UA119138C2 - Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення - Google Patents

Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення Download PDF

Info

Publication number
UA119138C2
UA119138C2 UAA201509014A UAA201509014A UA119138C2 UA 119138 C2 UA119138 C2 UA 119138C2 UA A201509014 A UAA201509014 A UA A201509014A UA A201509014 A UAA201509014 A UA A201509014A UA 119138 C2 UA119138 C2 UA 119138C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
bromo
pyridin
acid
reaction
Prior art date
Application number
UAA201509014A
Other languages
English (en)
Inventor
Юдзі Кавакамі
Тацусі Мурасе
Дайсуке ТАНАКА
Хідеюкі Йосіяма
Сініцу Кувабе
Original Assignee
ПАЙОН ЮКей ЛІМІТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПАЙОН ЮКей ЛІМІТЕД filed Critical ПАЙОН ЮКей ЛІМІТЕД
Publication of UA119138C2 publication Critical patent/UA119138C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/70—Oxidation reactions, e.g. epoxidation, (di)hydroxylation, dehydrogenation and analogues
    • B01J2231/76—Dehydrogenation
    • B01J2231/763—Dehydrogenation of -CH-XH (X= O, NH/N, S) to -C=X or -CX triple bond species

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Спосіб одержання метилового ефіру 3-[(S)-7-бром-2-(2-оксопропіламіно)-5-піридин-2-іл-3Н-1,4-бензодіазепін-3-іл]пропіонової кислоти з високим ступенем перетворення з хорошою відтворюваністю за допомогою окиснення метилового ефіру 3-[(S)-7-бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-3Н-бензо[е][1,4]діазепін-3-іл]пропіонової кислоти в присутності каталізатора окиснення.

Description

Спосіб одержання метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2-оксопропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4- бензодіазепін-З-іл|пропіонової кислоти з високим ступенем перетворення з хорошою відтворюваністю за допомогою окиснення метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-гідрокси- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензої(е|/1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти в присутності каталізатора окиснення.
Кореляція між вмістом МН. і ступевев перетворення і її І: роза в о но о Кн Кк й у о са Ї | 7 ме ех. Ї Т ши ще | ' : ше . | !
КАХ г ї У ї І Н св З нин мини зних нн ння Мен к | і | ж і Е : . а і ї хе ни Но пн МАН МА. плн їх | | іі ех Н Н ї о ї, ; у них Зими уиижижииииииинини о БО 100 150 200 ко
Вик МИ Славна тях
Фіг.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД 0001
Даний винахід стосується способу одержання метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-оксо- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4-бензодіазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, піддаючи реакції окислювання сполуку, вибрану з групи, що складається з метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2- гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензої|е|/1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-3Н- бензо(ге|П1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідрокси- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензоїе1(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти.
Більш конкретно: даний винахід стосується нового способу одержання, здатного забезпечити метиловий ефір /3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4- бензодіазепін-3-іл|пропіонової кислоти з високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) з хорошою відтворюваністю, навіть коли реакцію окислювання проводять з використанням як вихідного матеріалу сполуки, вибраної з групи, що складається з метилового ефіру 3-((5)-7- бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(Ге|П1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-3Н- бензо(ге|П1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідрокси- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензоїе1(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти, кожний 3 яких являє собою неочищену сполуку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ООО2І
Кожна стадія реакції для одержання активного фармацевтичного інгредієнта повинна являти собою стадію, що протікає з хорошим виходом реакції, проводиться з хорошою відтворюваністю, може забезпечити продукт із високою чистотою і, таким чином, підходить для промислового виробництва. Домішки, що з'явилися в кожному способі одержання, можуть бути вилучені в стадії очищення, але спосіб одержання, що має таку стадію очищення, не завжди являє собою спосіб, що підходить для промислового виробництва, тому що стадія очищення приводить до трудомісткої роботи і знижує ефективність роботи. Крім того, збільшення частоти стадії очищення може привести до зниження загального виходу бажаного активного
Зо фармацевтичного інгредієнта. Отже, існує потреба в створенні способу одержання, у якому число стадій очищення зменшується, наскільки це можливо, і який, як описано вище, протікає з хорошим виходом реакції, забезпечує продукт із високою чистотою з хорошою відтворюваністю і, таким чином, підходить для промислового виробництва.
ІО0ОЗІ
Бензолсульфонат метилового ефіру 3-(45)-8-бром-1-метил-6-(2-піридиніл)-4Н-імідазо|1,2- а|П1,4бензодіазепін-4-іл)|"пропіонової кислоти являє собою сполуку, що має седативну і анестезуючу дії.
Патентний документ 1, що розкриває спосіб одержання сполуки, описує спосіб одержання метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4-бензодіазепін-3- іл|пропіонової кислоти, піддаючи метиловий ефір 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5- піридин-2-іл-ЗН-бензоїе1(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти, очищений за допомогою перекристалізації, окислюванню Деса-Мартіна (періодинан Деса-Мартіна) або окислюванню
ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил).
Окислювання Деса-Мартіна або окислювання ТЕМРО, використовуване у вищевказаному способі, являє собою добре відомий спосіб перетворення сполуки вторинного спирту в сполуку відповідного кетону (Непатентні документи з 1 по 4). Хоча окислювання Деса-Мартіна здатне до окислювання сполуки вторинного спирту в м'яких умовах, воно не цілком підходить для промислового рівня виробництва, тому що, як уже відомо, сам реагент є потенційно вибухонебезпечним. З іншого боку, зазначено, що окислювання ТЕМРО може проводитися в м'яких умовах і являє собою реакцію окислювання, звичайно використовувану при промисловому рівні виробництві. Однак було відзначено, що окислювання ТЕМРО сполуки, що містить ароматичне кільце, викликає хлорування ароматичного кільця як побічну реакцію і дана проблема може привести до зниження виходу цільової сполуки в окислюванні ТЕМРО (див.
Непатентний документ 5). 0005)
Таким чином, не існує відомого промислово придатного способу одержання метилового ефіру /3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4-бензодіазепін-3-іл|пропіонової кислоти, що являє собою синтез інтермедіату бензолсульфонату метилового ефіру 3-(45)-8- бром-1-метил-6-(2-піридиніл)-4Н-імідазо(1,2-а|1 4|бензодіазепін-4-іл|пропіонової кислоти за бо допомогою окислювання метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-
іл-ЗН-бензогГе|/1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, що являє собою вихідну сполуку цільової сполуки, безпечно з високою ефективністю.
ІДокумент відомого рівня техніки)
ІПатентний документі
ІПатентний документ 1) МО 2011/032692
ІНепатентні документи)
ІНепатентний документ 1) Щдошигпаї! ої те Атегісап Спетісаї! 5осієїу, 128, 8412-8413(2006)
ІНепатентний документ 2) дошигпаї! ої те Атегісап Спетісаї! 5осівїу, 133, 6497-6500(2011)
ІНепатентний документ 3) Спетіса! 5 Рпагтасешіса! ВиПейіп, 59, 1570-1573(2011)
ІНепатентний документ 4) Зупіпевзів, 20, 3545-3555(2010)
ІНепатентний документ 5) Щдошгпаї! ої Огдапіс Спетівігу, 64, 2564-2566(1999)
СУТЬ ВИНАХОДУ
ІЗадачі, які винахід повинен вирішити)
ІО0Об)
Автори даного винаходу досліджували за допомогою використання різних каталізаторів окислювання безпеку й ефективність реакції способу окислювання метилового ефіру 3-((5)-7- бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(Ге|1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука (ЕМ)») для безпечного й ефективного одержання метилового ефіру /3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-1,4- бензодіазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука (ЕК)»), що являє собою синтез інтермедіату бензолсульфонату метилового ефіру 3-(45)-8-бром-1- метил-6-(2-піридиніл)-4Н-імідазо|1,2-а|1,4бензодіазепін-4-іл)|пропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука (Р)»), що має седативну і анестезуючу дії. Дослідження показало, що хороший результат може бути отриманий з використанням АЛАБО (2- азаадамантан-М-оксилу), що подібний ТЕМРО, належить до каталізаторів окислювання на основі М-оксилу. Однак було виявлено, що, коли реакція окислювання з використанням ААВО повторюється, відтворюваність ступеня перетворення (ефективності реакції) не може бути досягнута з деяких причин, незважаючи на реакцію, повторювану за тих самих умов. 00071
Зо Іншими словами, метою даного винаходу є знайти причину, чому відтворюваність ступеня перетворення (ефективності реакції) не може бути досягнута в реакції окислювання з використанням А2АБО, і створити спосіб окислювання Сполуки (ЕМ), що здатний одержати сполуку (ЕК) з високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) з хорошою відтворюваністю, безпекою, високою ефективністю і застосовуваний до промислового виробництва.
ІЗасоби для вирішення задачі
ІО0О8)І
З метою досягнення вищевказаної задачі автори даного винаходу провели великі дослідження, чому відтворюваність ступеня перетворення (ефективності реакції) не була досягнута в реакції окислювання з використанням А2АБО. У результаті було виявлено, що невелика кількість іонів амонію, змішаного в реакційній системі, ускладнює реакцію окислювання. Дослідження було зроблено додатково для виявлення, що реакція окислювання проводиться 3 високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) з відмінною відтворюваністю за допомогою зменшення кількості іонів амонію, що присутні у реакційній системі, до визначеної кількості або менше; що зменшення кількості іонів амонію може бути застосовано не тільки до реакцій окислювання з використанням А2АБО, а також до загальних реакцій окислювання з використанням аналогів АХАБО; і що дане зменшення може бути застосовано навіть до загальних реакцій окислювання з використанням каталізаторів окислювання М-оксилів, включаючи ТЕМРО, приводячи до завершення даного винаходу.
