EA032065B1

EA032065B1 - Реакция окисления, превосходящая в степени превращения

Info

Publication number: EA032065B1
Application number: EA201591542A
Authority: EA
Inventors: Юдзи Каваками; Тацуси Мурасе; Дайсуке Танака; Хидеюки Йосияма; Синицу Кувабе
Original assignee: ПАЙОН ЮКей ЛИМИТЕД
Priority date: 2013-03-04
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2019-04-30
Also published as: US9656987B2; AU2014227095A1; CN105246881A; KR20150120453A; AR094963A1; HK1212991A1; US20170217925A1; IL240890B; CA2902631A1; WO2014136730A1; EP2966069A1; EA201591542A1; EP2966069B1; BR112015021007A2; EP2966069A4; US10414749B2; TW201443035A; IL240890A0; US9981941B2; JP2017122116A

Abstract

Предложен способ получения метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты с высокой степенью превращения, с хорошей воспроизводимостью с помощью окисления метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-гидрокси-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты в присутствии катализатора окисления, который обеспечивают с помощью определения содержания ионов аммония метилового эфира 3-[(S)-7-бром-2-(2-гидрокси-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты либо гашением свободным от ионов аммония раствором, либо гашением раствором, содержащим ионы аммония, и проведения промывания водой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты, подвергая реакции окисления соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-

2- ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новому способу получения, способному обеспечить метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксопропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-1,4-бензодиазепин-3ил]пропионовой кислоты с высокой степенью превращения (эффективностью реакции) с хорошей воспроизводимостью, даже когда реакцию окисления проводят с использованием в качестве исходного материала соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира

3- [(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, каждый из которых представляет собой неочищенное соединение.

Уровень техники

Каждая стадия реакции для получения активного фармацевтического ингредиента должна представлять собой стадию, которая протекает с хорошим выходом реакции, проводится с хорошей воспроизводимостью, может обеспечить продукт с высокой чистотой и, таким образом, подходит для промышленного производства. Примеси, которые появились в каждом способе получения, могут быть удалены в стадии очистки, но способ получения, имеющий такую стадию очистки, не всегда представляет собой способ, подходящий для промышленного производства, так как стадия очистки приводит к трудоемкой работе и снижает эффективность работы. Кроме того, увеличение частоты стадии очистки может привести к снижению общего выхода желаемого активного фармацевтического ингредиента. Следовательно, существует потребность в создании способа получения, в котором число стадий очистки уменьшается, насколько это возможно, и который, как описано выше, протекает с хорошим выходом реакции, обеспечивает продукт с высокой чистотой с хорошей воспроизводимостью и, таким образом, подходит для промышленного производства.

Бензолсульфонат метилового эфира 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты представляет собой соединение, обладающее седативным и анестезирующим действиями.

Патентный документ 1, который раскрывает способ получения соединения, описывает способ получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-1,4-бензодиазепин3-ил]пропионовой кислоты, подвергая метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, очищенный с помощью перекристаллизации, окислению Десса-Мартина (периодинан Десса-Мартина) или окислению ТЕМРО (2,2,6,6тетраметилпиперидин-Ν -оксил).

Окисление Десса-Мартина или окисление ТЕМРО, используемое в вышеуказанном способе, представляет собой хорошо известный способ превращения соединения вторичного спирта в соединение соответствующего кетона (Непатентные документы с 1 по 4). Хотя окисление Десса-Мартина способно к окислению соединения вторичного спирта в мягких условиях, оно не полностью подходит для промышленного уровня производства, потому что, как уже известно, сам реагент является потенциально взрывоопасным. С другой стороны, указано, что окисление ТЕМРО может проводиться в мягких условиях и представляет собой реакцию окисления, обычно используемую при промышленном уровне производстве. Однако было отмечено, что окисление ТЕМРО соединения, содержащего ароматическое кольцо, вызывает хлорирование ароматического кольца в качестве побочной реакции, и данная проблема может привести к снижению выхода целевого соединения в окислении ТЕМРО (см. Непатентный документ 5).

Таким образом, не существует известного промышленно подходящего способа получения метилового эфира 3-((8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-1,4-бензодиазепин-3 -ил] пропионовой кислоты, который представляет собой синтез интермедиата бензолсульфоната метилового эфира 3[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты с помощью окисления метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, которая представляет собой исходное соединение целевого соединения и безопасно с высокой эффективностью.

[Документ известного уровня техники.] [Патентный документ.] [Патентный документ 1] \УО 2011/032692 [Непатентные документы] [Непатентный документ 1] 1оигпа1 οί 1Нс Атепсап С11С1шеа1 8оею1у. 128, 8412-8413(2006) [Непатентный документ 2] 1оигпа1 οί 1Не Атепсаи Сйет1са1 8ос1е1у, 133, 6497-6500(2011)

- 1 032065 [Непатентный документ 3] СЕеш1са1 & РЕагшасеи11са1 ВиНейп, 59, 1570-1573(2011) [Непатентный документ 4] 8уп1Ье§18, 20, 3545-3555(2010) [Непатентный документ 5] 1оигпа1 о£ Огдашс СЬеш1§1гу, 64, 2564-2566(1999)

Сущность изобретения

Задачи, которые изобретение должно решить.

Авторы настоящего изобретения исследовали с помощью использования различных катализаторов окисления безопасность и эффективность реакции способа окисления метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как соединение (ЕМ)) для безопасного и эффективного получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-1,4-бензодиазепин-3ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как соединение (ЕК)), который представляет собой синтез интермедиата бензолсульфоната метилового эфира 3-[(48)-8-бром-1-метил-6(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как ''соединение (Р)''), обладающего седативным и анестезирующим действиями. Исследование показало, что хороший результат может быть получен с использованием ΆΖΆΌΟ (2азаадамантан-Н-оксила), который подобен ТЕМРО, принадлежит к катализаторам окисления на основе Ν-оксила. Однако было обнаружено, что когда реакция окисления с использованием ΆΖΆΌΟ повторяется, воспроизводимость степени превращения (эффективности реакции) не может быть достигнута по некоторым причинам, несмотря на реакцию, повторяемую при тех же условиях.

Иными словами, целью настоящего изобретения является найти причину, почему воспроизводимость степени превращения (эффективности реакции) не может быть достигнута в реакции окисления с использованием ΆΖΆΌΟ, и создать способ окисления Соединения (ЕМ), который способен получить соединение (ЕК) с высокой степенью превращения (эффективностью реакции) с хорошей воспроизводимостью, безопасностью, высокой эффективностью и применим к промышленному производству.

Средства для решения задач.

В целях достижения вышеуказанной задачи авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, почему воспроизводимость степени превращения (эффективности реакции) не была достигнута в реакции окисления с использованием ΆΖΆΌΟ. В результате было обнаружено, что небольшое количество ионов аммония, смешанного в реакционной системе, затрудняет реакцию окисления. Исследование было сделано дополнительно для обнаружения, что реакция окисления проводится с высокой степенью превращения (эффективностью реакции) с отличной воспроизводимостью с помощью уменьшения количества ионов аммония, присутствующего в реакционной системе, к определенному количеству или менее, что уменьшение количества ионов аммония может быть применено не только к реакциям окисления с использованием ΆΖΆΌΟ, но также к общим реакциям окисления с использованием аналогов ΆΖΆΌΟ и что данное уменьшение может быть применено даже к общим реакциям окисления с использованием катализаторов окисления Ν-оксилов, включая ΤΕΜΡΟ, приводя к завершению настоящего изобретения.

Описанное более определенно настоящее изобретение относится к способам и композициям реакции, как определено в формуле изобретения. Настоящее описание дополнительно относится к (1) способу получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил3Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ЕК)), подвергая реакции окисления соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ЕМ)), метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как соединение (Е)'') и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как соединение (Е')), в присутствии по меньшей мере одного катализатора окисления, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного следующими формулами (1-1), (1-2) или (1-3):

где К._ь К₂ и К₅ каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидроксильную группу, С1_-3алкильную группу или С1_-3алкоксигруппу, К₃ представляет собой атом водорода или галоген и х—р₄ представляет собой Ν-Ο*, Н^Н или Ν⁺=Ο, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Н-оксила, 2,2,6,6тетраметилпиперидин-1-ола, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Н-оксила и 2,2,6,6-тетраметил1,4-пиперидиндиола, их солей и их сольватов, в котором реакцию окисления проводят в реакционной системе, удовлетворяющей по меньшей мере одному из следующих условий (а)-(с):

- 2 032065 (a) в отсутствии ионов аммония, (b) в присутствии ионов аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') в качестве соединения, которое подвергается реакции окисления, (c) в присутствии ионов аммония в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления;

(2) способу получения, как описано выше в (1), в котором соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), представляет собой неочищенное соединение;

(3) способу получения, как описано выше в (1) или (2), в котором реакцию окисления проводят со степенью превращения 98% или более;

(4) способу получения, как описано выше, по любому одному из (1)-(3), в котором соединение (ЕМ) получают с помощью проведения реакции присоединения между метиловым эфиром 3-[(8)-7-бром-2оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (который в дальнейшем может быть сокращен как соединение (Ώ)) и 1-аминопропан-2-олом с последующим промыванием;

(5) способу получения, как описано выше, по любому одному из (1)-(3), в котором соединение (Е) получают с помощью проведения реакции присоединения между соединением (Ώ) и (К)-1-аминопропан2-олом с последующим промыванием;

(6) способу получения, как описано выше, по любому одному из (1)-(3), в котором соединение (Е') получают с помощью проведения реакции присоединения между соединением (Ώ) и (8)-1-аминопропан2-олом с последующим промыванием;

(7) способу получения, как описано выше, по любому одному из (4)-(6), в котором промывание проводят растворимым в воде раствором, имеющим рН приблизительно от 3,5 до приблизительно 10,5;

(8) способу получения, как описано выше в (7), в котором растворимый в воде раствор представляет собой водный раствор хлорида аммония, водный раствор моногидрофосфата натрия, водный раствор дигидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер;

