CN110790672A - 一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法 - Google Patents

一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法。所述合成方法，以对水杨醛为原料，经过维蒂希反应、还原氢化反应、取代反应、开环反应4步反应制得琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质。本发明所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，共4步反应，原料易得，总收率大于40％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质含量做出贡献；其合成方法操作简单，反应温和，产物纯度较高，适用于药品质量研究。

Description

一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法。
背景技术
琥珀酸美托洛尔，化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，商品名为：倍他乐克，由阿斯利康公司开发，于1992年获FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。它是一种选择性的β1受体阻滞剂，与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。其结构式如下：
琥珀酸美托洛尔的制备过程普遍以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，而对甲氧基乙基苯酚在其自身生产制备过程中容易残留邻位异构体邻甲氧基乙基苯酚，如下所示：
Figure BDA0002278539580000012
邻甲氧基乙基苯酚跟随美托洛尔的反应路线，先与环氧氯丙烷反应生成中间体，再与异丙胺经开环反应生成美托洛尔的邻位异构体杂质。如下所示：
Figure BDA0002278539580000013
为保证临床用药安全，需要对琥珀酸美托洛尔中的异构体杂质进行质量控制。由于琥珀酸美托洛尔制备过程中只有微量邻位异构体杂质产生，不易分离纯化作为杂质对照品，且未见其合成方法报道。
因此，研究一种制备琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的方法非常有必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，原料易得，反应路线短，反应条件温和，总收率高，产物纯度较高，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。
本发明所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质，以对水杨醛为原料，经过维蒂希反应、还原氢化反应、取代反应、开环反应4步反应制得。
合成路线如下所示：
Figure BDA0002278539580000021
本发明所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)水杨醛与甲氧基甲基三苯基氯化膦于溶剂中，在碱作用下，经维蒂希反应制得化合物2；
(2)化合物2于溶剂中，在催化剂作用下，经还原氢化反应制得化合物3；
(3)化合物3与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经取代反应制得化合物4；
(4)化合物4与异丙胺于溶剂中，经胺取代反应，制得化合物1；
其中，上述化合物1-4的结构式如下所示：
Figure BDA0002278539580000022
步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液，优选四氢呋喃。
步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾中的一种，优选叔丁醇钾。
步骤(2)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
步骤(2)中，所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯或氯化钯中的一种，优选钯碳。
步骤(3)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选甲醇。
步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种，优选碳酸钾或氢氧化钠。
步骤(3)中，所述的环氧氯丙烷与化合物3的摩尔比为2～4：1。
步骤(4)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液，优选异丙醇。
步骤(4)中，所述的异丙胺与化合物4的摩尔比为2～4：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，共4步反应，原料易得，总收率大于40％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质含量做出贡献。
2、本发明合成方法操作简单，反应温和，产物纯度较高，适用于药品质量研究。
附图说明
图1是本发明实施例8制备的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的核磁图谱；
图2是本发明实施例8制备的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的质谱；
图3是本发明实施例8制备的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的液相纯度图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限定本发明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
化合物2的合成
将甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.1g，14.9mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入到100mL反应瓶，室温下加入碳酸钾(2.7g，19.6mmol)，搅拌0.5小时，将水杨醛(1.2g，9.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，滴加入反应体系中，室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，柱层析分离，得无色油状物1.3g，即化合物2，收率89％。
实施例2
化合物3的合成
将化合物2(1.3g，8.7mmol)溶于15mL乙醇中，加入到50mL反应瓶中，称取氢氧化钯(0.1g)反应瓶中，用氢气球置换反应瓶内空气，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，过滤除去钯碳后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物1.2g，即为化合物3，收率91％。
实施例3
化合物4的合成
将化合物3(1.2g，7.9mmol)溶于10mL乙醇中，加入到50mL反应瓶中，加入氢氧化钠(0.6g，15.0mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(1.5g，16.2mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.2g，即化合物4，收率72％。
实施例4
化合物1的合成
将化合物4(1.2g，5.7mmol)溶于10mL甲醇中，加入到25mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(0.7g，11.8mmol)，升温至50±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物1.1g，即化合物1，收率72％，4步反应总收率42％。
实施例5
化合物2的合成
将甲氧基甲基三苯基氯化膦(51.4g，150.0mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，加入到1000mL反应瓶，室温下加入叔丁醇钾(22.4g，200.0mmol)，搅拌0.5小时，将水杨醛(12.2g，100.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，滴加入反应体系中，室温搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，将反应液倒入纯化水(1000mL)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取，保留乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物13.8g，即化合物2，收率92％。
实施例6
化合物3的合成
将化合物2(13.8g，91.9mmol)溶于150mL甲醇中，加入到500mL反应瓶中，称取5％钯碳(1.0g)反应瓶中，用氢气球置换反应瓶内空气，室温搅拌2小时。TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝1：1，V/V)，过滤除去钯碳后减压蒸馏，所得剩余物经柱层析分离提纯，得无色粘稠油状物13.6g，即为化合物3，收率97％。
实施例7
化合物4的合成
将化合物3(13.6g，89.1mmol)溶于100mL甲醇中，加入到250mL反应瓶中，加入碳酸钾(24.6g，178.2mmol)，搅拌，加入环氧氯丙烷(33.0g，356.4mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，过滤除去碳酸钾，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物15.4g，即化合物4，收率83％。
实施例8
化合物1的合成
将化合物4(15.4，74.0mmol)溶于100mL异丙醇中，加入到250mL反应瓶中，搅拌，加入异丙胺(17.5g，296.0mmol)，升温至60±2℃，搅拌4小时，TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，V/V)，减压浓缩后柱层析分离，得无色油状物17.2g，即化合物1，收率87％，4步反应总收率64％，液相纯度98.4％。
将上述实施例制得的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质(化合物1)的结构进行质谱和核磁数据分析，结果为MS-ES(m/z):268.2[M+H]+1；H1-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:0.97-0.99(m,6H,2CH3),2.68(m,1H,CH),2.73(m,2H,CH2),2.77(m,2H,CH2),3.31(s,3H,CH3),3.52(t,2H,CH2),3.85(dd,2H,CH2),3.92(m,1H,CH),6.77(m,3H,Ph),7.17(t,1H,Ph)。

Claims (10)

1.一种琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)水杨醛与甲氧基甲基三苯基氯化膦于溶剂中，在碱作用下，经维蒂希反应制得化合物2；
(2)化合物2于溶剂中，在催化剂作用下，经还原氢化反应制得化合物3；
(3)化合物3与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经取代反应制得化合物4；
(4)化合物4与异丙胺于溶剂中，经胺取代反应，制得化合物1；
其中，上述化合物1-4的结构式如下所示：
Figure FDA0002278539570000011
2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯、氯仿、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF或DMSO中的一种或几种以任意比例的混合液。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠或叔丁醇钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或几种以任意比例的混合液。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的催化剂为钯碳、氢氧化钯或氯化钯中的一种。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的环氧氯丙烷与化合物3的摩尔比为2～4：1。
9.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液。
10.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔邻位异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的异丙胺与化合物4的摩尔比为2～4：1。
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