ІО0О9
Описаний більш визначено даний винахід стосується:
ЇЇ способу одержання метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-
ЗН-1,4-бензодіазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти (Сполука (ЕК)), піддаючи реакції окислювання сполуку, вибрану з групи, що складається з метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-гідрокси- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензог(е1(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти ("Сполука (ЕМ)»), метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-3Н- бензо(ге|П1 4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука (Е)») і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- бензо(ге|П1 4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука
(Е)»), у присутності щонайменше одного каталізатора окислювання, вибраного з групи, що складається зі сполуки, представленої наступною формулою (1-1), (1-2) або (1-3):
Кз /"
ХУ Ї во В. (17) х (І-2) (1-3)
Х, вк
КБ М 4
Кк, (де Ки, Р» і К5 кожен незалежно являє собою атом водню, галоген, гідроксильну групу, С1- залкільну групу або С:-залкоксигрупу, Кз являє собою атом водню або галоген і хХА-К, являє собою М-0, М-ОН або М--0, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу, 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-1-олу, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу і 2,2,6,6- тетраметил-1 4-піперидиндіолу, їх солей і їх сольватів, у якому реакцію окислювання проводять у реакційній системі, що задовольняє щонайменше одній з наступних умов (а)-(с): (а) у відсутності іонів амонію, (р) у присутності іонів амонію в масовому співвідношенні 170 ч./млн. або менше відносно сполуки, вибраної із групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) як сполуки, що піддається реакції окислювання, і (с) у присутності іонів амонію в молярному співвідношенні 145 95 або менше відносно каталізатора окислювання;
І2| способу одержання, як описано вище в (1), у якому сполука, вибрана з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е), являє собою неочищену сполуку;
ЇЗЇ способу одержання, як описано вище в (1| або (2), у якому реакцію окислювання проводять зі ступенем перетворення 98 95 або більше;
І4Ї способу одержання, як описано вище за будь-яким одним з |11-ІЗ), у якому Сполуку (ЕМ) одержують за допомогою проведення реакції приєднання між метиловим ефіром 3-(5)-7-бром- 2-оксо-5-піридин-2-іл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-З-іл|пропіонової кислоти (який надалі може бути скорочений як "Сполука (0)») і 1-амінопропан-2-олом з наступним промиванням;
ІБЇ способу одержання, як описано вище за будь-яким одним з (І11-(З)Ї, у якому Сполуку (Е) одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (К)-1-амінопропан- 2-олом з наступним промиванням;
І6Ї способу одержання, як описано вище за будь-яким одним з (|11-І3)Ї, у якому Сполуку (Е")
Зо одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (5)-1-амінопропан- 2-олом з наступним промиванням;
Г/Ї способу одержання, як описано вище за будь-яким одним з |41-І(6Ї, у якому промивання проводять розчинним у воді розчином, що має рН від приблизно 3,5 до приблизно 10,5;
ІВІЇ способу одержання, як описано вище в ІЇ7|, у якому розчинний у воді розчин являє собою водний розчин хлориду амонію, водний розчин моногідрофосфату натрію, водний розчин дигідрофосфату натрію і/або фосфатний буфер;
ІЗ|Ї способу одержання, як описано вище за будь-яким одним з І|11-(8), у якому каталізатор окислювання являє собою або 2-азаадамантан-М-оксил, або 2-азаадамантан-2-ол;
МОЇ способу одержання Сполуки (ЕК), піддаючи Сполуку (Е) реакції окислювання в присутності каталізатора окислювання, що являє собою або 2-азаадамантан-М-оксил, або 2- азаадамантан-2-ол, у якому Сполука (Е) являє собою сполуку, отриману за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (К)-1-амінопропан-2-олом з наступним промиванням фосфатним буфером;
М! способу одержання, як описано вище в |10)Ї, у якому Сполука (Е) являє собою неочищену сполуку; 121 Сполуки (ЕК), отриманої, піддаючи сполуку, вибрану з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Є), реакції окислювання в присутності щонайменше одного каталізатора окислювання, вибраного з групи, що складається зі сполуки, представленої наступною формулою (1-1), (І-2) або (І-3):
РЕ
З у
ХУ Ї во ві (М) х (І-2) Яд (І-3)
Х. а
Ко М 4
Кк, де всі символи мають такі ж значення, як описано вище в (1), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-
М-оксилу, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-олу, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу і 2,2,6,6-тетраметил-1,4-піперидиндіолу, їх солей і їх сольватів, у якому реакцію окислювання проводять у реакційній системі, що задовольняє щонайменше одній з наступних умов (а)-(с): (а) у відсутності іонів амонію, (р) у присутності іонів амонію в масовому співвідношенні 170 ч./млн. або менше відносно сполуки, вибраної із групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) як сполуки, що піддається реакції окислювання, і (с) у присутності іонів амонію в молярному співвідношенні 145 95 або менше відносно каталізатора окислювання; 131) Сполуки (ЕК), як описано вище в (12), у якому сполука, вибрана з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е), являє собою неочищену сполуку; 1141) Сполуки (ЕК), як описано вище в І|12| або (13), у якому реакцію окислювання проводять зі ступенем перетворення 98 95 або більше; 151 Сполуки (ЕК), як описано вище за будь-яким одним з І|121-(14|Ї, у якому Сполуку (ЕМ) одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і 1-амінопропан-2- олом з наступним промиванням;
І16Ї Сполуки (ЕК), як описано вище за будь-яким одним з (121-І14), у якому Сполуку (Е) одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (К)-1-амінопропан- 2-олом з наступним промиванням;
І17| Сполуки (ЕК), як описано вище за будь-яким одним з (|121-(14Ї, у якому Сполуку (Е) одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (5)-1-амінопропан- 2-олом з наступним промиванням; 181 Сполуки (ЕК), як описано вище за будь-яким одним з (|151-(17|), у якому промивання проводять розчинним у воді розчином, що має рН від приблизно 3,5 до приблизно 10,5;
П19| Сполуки (ЕК), як описано вище в (18), у якому розчинний у воді розчин являє собою водний розчин хлориду амонію, водний розчин моногідрофосфату натрію, водний розчин дигідрофосфату натрію і/або фосфатний буфер;
І20| Сполуки (ЕК), як описано вище за будь-яким одним з (|121-І19|), у якому каталізатор окислювання являє собою або 2-азаадамантан-М-оксил, або 2-азаадамантан-2-ол; (Ї21| бензолсульфонату метилового ефіру 3-(45)-8-бром-1-метил-6-(2-піридиніл)-4Н- імідазо|1,2-а|11,4бензодіазепін-4-іл|"пропіонової кислоти (Сполуки (Р), отриманого за допомогою наступних стадій від (і) до (іїї): (ї) стадії проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (К)-1-амінопропан-2-олом і потім промивання фосфатним буфером для одержання Сполуки (Е); (і) стадії піддавання Сполуки (Е), отриманої на стадії (їі), реакції окислювання в присутності каталізатора окислювання, що являє собою або 2-азаадамантан-М-оксил, або 2-азаадамантан- 2-ол, для одержання Сполуки (ЕК); і (ії) стадії взаємодії Сполуки (ЕК), отриманої на стадії (ії), з бензолсульфоновою кислотою для одержання Сполуки (Р); (22| Сполуки (Р), як описано вище в (|21)Ї, у якому Сполука (ЕЕ) являє собою неочищену сполуку; (23) реакційної композиції, яка містить сполуку, вибрану з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е), окислювальний агент, каталізатор окислювання і розчинник, що не містить іонів амонію або містить іони амонію в масовому співвідношенні 170 ч./млн. або менше відносно сполуки, вибраної із групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і
Сполуки (Е) як сполуки, що піддається реакції окислювання, або в молярному співвідношенні 145 95 або менше відносно каталізатора окислювання;
І(24Ї реакційної композиції, як описано вище в (231), для одержання Сполуки (ЕК);
(251) реакційної композиції, як описано вище в (23) або (241, у якій каталізатор окислювання вибраний із групи, яка складається зі сполуки, представленої наступною формулою (1-1), (І-2) або (1-3):
Кз /" у: Ї во в (І-1) Х (І-2) (І-3) 1 ;
Х. -4
Ко М 4
Кк, де всі символи мають такі ж значення, як описано вище в (1), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-
М-оксилу, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-олу, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу і 2,2,6,6-тетраметил-1,4-піперидиндіолу, їх солей і їх сольватів.
ІЕфект винаходу)
ІОО1ОІ
Відповідно до даного винаходу Сполука (ЕК) може бути отримана зі сполуки, вибраної з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е), навіть якщо сполука являє собою неочищену сполуку, з помітно високим ступенем перетворення і/або ефективністю каталізатора окислювання з хорошою відтворюваністю. Описану більш докладно, Сполуку (ЕК) можна одержати з хорошою відтворюваністю і високою ефективністю, використовуючи як вихідну речовину Сполуку (ЕМ), залишковий вміст іонів амонію якої було визначено, і піддаючи її реакції окислювання при використанні ТЕМРО, 2-азаадамантан-М-оксилу (який надалі може бути скорочений як "АХАЮБО") або його аналога, що буде описаний нижче як каталізатор окислювання. Дана Сполука (ЕК) являє собою важливий інтермедіат синтезу Сполуки (Р), що має як седативну, так і анестезуючу дії. Оскільки спосіб одержання даного винаходу може стабільно забезпечувати Сполуку (ЕК) безпечно і з хорошою відтворюваністю без проведення певної стадії очищення, це дуже ефективно з погляду промислового виробництва Сполуки (Р), що являє собою активний фармацевтичний інгредієнт.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На ФІГ. 1 представлений графік, який зображує залежність вмісту іонів амонію і ступеня перетворення Сполуки (Е) у Сполуку (ЕК) у даному винаході; і
На ФІГ. 2 представлений графік, який демонструє як графік ФІГ. 1, так і апроксимувальну криву (лінійне наближення).
ІСпосіб здійснення винаходу)
ІО0О11І
Зо Даний винахід далі буде описано більш докладно.
У даному винаході "бензолсульфонат метилового ефіру 3-(45)-8-бром-1-метил-6-(2- піридиніл)-4Н-імідазо|1,2-а|П1,4|бензодіазепін-4-іл|пропіонової кислоти (Сполука (Р))»».Й є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: шва
М
З "І (ге) о, лн
Вг -кь су о-- ге,
М-
У, 0012
У даному винаході "метиловий ефір 3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-З3Н- 1,4-бензодіазепін-З-іл|Інпропіонової кислоти (Сполука (ЕК))» є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою:
че; но
М
Ме
СІ (Фе)
Вг -М 4 о--
М- « (0013
У даному винаході "метиловий ефір 3-(5)-7-бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-
ЗН-бензоїе)(1,4|діазепін-3-іл|пропіонової кислоти (Сполука (ЕМ))» є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: но но-
М
Ме б (в)
Вг -М Ка о--
М- хі і являє собою суміш, яка має в будь-якому співвідношенні Сполуку (Е) і Сполуку (Е), що буде описана далі.
ІОО141
У даному винаході "метиловий ефір 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2- іл-ЗН-бензої|є!/1,4|діазепін-З-іл)|"пропіонової кислоти (Сполука (Е)» є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: но
Н у
М
М.