(9) способу получения, как описано выше, по любому одному из (1)-(8), в котором катализатор окисления представляет собой или 2-азаадамантан-Ы-оксил или 2-азаадамантан-2-ол;

(10) способу получения соединения (ЕК), где его получили, подвергая соединение (Е) реакции окисления в присутствии катализатора окисления, который представляет собой или 2-азаадамантан-Ыоксил или 2-азаадамантан-2-ол, в котором соединение (Е) представляет собой соединение, полученное с помощью проведения реакции присоединения между соединением (Ώ) и (К)-1-аминопропан-2-олом с последующим промыванием фосфатным буфером;

(11) способу получения, как описано выше в (10), в котором соединение (Е) представляет собой неочищенное соединение;

(12) соединению (ЕК), которое получили, подвергая соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), реакции окисления в присутствии по меньшей мере одного катализатора окисления, выбранного из группы, состоящей из соединений, представленных следующими формулами (1-1), (1-2) или (1-3):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше в (1), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ыоксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ола, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Х-оксила и 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиола, их солей и их сольватов, в котором реакцию окисления проводят в реакционной системе, удовлетворяющей по меньшей мере одному из следующих условий (а)-(с):

(a) в отсутствии ионов аммония, (b) в присутствии ионов аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), в качестве соединения, которое подвергается реакции окисления, (c) в присутствии ионов аммония в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления;

(13) соединению (ЕК), как описано выше в (12), в котором соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), представляет собой неочищенное соединение;

(14) соединению (ЕК), как описано выше в (12) или (13), в котором реакцию окисления проводят со

- 3 032065 степенью превращения 98% или более;

(15) соединению (ГК), как описано выше, по любому одному из (12)-(14), в котором соединение (ЕМ) получают с помощью проведения реакции присоединения между соединением (Ώ) и 1аминопропан-2-олом с последующим промыванием;

(16) соединению (ГК), как описано выше, по любому одному из (12)-(14), в котором соединение (Е) получают с помощью проведения реакции присоединения между соединением (О) и (К)-1-аминопропан2-олом с последующим промыванием;

(17) соединению (ГК), как описано выше, по любому одному из (12)-(14), в котором соединение (Е') получают с помощью проведения реакции присоединения между соединением (О) и (8)-1-аминопропан2-олом с последующим промыванием;

(18) соединению (ГК), как описано выше, по любому одному из (15)-(17), в котором промывание проводят растворимым в воде раствором, имеющим рН приблизительно от 3,5 до приблизительно 10,5;

(19) соединению (ГК), как описано выше в (18), в котором растворимый в воде раствор представляет собой водный раствор хлорида аммония, водный раствор моногидрофосфата натрия, водный раствор дигидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер;

(20) соединению (ГК), как описано выше, по любому одному из (12)-(19), в котором катализатор окисления представляет собой или 2-азаадамантан-Ы-оксил, или 2-азаадамантан-2-ол;

(21) бензолсульфонату метилового эфира 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2-пиридинил)-4Н-имидазо[1,2а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (соединению (Р)), полученному с помощью следующих стадий от (1) до (ш):

(1) стадии проведения реакции присоединения между соединением (Ώ) и (К)-1-аминопропан-2-олом и затем промывания фосфатным буфером для получения соединения (Е);

(и) стадии подвергания соединения (Е), полученного на стадии (1), реакции окисления в присутствии катализатора окисления, который представляет собой или 2-азаадамантан-Х-оксил, или 2азаадамантан-2-ол, для получения соединения (ГК);

(1й) стадии взаимодействия соединения (ГК), полученного на стадии (й), с бензолсульфоновой кислотой для получения соединения (Р);

(22) соединению (Р), как описано выше в (21), в котором соединение (Е) представляет собой неочищенное соединение;

(23) реакционной композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), окисляющий агент, катализатор окисления и растворитель, который не содержит ионов аммония или содержит ионы аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') в качестве соединения, которое подвергается реакции окисления, или в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления;

(24) реакционной композиции, как описано выше в (23), для получения соединения (ГК);

(25) реакционной композиции, как описано выше в (23) или (24), в которой катализатор окисления выбран из группы, состоящей из соединений, представленных следующими формулами (1-1), (1-2) или (I3):

где все символы имеют такие же значения, как описано выше в (1), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№оксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ола, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№оксила и 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиола, их солей и их сольватов.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением соединение (ГК) может быть получено из соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), даже если соединение представляет собой неочищенное соединение, с заметно высокой степенью превращения и/или эффективностью катализатора окисления с хорошей воспроизводимостью. Описанное более подробно, соединение (ГК) можно получить с хорошей воспроизводимостью и высокой эффективностью, используя в качестве исходного вещества Соединение (ЕМ), остаточное содержание ионов аммония которого было определено, и подвергая его реакции окисления при использовании ТЕМРО, 2-азаадамантан-№оксила (который в дальнейшем может быть сокращен как ΑΖΑΏΟ) или его аналога, который будет описан ниже в качестве катализатора окисления. Данное соединение (ГК) представляет собой важный интермедиат синтеза соединения (Р), обладающего как седативным, так и анестезирующим действиями. Поскольку способ получения настоящего изобретения может стабильно обеспечивать соединение (ГК) безопасно и с хорошей воспроизводимостью без проведения определенной стадии очистки, это очень

- 4 032065 эффективно с точки зрения промышленного производства соединения (Р), которое представляет собой активный фармацевтический ингредиент.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен график, изображающий зависимость содержания ионов аммония и степени превращения соединения (Е) в соединение (ЕК) в настоящем изобретении.

На фиг. 2 представлен график, демонстрирующий как график фиг. 1, так и аппроксимирующую кривую (линейное приближение).

Способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно.

В настоящем изобретении бензолсульфонат метилового эфира 3-[(48)-8-бром-1-метил-6-(2пиридинил)-4Н-имидазо[1,2-а][1,4]бензодиазепин-4-ил]пропионовой кислоты (соединение (Р)) является

В настоящем изобретении метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил3Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ЕК)) является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

В настоящем изобретении метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (Соединение (ЕМ)) является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

и представляет собой смесь, имеющую в любом соотношении соединение (Е) и соединение (Е'), которая будет описана далее.

В настоящем изобретении метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение(Е)) является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

В настоящем изобретении метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (Е')) является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

- 5 032065

В настоящем изобретении метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (Ό)) является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

В настоящем изобретении термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. В настоящем изобретении термин С_1-3алкильная группа означает метил, этил, н-пропил или изопропил.

В настоящем изобретении термин С_1-3алкоксигруппа означает метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.

В настоящем изобретении примеры соединения, представленного формулой (1-1), включают ΑΖΑΌΟ (другое название 2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-илоксиданил):

2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 2-оксо-2-азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как ΑΖΑΏΟ катион:

2-азаадамантан-2-ол (другое название 2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как ΑΖΑΌΟΗ:

1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксил (другое название ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как (1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2Ме-ΑΖΑΌΟ:

название 1 -метил-2-оксо-2-азониатри1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое цикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как Ме-ΑΖΑΌΟ катион:

1-метил-2-азаадамантан-2-ол (другое название 1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как Ме-ΑΖΑΌΟΗ:

- 6 032065

5-гидрокси-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксил (другое название (5-гидрокси-1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-ОН-1-МеΑΖΑΌΘ:

5-гидрокси-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 5-гидрокси-1-метил-2оксо-2-азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-ОН-1-МеΑΖΑΌΘ катион:

5-гидрокси-1-метил-2-азаадамантан-2-ол (другое название 1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан2,5-диол), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-ΘН-1-Ме-ΑΖΑ^ΘН:

(другое название (5-метокси-1-метил-2-азатри5-метокси-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксил цикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-МеО-1-МеΑΖΑΌΘ:

5-метокси-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 5-метокси-1-метил-2оксо-2-азониатрицикло[3.3.1.1³’⁷]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-МеО-1-МеΑΖΑΌΘ катион:

-метокси-1 -метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-МеΘ-1-Ме-ΑΖΑ^ΘН:

(5-фтор-1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1³’⁷]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Ρ-1-Ме-ΑΖΑ^Θ:

5-фтор-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 5-фтор-1-метил-2-оксо-2азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Р-1-МеΑΖΑΌΘ катион:

- 7 032065

5-фтор-1-метил-2-азаадамантан-2-ол (другое название 5-фтор-1-метил-2-азатрицикло [3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Ε-1-Ме-ΑΖΑ^ΟΗ:

1-фтор-2-азаадамантан-Ы-оксил (другое название (1-фтор-2-азатрицикло [3.3.1.1^3,7]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 1-Ε-ΑΖΑΌΘ:

1-фтор-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 1-фтор-2-оксо-азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 1-Ε-ΑΖΑΌΘ катион:

1-фтор-2-азаадамантан-2-ол (другое название 1-фтор-2-азатрицикло [3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 1-Ε-ΑΖΑΌΟΗ:

5-фтор-2-азаадамантан-Ы-оксил (другое название (5-фтор-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Ε-ΑΖΑΌΘ:

5-фтор-2-азаадамантан-Ы-оксоаммония катион (другое название 5-фтор-2-оксо-азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Ε-ΑΖΑΌΘ катион:

5-фтор-2-азаадамантан-2-ол (другое название 5-фтор-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 5-Ε-ΑΖΑΌΟΗ:

5,7-дифтор-1-метил-2-азаадамантан-Ы-оксил (другое название (5,7-дифтор-1-метил-2-азатрицикло[3.3.1.1³’⁷]дец-2-ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 5,7-диЕ-1-МеΑΖΛΌΘ:

- 8 032065

5,7-дифтор-1-метил-2-азаадамантан-№оксоаммония катион (другое название 5,7-дифтор-1-метил-2оксо-2-азониатрицикло [3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 5,7-диЕ-1Ме-ΑΖΑΌΟ катион:

5,7-дифтор-1 -метил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан-2-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 5,7-диЕ-1-Ме-ΑΖΑ^ОН:

