,2-二氯乙烷和甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，依次用水(2.0mL)和饱和食盐水(2.0mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到反应粗产物；反应粗产物用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱液按石油醚︰乙酸乙酯体积比为100︰1～20︰1的梯度进行洗脱，然后采用以下方法进行纯化：用试管收集洗脱液，用硅胶板点样洗脱液，随后用石油醚︰乙酸乙酯体积比为10︰1的展开剂跑板，用紫外灯鉴别产品，收集含产品的洗脱液，用旋转蒸发仪旋干获得黄色固体，即为反应产物吖啶-10(9H)- (3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，其具体结构式如式(Ⅱ)所示，其产量为9.59mg，产率为10.8％。
上述制备方法的化学反应式如下：
上述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16-8.10(m,2H), 7.57-7.52(m,2H),7.39(s,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),4.83(s,2H),3.86(s,6H), 3.70(s,3H),2.86(s,3H),2.73(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.0,161.9, 140.9,138.2,134.8,132.2,129.8,128.9,128.2,128.0,126.2,125.9,107.2,60.2,55.9, 32.4,20.9,19.3.m.p.:136.4℃-137.9℃.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calculated for C25H26NO4:404.1784,found:404.1777.
实施例3吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于肿瘤细胞的抑制实验
1、本实施例采用MTT法检测实施例1～2合成的吖啶-10(9H)-(3,4,5- 三甲氧基苯基)甲酮类化合物对不同类型肿瘤细胞增殖的抑制效果。MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法，其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性蓝紫色结晶甲瓒，并沉积在细胞中，而死细胞缺少这一功能。二甲基亚砜(DMSO)可以溶解活细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪检测490nM下的吸光度值(OD值)，可以根据吸光度值反应活细胞的数量，在一定范围内，OD值越小，则表明细胞活性越弱，药物的抑制增殖效果越好。本实施例采用试剂的基本信息如下表1所示。
表1
| 试剂名称 | 品牌 |
| RPMI-1640培养基粉末 | Gibco |
| 胎牛血清 | Capricorn Scientific |
| 二甲基亚砜(DMSO) | Sigma |
| 四甲基偶氮唑蓝(MTT) | Sigma |
| Colchicine和Paclitaxel | InvivoChem |
2、试剂配制
(1)RPMI-1640完全培养基：配置1L的RPMI-1 640培养基，取相应量的 RPMI-1640粉末，溶于含有800ml三蒸水的烧杯中，搅拌4h，直至粉末完全溶解。加入2g NaHCO3，搅拌至完全溶解。用浓度为1mol/L的盐酸调节pH，使其pH在7.2-7.4范围内，定容至1L。用装有0.22μm孔径的滤膜，并提前高压好的滤器过滤，分装，保存于4℃备用。使用时加入5％的血清，使其成完全培养基，即可用于细胞培养。
(2)MTT配制：将50ml的离心管用锡箔纸包裹避光，精密称取MTT粉末 250mg，加入到离心管中，加入50ml的PBS，使MTT粉末完全溶解，用0.22μm 孔径的滤膜过滤除菌并分装，在-20℃条件下避光保存。
(3)实施例1和实施例2制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基) 甲酮类化合物工作液配置：取高压好的EP管用于称取化合物，向EP管中加入对应量的DMSO，使液体成20mM的母液，使用时用相应量的培养基稀释成浓度为100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.125μM，1.5625μM，0.78125μM， 0.390625μM的工作液。
3、实施例1和实施例2制备的化合物抑制肿瘤细胞实验
(1)本实验所研究肿瘤细胞分别为：HCT-116(人结肠癌细胞)、B16-F10 (小鼠黑色素瘤细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)，取对数生长期的细胞，消化，调整细胞数浓度为5×104/mL，按100μl/孔接种到96孔板中。在37℃，5％ CO2细胞培养箱中培养过夜，待细胞贴壁。
(2)吸出原有培养基，每组加入上述步骤(2)中配制的不同浓度的化合物工作液，化合物浓度分别为100μM，50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.125 μM，1.5625μM，0.78125μM，0.390625μM。以化合物a、化合物b、Colchici和 Paclitax作为对照组，在细胞培养箱中继续培养48h。其中化合物a、化合物b 的结构式如下：
(3)每孔加入100μl MTT液，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入100μl DMSO，振荡15min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定490nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
根据化合物在不同剂量下对细胞增殖的抑制率，通过GraphPad Prism 5软件计算化合物的IC50。测活性结果如下表2所示：
表2化合物抗癌细胞增殖效果
由上表2可知，实施例1和实施例2制备的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于HCT-116(人结肠癌细胞)、B16-F10(小鼠黑色素瘤细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)都具有优异的抑制作用。其中实施例1中的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于HCT-116细胞、B16-F10细胞、Hela细胞、HepG2细胞的IC50分别为0.023μM、 0.020μM、0.037μM、0.041μM；实施例2中的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于HCT-116细胞、B16-F10细胞、Hela细胞、HepG2细胞的IC50分别为0.062μM、0.056μM、0.049μM、0.030μM。
化合物a的抑制效果与实施例1和实施例2中的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于肿瘤细胞的抑制效果差距甚远。而实施例1和实施例2中的吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于肿瘤细胞的抑制效果优于化合物b的抑制效果。实施例1和实施例2中的吖啶-10(9H)- (3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物对于HepG2细胞的抑制效果普遍优于对照化合物Colchicine、对照化合物Paclitaxel对于HepG2细胞的抑制效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下式(Ⅱ)所示：
3.权利要求1或权利要求2所述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：将六元环状二苯基并碘鎓盐、3,4,5-三甲氧基苯腈化合物和磷酸钾混合，再加入亚铜催化剂，以惰性气体替换体系中的空气，加入混合溶剂，加热至90～110℃进行反应，经提取后处理，获得所述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物；所述混合溶剂为2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、1,2-二氯乙烷、甲苯和水的混合物；
所述制备方法的反应式如下：
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和3,4,5-三甲氧基苯腈化合物的摩尔比为1：2～2.2。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述六元环状二苯基并碘鎓盐和磷酸钾的摩尔比为1：2.5～3.5。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氩气。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述六元环状二苯基并碘鎓盐与所述混合溶液的质量比为1：10～15。
8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述反应时间≥17h。
9.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述混合溶液的制备方法为：将2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮、1,2-二氯乙烷、甲苯以体积比为1︰10︰10混合，再加入所述混合溶液的总体积5％的水混匀，获得所述混合溶液。
10.权利要求1或2所述吖啶-10(9H)-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物在制备抗结肠癌、抗黑色素瘤、抗宫颈癌和/或抗肝癌药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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