ПІ (в)
Вг -М Ка о--
М- «І (0015)
У даному винаході "метиловий ефір 3-((5)-7-бром-2-((5)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2- іл-ЗН-бензої|є!/1,4|діазепін-З-іл)|"пропіонової кислоти (Сполука (Е))» є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою:
ні) -
М
М
"Ії (в)
Вг -М - о-
М- « (0016)
У даному винаході "метиловий ефір 3-((5)-7-бром-2-оксо-5-піридин-2-іл-2,3-дигідро-1 Н-1,4- бензодіазепін-З-іл|іпропіонової кислоти (Сполука (О0))» є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: нн о
М
ПНІ (е)
Вг -М - о0--
М- « 00171
У даному винаході термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. У даному винаході термін "С:-залкільна група" означає метил, етил, н-пропіл або ізопропіл. 0018)
У даному винаході термін "С:і-залкоксигрупа" означає метокси, етокси, н-пропокси або ізопропокси. 0019)
У даному винаході приклади сполуки, представленої формулою (І-1), включають А7АРрО (інша назва: 2-азатрициклоїЇ3.3.1.157|дец-2-ілоксиданіл):
Б
2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 2-оксо-2-азоніатрициклої|3.3.1.12Лдекан) (який надалі може бути скорочений як "А2А0БО катіон"): ра 2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 2-азатрициклоїЇ3.3.1.12)декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "АХАБОН"):
Он 1-метил-?-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (1-метил-2-азатрициклоїЇ3.3.1.12Лдец-2- іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "Ме-А7АБО"): су 1 -метил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 1-метил-2-оксо-2- азоніатрициклоїЇ3.3.1.127)декан) (який надалі може бути скорочений як "Ме-А2АВО катіон"): д- 1-метил-2?-азаадамантан-2-ол (інша назва: 1-метил-2-азатрицикло|3.3.1.157)декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "Ме-ААВОН"): у
Фін ,
Б-гідрокси-1-метил-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (5-гідрокси-1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.157|)дец-2-іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "5-ОН-1-Ме-
А7АВО": ва
М
. ,; з
Б-гідрокси-1-метил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 5-гідрокси-1-метил-2- оксо-2-азоніатрицикло|3.3.1.157)декан) (який надалі може бути скорочений як "5-ОН-1-Ме-
А2АВРО катіон"):
ой і щі
М ь
Б-гідрокси-1 -метил-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.127|)декан-2,5-діол) (який надалі може бути скорочений як "5-ОН-1-Ме-
ААРОН"): ак
М
М
Фін
Б-метокси-1-метил-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (5-метокси-1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.157|)дец-2-іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "5-МеО-1-Ме-
А7А0БО"): а
М ее о з
Б-метокси-1-метил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: (5-метокси-1-метил-2- оксо-2-азоніатрициклоЇ3.3.1.157)декан) (який надалі може бути скорочений як "5-МеО-1-Ме-
А2АВРО катіон"): «о
М"
ІМ
(,; з
Б5Б-метокси-1-метил-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: (5-метокси-1-метил-2- азатрицикло|3.3.1.157|)декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "5-МеО-1-Ме-
ААРОН"):
М
М он
Б-фтор-1-метил-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (5-фтор-1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.157|)дец-2-іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "5-Е-1-Ме- А7АБО"):
сх в-фтор-1-метил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: (5-фтор-1-метил-2-оксо-2- азоніатрицикло/3.3.1.15|)декан) (який надалі може бути скорочений як "5-Е-1-Ме-А7АрО катіон"):
Ж.
ІМ о, з
Б-фтор-1-метил-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 5-фтор-1-метил-2- азатрицикло!3.3.1.127|декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "5-Е-1-Ме-ААВОН"):
М у он. 1-фтор-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: /(1-фтор-2-азатрицикло/3.3.1.157Лдец-2- іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "1-Е-ААБО"): іви 1 -фтор-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 1-фтор-2-оксо- азоніатрициклоїЇ3.3.1.12Лдекан) (який надалі може бути скорочений як "1-Е-А7АБО катіон"):
Ж. 1-фтор-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 1-фтор-2-азатрицикло/3.3.1.157)декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "1-Р-ААВОН"):
Он
Б-фтор-2-азаадамантан-Мм-оксил (інша назва: /(5-фтор-2-азатрициклоїЇ3.3.1.15Лдец-2- іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "5--ААБО"): сх
Б-фтор-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 5-фтор-2-оксо- азоніатрициклоЇ3.3.1.197)декан) (який надалі може бути скорочений як "5-Е-А2АБО катіон"):
Ж ь
Б-фтор-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 5-фтор-2-азатрицикло/|3.3.1.127|декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "5--ААВОН"): у
Фін , 5,7-дифтор-1-метил-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (5,7-дифтор-1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.157)дец-2-іл/уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "5,7-диг-1-Ме-
А7А0БО"): д
М
Б
5,7-дифтор-1-метил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: (5,7-дифтор-1-метил- 2-оксо-2-азоніатрициклоїЇ3.3.1.12.Л)декан) (який надалі може бути скорочений як "5,7-диг-1-Ме-
А2АВРО катіон"): да- о 5,7-дифтор-1 -метил-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 5,7-дифтор-1-метил-2- азатрицикло!|3.3.1.127|)декан-2-ол) (який надалі може бути скорочений як "5,7-диг-1-Ме-
ААРОН"):
Е д
М у
Фін 1,3-диметил-2-азаадамантан-М-оксил (інша назва: (1,3-диметил-2-азатрициклої|3.3.1.15-ПЛХдец- 2-іл)уоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "1,3-диМе-А АБО"): л- 1,3-диметил-2-азаадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 1,3-диметил-2-оксо-2- азоніатрициклої3.3.1.12Лдекан) (який надалі може бути скорочений як "1,3-диМе-А7АБО катіон): ла о і 1,3-диметил-2-азаадамантан-2-ол (інша назва: 1,3-диметил-2-азатрициклоїЇ3.3.1.157|)декан- 2-ол) (який надалі може бути скорочений як "1,3-диМе-ААВОН"):
л-
У даному винаході сполука, представлена формулою (1-2), включає 9-аза-норадамантан-М- оксил (інша назва: октагідро-2,5-епіміно-пентален-7-ілоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "Мог-АХАБО"): . ще - з 9-аза-норадамантан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 7-оксооктагідро-2,5- епімінопенталеній) (який надалі може бути скорочений як "Мог-А7АБО катіон"):
Х о і 9-аза-норадамантан-9-ол (інша назва: октагідро-2,5-епіміно-пентален-7/-ол) (який надалі може бути скорочений як "Мог-А2АВОН"): но
У даному винаході сполука, представлена формулою (1-3), включає 9-азабіцикло-
ІЗ.3.1|нонан-М-оксил (інша назва: 9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-ілоксиданіл) (який надалі може бути скорочений як "АВМО"): о ч | ; 9-азабіцикло-І3.3.1|нонан-М-оксоамонію катіон (інша назва: 9-оксо-9- азоніабіцикло|3.3.1|нонан) (який надалі може бути скорочений як "АВМО катіон"):
і 9-азабіцикло-І(3.3.1|нонан-9-ол (інша назва: 9-азабіциклоЇ3.3.1|Інонан-9-ол) (який надалі може бути скорочений як "АВМОН"): ч
У даному винаході "2,2,6,в-тетраметилпіперидин-М-оксил" є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: не о"
У даному винаході "22,6. в-тетраметилпіперидин-1-ол" є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою:
Фін .
У даному винаході "4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил" є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: «ой о
У даному винаході "2,2,6,6-тетраметил-1,4-піперидиндіол" є сполукою, що має структуру, представлену наступною формулою: он «ой он
У даному винаході термін "аналоги ААБО" означає сполуки, представлені формулою (1-1), (І-2) і (1-3), їх солі і їх сольвати. (00271
У даному винаході термін "каталізатор окислювання" означає каталізатор окислювання на основі М-оксилу і приклади включають вищезгадані аналоги АйАБО і 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-М-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ол, 4-гідрокси-2,2,6,6- тетраметилпіперидин-М-оксил і 2,2,6,6-тетраметил-1,4-піперидиндіол, їх солі і їх розчинники.
Дані каталізатори окислювання являють собою реагенти, використовувані в реакції окислювання для синтезу сполуки кетону зі сполуки спирту. (оО28)
У даному винаході термін "масове співвідношення" означає пропорцію (співвідношення) маси визначеної речовини відносно маси стандартної речовини. Наприклад, фраза "у присутності іонів амонію в масовому співвідношенні 170 ч./млн. або менше відносно Сполуки (ЕМ)» означає "у присутності іонів амонію в кількості 170 мкг або менше на 1 г Сполуки (ЕМ)». оО29
У даному винаході термін "молярне співвідношення" означає пропорцію (процентне відношення) кількості молей визначеної речовини відносно кількості молів стандартної речовини. Наприклад, фраза "у присутності іонів амонію в молярному співвідношенні 145 95 або менше відносно каталізатора окислювання" означає "у присутності іонів амонію в кількості 1,45 моль або менше на 1 моль каталізатора окислювання".
ІООЗОЇ
У даному винаході термін "неочищена" означає, що Сполука (ЕМ), Сполука (Е) або Сполука (Е), отримана за допомогою органічної реакції, такої як реакція приєднання, не була очищена, більш конкретно: домішки (такі як органічні речовини (наприклад, органічна сполука (побічний продукт), відмінна від цільової сполуки, органічна сполука, що є вихідним матеріалом, що залишилася після реакції, і органічний реагент), неорганічні речовини (наприклад, хлорид натрію, хлорид амонію, гідроксид натрію і гідроксид калію) і неорганічні іони (наприклад, катіон, такий як іон натрію, іон калію, іон літію й іон амонію й аніон, такий як хлорид-іон і бромід-іон) не були видалені за допомогою стандартного способу очищення, наприклад, дистиляції при зниженому тиску, високоефективною рідинною хроматографією з використанням силікагелю або силікату магнію, тонкошарової хроматографії, іонообмінної смоли, поглинальної смоли, колонкової хроматографії, або перекристалізації або обробки знесоленням не тільки для видалення органічних речовин, які є домішками, але також видалення неорганічних речовин або неорганічних іонів. 0091)
У даному винаході термін "ступінь перетворення" означає відсоток первісної визначеної речовини (вихідного матеріалу), що була перетворена в іншу речовину за допомогою хімічної реакції з розрахунку кількості молей первісної визначеної речовини (вихідного матеріалу).
Наприклад, фраза "спосіб одержання, що забезпечив ступінь перетворення 98 95» означає "спосіб одержання, у якому 9895 речовини, використовуваної як вихідний матеріал, було перетворено в іншу речовину з розрахунку кількості молей", іншими словами, "спосіб одержання, у якому 2 о речовини, використовуваної як вихідний матеріал, залишилося з розрахунку кількості молей".
І0ОоЗ2І
У даному винаході термін "фосфатний буфер" означає розчин, отриманий за допомогою змішування водного розчину дигідрофосфату натрію і водного розчину моногідрофосфату натрію при будь-якому співвідношенні, і змішаний розчин має рН від приблизно 5,8 до 8,0.
І0ОЗЗІ
У даному винаході приклади "окислювального агента" включають: гіпохлорит натрію (Маосі), хлорит натрію (МасСіОг), броміт натрію (МаВгО»), гіпохлорит кальцію (Са(ОСІ)г), Оксон (товарний знак), мета-хлорпербензойну кислоту (МСРВА), йодозилбензол (РПІ-О), діацетат йодобензолу (РПЩОАс)г), ортойодну кислоту (НьІОє), фероціанід калію (Ка(Бе(СМ)є|) і М- хлорсукцинімід (МС 5).