1,3-диметил-2-азаадамантан-№оксил (другое название (1,3-диметил-2-азатрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2ил)оксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как 1,3-диМе- ΑΖΑΏΟ:

1,3-диметил-2-азаадамантан-№оксоаммония катион (другое название 1,3-диметил-2-оксо-2азониатрицикло[3.3.1.1^3,7]декан), который в дальнейшем может быть сокращен как 1,3-диМе-ΑΖΑ^О катион:

и 1,3-диметил-2-азаадамантан-2-ол (другое название 1,3-диметил-2-азатрицикло [3.3.1.1^3,7]декан-2ол), который в дальнейшем может быть сокращен как 1.3-ди\1е-Л/Л[)О11:

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (1-2), включает 9-азанорадамантан^-оксил (другое название октагидро-2,5-эпимино-пентален-7-илоксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как Νογ-ΑΖΑΏΟ:

название 7-оксооктагидро-2,59-аза-норадамантан-№оксоаммония эпиминопенталений), который в дальнейшем может быть сокращен как Νογ-ΑΖΑΏΟ катион:

- 9 032065 и 9-аза-норадамантан-9-ол (другое название октагидро-2,5-эпимино-пентален-7-ол), который в дальнейшем может быть сокращен как Νογ-ΑΖΑΏΟΗ:

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (1-3), включает 9-азабицикло[3.3.1]нонан-Х-оксил (другое название 9-азабицикло[3.3.1]нон-9-илоксиданил), который в дальнейшем может быть сокращен как ΑΒΝΟ:

9-азабицикло-[3.3.1]нонан-Х-оксоаммония катион (другое название 9-оксо-9азониабицикло[3.3.1]нонан), который в дальнейшем может быть сокращен как ΑΒΝΟ катион:

и 9-азабицикло-[3.3.1]нонан-9-ол (другое название 9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ол), который в даль-

В настоящем изобретении 2,2,6,6-тетраметилпиперидинА-оксил является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

О’ .

В настоящем изобретении 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ол является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

ОН

В настоящем изобретении 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидинА-оксил является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

В настоящем изобретении 2,2,6,6-тетраметил-1,4-пиперидиндиол является соединением, имеющим структуру, представленную следующей формулой:

В настоящем изобретении термин аналоги ΑΖΑΏΟ означает соединения, представленные форму

- 10 032065 лами (1-1), (1-2) и (1-3), их соли и их сольваты.

В настоящем изобретении термин катализатор окисления означает катализатор окисления на основе Ν-оксила и примеры включают вышеупомянутые аналоги ΑΖΑΟΟ и 2,2,6,6-тетраметилпиперидинΝ-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ол, 4-гидрокси-2,2,6,6-теграметилпиперидин-Ы-оксил и 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиол, их соли и их растворители. Данные катализаторы окисления представляют собой реагенты, используемые в реакции окисления для синтеза соединения кетона из соединения спирта.

В настоящем изобретении термин массовое соотношение означает пропорцию (соотношение) массы определенного вещества по отношению к массе стандартного вещества. Например, фраза в присутствии ионов аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению (ЕМ) означает в присутствии ионов аммония в количестве 170 мкг или менее на 1 г соединения (ЕМ).

В настоящем изобретении термин молярное соотношение означает пропорцию (процентное отношение) количества молей определенного вещества по отношению к количеству молей стандартного вещества. Например, фраза в присутствии ионов аммония в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления означает в присутствии ионов аммония в количестве 1,45 моль или менее на 1 моль катализатора окисления.

В настоящем описании термин неочищенное означает, что соединение (ЕМ), соединение (Е) или соединение (Е'), полученное с помощью органической реакции, такой как реакция присоединения, не было очищено, более конкретно примеси, такие как органические вещества, например органическое соединение (побочный продукт), отличное от целевого соединения, органическое соединение, которое является исходным материалом, которое осталось после реакции и органический реагент, неорганические вещества, например хлорид натрия, хлорид аммония, гидроксид натрия и гидроксид калия, и неорганические ионы, например катион, такой как ион натрия, ион калия, ион лития и ион аммония, и анион, такой как хлорид-ион и бромид-ион, не были удалены с помощью стандартного способа очистки, например дистилляции при пониженном давлении, высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографии, ионообменной смолы, поглотительной смолы, колоночной хроматографии, или перекристаллизации, или обработки обессоливанием не только для удаления органических веществ, которые являются примесями, но также удаления неорганических веществ или неорганических ионов.

В настоящем изобретении термин степень превращения означает процент первоначального определенного вещества (исходного материала), которое было превращено в другое вещество с помощью химической реакции из расчета количества молей первоначального определенного вещества (исходного материала). Например, фраза способ получения, который обеспечил степень превращения 98% означает способ получения, в котором 98% вещества, используемого в качестве исходного материала, было превращено в другое вещество из расчета количества молей, другими словами, способ получения, в котором 2% вещества, используемого в качестве исходного материала, осталось из расчета количества молей.

В настоящем изобретении термин фосфатный буфер означает раствор, полученный с помощью смешивания водного раствора дигидрофосфата натрия и водного раствора моногидрофосфата натрия при любом соотношении, и смешанный раствор имеет рН от приблизительно 5,8 до 8,0.

В настоящем изобретении примеры окисляющего агента включают гипохлорит натрия (ΝαΟΟ). хлорит натрия ЩаСЮ₂), бромит натрия ЩаВЮ₂), гипохлорит кальция (СаЩПЕ), Оксон (товарный знак), мета-хлорпербензойную кислоту (МСРВА), иодозилбензол (ΡΗΙ=Ο), диацетат иодобензола (ΡΜ(ΟΑο)₂), ортоиодную кислоту (Η₅ΙΟ₆), ферроцианид калия (К₃[Ее(СЦ)₆]) и Ν-хлорсукцинимид ЩС8).

В настоящем изобретении растворитель в реакционной композиции, содержащей соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, окисляющий агент, катализатор окисления и растворитель, другими словами, растворитель, который используется в реакции окисления, представляет собой органический растворитель (например, этилацетат, метилацетат, толуол, метиленхлорид, дихлорэтан, ацетонитрил, диметилсульфоксид, или ацетон, или растворитель, полученный с помощью смешивания данных органических растворителей в случае необходимости) или смешанный растворитель из вышеуказанного органического растворителя и воды.

В настоящем изобретении термин реакционная композиция означает совокупность органических веществ и неорганических веществ, присутствующих в реакционной системе химической реакции. Например, в реакции окисления реакционная композиция реакции окисления содержит исходный материал, реакционный реагент (такой как окисляющий агент), катализатор реакции (такой как катализатор окисления) и растворитель и может дополнительно содержать неорганическую соль (такую как хлорид аммония, бромид аммония, ацетат аммония, карбонат аммония, моногидрофосфат натрия и дигидрофосфат натрия) и неорганический ион (такой как ион аммония, хлорид-ион, бромид-ион, ацетат-ион, карбонат

- 11 032065 ион, фосфат-ион и ион натрия).

В настоящем изобретении Κι представляет собой предпочтительно водород, фтор или метил, более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

В настоящем изобретении К₂ представляет собой предпочтительно водород, фтор, гидроксильную группу или метокси, более предпочтительно водород.

В настоящем изобретении К₃ представляет собой предпочтительно водород или фтор, более предпочтительно водород.

В настоящем изобретении К₅ представляет собой предпочтительно водород или метил, более предпочтительно водород.

В настоящем изобретении X представляет собой предпочтительно азот (Ν) или катион аммония (Ν⁺), более предпочтительно азот.

В настоящем изобретении К₄ представляет собой предпочтительно кислородный радикал (О’), гидроксильную группу (ОН) или кислород (О), более предпочтительно кислородный радикал или гидроксильную группу, наиболее предпочтительно гидроксильную группу.

В настоящем изобретении-----представляет собой одинарную связь или двойную связь, предпочтительно одинарную связь.

В настоящем изобретении представляет собой предпочтительно Ν-Ο’ или Ν-ΟΗ, более предпочтительно Ν-ΟΗ.

В изобретении соединение, представленное формулой (1-1), представляет собой предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион, ΑΖΑΌΟΗ, Ме-ΑΖΑΌΟ, Ме-ΑΖΑΌΟ катион, Ме-ΑΖΑΌΟΗ, 5-ΟΗ-1^ΑΖΑΌΟ, 5-ΟΗ-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5-ΟΗ-1^-ΑΖΑΌΟΗ, 5^Ο-1^-ΑΖΑΌΟ, 5^Ο-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5^Ο-1^-ΑΖΑΌΟΗ, 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟ, 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟΗ, 1-ΡΑΖΑΌΟ, 1-Ρ-ΑΖΑΌΟ катион, 1-Ρ-ΑΖΑΌΟΗ, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟ, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟ катион, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟΗ, 5,7-диР-1Ме-ΑΖΑΌΟ, 5,7-диΡ-1-Ме-ΑΖΛ^Ο катион, 5,7-диΡ-1-Ме-ΑΖΛ^ΟΗ, 1,3-диМе-ΑΖΑ^Ο, 1,3-диМеΑΖΑΌΟ катион или 1,3-диМе-ΑΖΛ^ΟΗ, более предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион, ΑΖΑΌΟΗ, Ме-ΑΖΑΌΟ, Ме-ΑΖΑΌΟ катион или Ме-ΑΖΑΌΟΗ, еще более предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион или ΑΖΑΌΟΗ, еще более предпочтительно ΑΖΑΌΟ или ΑΖΑΌΟΗ, наиболее предпочтительно ΑΖΑΌΟΗ.

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (1-2), представляет собой предпочтительно Νογ-ΑΖΑΌΟ, Νογ-ΑΖΑΌΟ катион или Νογ-ΑΖΑΩΟΗ. более предпочтительно Νογ-ΑΖΑΌΟ.

В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (1-3), представляет собой предпочтительно ΑΒΝΟ, ΑΒΝΟ катион или ΑΒΝΟΗ, более предпочтительно ΑΒΝΟ.