І0ОЗА4І
У даному винаході "розчинник" у "реакційній композиції, що містить сполуку, вибрану з групи, що складається з метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-З3Н- бензо(ге|П1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти, метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси- пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензоїе1(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензоГе|П1 4|діазепін-3- іл|Іпропіонової кислоти, окислювальний агент, каталізатор окислювання і розчинник", іншими словами, "розчинник", що використовується в реакції окислювання, являє собою органічний розчинник (наприклад, етилацетат, метилацетат, толуол, метиленхлорид, дихлоретан, ацетонітрил, диметилсульфоксид, або ацетон, або розчинник, отриманий за допомогою змішування даних органічних розчинників у випадку потреби) або змішаний розчинник з вищевказаного органічного розчинника і води.
І0ОЗ5І
У даному винаході термін "реакційна композиція" означає сукупність органічних речовин і неорганічних речовин, що є присутніми у реакційній системі хімічної реакції. Наприклад, у реакції окислювання реакційна композиція реакції окислювання містить вихідний матеріал, реакційний реагент (такий як окислювальний агент), каталізатор реакції (такий як каталізатор окислювання) і розчинник, і може додатково містити неорганічну сіль (таку як хлорид амонію, бромід амонію, ацетат амонію, карбонат амонію, моногідрофосфат натрію і дигідрофосфат натрію) і неорганічний іон (такий як іон амонію, хлорид-іон, бромід-іон, ацетат-іон, карбонат-іон, фосфат-іон і іон натрію).
І0ОЗ6)
У даному винаході К: являє собою переважно водень, фтор або метил, більш переважно
Ко) водень або метил, найбільш переважно водень.
І0ОЗ7І
У даному винаході К» являє собою переважно водень, фтор, гідроксильну групу або метокси, більш переважно водень.
І0ОЗ8)І
У даному винаході Кз являє собою переважно водень або фтор, більш переважно водень.
І0ОЗ9
У даному винаході К5 являє собою переважно водень або метил, більш переважно водень. 0040)
У даному винаході Х являє собою переважно азот (М) або катіон амонію (МУ), більш переважно азот.
ІО0АТІ
У даному винаході К4 являє собою переважно кисневий радикал (0, гідроксильну групу (ОН) або кисень (0), більш переважно кисневий радикал або гідроксильну групу, найбільш переважно гідроксильну групу. 0042
У даному винаході -06-2--- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, переважно одинарний зв'язок.
І0043
У даному винаході
Ха-Киа являє собою переважно
М-О: або М-ОН, більш переважно
М-ОН.
У винаході сполука, представлена формулою (1-1), являє собою переважно А7АБО, А7АрО катіон, А2АВОН, Ме-А7АБО, Ме-А7АбБО катіон, Ме-А2АВБОН, 5-ОН-1-Ме-А7АБО, 5-ОН-1-Ме-
А7АВО катіон, 5-0Н-1-Ме-А2АВОН, 5-МеО-1-Ме-А7А0рО, 5-МеО-1-Ме-А7АБрО катіон, 5-МеО-1-
Ме-А2АРБОН, 5-Е-1-Ме-А7АБО, 5-Е-1-Ме-А2АрО катіон, 5-Е-1-Ме-ААРОН, 1-Е-А2АБО, 1-БЕ-
А7АВО катіон, 1-Е-А?7АРОН, 5-Е-А7АБО, 5-Е-А7АВРО катіон, 5-Е-А7АРОН, 5,7-диЕ-1-Ме-А7АРО,
5,7-диг-1-Ме-А2АВО катіон, 5,7-диЕ-1-Ме-А2АВОН, 1,3-диМе-А7А0О, 1,3-диМе-А2АБО катіон або 1,3-диМе-А2АБОН, більш переважно АХАБО, ААБО катіон, А2АВОН, Ме-А2АБО, Ме-
А7АРО катіон або Ме-А2АООН, ще більш переважно АХАБО, А2АБО катіон або АгАБОН, ще більш переважно А7А0О або А7АРБОН, найбільш переважно ААРОН. 0045)
У даному винаході сполука, представлена формулою (І-2), являє собою переважно Мог-
А7АРО, Мог-А2АБО катіон або Мог-А2АВОН, більш переважно Мог-А2А0О. 0046)
У даному винаході сполука, представлена формулою (1-3), являє собою переважно АВМО,
АВМО катіон або АВМОН, більш переважно АВМО. 00471
У даному винаході каталізатор окислювання являє собою переважно А2А0О, А2АБО катіон,
А?АБОН, Ме-А2АБО, Ме-АЛАБО катіон, Ме-А7АБОН, 5-ОН-1-Ме-А7АрО, 5-ОН-1-Ме-А7АрО катіон, 5-ОН-1-Ме-А2АБОН, 5-МеО-1-Ме-А2АрО, 5-МеО-1-Ме-А2АБО катіон, 5-МеО-1-Ме-
ААРОН, 5-Е-1-Ме-А2АБО, 5-Е-1-Ме-А7АБВО катіон, 5-Е-1-Ме-А2АВОН, 1-Е-А7АБО, 1-Е-АгАрО катіон, 1--А2АВБОН, 5-Е-А?АБО, 5-Е-А7А0БО катіон, 5-Е-А7АБОН, 5,7-диЕ-1-Ме-А7АРрО, 5,7- диЕ-1-Ме-А2АВО катіон, 5,7-диЕ-1-Ме-А2АВОН, 1,3-диМе-А7АБО, 1,3-диМе-А2АВО катіон, 1,3- диМе-А2АРОН, Мог-А2АБО, Мог-А2АБО катіон, Мог-А2АВОН, АВМО, АВМО катіон або АВМОН, більш переважно АХАБО, А2АБО катіон, АХАБОН, Ме-А2АВБО, Ме-А7АБО катіон, Ме-А2АВОН,
Мог-А2АБО або АВМО, ще більш переважно АХАБО, А2АБО катіон або А2АБОН, ще більш переважно А2А0О або А7АБОН, найбільш переважно ААРОН. 0048)
У даному винаході ступінь перетворення являє собою переважно 98 95 або більше, більш переважно 98,5 956 або більше, ще більш переважно 99 95 або більше, ще більш переважно 99,5 95 або більше, найбільш переважно 100 95.
І0049)
У даному винаході, щоб досягнути ступеня перетворення, що знаходиться в межах вищевказаного переважного діапазону, рекомендується в реакційній системі реакції окислювання встановити масове співвідношення іонів амонію відносно кожної зі Сполуки (ЕМ),
Зо Сполуки (Е) і Сполуки (Е) до попередньо встановленого рівня або нижче; встановити молярне співвідношення іонів амонію відносно каталізатора окислювання до попередньо встановленого рівня або нижче; або виконати обидві вимоги.
І0О5О
Масове співвідношення іонів амонію відносно кожної зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) являє собою щонайменше приблизно 170 ч./млн. або менше, переважно приблизно 111 ч./млн. або менше, більш переважно приблизно 91 ч./млн. або менше, ще більш переважно приблизно 72 ч./млн. або менше, ще більш переважно приблизно 53 ч./млн. або менше, найбільш переважно приблизно 33 ч./млн. або менше. 0051)
Молярне співвідношення іонів амонію відносно каталізатора окислювання являє собою щонайменше приблизно 14595 або менше, переважно приблизно 94 95 або менше, більш переважно приблизно 78 96 або менше, ще більш переважно приблизно 61 95 або менше, ще більш переважно приблизно 45 95 або менше, найбільш переважно приблизно 28 95 або менше. (0Оо52І
Сполука (ЕК) може бути отримана з кожної зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) з вищевказаним переважним ступенем перетворення, встановлюючи масове співвідношення іонів амонію відносно кожної зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) для потрапляння у вищевказаний діапазон, встановлюючи молярне співвідношення іонів амонію відносно каталізатора окислювання для потрапляння у вищевказаний діапазон, або виконуючи обидві вимоги.
І0О5ЗІ
У даному винаході Сполуку (ЕМ), що використовується в реакції окислювання, переважно одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і 1-амінопропан-2- олом і потім промивання.
ІОО5АІ
У даному винаході Сполуку (Е), що використовується в реакції окислювання, переважно одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (К)-1-амінопропан- 2-олом і потім промивання.
І0О55)
У даному винаході Сполуку (Е), що використовується в реакції окислювання, переважно одержують за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і (5)-1-амінопропан- 2-олом і потім промивання.
І0О56)
У даному винаході термін "промивання" у фразі "отриманий за допомогою проведення реакції приєднання між Сполукою (0) і 1-амінопропан-2-олом, (К)-1-амінопропан-2-олом або (5)- 1-амінопропан-2-олом і потім промивання" означає дію обробки, що повинна бути проведена після реакції приєднання розчином, що має рН від приблизно слабокислої до слабоосновної області діапазону (від приблизно рН 3,5 до приблизно рН 10,5, переважно від приблизно рн 4,5 до приблизно рН 9,0), найбільш переважно рН від приблизно слабокислої до нейтральної області діапазону (від приблизно рН 5,5 до приблизно рнН 8,0), і що має буферну дію. Розчин, використовуваний для промивання, являє собою розчинний у воді розчин, і приклади включають водний розчин хлориду амонію (від приблизно рН 4,5 до рН 6,0), водний розчин моногідрофосфату натрію (приблизно рН 9,5), водний розчин дигідрофосфату натрію (від приблизно рН 3,8 до приблизно рН 4,5), фосфатний буфер (від приблизно рН 5,8 до приблизно рН 8,0), калій-фосфатний буфер (приблизно рН 10,0), фосфатно-сольовий буфер (приблизно рН 7,4), ацетатний буфер (оцтова кислота «т ацетат натрію; від приблизно рН 3,6 до рн 5,6), цитратний буфер (лимонна кислота « цитрат натрію; від приблизно рН 3,0 до приблизно рн 6.2), цитрат-фосфатний буфер (від приблизно рН 2,6 до приблизно рН 7,0), боратний буфер (від приблизно рН 8,0 до приблизно рН 10,3) і тартратний буфер (від приблизно рН 2,9 до приблизно рн 4.2).
У даному винаході спосіб промивання являє собою переважно спосіб промивання водним розчином хлориду амонію, водним розчином дигідрофосфату натрію, водним розчином моногідрофосфату натрію або фосфатним буфером (змішаним розчином, отриманим за допомогою змішування водного розчину дигідрофосфату натрію і водного розчину моногідрофосфату натрію в будь-якому співвідношенні); більш переважно спосіб промивання водним розчином дигідрофосфату натрію, водним розчином моногідрофосфату натрію або фосфатним буфером; ще більш переважно спосіб промивання водним розчином дигідрофосфату натрію або фосфатним буфером; найбільш переважно спосіб промивання
Зо фосфатним буфером.
І0О58)
У даному винаході, як очевидно фахівцю в даній галузі техніки, символ
ХУ
КУ я являє собою зв'язок із протилежною стороною площини листа (тобто а- конфігурацію); символ
У являє собою зв'язок із ближньою стороною площини листа (тобто р-конфігурацію); символ
НТ являє собою а-конфігурацію або рВ-конфігурацію; і символ то являє собою суміш а-конфігурації і В-конфігурації в будь-якому співвідношенні, якщо не зазначено інше.
І0О59)
ІСіль
Сполука, представлена формулою (1-1), (1-2) або (І-3), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ол, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил або 2,2,6,6- тетраметил-1 4-піперидиндіол перетворюється в її сіль за допомогою відомого способу.
І0ОбО
Сіль являє собою переважно фармацевтично прийнятну сіль.
Сіль являє собою переважно розчинну у воді.
Приклади солі включають кислотно-адитивні солі. 00611
Приклади кислотно-адитивних солей включають солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, фосфат, нітрат, борат, тетрафторборат, перхлорат, антимонат і гексафторфосфат, і солі органічних кислот, такі як ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, етансульфонат, трифторацетат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, ізетіонат, глюкуронат і глюконат. 0О62
У даному винаході кислотно-адитивна сіль являє собою переважно сіль неорганічної кислоти або ацетат, більш переважно гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, фосфат, нітрат, борат, тетрафторборат, перхлорат, антимонат, гексафторфосфат або ацетат, найбільш переважно гідрохлорид, нітрат, тетрафторборат або ацетат.
І0О6ЗІ
ІСольваті
Сполуку, представлену формулою (1-1), (І-2) або (1-3), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ол, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксил або 2,2,6,6- тетраметил-1 ,4-піперидиндіол або її сіль перетворюють у її сольват за допомогою відомого способу. Сольват є переважно нетоксичним і розчинним у воді. Приклади придатного сольвату включають сольвати з водою або спиртовим розчинником (наприклад, етанолом). 0064)
Атоми, кожні складові Сполуки (0), Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е), Сполуки (Е), Сполуки (ЕК),
Сполуки (Р), формули (1-1), формули (І-2) і формули (1-3), можуть бути заміщені їх ізотопом (наприклад, 2Н, ЗН, 790, 140, 15М, 15М, 170 або 780). 0065)
Спосіб одержання відповідно до даного винаходу буде описаний далі. По-перше, спосіб одержання Сполуки (ЕК) зі Сполуки (ЕМ) відповідно до даного винаходу показаний за допомогою наступної схеми реакції 1.
Схема реакції 1 но ра. ноя но. "ан ві ек Окаелення вет ще ; - я с ТУ й пи гіч Х ї Тх й м ши чи ж пи ме, ме о й
Сука ВМС Сполука КІ 0066)
Сполука (ЕМ) може бути легко отримана за допомогою відомого способу, наприклад, способу, показаного нижче в схемі реакції 2, способу, основаного на способі, описаному в "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптаййопв: А Стіціде о Рипсійопа! Стор Ргерагайоп5 2па Еайіоп (Кіспага С. І агосК, Ухопп Умієу 5. оп Іпс, 1999)», або способу, описаного в УМО 2000/069836. 0067
Зокрема, Сполука (ЕМ) може бути використана у вигляді її солі.
По суті може бути використана сіль, фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, кислотно- адитивна сіль.
Як кислотно-адитивна сіль, наприклад, сіль, описана як кислотно-адитивна сіль в зазначеному розділі (сіль), може бути використана. 0068)
Сполуку (ЕМ) або її сіль, використовувану в схемі реакції 1, можна використовувати у вигляді її сольвату.
Приклади сольвату включають сольвати з водою або спиртовим розчинником (наприклад, етанолом).
І00О69
У реакції окислювання для одержання Сполуки (ЕК) зі Сполуки (ЕМ), описаної в схемі реакції 1, використання неочищеної Сполуки (ЕМ) є новим. Крім того, застосування аналога
АйАРБО як каталізатора окислювання, що використовується в реакції окислювання для одержання Сполуки (ЕК) зі Сполуки (ЕМ), є новим. Сполука (ЕК), доступна за допомогою даної реакції, може бути отримана, наприклад, за допомогою взаємодії Сполуки (ЕМ), що може бути неочищеною, при температурі від приблизно -202С до 502Сб в органічному розчиннику (наприклад, етилацетаті, метилацетаті, толуолі, метиленхлориді, дихлоретані, ацетонітрилі, диметилсульфоксиді, або ацетоні, або розчиннику, отриманому за допомогою змішування вищезгаданих органічних розчинників у випадку потреби) або змішаному розчиннику з такого органічного розчинника і води за присутності або відсутності основи (наприклад, бікарбонату натрію, карбонату натрію, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану, або гідроксиду калію, або основи,
отриманої за допомогою змішування вищезгаданих основ у випадку потреби) або водного розчину такої основи, за присутності або відсутності неорганічної солі (наприклад, броміду натрію, броміду калію, хлориду калію, хлориду міді, броміду міді, бутиламонію броміду, бутиламонію хлориду, нітриту натрію, або ацетату натрію, або неорганічної солі, отриманої за допомогою змішування даних неорганічних солей у випадку потреби) і в присутності окислювального агента (наприклад, гіпохлориту натрію (МаосСіІ), хлориту натрію (МасСіО»з), гіпоброміту натрію (МаВгО:г), гіпохлориту кальцію (Са(ОСІ)2), Оксону (торговий знак), мета- хлорпербензойної кислоти (МСРВА), йодозилбензолу (РПЇ-О), діацетату йодобензолу (РН(ОАсС)»2), ортойодної кислоти (Н5ьіІОвє), фероціаніду калію (Кза(Ре(СМ)в|), або М-хлорсукциніміду (МС5), або окислювального агента, отриманого за допомогою змішування вищезгаданих окислювальних агентів, у випадку потреби) і вищезгаданого каталізатора окислювання (наприклад, аналогів А2А0БО (наприклад, А2АБО, Ме-А2АБО, ААРОН, Мог-А2АБО, або АВМО, або каталізатора окислювання, отриманого за допомогою змішування вищезгаданих каталізаторів окислювання у випадку потреби)). 0070
При іншому способі Сполука (ЕК) може бути отримана, наприклад, піддаючи Сполуку (ЕМ), що може бути неочищеною, реакції окислювання повітрям (киснем) при температурі від приблизно 090 до 8020 в органічному розчиннику (наприклад, етилацетаті, толуолі, метиленхлориді, дихлоретані, ацетонітрилі, диметилсульфоксиді, ацетоні, або оцтовій кислоті, або розчиннику, отриманому за допомогою змішування вищезгаданих органічних розчинників у випадку потреби) або змішаному розчиннику з такого органічного розчинника і води в присутності або відсутності основи (наприклад, бікарбонату натрію, карбонату натрію, 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану, або гідроксиду калію, або основи, отриманої за допомогою змішування даних основ у випадку потреби) або водного розчину такої основи, у присутності або відсутності неорганічної солі (наприклад, броміду натрію, броміду калію, хлориду калію, хлориду міді, броміду міді, бутиламонію броміду, або бутиламонію хлориду, або неорганічної солі, отриманої за допомогою змішування вищезгаданих неорганічних солей у випадку потреби), у присутності вищезгаданого каталізатора окислювання (наприклад, аналогів АХАВО (наприклад, АЛАБО, Ме-АйАБО, ААРОН, Мог-АХАБО, або АВМО, або каталізатора окислювання, отриманого за допомогою змішування вищезгаданих каталізаторів окислювання у випадку потреби). 00711
При додатковому способі Сполука (ЕК) може бути отримана, піддаючи вищезгаданій реакції окислювання Сполуку (Е) або Сполуку (Е) замість Сполуки (ЕМ). 00721
Сполука, що піддається реакції окислювання в даному винаході, являє собою переважно
Сполуку (Е) або Сполуку (Е"), більш переважно Сполуку (Е).
І0О7ЗІ
Сполука (ЕМ) може бути отримана, наприклад, за допомогою способу, показаного в наступній схемі реакції 2.
Схема реакції 2 на й яти шк КН в. Ми Ши дк ї рат Я нав ЗОраОки ве о ще не Жди тод ВЙ нн сдкктдлувнтввоетєте осо сосок дотосссстсоВ Ї ї ду КЕ; не. і в ч Її ве, ян З сСпелуУКОЦЇ СуполукцієМИ 00741
Реакція для одержання Сполуки (ЕМ) зі Сполуки (0) у схемі реакції 2 є відомою. Спосіб обробки в схемі реакції 2 для одержання Сполуки (ЕК) з помітно високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) при цьому є зовсім невідомим, коли Сполуку (ЕМ), отриману за допомогою вищевказаної реакції, зокрема, коли вона являє собою неочищену сполуку, піддають реакції окислювання (у вищевказаній схемі реакції 1) на наступній стадії. 0075)
Сполука (ЕМ) може бути отримана, наприклад, за допомогою використання Сполуки (0), додавання до неї 1-амінопропан-2-олу і взаємодії отриманої суміші при температурі від приблизно -802С до 502С в органічному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані (ТГФ), діетиловому ефірі, трет-бутилметиловому ефірі (-ВиОМе), діоксані, триаміді гексаметилфосфорної кислоти (НМРА), ацетонітрилі, толуолі, етилбензолі, диглімі, гептані, гексані або циклогексані, або розчиннику, отриманому за допомогою змішування вищезгаданих органічних розчинників у випадку потреби) у присутності основи (наприклад, діїзопропіламіду літію (ОА), біс(триметилсиліллуаміду літію (ГІМ(ТМ5)2), біс(триметилсиліл)аміду натрію (мам(тМ5)»2), біс(триметилсиліл)аміду калію (КМ(ТМ5)2), н-бутиллітію, втор-бутиллітію або трет- бутиллітію, або основи, отриманої з допомогою змішування вищезгаданих основ у випадку потреби), у присутності або відсутності неорганічної солі (наприклад, хлориду літію, броміду літію, хлориду цинку, або діацетату паладію (РА(ОАс)г), або неорганічної солі, отриманої за допомогою змішування вищезгаданих неорганічних солей у випадку потреби), у присутності активуючого реагенту (наприклад, ангідриду трифторметансульфокислоти ((СЕз5О2)20), діетилхлорфосфату (ЕЮ)2Р(О)СІ), трихлорсилану (ТМ5СІ), фосфорилхлориду (Р(О)СІз) або бісморфолінофосфорилхлоридату (ВМРС): (З м ов у сії їж
М в
ВМРС або реагенту, отриманого за допомогою змішування вищезгаданих активуючих реагентів у випадку потреби). 0076)
Спосіб обробки, який проводять після реакції для одержання Сполуки (ЕМ) зі Сполуки (0) у схемі реакції 2, можна визначити як одну з характеристик даного винаходу. Спосіб обробки переважно проводять у розчинному у воді розчині приблизно при діапазоні рН від слабокислого до слаболужного (від приблизно рН 3,5 до приблизно рН 10,5). Розчинний у воді розчин являє собою більш переважно приблизно діапазон рН від слабокислого до слаболужного (від приблизно рН 4,5 до приблизно 9,0), найбільш переважно приблизно діапазон рН від слабокислого до нейтрального (від приблизно рН 5,5 до приблизно 8,0). Такий спосіб обробки можна класифікувати орієнтовно на два способи: тобто спосіб, що включає стадію гасіння розчином, що містить іони амонію, і спосіб, що включає стадію гасіння вільним від іонів амонію розчином. 00771
Спосіб, що включає стадію гасіння розчином, що містить іони амонію, може бути проведений за допомогою додавання водного розчину хлориду амонію в реакційну посудину, у якій реакцію для одержання Сполуки (ЕМ) зі Сполуки (0) проводили за допомогою вищезгаданого способу для гасіння, і потім проведення промивання достатньою кількістю води органічного шару, отриманого з допомоги процесу поділу. Він також може бути проведений за допомогою додавання до водного розчину хлориду амонію реакційної суміші, отриманої за допомогою реакції для одержання Сполуки (ЕМ) зі Сполуки (0), для гасіння і потім піддавання отриманої суміші промиванню достатньою кількістю води. 0078)
Використовуваний у даному описі термін "промивання достатньою кількістю води" означає безперервне промивання водою, поки залишковий вміст іонів амонію в органічному шарі не зменшиться щонайменше до приблизно 170 ч./млн. або менше, переважно приблизно 111 ч./млн. або менше, більш переважно приблизно 91 ч./млн. або менше, ще більш переважно приблизно 72 ч./млн. або менше, ще більш переважно приблизно 53 ч./млн. або менше, найбільш переважно приблизно 33 ч./млн. або менше відносно Сполуки (ЕМ); безперервне промивання водою, поки молярне співвідношення іонів амонію в органічному шарі не зменшиться щонайменше до приблизно 14595 або менше, переважно приблизно 94 95 або менше, більш переважно приблизно 78 95 або менше, більш переважно приблизно 61 95 або менше, ще більш переважно 45 95 або менше, найбільш переважно приблизно 28 95 або менше відносно каталізатора окислювання, використовуваного для реакції окислювання Сполуки (ЕМ); або безперервне промивання водою, поки обидві з вищевказаних умов не будуть виконані.