В настоящем изобретении катализатор окисления представляет собой предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион, ΑΖΑΌΟΗ, Ме-ΑΖΑΌΟ, Ме-ΑΖΑΌΟ катион, Ме-ΑΖΑΌΟΗ, 5-ΟΗ-1^-ΑΖΑΌΟ, 5-ΟΗкатион, 5-ΟΗ-1-\Κ'-/\Ζ/\Ι)ΟΗ. 5-\κ<)-1-\Κ'-/\Ζ/\Ι)Ο. 5^Ο-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5\1еС)-1-\1е^/\1)С)Н. 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟ, 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5-Ρ-1^-ΑΖΑΌΟΗ, 1-Ρ-ΑΖΑΌΟ, 1Ρ-ΑΖΑΌΟ катион, 1-Ρ-ΑΖΑΌΟΗ, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟ, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟ катион, 5-Ρ-ΑΖΑΌΟΗ, 5,7-диР-1-МеΑΖΑΌΟ, 5,7^Ρ-1^-ΑΖΑΌΟ катион, 5,7^-1^-ΑΖΑΌΟΗ, 1,3-диМе-ΑΖΑ^Ο, I,3-диМе-ΑΖΛ^Ο катион, 1,3-диМе-ΑΖΛ^ΟΗ, Νογ-ΑΖΑΩΟ. Νογ-ΑΖΑΌΟ катион, Νογ-ΑΖΑΌΟΗ, ΑΒΝΟ, ΑΒΝΟ катион или ΑΒΝΟΗ, более предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион, ΑΖΑΌΟΗ, Ме-ΑΖΑΌΟ, Ме-ΑΖΑΌΟ катион, Ме-ΑΖΑΌΟΗ, Νογ-ΑΖΑΌΟ или ΑΒΝΟ, еще более предпочтительно ΑΖΑΌΟ, ΑΖΑΌΟ катион или ΑΖΑΌΟΗ, еще более предпочтительно ΑΖΑΌΟ или ΑΖΑΌΟΗ, наиболее предпочтительно ΑΖΑΌΟΗ.

В настоящем изобретении степень превращения представляет собой предпочтительно 98% или более, более предпочтительно 98,5% или более, еще более предпочтительно 99% или более, еще более предпочтительно 99,5% или более, наиболее предпочтительно 100%.

В настоящем изобретении, чтобы достичь степени превращения, находящейся в пределах вышеуказанного предпочтительного диапазона, рекомендуется в реакционной системе реакции окисления установить массовое соотношение ионов аммония по отношению к каждому из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') до предварительно установленного уровня или ниже, установить молярное соотношение ионов аммония по отношению к катализатору окисления до предварительно установленного уровня или ниже или выполнить оба требования.

Массовое соотношение ионов аммония по отношению к каждому из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 170 ч./млн или менее, предпочтительно приблизительно 111 ч./млн или менее, более предпочтительно приблизительно 91 ч./млн или менее, еще более предпочтительно приблизительно 72 ч./млн или менее, еще более предпочтительно приблизительно 53 ч./млн или менее, наиболее предпочтительно приблизительно 33 ч./млн или менее.

Молярное соотношение ионов аммония по отношению к катализатору окисления представляет собой, по меньшей мере, приблизительно 145% или менее, предпочтительно приблизительно 94% или менее, более предпочтительно приблизительно 78% или менее, еще более предпочтительно приблизительно 61% или менее, еще более предпочтительно приблизительно 45% или менее, наиболее предпочтительно приблизительно 28% или менее.

Соединение (ΡΚ) может быть получено из каждого из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соедине

- 12 032065 ния (Е') с вышеуказанной предпочтительной степенью превращения, устанавливая массовое соотношение ионов аммония по отношению к каждому из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') для попадания в вышеуказанный диапазон, устанавливая молярное соотношение ионов аммония по отношению к катализатору окисления для попадания в вышеуказанный диапазон, или выполняя оба требования.

В настоящем изобретении Соединение (ЕМ), которое используется в реакции окисления, предпочтительно получают с помощью проведения реакции присоединения между Соединением (Ό) и 1аминопропан-2-олом и затем промывания.

В настоящем изобретении Соединение (Е), которое используется в реакции окисления, предпочтительно получают с помощью проведения реакции присоединения между Соединением (Ό) и (К.)-1аминопропан-2-олом и затем промывания.

В настоящем изобретении Соединение (Е'), которое используется в реакции окисления, предпочтительно получают с помощью проведения реакции присоединения между Соединением (Ό) и (8)-1аминопропан-2-олом и затем промывания.

В настоящем изобретении термин промывание во фразе полученный с помощью проведения реакции присоединения между соединением (Ό) и 1-аминопропан-2-олом, (К.)-1-аминопропан-2-олом или (8)-1-аминопропан-2-олом и затем промывания означает действие обработки, которое должно быть проведено после реакции присоединения раствором, имеющим рН от приблизительно слабокислой до слабоосновной области диапазона (приблизительно от рН 3,5 до приблизительно рН 10,5, предпочтительно от приблизительно рН 4,5 до приблизительно рН 9,0), наиболее предпочтительно рН от приблизительно слабокислой до нейтральной области диапазона (от приблизительно рН 5,5 до приблизительно рН 8,0) и имеющим буферное действие. Раствор, используемый для промывания, представляет собой растворимый в воде раствор, и примеры включают водный раствор хлорида аммония (приблизительно от рН 4,5 до рН 6,0), водный раствор моногидрофосфата натрия (приблизительно рН 9,5), водный раствор дигидрофосфата натрия (приблизительно от рН 3,8 до приблизительно рН 4,5), фосфатный буфер (приблизительно от рН 5,8 до приблизительно рН 8,0), калий-фосфатный буфер (приблизительно рН 10,0), фосфатносолевой буфер (приблизительно рН 7,4), ацетатный буфер (уксусная кислота + ацетат натрия; приблизительно от рН 3,6 до рН 5,6), цитратный буфер (лимонная кислота + цитрат натрия; приблизительно от рН 3,0 до приблизительно рН 6,2), цитрат-фосфатный буфер (приблизительно от рН 2,6 до приблизительно рН 7,0), боратный буфер (приблизительно от рН 8,0 до приблизительно рН 10,3) и тартратный буфер (приблизительно от рН 2,9 до приблизительно рН 4,2).

В настоящем изобретении способ промывания представляет собой предпочтительно способ промывания водным раствором хлорида аммония, водным раствором дигидрофосфата натрия, водным раствором моногидрофосфата натрия или фосфатным буфером (смешанным раствором, полученным с помощью смешивания водного раствора дигидрофосфата натрия и водного раствора моногидрофосфата натрия в любом соотношении), более предпочтительно способ промывания водным раствором дигидрофосфата натрия, водным раствором моногидрофосфата натрия или фосфатным буфером, еще более предпочтительно способ промывания водным раствором дигидрофосфата натрия или фосфатным буфером, наиболее предпочтительно способ промывания фосфатным буфером.

В настоящем изобретении, как очевидно специалисту в данной области техники, символ представляет собой связь с противоположной стороной плоскости листа (то есть α-конфигурацию);

символ представляет собой связь с ближней стороной плоскости листа (то есть βнии, если не указано иначе.

Соль.

Соединение, представленное формулой (1-1), (1-2) или (1-3), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ол, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Ы-оксил или 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиол превращается в его соль с помощью известного способа.

Соль представляет собой предпочтительно фармацевтически приемлемую соль.

Соль представляет собой предпочтительно растворимую в воде.

Примеры соли включают кислотно-аддитивные соли.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, нитрат, борат, тетрафторборат, перхлорат, антимонат и гексафторфосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторацетат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат.

В настоящем изобретении кислотно-аддитивная соль представляет собой предпочтительно соль неорганической кислоты или ацетат, более предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидройодид,

- 13 032065 сульфат, фосфат, нитрат, борат, тетрафторборат, перхлорат, антимонат, гексафторфосфат или ацетат, наиболее предпочтительно гидрохлорид, нитрат, тетрафторборат или ацетат.

Сольват.

Соединение, представленное формулой (1-1), (1-2) или (1-3), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Х-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ол, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Х-оксил или 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиол или его соль превращают в его сольват с помощью известного способа. Сольват является предпочтительно нетоксичным и растворимым в воде. Примеры подходящего сольвата включают сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).

Каждые атомы, составляющие соединение (Ώ), соединение (ЕМ), соединение (Е), соединение (Е'), соединение (ЕК), соединение (Р), формулу (1-1), формулу (1-2) и формулу (1-3), могут быть замещены их изотопом (например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁶Ν, ¹⁷О или ¹⁸О).

Способ получения в соответствии с настоящим изобретением будет описан далее. Во-первых, способ получения соединения (ЕК) из соединения (ЕМ) в соответствии с настоящим изобретением показан с помощью следующей схемы реакции 1.

Схема реакции 1.

Соединение (ЕМ) Соединение (ЕК)

Соединение (ЕМ) может быть легко получено с помощью известного способа, например способа, показанного ниже в схеме реакции 2, способа, основанного на способе, описанном в Сотргейеп81уе Огдатс Тгап81огта11оп8: А Сит1с ίο Еипе11опа1 Огоир Ргерагайощ 2ηά Εάΐίΐοη (К1сйагб С. Багоск, ,ΙοΙιη \\А1еу & 8оп8 1пс, 1999), или способе, описанном в \О 2000/069836.

В частности, соединение (ЕМ) может быть использовано в виде его соли.

По существу, может быть использована соль, фармацевтически приемлемая соль, например кислотно-аддитивная соль.

В качестве кислотно-аддитивной соли, например, соль, описанная в качестве кислотно-аддитивной соли в указанном разделе (соль), может быть использована.

Соединение (ЕМ) или его соль, используемую в схеме реакции 1, можно использовать в виде его сольвата.

Примеры сольвата включают сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).

В реакции окисления для получения соединения (ЕК) из соединения (ЕМ), описанного в схеме реакции 1, использование неочищенного соединения (ЕМ) является новым. Кроме того, применение аналога А/А[)О в качестве катализатора окисления, который используется в реакции окисления для получения Соединения (ЕК) из Соединения (ЕМ), является новым. Соединение (ЕК), доступное с помощью данной реакции, может быть получено, например, с помощью взаимодействия соединения (ЕМ), которое может быть неочищенным, при температуре приблизительно от -20 до 50°С в органическом растворителе (например, этилацетате, метилацетате, толуоле, метиленхлориде, дихлорэтане, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, или ацетоне, или растворителе, полученном с помощью смешивания вышеупомянутых органических растворителей в случае необходимости) или смешанном растворителе из такого органического растворителя и воды в присутствии или отсутствии основания (например, бикарбоната натрия, карбоната натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, или гидроксида калия, или основания, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых оснований в случае необходимости) или водного раствора такого основания в присутствии или отсутствии неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия, хлорида калия, хлорида меди, бромида меди, бутиламмония бромида, бутиламмония хлорида, нитрита натрия, или ацетата натрия, или неорганической соли, полученной с помощью смешивания данных неорганических солей в случае необходимости) и в присутствии окисляющего агента (например, гипохлорита натрия (\аОС1), хлорита натрия (№С1О₂), гипобромита натрия (№ВгО₂), гипохлорита кальция (Са(ОС1)₂), Оксона (торговый знак), мета-хлорпербензойной кислоты (МСРВА), иодозилбензола (РЫ=О), диацетата иодобензола (РЫ(ОЛс)₂), ортоиодной кислоты (Н₅1О₆), ферроцианида калия (К₃[Ее(С^₆]), или Ν-хлорсукцинимида ^С8), или окисляющего агента, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых окисляющих агентов в случае необходимости) и вышеупомянутого катализатора окисления, например аналогов А/А[)О (например, А/А[)О, Ме-А/АОО, А/АООН, \ог-А/А[)О, или АΒNО, или катализатора окисления, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых катализаторов окисления

- 14 032065 в случае необходимости).

При другом способе соединение (ГК) можно получить, например, подвергая соединение (ЕМ), которое может быть неочищенным, реакции окисления воздухом (кислородом) при температуре приблизительно от 0 до 80°С в органическом растворителе (например, этилацетате, толуоле, метиленхлориде, дихлорэтане, ацетонитриле, диметилсульфоксиде, ацетоне, или уксусной кислоте, или растворителе, полученном с помощью смешивания вышеупомянутых органических растворителей в случае необходимости), или смешанном растворителе из такого органического растворителя и воды в присутствии или отсутствии основания (например, бикарбоната натрия, карбоната натрия, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, или гидроксида калия, или основания, полученного с помощью смешивания данных оснований в случае необходимости), или водного раствора такого основания в присутствии или отсутствии неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия, хлорида калия, хлорида меди, бромида меди, бутиламмония бромида, или бутиламмония хлорида, или неорганической соли, полученной с помощью смешивания вышеупомянутых неорганических солей в случае необходимости) в присутствии вышеупомянутого катализатора окисления, например аналогов ΑΖΑΏΟ (например, ΑΖΑΏΟ, Ме-ΑΖΑΏΟ, ΑΖΑΏΟΗ, ΝογΑΖΑΏΟ, или ΑΒΝΟ, или катализатора окисления, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых катализаторов окисления в случае необходимости).

При дополнительном способе соединение (ГК) можно получить, подвергая вышеупомянутой реакции окисления соединение (Е) или соединение (Е') вместо соединения (ЕМ).

Соединение, подвергаемое реакции окисления в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно соединение (Е) или соединение (Е'), более предпочтительно соединение (Е).

Соединение (ЕМ) может быть получено, например, с помощью способа, показанного в следующей схеме реакции 2.

Схема реакции 2.

НО

Соединение (Ό) Соединение (ЕМ)

Реакция для получения соединения (ЕМ) из соединения (Э) в схеме реакции 2 является известной. Способ обработки в схеме реакции 2 для получения соединения (ГК) с заметно высокой степенью превращения (эффективностью реакции) при этом является совершенно неизвестным, когда соединение (ЕМ), полученное с помощью вышеуказанной реакции, в частности когда оно представляет собой неочищенное соединение, подвергают реакции окисления (в вышеуказанной схеме реакции 1) на следующей стадии.

Соединение (ЕМ) может быть получено, например, с помощью использования соединения (Ώ), добавления к нему 1-аминопропан-2-ола и взаимодействия полученной смеси при температуре от приблизительно -80 до 50°С в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ), диэтиловом эфире, трет-бутилметиловом эфире (ΐ-ΒиΟМе), диоксане, триамиде гексаметилфосфорной кислоты (НМРА), ацетонитриле, толуоле, этилбензоле, диглиме, гептане, гексане или циклогексане, или растворителе, полученном с помощью смешивания вышеупомянутых органических растворителей в случае необходимости) в присутствии основания (например, диизопропиламида лития (ΕΏΑ), бис(триметилсилил)амида лития (ΕίΝ(ΤΜ8)₂), бис(триметилсилил)амида натрия (ΝαΝ(ΤΜ8)₂), бис(триметилсилил)амида калия (ΚΝ(ΤΜ8)₂), н-бутиллития, втор-бутиллития или трет-бутиллития или основания, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых оснований в случае необходимости), в присутствии или отсутствии неорганической соли (например, хлорида лития, бромида лития, хлорида цинка, или диацетата палладия (Ρ6(ΟΑο)₂) или неорганической соли, полученной с помощью смешивания вышеупомянутых неорганических солей в случае необходимости), в присутствии активирующего реагента (например, ангидрида трифторметансульфокислоты ((€Γ₃8Ο₂)₂Ο), диэтилхлорфосфата ((ЕЮ)₂Р(О)С1), трихлорсилана (ТМ8С1), фосфорилхлорида (Р(О)С1₃), или бисморфолинофосфорилхлоридата (ВМРС)

- 15 032065

ВМРС или реагента, полученного с помощью смешивания вышеупомянутых активирующих реагентов в случае необходимости).

Способ обработки, который проводят после реакции для получения соединения (ЕМ) из соединения (Ό) в схеме реакции 2, можно определить как одну из характеристик настоящего изобретения. Способ обработки предпочтительно проводят в растворимом в воде растворе приблизительно при диапазоне рН от слабокислого до слабощелочного (приблизительно от рН 3,5 до приблизительно рН 10,5). Растворимый в воде раствор представляет собой более предпочтительно приблизительно диапазон рН от слабокислого до слабощелочного (приблизительно от рН 4,5 до приблизительно 9,0), наиболее предпочтительно приблизительно диапазон рН от слабокислого до нейтрального (приблизительно от рН 5,5 до приблизительно 8,0). Такой способ обработки можно классифицировать ориентировочно на два способа, т.е. способ, включающий стадию гашения содержащим ионы аммония раствором, и способ, включающий стадию гашения свободным от ионов аммония раствором.

Способ, включающий стадию гашения содержащим ионы аммония раствором, может быть проведен с помощью добавления водного раствора хлорида аммония в реакционный сосуд, в котором реакцию для получения соединения (ЕМ) из соединения (Ό) проводили с помощью вышеупомянутого способа для гашения и затем проведения промывания достаточным количеством воды органического слоя, полученного с помощью процесса разделения. Он также может быть проведен с помощью добавления к водному раствору хлорида аммония реакционной смеси, полученной с помощью реакции для получения соединения (ЕМ) из соединения (Ό), для гашения и затем подвергания полученной смеси промыванию достаточным количеством воды.

Используемый в настоящем описании термин промывание достаточным количеством воды означает непрерывное промывание водой, пока остаточное содержание ионов аммония в органическом слое не уменьшится, по меньшей мере, до приблизительно 170 ч./млн или менее, предпочтительно приблизительно 111 ч./млн или менее, более предпочтительно приблизительно 91 ч./млн или менее, еще более предпочтительно приблизительно 72 ч./млн или менее, еще более предпочтительно приблизительно 53 ч./млн или менее, наиболее предпочтительно приблизительно 33 ч./млн или менее по отношению к соединению (ЕМ); непрерывное промывание водой, пока молярное соотношение ионов аммония в органическом слое не уменьшится, по меньшей мере, приблизительно до 145% или менее, предпочтительно приблизительно 94% или менее, более предпочтительно приблизительно 78% или менее, более предпочтительно приблизительно 61% или менее, еще более предпочтительно 45% или менее, наиболее предпочтительно приблизительно 28% или менее по отношению к катализатору окисления, используемому для реакции окисления соединения (ЕМ); или непрерывное промывание водой, пока оба из вышеуказанных условий не будут выполнены.

Способ, включающий стадию гашения свободным от ионов аммония раствором, может быть проведен с помощью добавления в реакционный сосуд, в котором проводили реакцию для получения соединения (ЕМ) из соединения (Ό), водного раствора дигидрофосфата натрия, водного раствора моногидрофосфата натрия, фосфатного буфера, калий-фосфатного буфера, фосфатно-солевого буфера, ацетатного буфера (уксусная кислота + ацетат натрия), цитратного буфера (лимонная кислота + цитрат натрия), цитрат-фосфатного буфера, боратного буфера или тартратного буфера для гашения и затем проведения промывания водой органического слоя, полученного с помощи процесса разделения. Он также может быть проведен с помощью добавления реакционной смеси, полученной с помощью реакции для получения соединения (ЕМ) из соединения (Ό), к водному раствору дигидрофосфата натрия, водному раствору моногидрофосфата натрия, фосфатному буферу, калий-фосфатному буферу, фосфатно-солевому буферу, ацетатному буферу (уксусная кислота + ацетат натрия), цитратному буферу (лимонная кислота + цитрат натрия), цитрат-фосфатному буферу, боратному буферу или тартратному буферу для гашения и затем проведения промывания водой органического слоя, как описано выше. В отличие от промывания водой, проводимого, когда используют вышеупомянутый водный раствор хлорида аммония, никаких особых ограничений не накладывают на промывание водой в данном процессе, и промывание водой только один раз является достаточным. Раствор, который используют на такой стадии гашения свободным от ионов аммония раствором, представляет собой предпочтительно водный раствор дигидрофосфата натрия, водный раствор моногидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер, более предпочтительно водный раствор дигидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер, наиболее предпочтительно фосфатный буфер.