І0О79
Спосіб, що включає стадію гасіння вільним від іонів амонію розчином, може бути проведений за допомогою додавання в реакційну посудину, у якій проводили реакцію для одержання Сполуки (ЕМ) зі Сполуки (0), водного розчину дигідрофосфату натрію, водного розчину моногідрофосфату натрію, фосфатного буфера, калій-фосфатного буфера, фосфатно- сольового буфера, ацетатного буфера (оцтова кислота ї ацетат натрію), цитратного буфера (лимонна кислота їж цитрат натрію), цитрат-фосфатного буфера, боратного буфера або тартратного буфера для гасіння, і потім проведення промивання водою органічного шару, отриманого з допомоги процесу поділу. Він також може бути проведений за допомогою додавання реакційної суміші, отриманої за допомогою реакції для одержання Сполуки (ЕМ) зі
Сполуки (0), до водного розчину дигідрофосфату натрію, водного розчину моногідрофосфату натрію, фосфатного буфера, калій-фосфатного буфера, фосфатно-сольового буфера, ацетатного буфера (оцтова кислота ж ацетат натрію), цитратного буфера (лимонна кислота цитрат натрію), цитрат-фосфатного буфера, боратного буфера або тартратного буфера для гасіння і потім проведення промивання водою органічного шару, як описано вище. На відміну від промивання водою, проведеного, коли використовують вищезгаданий водний розчин хлориду амонію, ніяких особливих обмежень не накладають на промивання водою в даному процесі, і промивання водою тільки один раз є достатнім. Розчин, що використовують на такій стадії гасіння вільним від іонів амонію розчином, являє собою переважно водний розчин дигідрофосфату натрію, водний розчин моногідрофосфату натрію і/або фосфатний буфер, більш переважно водний розчин дигідрофосфату натрію і/або фосфатний буфер, найбільш переважно фосфатний буфер. 0080)
При проведенні обробки з можливістю створити в реакційній системі подальшої реакції окислювання умова вмісту іонів амонію якнайменше, реакція окислювання Сполуки (ЕМ) у
Сполуку (ЕК) може бути проведена з помітно високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) з хорошою відтворюваністю. 00811
У даному винаході з неочищеної Сполуки (ЕМ), отриманої за допомогою вищезгаданого
Зо способу обробки, Сполуку (ЕК) можна одержати навіть без проведення очищення, такого як дистиляція, хроматографія на силікагелі або перекристалізація, як описано вище, оскільки реакція окислювання протікає з помітно високим ступенем перетворення (ефективністю реакції) з хорошою відтворюваністю. 0О82І
У даному винаході Сполуку (Е), отриману з використанням (К)-1-амінопропан-2-олу, або
Сполуку (Е), отриману з використанням (5)-1-амінопропан-2-олу, можна одержати за допомогою способу, аналогічного способу у вищезгаданій схемі реакції 2, замість Сполуки (ЕМ), отриманої з використанням 1-амінопропан-2-олу в схемі реакції 2.
І0О83ЗІ
ІЗастосування для фармацевтичних препаратів
Сполука (ЕК) у даному винаході являє собою важливий інтермедіат синтезу Сполуки (Р), що має седативну і анестезуючу дії. Сполука (Р) є придатною як седативний засіб або анестетик. 00841
Дана заявка просить пріоритет до заявки на патент Японії Ме 2013-041492, поданої 4 березня 2013 року, повний зміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. 0085)
У даній специфікації весь вміст патентних документів, непатентних документів і довідкових документів, у явній формі процитованих у даній заявці, може бути процитований як частина специфікації.
ПРИКЛАДИ
0086)
Даний винахід надалі буде описано за допомогою Прикладів, але не обмежується ними. 00871
Розчинник у дужках, зазначений в описі поділу за допомогою хроматографії або ТШХ, являє собою елююючий розчинник або проявний розчинник, використовуваний для цього, і відношення означає відношення за об'ємом. 0088)
Розчинник у дужках, зазначений в описі ЯМР, являє собою розчинник, використовуваний у вимірюванні. (510) 0089)
Назва сполуки, використовуваної в даному описі, називається з використанням АСО/Мате (товарний знак), що являє собою комп'ютерну програму для найменування, як правило, основану на правилах ІЮПАК або називану відповідно до номенклатури ІЮПАК. 0090)
Приклад 1: Реакція метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-оксо-5-піридин-2-іл-2,З3-дигідро-1Н-1,4- бензодіазепін-З-іл|пропіонової кислоти (Сполуки (0)) в метиловий ефір 3-(5)-7-бром-2-(2- гідрокси-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензої|е|/1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (Сполука (ЕМ)
Нв що ! МОЖ сне Ж що Свосе в к- і ск о ак ВН ки сани ; вчи і м у ші ! І З мя М ме і ве» Ве ей -
Суолеюнія Сполука МО 00911
До Сполуки (6) (1,0 ммоль) у 1,0 мл тетрагідрофурану додавали бісморфолінофосфорилхлоридат (ВМРС) (1,2 ммоль). При 09Сб або менше розчин тетрагідрофурану (1,8 М, 1,0 ммоль, 0,56 мл) діїзопропіламіду літію додавали по краплях до реакційної суміші. При 02 розчин 1-амінопропан-2-олу (1,3 ммоль) у 0,4 мл тетрагідрофурану додавали по краплях до реакційної суміші. Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при 020. 0092
Приклад 2: Спосіб обробки в синтезі Сполуки (ЕМ)
Приклад 2-1: Спосіб обробки водним розчином хлориду амонію
До реакційної суміші Прикладу 1 додавали приблизно 16 мл трет-бутилметилового ефіру і приблизно 10 мл водного розчину хлориду амонію (концентрація: 25 95) для поділу її на шари.
Органічний шар, отриманий таким чином, промивали приблизно 10 мл водного розчину хлориду амонію і потім промивали водою таким чином, щоб зменшити масове співвідношення вмісту іонів амонію в органічному шарі до 170 ч./млн. або менше відносно сполуки (ЕМ). Органічний шар, отриманий таким чином, концентрували до приблизно 1,0 мл при зниженому тиску. До органічного шару додавали толуол з наступним концентруванням при зниженому тиску до приблизно 1,0 мл. Розчин толуолу, отриманий таким чином, охолоджували до 02б. Тверду речовину, осаджену таким чином, збирали за допомогою фільтрування і потім висушували для одержання Сполуки (ЕМ), що має наступні фізичні властивості. Методика вимірювання вмісту
Ко) іонів амонію буде описана далі.
ТШХ: КГО,35 (етилацетат); "Н-ЯМР (СОСІзв): б 8,70-8,60 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 5,20-4,70 (м, 1Н), 4,15-3,95 (м, 1Н), 3,71 (с,
ЗН), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,33-3,14 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,85-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,35 (м, ЗН), 1,20-1,18 (м, ЗН).
Умови ВЕРХ
Колонка: УМОС-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 12,3 хвилини і 12,8 хвилини.
І0093
Приклад 2-2: Спосіб обробки дигідрофосфатом натрію і/або фосфатним буфером
До реакційної суміші Прикладу 1 додавали приблизно 16 мл трет-бутилметилового ефіру і приблизно 16 мл водного розчину дигідрофосфату натрію (концентрація: 20 95) для поділу її на шари. Органічний шар, отриманий таким чином, промивали приблизно 10 мл фосфатного буфера і потім двічі промивали водою (приблизно 5 мл). Органічний шар, отриманий таким чином, концентрували до приблизно 1,0 мл при зниженому тиску. До органічного шару додавали толуол і отриману суміш концентрували до приблизно 1,0 мл при зниженому тиску. Розчин толуолу, отриманий таким чином, охолоджували до 02Сб. Тверду речовину, осаджену таким чином, збирали за допомогою фільтрування і потім висушували для одержання Сполуки (ЕМ), що має наступні фізичні властивості.
ТШХ: КГО,35 (етилацетат) "Н-ЯМР (СОСІзв): б 8,70-8,60 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 5,71-5,65 (м, 1Н), 5,20-4,70 (м, 1Н), 4,15-3,95 (м, 1Н), 3,71 (с,
ЗН), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,33-3,14 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,85-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,35 (м, ЗН), 1,20-1,18 (м, ЗН).