При проведении обработки с возможностью создать в реакционной системе последующей реакции окисления условие содержания ионов аммония как можно меньше, реакция окисления соединения (ЕМ)

- 16 032065 в соединение (ЕК) может быть проведена с заметно высокой степенью превращения (эффективностью реакции) с хорошей воспроизводимостью.

В настоящем изобретении из неочищенного соединения (ЕМ), полученного с помощью вышеупомянутого способа обработки, соединение (ЕК) можно получить даже без проведения очистки, такой как дистилляция, хроматография на силикагеле или перекристаллизация, как описано выше, поскольку реакция окисления протекает с заметно высокой степенью превращения (эффективностью реакции) с хорошей воспроизводимостью.

В настоящем изобретении соединение (Е), полученное с использованием (К)-1-аминопропан-2-ола, или соединение (Е'), полученное с использованием (8)-1-аминопропан-2-ола, можно получить с помощью способа, аналогичного способу в вышеупомянутой схеме реакции 2, вместо соединения (ЕМ), полученного с использованием 1-аминопропан-2-ола в схеме реакции 2.

Применение для фармацевтических препаратов.

Соединение (ЕК) в настоящем изобретении представляет собой важный интермедиат синтеза соединения (Р), обладающего седативным и анестезирующим действиями. Соединение (Р) является пригодным в качестве седативного средства или анестетика.

Данная заявка испрашивает приоритет к заявке на патент Японии № 2013-041492, поданной 4 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

В данной спецификации все содержимое патентных документов, непатентных документов и справочных документов, в явной форме процитированных в настоящей заявке, может быть процитировано в качестве части спецификации.

Примеры.

Настоящее изобретение в дальнейшем будет описано с помощью примеров, но не ограничивается ими.

Растворитель в скобках, указанный в описании разделения с помощью хроматографии или ТСХ, представляет собой элюирующий растворитель или проявляющий растворитель, используемый для этого, и отношение означает отношение по объему.

Растворитель в скобках, указанный в описании ЯМР, представляет собой растворитель, используемый в измерении.

Название соединения, используемого в настоящем описании, называется с использованием ЛСО/№те (товарный знак), который представляет собой компьютерную программу для наименования, как правило, основанную на правилах ИЮПАК или называемую в соответствии с номенклатурой ИЮПАК.

Пример 1. Реакция метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединения (Ώ)) в метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-(2гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ЕМ)):

НО

Соединение (Ό) Соединение (ЕМ)

К соединению (Ώ) (1,0 ммоль) в 1,0 мл тетрагидрофурана добавляли бисморфолинофосфорилхлоридат (ВМРС) (1,2 ммоль). При 0°С или менее раствор тетрагидрофурана (1,8 М, 1,0 ммоль, 0,56 мл) диизопропиламида лития добавляли по каплям к реакционной смеси. При 0°С раствор 1-аминопропан-2ола (1,3 ммоль) в 0,4 мл тетрагидрофурана добавляли по каплям к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 0°С.

Пример 2. Способ обработки в синтезе соединения (ЕМ).

Пример 2-1. Способ обработки водным раствором хлорида аммония.

К реакционной смеси примера 1 добавляли приблизительно 16 мл трет-бутилметилового эфира и приблизительно 10 мл водного раствора хлорида аммония (концентрация 25%) для разделения ее на слои. Органический слой, полученный таким образом, промывали приблизительно 10 мл водного раствора хлорида аммония и затем промывали водой таким образом, чтобы уменьшить массовое соотношение содержания ионов аммония в органическом слое до 170 ч./млн или менее по отношению к соединению (ЕМ). Органический слой, полученный таким образом, концентрировали до приблизительно 1,0 мл при пониженном давлении. К органическому слою добавляли толуол с последующим концентрированием при пониженном давлении до приблизительно 1,0 мл. Раствор толуола, полученный таким образом, охлаждали до 0°С. Твердое вещество, осажденное таким образом, собирали с помощью фильтрования и

- 17 032065 затем высушивали для получения соединения (ЕМ), имеющего следующие физические свойства. Методика измерения содержания ионов аммония будет описана далее.

ТСХ: КГ 0,35 (этилацетат);

¹Н-ЯМР (СЭС13) : δ 8,70-8,60 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 5,20-4,70 (м, 1Н), 4,15-3,95 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,33-3,14 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,85-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,35 (м, 3Н), 1,20-1,18 (м, 3Н).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раек ΟΏ8-ΑΡ (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС)

Температура колонки: 25°С.

Подвижная фаза: 10 мМ водный раствор дигидрофосфата калия/ацетонитрил = 55/45.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Время удерживания при вышеуказанных условиях представляет собой 12,3 мин и 12,8 мин.

Пример 2-2. Способ обработки дигидрофосфатом натрия и/или фосфатным буфером.

К реакционной смеси примера 1 добавляли приблизительно 16 мл трет-бутилметилового эфира и приблизительно 16 мл водного раствора дигидрофосфата натрия (концентрация 20%) для разделения ее на слои. Органический слой, полученный таким образом, промывали приблизительно 10 мл фосфатного буфера и затем дважды промывали водой (приблизительно 5 мл). Органический слой, полученный таким образом, концентрировали до приблизительно 1,0 мл при пониженном давлении. К органическому слою добавляли толуол и полученную смесь концентрировали до приблизительно 1,0 мл при пониженном давлении. Раствор толуола, полученный таким образом, охлаждали до 0°С. Твердое вещество, осажденное таким образом, собирали с помощью фильтрования и затем высушивали для получения соединения (ЕМ), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: КГ 0,35 (этилацетат).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раск ΟΏ8-ΑΡ (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС).

Температура колонки: 25°С.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Пример 3. Получение метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ГК)) из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо [е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (ЕМ)).

Соединение (ЕМ) Соединение (ЕК)

Пример 3-1. Реакция окисления с использованием ΑΖΑΟΟ в качестве катализатора окисления.

К неочищенному соединению (ЕМ) (1,0 ммоль), полученному в примере 1 и примере 2, в смешанном растворителе 3,4 мл метилацетата и 5,7 мл толуола добавляли 0,46 мг ΑΖΑΏΟ (0,003 моль), 1,9 мл водного раствора бикарбоната натрия (7,7 мас.%) и 6,0 мг бромида калия (0,05 ммоль). При 0°С к реакционной смеси добавляли 640 мг водного раствора гипохлорита натрия (14 мас.%; 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа с последующей ВЭЖХ, чтобы найти степень превращения и подтвердить исчезновение исходного материала. К реакционной смеси добавляли водный

- 18 032065 раствор тиосульфата натрия для разделения ее на слои. Органический слой, полученный таким образом, промывали водным раствором хлорида аммония. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку, полученному таким образом, добавляли толуол и метанол с последующей азеотропией для получения соединения (ЕК), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Κί 0,45 (этилацетат).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раск ΟΌ8-ΑΡ (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС).

Температура колонки: 25°С.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Время удерживания при вышеуказанных условиях представляет собой 16,9 минуты.

Пример 3-2: Реакция окисления с использованием А/АЭО11 в качестве катализатора окисления

С помощью процесса, подобного процессу Примера 3-1 за исключением применения 0,46 мг А/АЭОН (0,003 ммоль) вместо А2АЭО, получали Соединение (ЕК), имеющее следующие физические свойства.

ТСХ: Κί 0,45 (этилацетат);

Условия ВЭЖХ

Колонка: УМС-Раск ОЭ8-АР (длина: 25 см, внутренний диаметр: 4,6 мм, размер частиц: 3 мкм, УМС)

Температура колонки: 25°С

Подвижная фаза: 10 мМ водный раствор дигидрофосфата калия/ацетонитрил = 55/45

Скорость потока: 0,7 мл/мин

Детектор: УФ 230 нм

Объем инъекции: 5 мкл

Продолжительность анализа: 40 минут

Время удерживания при вышеуказанных условиях представляет собой 16,9 мин.

Пример 4. Синтез метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты (соединение (Е)).

С помощью процессов, подобных процессам примера 1 и примера 2 за исключением применения (К)-1-аминопропан-2-ола вместо 1-аминопропан-2-ола, получали соединение (Е), имеющее следующие физические свойства.

НО

Соединение (Е)

ТСХ: Κί 0,35 (этилацетат).

¹Н-ЯМР (СЮС1₃) : δ 8,66 (ддд, 1= 4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1= 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (тд, 1= 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1= 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1= 2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,12 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 5,69 (т, 1= 5,4 Гц, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,06-3,93 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,33 (дд, 1= 10,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,26 (ддд, 1= 14,2, 6,4, 2,0 Гц, 1Н), 2,85-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,35 (м, 3Н), 1,17 (д, 1= 6,4 Гц, 3Н).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раск ОЭ8-АР (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС)

Температура колонки: 25°С.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Время удерживания при вышеуказанных условиях представляет собой 12,8 мин.

Пример 5. Получение соединения (ЕК) из соединения (Е).

- 19 032065

Соединение (Е)

Окисление

О

Соединение

Процесс, подобный процессу примера 3 (пример 3-1 или пример 3-2), проводили с использованием соединения (Е), полученного в примере 4, для получения соединения (ЕК), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: К£ 0,45 (этилацетат).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раск ΟΌ8-Ά0 (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС).

Температура колонки: 25°С.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Пример 6. Получение соединения (Р) из соединения (ЕК)

Соединение (ЕК) Соединение (Р)

К соединению (ЕК), полученному в примере 3, добавляли 32 мг бензолсульфоновой кислоты и 0,46 мл метанола. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение пяти ч. После фильтрования реакционной смеси добавляли 110 мг бензолсульфоновой кислоты и 0,2 мл метанола для получения соединения (Р).

ТСХ: К£ 0,42 (н-гексан/этилацетат = 20/80).

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) : δ 16,0 (уш.с, 1Н), 8,59 (д, 1= 4,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1= 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1= 2,2 Гц, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,50 (д, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, 3Н), 4,41 (дд, 1= 9,9, 3,9 Гц, 1н), 3,61 (с, 3Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,832,68 (м, 3Н), 2,42 (с, 3Н).

Условия ВЭЖХ.

Колонка: Сайеда СЭ-18 (длина 15 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, 1ш1ак1).

Температура колонки: 40°С.

Подвижная фаза: А - 10 мМ водный раствор дигидрофосфата калия, В - метанол.

А/В = от 50/50 (0 мин) до 30/70 (50 мин).

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 10 мкл.

Продолжительность анализа: 50 мин.

Время удерживания при вышеуказанных условиях представляет собой 20,7 мин.

Далее способы измерения содержания ионов аммония и вычисления степени превращения будут описаны соответственно.

Способ исследования 1. Измерение содержания ионов аммония.

Стандартные растворы от ί до ίν анализировали с использованием метода анализа, показанного ниже в а), и строили калибровочные кривые. Растворы образцов анализировали и содержание ионов аммония в соединении (ЕМ), соединении (Е) и соединении (Е') определяли соответственно из калибровочных кривых. Способ получения Ь) стандартных растворов и способ получения с) растворов образцов пред

- 20 032065 ставляют собой следующее.

a) Условия анализа ионного хроматографа.

Колонка: ТЗК-СЕЬ 1С-СаНоп (50x4,6 мм, в.д.).

Элюирующий раствор: 2 ммоль/л азотной кислоты.

Объем инъекции: 100 мкл.

Скорость потока: 1,2 мл/мин.

Термостат: 30°С.

Полярность: Отклик: 1,0 с.

b) Получение стандартных растворов.

После взвешивания 100 мг хлорида аммония к нему добавляли очищенную воду, чтобы довести весь объем до 100 мл (стандартный раствор 1). После взвешивания 1 мл полученного стандартного раствора ΐ к нему добавляли смешанный раствор метанола и воды, чтобы довести весь объем до 100 мл (стандартный раствор ίί). После взвешивания 10 мл полученного стандартного раствора и к нему добавляли смешанный раствор метанола и воды, чтобы довести весь объем до 100 мл (стандартный раствор ш). После взвешивания 10 мл полученного стандартного раствора ш к нему добавляли смешанный раствор метанола и воды, чтобы довести весь объем до 100 мл (стандартный раствор ίν).

c) Получение растворов образцов.

После взвешивания 20 мг каждого из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е') к нему добавляли смешанный раствор метанола и воды, чтобы довести весь объем до 20 мл.

Полученный раствор использовали в качестве раствора образца.

Способ исследования 2. Способ вычисления степени превращения.

- 21 032065

Уравнение 1.

Степень превращения

А_РК

А рх+ А (ЕМ, £или4 '

В вышеприведенном уравнении А представляет собой площадь пика каждого соединения в ВЭЖХ с использованием нижеописанного способа;

А_ЕК представляет собой площадь пика соединения (ЕК);

А_ем представляет собой площадь пика соединения (ЕМ);

А_е представляет собой площадь пика соединения (Е);

А_Е' представляет собой площадь пика соединения (Е').

Условия ВЭЖХ.

Колонка: УМС-Раск Ο^8-А^ (длина 25 см, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, УМС).

Температура колонки: 25°С.

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Детектор: УФ 230 нм.

Объем инъекции: 5 мкл.

Продолжительность анализа: 40 мин.

Пример 7. Исследование воспроизводимости степени превращения (эффективности реакции).

Следующий эксперимент обнаружил причину при использовании, например, соединения (Е), почему реакция для получения соединения (ЕК) из неочищенного соединения (ЕМ), соединения (Е) или соединения (Е') не достигает степени превращения (эффективности реакции) с воспроизводимостью.

Эксперимент исследования причины 1. Добавление предполагаемой примеси в соединение (Е).

Соединение (Е) Соединение (ЕК)

Эксперимент исследования причины 1-1. Добавление хлорида аммония.

Хлорид аммония (2,0 мг, 0,038 ммоль, массовое соотношение по отношению к соединению (Е) 2000 ч./млн) добавляли к соединению (Е) в смешанном растворителе из 7,5 мл метилацетата, 12,5 мл толуола и 0,1 мл воды. При 0°С к реакционной смеси добавляли 13 мг бромида калия (0,11 ммоль), водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл, 7,7 мас.%) и 0,99 мг А/АПО (0,0065 ммоль). При 0°С к реакционной смеси добавляли 1,6 г водного раствора гипохлорита натрия (2,6 ммоль, 12,3 мас.%). После перемешивания в течение 1 ч степень превращения реакционной смеси определяли с помощью вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 1-2. Добавление (К)-1-аминопропан-2-ола.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 1-1, за исключением того, что хлорид аммония (2,0 мг) замещали той же массой (К)-1-аминопропан-2-ола (2,0 мг), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 1-3. Отсутствие добавления.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 1-1, проводили без добавления хлорида аммония и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Результаты эксперимента исследования причины 1 показаны ниже в табл. 1. Было обнаружено, как следует из табл. 1, что при отсутствии добавления хлорида аммония (эксперимент исследования причины 1-3) и при добавлении (К)-1-аминопропан-2-ола (эксперимент исследования причины 1-2) реакция окисления протекала без проблем, степень превращения была вплоть до 99,9% и эффективность реакции была высокой. При добавлении хлорида аммония (эксперимент исследования причины 1-1), с другой стороны, степень превращения реакции окисления представляла собой 78,5% и эффективность реакции не была достаточной.

- 22 032065

Таблица 1

Эксперимент исследования причины 1	Добавление или отсутствие добавления примесей	Степень превращения реакции окисления
1-1	Добавление хлорида аммония	78,5%
1-2	Добавление (К)-1- аминопропан-2-ола	99, 9%
1-3	Отсутствие добавления	99, 9%

Эксперимент исследования причины 2. Добавление аналога хлорида аммония в соединение (Е).

Эксперимент исследования причины 2-1. Добавление хлорида аммония.

Хлорид аммония (2,0 мг, 0,038 ммоль) добавляли к соединению (Е) (1,0 г, 2,2 ммоль) в смешанном растворителе из 7,5 мл метилацетата, 12,5 мл толуола и 0,1 мл воды. При 0°С к реакционной смеси добавляли 13 мг бромида калия (0,11 ммоль), водный раствор гидрокарбоната натрия (4 мл, 7,7 мас.%) и 0,99 мг ΛΖΑΌΟ (0,0065 ммоль). При 0°С к реакционной смеси добавляли 1,6 г водного раствора гипохлорита натрия (2,6 ммоль, 12,3 мас.%). После перемешивания в течение 1 ч степень превращения реакционной смеси определяли с помощью вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-2. Добавление бромида аммония.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством бромида аммония (3,7 мг, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-3. Добавление ацетата аммония.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством ацетата аммония (2,9 мг, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-4. Добавление карбоната аммония.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством карбоната аммония (3,6 мг, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-5. Добавление водного раствора аммиака.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством 28 мас.% водного раствора аммиака (2,3 мл, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-6. Добавление хлорида натрия.

Процесс, подобный процессу Эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством хлорида натрия (2,2 мг, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Эксперимент исследования причины 2-7. Добавление хлористоводородной кислоты.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством 6 моль/л хлористоводородной кислоты (0,0063 мл, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

- 23 032065

Эксперимент исследования причины 2-8. Добавление бромида тетрабутиламмония.

Процесс, подобный процессу эксперимента исследования причины 2-1, за исключением того, что хлорид аммония (0,038 ммоль) замещали таким же молярным количеством бромида тетрабутиламмония (12,1 мг, 0,038 ммоль), проводили и степень превращения определяли с использованием вышеупомянутого способа исследования 2.

Результаты эксперимента исследования причины 2 показаны ниже в табл. 2. Было обнаружено из табл. 2, что в экспериментах исследования причины 2-6 и 2-7 реакция окисления протекала без проблем, степень превращения была вплоть до 99% или более и эффективность реакции была высокой, предполагая, что ион хлорида, хлорида натрия не представляет собой вещество, затрудняющее реакцию окисления. В экспериментах исследования причины 2-2, 2-3, 2-4 и 2-5, с другой стороны, степень превращения реакции окисления представляла значение приблизительно от 30 до 60%, и эффективность реакции была значительно ниже, предполагая, что ион аммония, хлорида аммония, как считают, представлял собой вещество, затрудняющее реакцию окисления. В эксперименте исследования причины 2-8, в котором был добавлен ион тетрабутиламмония, то есть такой же катион, как ион аммония, реакция окисления протекала без проблем. Из данных результатов следует, что вещество, затрудняющее эффективное протекание реакции окисления, как убедительно предполагают, представляло собой ион аммония.

Таблица 2

Эксперимент исследования причины 2	Добавление аналога хлорида аммония	Степень превращения реакции окисления
2-1	Хлорид аммония	78,5%
2-2	Бромид аммония	37,3%
2-3	Ацетат аммония	29, 9%
2-4	Карбонат аммония	59, 8%
2-5	Водный раствор аммиака	55, 8%
2-6	Хлорид натрия	99, 9%
2-7	Хлористоводородная кислота	98,9%
2-8	Бромид тетрабутиламмония	98,2%

На основании вышеуказанных результатов экспериментов исследования причины 1 и 2 эксперимент 3 проводили для обнаружения корреляции между содержанием ионов аммония и степенью превращения из соединения (Е) в соединение (ЕК).

Эксперимент 3. Эксперимент корреляции между содержанием ионов аммония и степенью превращения.

Соединение (ЕК) получали с помощью процесса, подобного процессу примера 3 с использованием соединения (Е), отличающегося в партиях, содержание аммония которых определяли с использованием вышеуказанного способа исследования 1, степень превращения вычисляли с использованием способа исследования 2 и находили корреляцию между содержанием ионов аммония и степенью превращения. Содержание ионов аммония и степень превращения каждой партии показаны ниже в табл. 3. В частности, например, содержание ионов аммония 20 ч./млн в эксперименте 3-1 означает, что содержание ионов аммония представляет собой 20 мкг по отношению к 1 г соединения (Е).