Умови ВЕРХ
Колонка: УМОС-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 12,3 хвилини і 12,8 хвилини. 00941
Приклад 3: Одержання метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2- іл-3ЗН-1,4-бензодіазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (Сполука (ЕК)) із метилового ефіру 3-(5)-7- бром-2-(2-гідрокси-пропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(Ге|1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти (Сполука (ЕМ))
КО и- Вон
Кн 0000 ВН г Ма о Кен ші й Й а Сікнсления СТ я Щ 5
Ве ней х-4 дк «Хм і
У рен З р-н сов, Сслей ке ще кА цк
Сролу МО ен ННЯ, 0095)
Приклад 3-1: Реакція окислювання з використанням А2АБбО як каталізатора окислювання
Зо До неочищеної сполуки (ЕМ) (1,0 ммоль), отриманої в Прикладі 1 і Прикладі 2, у змішаному розчиннику 3,4 мл метилацетату і 5,7 мл толуолу додавали 0,46 мг А2АБО (0,003 моль), 1,9 мл водного розчину бікарбонату натрію (7,7 мас. 9б) і 6,0 мг броміду калію (0,05 ммоль). При 020 до реакційної суміші додавали 640 мг водного розчину гіпохлориту натрію (14 мас. 90; 1,2 ммоль).
Отриману суміш перемішували при 020 протягом однієї години з наступною ВЕРХ, щоб знайти ступінь перетворення і підтвердити зникнення вихідного матеріалу. До реакційної суміші додавали водний розчин тіосульфату натрію для поділу її на шари. Органічний шар, отриманий таким чином, промивали водним розчином хлориду амонію. Отриманий органічний шар концентрували при зниженому тиску. До залишку, отриманого таким чином, додавали толуол і метанол з подальшою азеотропією для одержання Сполуки (ЕК), що має наступні фізичні властивості.
ТШХ: КГО,45 (етилацетат);
Умови ВЕРХ
Колонка: УМОС-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 16,9 хвилини. 0096)
Приклад 3-2: Реакція окислювання з використанням АХАБОН як каталізатора окислювання
За допомогою процесу, подібного до процесу Прикладу 3-1 за винятком застосування 0,46 мг А2АВБОН (0,003 ммоль) замість А2АБО, одержували Сполуку (ЕК), що має наступні фізичні властивості.
ТШХ: КГО,45 (етилацетат);
Умови ВЕРХ
Колонка: УМО-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 16,9 хвилини. 0097
Приклад 4: Синтез метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((В)-2-гідрокси-пропіламіно)-5-піридин- 2-іл-ЗН-бензо(Ге|П1,4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти ("Сполука (Е)»)
За допомогою процесів, подібних до процесів Прикладу 1 і Прикладу 2 за винятком застосування (К)-1-амінопропан-2-олу замість 1-амінопропан-2-олу, одержували Сполуку (Е), що має наступні фізичні властивості. н. Ва я і
Ве тей й 4 ее ме, чу м й
СволукаН в
І
ТШХ: КГО,35 (етилацетат); "Н-ЯМР (СОСІз): б 8,66 (ддд, 9У-4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,78 (тд, уУ-7,6, 1,6
Гу, 1Н), 7,50 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 7,12 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,69 (т, 9У-5,4 Гу, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,06-3,93 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,33 (дд, 9-10,0,4,0 Гу, 1Н), 3,26 (ддд, 9У-14,2, 6,4, 2,0 Гц, 1Н), 2,85-2,73 (м, 1Н), 2,66-2,35 (м, ЗН), 1,17 (д, 3-64 Гц, ЗН).
Умови ВЕРХ
Колонка: УМОС-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 12,8 хвилини. 0098)
Приклад 5: Одержання Сполуки (ЕК) зі Сполуки (Е)
М "Я іх. ї " Ме н М
Ве . Окнелення ра
У У
Сполука Сполука ЕК
І0099
Процес, подібний до процесу Прикладу З (Приклад 3-1 або Приклад 3-2), проводили з використанням Сполуки (Е), отриманої в Прикладі 4, для одержання Сполуки (ЕК), що має наступні фізичні властивості.
ТШХ: КГО,45 (етилацетат);
Умови ВЕРХ
Колонка: УМОС-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 16,9 хвилини.
ІОТООІ
Приклад 6: Одержання Сполуки (Р) зі Сполуки (ЕК) х я : ще ші ді, КОН дай ке її Уяню В | Ї а щ | ях д нн р че я вк ше ки хі х й Ей й зако Х де К беея М дич ї фе» ме | мех ще, ші яки
СволуУка СЕК Спа (
ІОТО1І
До Сполуки (ЕК), отриманої в Прикладі 3, додавали 32 мг бензолсульфонової кислоти і 0,46 мл метанолу. Отриману суміш перемішували при 502Сб протягом п'яти годин. Після фільтрування реакційної суміші додавали 110 мг бензолсульфонової кислоти і 0,2 мл метанолу для одержання Сполуки (Р)
ТШХ: КГО,42 (н-гексан/етилацетат - 20/80) "Н-ЯМР (СОСІ»): б 16,0 (уш.с, 1Н), 8,59 (д, 9-42 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,95-7,90 (м, 2Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,84 (дд, У-8,6, 2,2 Гу, 1Н), 7,75 (д, 922,2 Гц, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,50 (д, 928,6 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, ЗН), 4,41 (дд, У-9,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 2,98- 2,89 (м, 1Н), 2,83-2,68 (м, ЗН), 2,42 (с, ЗН).
Зо Умови ВЕРХ
Колонка: Садепла СО-18 (довжина: 15 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, Ітіакюо
Температура колонки: 4020
Рухома фаза: А: 10 мМ водний розчин дигідрофосфату калію, В: метанол
А/В : від 50/50 (0 хв) до 30/70 (50 хвилин)
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 10 мкл
Тривалість аналізу: 50 хвилин
Час утримання при вищевказаних умовах являє собою 20,7 хвилини.
ІОТО2І
Далі способи вимірювання вмісту іонів амонію й обчислення ступеня перетворення будуть описані, відповідно.
Спосіб дослідження 1: Вимірювання вмісту іонів амонію
Стандартні розчини від і до ім аналізували з використанням методу аналізу, показаного нижче в а), і будували калібровані криві. Розчини зразків аналізували і вміст іонів амонію в
Сполуці (ЕМ), Сполуці (Е) і Сполуці (Е) визначали, відповідно, з каліброваних кривих. Спосіб одержання б) стандартних розчинів і спосіб одержання с) розчинів зразків являють собою, як описано нижче. а) Умови аналізу іонного хроматографа
Колонка: Т2К-СЕЇ. ІС-Сайоп (50 х 4,6 мм, в. д.)
Елююючий розчин: 2 ммоль/л азотні кислоти
Об'єм ін'єкції: 100 мкл
Швидкість потоку: 1,2 мл/хв
Термостат: 3020
Полярність: -
Відгук: 1,0 секунда
В) Одержання стандартних розчинів
Після зважування 100 мг хлориду амонію до нього додавали очищену воду, щоб довести весь об'єм до 100 мл (стандартний розчин ї). Після зважування 1 мл отриманого стандартного розчину і до нього додавали змішаний розчин метанолу і води, щоб довести весь об'єм до 100 мл (стандартний розчин ії). Після зважування 10 мл отриманого стандартного розчину ії до нього додавали змішаний розчин метанолу і води, щоб довести весь об'єм до 100 мл (стандартний розчин її). Після зважування 10 мл отриманого стандартного розчину їїї до нього додавали змішаний розчин метанолу і води, щоб довести весь об'єм до 100 мл (стандартний розчин ім). с) Одержання розчинів зразків
Після зважування 20 мг кожної зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е) до неї додавали
Зо змішаний розчин метанолу і води, щоб довести весь об'єм до 20 мл. Отриманий розчин використовували як розчин зразка.
Спосіб дослідження 2: Спосіб обчислення ступеня перетворення
Рівняння 11
Ступінь перетворення -- -----8ЕК 100
Авк кА(ЕМ, є або Е)
У вищенаведеному рівнянні А являє собою площу піка кожної сполуки у ВЕРХ із використанням нижчеописаного способу;
Агк являє собою площу піка Сполуки (ЕК);
Аєм являє собою площу піка Сполуки (ЕМ);
Аг являє собою площу піка Сполуки (Е); і
Аг являє собою площу піка Сполуки (Е.
Умови ВЕРХ
Колонка: УМО-Раск 005-АО (довжина: 25 см, внутрішній діаметр: 4,6 мм, розмір частинок: З мкм, УМО)
Температура колонки: 25260
Рухома фаза: 10 мм водний розчин дигідрофосфату калію/ацетонітрил - 55/45
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв
Детектор: УФ 230 нм
Об'єм ін'єкції: 5 мкл
Тривалість аналізу: 40 хвилин
ІОТОЗІ
Приклад 7: Дослідження відтворюваності ступеня перетворення (ефективності реакції)
Наступний експеримент знайшов причину при використанні, наприклад, Сполуки (Е), чому реакція для одержання Сполуки (ЕК) з неочищеної Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) або Сполуки (Е) не досягає ступеня перетворення (ефективності реакції) з відтворюваністю.
ІОТО41
Експеримент дослідження причини 1: Додавання передбачуваної домішки в Сполуку (Е) ща З ке ек | Домлика Окнелення яв ІВ ше: п нн С че ве она «а - в За де Бен й і 0-- Шк ї- я. не,
Б. г Б й дн че
Сполука Є) Семен КК)
ІО1О5І
Експеримент дослідження причини 1-1: Додавання хлориду амонію
Хлорид амонію (2,0 мг, 0,038 ммоль, масове співвідношення відносно Сполуки (Е): 2000 ч./млн.) додавали до Сполуки (Е) у змішаному розчиннику з 7,5 мл метилацетату, 12,5 мл толуолу і 0,1 мл води. При 02 до реакційної суміші додавали 13 мг броміду калію (0,11 ммоль), водний розчин гідрокарбонату натрію (4 мл, 7,7 мас. 95) і 0,99 мг А2АРО (0,0065 ммоль). При 02С до реакційної суміші додавали 1,6 г водного розчину гіпохлориту натрію (2,6 ммоль, 12,3 мас. 90). Після перемішування протягом однієї години ступінь перетворення реакційної суміші визначали за допомогою вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО1О6)
Експеримент дослідження причини 1-2: Додавання (К)-1-амінопропан-2-олу
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 1-1 за винятком того, що хлорид амонію (2,0 мг) заміщали тією ж масою (К)-1-амінопропан-2-олу (2,0 мг), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО1О71
Експеримент дослідження причини 1-3: Відсутність додавання
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 1-1, проводили без додавання хлориду амонію замість додавання хлориду амонію (2,0 мг) і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
Результати експерименту дослідження причини 1 показані нижче в Таблиці 1. Було виявлено з Таблиці 1, що при відсутності додавання хлориду амонію (Експеримент дослідження причини 1-3) і при додаванні (К)-1-амінопропан-2-олу (Експеримент дослідження причини 1-2), реакція окислювання протікала без проблем, ступінь перетворення був аж до 99,9595 і ефективність реакції була високою. При додаванні хлориду амонію (Експеримент дослідження причини 1-1), з іншого боку, ступінь перетворення реакції окислювання являв собою 78,5 95 і ефективність реакції не була достатньою.