- 24 032065

Таблица 3

Эксперимент 3 (Партия №)	Содержание ионов аммония (ч./млн.)	Степень превращения реакции окисления (%)
3-1	20	100
3-2	74	98,4
3-3	130	99, 0
3-4	163	98,0
3-5	211	94,5
3-6	221	94,3
3-7	243	92, 6
3-8	272	95, 7

Было обнаружено из вышеприведенных результатов, что когда соединение (Е), имеющее содержание ионов аммония приблизительно 200 ч./млн или более, используется в качестве исходного материала реакции окисления, степень превращения реакции окисления изменяется, и реакция окисления не является стабильной. Кроме того, было обнаружено, что когда соединение (Е), имеющее содержание ионов аммония приблизительно 170 ч./млн или менее, используется в качестве исходного материала реакции окисления, с другой стороны, степень превращения реакции окисления составляет 98% или более, и реакция окисления является стабильной с хорошей воспроизводимостью.

На фиг. 1 показаны данные результаты в виде графика.

На фиг. 2 показаны как результаты фиг. 1, так и аппроксимирующая кривая (линейное приближение). Хотя отрицательная связь может быть обнаружена между содержанием ионов аммония и степенью превращения из соединения (Е) в соединение (ЕК), предпочтительно понять, что аппроксимирующая кривая (линейное приближение), показанная на данном графике, представляет собой только один пример, потому что существуют различные способы, как найти аппроксимирующую кривую. Следующее представляло собой уравнение аппроксимирующей кривой на графике:

степень превращения (%) = -0,0258 (содержание ΝΗ₄ ⁺ (ч./млн) + 100,87).

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением соединение (ЕК) можно получить со значительно высокой степенью превращения и/или эффективностью катализатора окисления с хорошей воспроизводимостью из соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения (ЕМ), соединения (Е) и соединения (Е'), даже если оно представляет собой неочищенное соединение. Соединение (ЕК) является важным интермедиатом синтеза соединения (Р), обладающего седативным и анестезирующим действиями. Поскольку способ получения настоящего изобретения может стабильно обеспечивать соединение (ЕК) с хорошей воспроизводимостью без проведения определенной стадии очистки, это очень эффективно с точки зрения промышленного производства соединения (Р), которое представляет собой активный фармацевтический ингредиент.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения метилового эфира 3-[(3)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-

1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты реакцией окисления соединения, выбранного из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(3)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(3)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1, 4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(3)-7-бром-2-((3)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3- ил]пропионовой кислоты, из которого примеси в виде соединений, содержащих ион аммония, не удаляют перекристаллизацией, в присутствии по меньшей мере одного катализатора окисления, выбранного из группы, состоящей из соединений, представленных следующими формулами (1-1), (1-2) или (1-3):

- 25 032065 где Κι, К₂ и К₅, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидроксильную группу, С_1-3алкильную группу или С_1-3алкоксигруппу, К₃ представляет собой атом водорода или галоген, и Х=Н₄ представляет собой Ν-Ο*, Ν-ΟΗ или Ν⁺=Ο,
2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№-оксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -ола, 4-гидрокси-2,2,6,6тетраметилпиперидин-Ы-оксила и 2,2,6,6-тетраметил-1,4-пиперидиндиола и их солей, где реакцию окисления проводят в реакционной системе в отсутствие ионов аммония и где соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2гидроксипропиламино)-5 -пиридин-2-ил-3Н-бензо [е] [ 1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, получают с помощью реакции присоединения между метиловым эфиром 3-[(8)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]пропионовой кислоты и 1-аминопропан-2-олом, (К)-1-аминопропан-2-олом или (8)-1-аминопропан-2олом с последующей стадией обработки, включающей стадию гашения свободным от ионов аммония раствором и стадию промывания органического слоя.

2. Способ по п.1, где реакцию окисления проводят со степенью превращения 98% или более.
3. Способ по п.1 или 2, где промывание проводят водным раствором, имеющим рН приблизительно от 3,5 до приблизительно 10,5.
4. Способ по п.3, где промывной раствор представляет собой водный раствор моногидрофосфата натрия, водный раствор дигидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер.
5. Способ по п.1 или 2, где катализатор окисления представляет собой или 2-азаадамантан-№-оксил, или 2-азаадамантан-2-ол.
6. Способ получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-

1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты, включающий окисление метилового эфира 3-[(8)-7-бром-

2- ((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты в присутствии 2-азаадамантан-№-оксила или 2-азаадамантан-2-ола в качестве катализатора окисления, где метиловый эфир 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты представляет собой соединение, полученное реакцией присоединения между метиловым эфиром 3-[(8)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты и (К)-1-аминопропан-2-олом с последующим промыванием фосфатным буфером, и где примеси, содержащие ион аммония, не удаляют из указанного соединения при помощи перекристаллизации.
7. Способ получения метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-оксо-пропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-

1,4-бензодиазепин-3-ил]пропионовой кислоты реакцией окисления соединения, выбранного из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Нбензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты и метилового эфира

3- [(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты, из которого примеси в виде соединений, содержащих ион аммония, не удаляют перекристаллизацией, в присутствии по меньшей мере одного катализатора окисления, выбранного из группы, состоящей из соединений, представленных следующими формулами (1-1), (1-2) или (1-3):

где Κ₁, Κ₂ и Κ₅, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидроксильную группу, С_1-3алкильную группу или С_1-3алкоксигруппу, К₃ представляет собой атом водорода или галоген, и X—В₄ представляет собой Ν-Ο*, Ν-ΟΗ или Ν⁺=Ο,

2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№-оксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -ола, 4-гидрокси-2,2,6,6тетраметилпиперидинА-оксила и 2,2,6,6-тетраметил-1,4-пиперидиндиола и их солей, где реакцию окисления проводят в реакционной системе, удовлетворяющей по меньшей мере одному из следующих условий (а)-(Ь):

- 26 032065 (a) в присутствии ионов аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному в качестве соединения, которое подвергают реакции окисления, (b) в присутствии ионов аммония в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления, где соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-

2- ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, получают с помощью реакции присоединения между метиловым эфиром 3-[(8)-7-бром-2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]пропионовой кислоты и 1-аминопропан-2-олом, (К)-1-аминопропан-2-олом или (8)-1-аминопропан-2олом с последующей стадией обработки, включающей стадию гашения свободным от ионов аммония раствором и затем проведение промывания достаточным количеством воды органического слоя, полученного с помощью процесса разделения до тех пор, пока остаточное содержание ионов аммония в органическом слое не уменьшится по меньшей мере до приблизительно 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира

3- [(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-

2- ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, и/или пока молярное соотношение ионов аммония в органическом слое не уменьшится по меньшей мере приблизительно до 145% или менее по отношению к катализатору окисления, используемому для реакции окисления соединения.
8. Способ по п.7, где реакцию окисления проводят со степенью превращения 98% или более.
9. Способ получения по п.7 или 8, где промывание проводят водным раствором, имеющим рН приблизительно от 3,5 до приблизительно 10,5.
10. Способ по п.9, где промывной раствор представляет собой водный раствор хлорида аммония, водный раствор моногидрофосфата натрия, водный раствор дигидрофосфата натрия и/или фосфатный буфер.
11. Способ по п.6 или 7, где катализатор окисления представляет собой или 2-азаадамантан-№ оксил, или 2-азаадамантан-2-ол.
12. Реакционная композиция, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-(2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, метилового эфира

3- [(8)-7-бром-2-((К)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин-2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3ил]пропионовой кислоты и метилового эфира 3-[(8)-7-бром-2-((8)-2-гидроксипропиламино)-5-пиридин2-ил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил]пропионовой кислоты, из которого примеси в виде соединений, содержащих ион аммония, не удаляют перекристаллизацией, окисляющий агент, выбранный из группы, состоящей из гипохлорита натрия (\аС)С1), хлорита натрия (ХаСЮ-), бромита натрия (№ВЮ₂), гипохлорита кальция (СаЮСЗу), Оксона (товарный знак), метахлорпербензойной кислоты (МСРВА), иодозилбензола (ΡΙιΙ Ο), диацетата иодобензола (ΡΗΙ(ΟΑο)₂), ортоиодной кислоты (Н₅Ю₆), ферроцианида калия (Кз|1^;е(СХ)₆|) и Ν-хлорсукцинимида (ХС8), катализатор окисления, выбранный из группы, состоящей из соединения, представленного следующими формулами (Ι-1), (Ι-2) или (Ι-3), где формулы (Ι-1), (Ι-2) или (Ι-3) имеют такие же значения, как указано в п.1; 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-Х-оксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ола, 4-гидрокси-

2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксила и 2,2,6,6-тетраметил-1,4-пиперидиндиола и их солей, и растворитель, представляющий собой органический растворитель или смесь органического растворителя и воды, где реакционная композиция не содержит ионы аммония или содержит ионы аммония в массовом соотношении 170 ч./млн или менее по отношению к соединению, выбранному в качестве соединения, которое подвергается реакции окисления, или в молярном соотношении 145% или менее по отношению к катализатору окисления.
13. Реакционная композиция по п.12, в которой катализатор окисления выбирают из группы, состоящей из соединений, представленных следующими формулами (Ι-1), (Ι-2) или (Ι-3):

где все символы имеют такие же значения, как описано в п.1, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N- 27 032065 оксила, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ола, 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-№-оксила и 2,2,6,6тетраметил-1,4-пиперидиндиола, их солей.

КОРРЕЛЯЦИЯ

МЕЖДУ СОДЕРЖАНИЕМ ΝΗ₄ ⁺

И СТЕПЕНЬЮ ПРЕВРАЩЕНИЯ

СОДЕРЖАНИЕ ΝΗ₄ ⁺ (ч./млн.)