ІТаблиця 11)
Коо)
Таблиця 1
Експеримент дослідження Додавання або відсутність Ступінь перетворення реакції причини 1 додавання домішок окислення
Додавання хлориду амонію 78,5 95
Відсутність додавання 99,9 96
ІО1О8)І
Експеримент дослідження причини 2: Додавання аналога хлориду амонію в Сполуку (Е)
я. я І ча ше
ГО ово слорнвувноню уяв вет - ШИ Веб ії кий чо
Сполука 1 Сполука (ЕК)
ІОТО9І
Експеримент дослідження причини 2-1: Додавання хлориду амонію
Хлорид амонію (2,0 мг, 0,038 ммоль) додавали до Сполуки (Е) (1,0 г, 2,2 ммоль) у змішаному розчиннику з 7,5 мл метилацетату, 12,5 мл толуолу і 0,1 мл води. При 020 до реакційної суміші додавали 13 мг броміду калію (0,11 ммоль), водний розчин гідрокарбонату натрію (4 мл, 7,7 мас. 90) і 0,99 мг А2АРО (0,0065 ммоль). При 02С до реакційної суміші додавали 1,6 г водного розчину гіпохлориту натрію (2,6 ммоль, 12,3 мас. 95). Після перемішування протягом однієї години ступінь перетворення реакційної суміші визначали за допомогою вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО110І
Експеримент дослідження причини 2-2: Додавання броміду амонію
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю броміду амонію (3,7 мг, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО111І
Експеримент дослідження причини 2-3: Додавання ацетату амонію
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю ацетату амонію (2,9 мг, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО112І
Експеримент дослідження причини 2-4: Додавання карбонату амонію
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю карбонату амонію (3,6 мг, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО11ЗІ
Зо Експеримент дослідження причини 2-5: Додавання водного розчину аміаку
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю 28 мас. 95 водного розчину аміаку (2,3 мл, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО1141
Експеримент дослідження причини 2-6: Додавання хлориду натрію
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю хлориду натрію (2,2 мг, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО115І
Експеримент дослідження причини 2-7: Додавання хлористоводневої кислоти
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю 6 моль/л хлористоводневої кислоти (0,0063 мл, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО116Ї
Експеримент дослідження причини 2-8: Додавання броміду тетрабутиламонію
Процес, подібний до процесу Експерименту дослідження причини 2-1 за винятком того, що хлорид амонію (0,038 ммоль) заміщали такою ж молярною кількістю броміду тетрабутиламонію (12,1 мг, 0,038 ммоль), проводили і ступінь перетворення визначали з використанням вищезгаданого способу дослідження 2.
ІО1171
Результати експерименту дослідження причини 2 показані нижче в Таблиці 2. Було виявлено з Таблиці 2, що в Експериментах дослідження причини 2-6 і 2-7 реакція окислювання протікала без проблем, ступінь перетворення був аж до 99 95 або більше і ефективність реакції була високою, припускаючи, що іон хлориду хлориду амонію не являє собою речовину, що ускладнює реакцію окислювання. В Експериментах дослідження причини 2-2, 2-3, 2-4 і 2-5, з іншого боку, ступінь перетворення реакції окислювання являв собою від приблизно 30 до 60 95, і ефективність реакції була значно нижче, припускаючи, що іон амонію хлориду амонію, як вважають, являв собою речовину, що ускладнює реакцію окислювання. В Експерименті дослідження причини 2-8, у якому був доданий іон тетрабутиламонію, тобто такий же катіон, як іон амонію, реакція окислювання протікала без проблем. З даних результатів речовина, що ускладнює ефективне протікання реакції окислювання, як переконливо припускають, являла собою іон амонію.
ІТаблиця 21
Таблиця 2 причини 2 амонію окислення
На основі вищевказаних результатів Експериментів дослідження причини 1 і 2 Експеримент
З проводили для виявлення кореляції між вмістом іонів амонію і ступенем перетворення зі
Сполуки (Е) у Сполуку (ЕК).
ІО119І
Експеримент 3: Експеримент кореляції між вмістом іонів амонію і ступенем перетворення
Сполуку (ЕК) одержували за допомогою процесу, подібного до процесу Прикладу З з використанням Сполуки (Е), що відрізняється в партіях, вміст амонію яких визначали з використанням вищевказаного способу дослідження 1, ступінь перетворення обчислювали з використанням способу дослідження 2 і знаходили кореляцію між вмістом іонів амонію і ступенем перетворення. Вміст іонів амонію і ступінь перетворення кожної партії являють собою, як показано нижче в Таблиці 3. Зокрема, наприклад, вміст іонів амонію 20 ч./млн. в
Експерименті 3-1 означає, що вміст іонів амонію являє собою 20 мкг відносно 1 г Сполуки (Е).
ІТаблиця 3)
Коо)
Таблиця З них ни ЕТ Я ПО: т ПО
ІО120І
Було виявлено з вищенаведених результатів, що коли Сполука (Е), що має вміст іонів амонію приблизно 200 ч./млн. або більше, використовується як вихідний матеріал реакції окислювання, ступінь перетворення реакції окислювання змінюється, і реакція окислювання не є стабільною. Крім того, було виявлено, що коли Сполука (Е), що має вміст іонів амонію
Зо приблизно 170 ч./млн. або менше, використовується як вихідний матеріал реакції окислювання, з іншого боку, ступінь перетворення реакції окислювання складає 98 95 або більше і реакція окислювання є стабільною з хорошою відтворюваністю.
На ФІГ. 1 показані дані результати у вигляді графіка. (01211
На ФІГ. 2 показані як результати ФІГ. 1, так і апроксимувальна крива (лінійне наближення).
Хоча негативний зв'язок може бути виявлений між вмістом іонів амонію і ступенем перетворення зі Сполуки (Е) у Сполуку (ЕК), переважно зрозуміти, що апроксимувальна крива (лінійне наближення), показана на даному графіку, являє собою тільки один приклад, тому що існують різні способи, як знайти апроксимувальну криву. Наступне являло собою рівняння апроксимувальної кривої на графіку: (ступінь перетворення (95) - -0,0258 (вміст МНа- (ч./млн.) ж 100,87).
ПРОМИСЛОВА ЗАСТОСОВНІСТЬ
(01221
Відповідно до даного винаходу Сполуку (ЕК) можна одержати зі значно високим ступенем перетворення і/або ефективністю каталізатора окислювання з хорошою відтворюваністю зі сполуки, вибраної з групи, що складається зі Сполуки (ЕМ), Сполуки (Е) і Сполуки (Е), навіть якщо вона являє собою неочищену сполуку. Сполука (ЕК) є важливим інтермедіатом синтезу
Сполуки (Р), що має седативну і анестезуючу дії. Оскільки спосіб одержання даного винаходу може стабільно забезпечувати Сполуку (ЕК) з хорошою відтворюваністю без проведення визначеної стадії очищення, це дуже ефективно з погляду промислового виробництва Сполуки (Р), що являє собою активний фармацевтичний інгредієнт.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання сполуки, вибраної з групи, яка складається з метилового ефіру 3-((5)-7- бром-2-(2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензої(е)(/1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(В)-2-гідроксипропіламіно)-5-піридин- 2-іл-ЗН-бензо(Ге|П1,4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2- Зо гідроксипропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(е|/1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти, що включас проведення реакції приєднання між (Ї) 1 -амінопропан-2-олом, (А)-1-амінонропан-2-олом, і (5)-1-амінопропан-2-олом, відповідно, і (і) метиловим ефіром 3-(5)-7-бром-2-оксо-5-піридин-2-іл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-3- іл|Іпропіонової кислоти, з подальшим процесом обробки, що не включає розчин, який містить іон амонію.
2. Спосіб за п. 1, де спосіб обробки включає промивання розчином, вибраним з групи, яка включає водний розчин моногідрофосфату натрію, водний розчин дигідрофосфату натрію, фосфатний буфер, калій-фосфатний буфер, фосфатно-сольовий буфер, ацетатний буфер (оцтова кислотанацетат натрію), цитратнний буфер (лимонна кислотакцитрат натрію), цитрат- фосфатний буфер, боратний буфер і тартратний буфер.
3. Спосіб одержання метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-оксопропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- 1,4-бензодіазепін-З3-іл|Іпропіонової кислоти, який включає одержання сполуки, вибраної з групи, яка складається з метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- бензо(ге|П1 4|діазепін-З-іл|Інпропіонової кислоти, метилового ефіру /3-(5)-7-бром-2-(Н)-2- гідроксипропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(е|/1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- бензо(ге|П1 4Ідіазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, способом за п. 1 або 2 і піддавання вказаної сполуки реакції окиснення.
4. Спосіб за п. З, де реакцію окиснення виконують в присутності щонайменше одного каталізатора окиснення, вибраного з групи, яка складається зі сполуки, представленої наступною формулою (1-1), (І-2) або (І-3):
Аз Ж Х х Кв М /Х ен) ій (-2) (3) де Ві, Р» і В5 кожний незалежно являє собою атом водню, галоген, гідроксильну групу, Сі-залкільну групу або С.-залкоксигрупу, Нз являє собою атом водню або галоген, і Х----Кк, являє собою М-О", М-ОН або М-А-0, щ 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу, 2,2,6,6- тетраметилпіперидин-1-олу, 4-гідрокси-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-М-оксилу і 2,2,6,6- тетраметил-1 4-піперидиндіолу, їх солей і їх сольватів, де реакцію окиснення проводять (а) під час відсутності іонів амонію, (Б) у присутності іонів амонію в масовому співвідношенні 170 ч./млн. або менше відносно сполуки, вибраної як сполука, яка піддається реакції окиснення, з групи, яка складається з метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-(2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-З3Н- бензо(ге|П1 4|діазепін-З-іл|Інпропіонової кислоти, метилового ефіру /3-(5)-7-бром-2-(Н)-2- гідроксипропіламіно)-о-піридин-2-іл-ЗН-бензо(е|/1 4|діазепін-3-іл|Іпропіонової кислоти і метилового ефіру 3-(5)-7-бром-2-((5)-2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- бензо(ге|П1 4|діазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, і (с) у присутності іонів амонію в молярному співвідношенні 14595 або менше відносно каталізатора окислювання.
5. Спосіб одержання за п. 4, де реакцію окиснення проводять зі ступенем перетворення 98 95 або більше.
6. Спосіб за п. 4, де каталізатор окиснення являє собою або 2-азаадамантан-М-оксил, або 2- азаадамантан-2-ол.
7. Спосіб за п. 1 або п. 2, де промивання здійснюють розчинним у воді розчином, що має рнН від 3,5 до 10,5.
8. Спосіб одержання метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(2-оксо-пропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН- 1,4-бензодіазепін-З-іл|Іпропіонової кислоти, що включає одержання метилового ефіру 3-((5)-7- бром-2-(В)-2-гідроксипропіламіно)-5-піридин-2-іл-ЗН-бензої(е)(1,4|діазепін-З-іл|пропіонової способом за п. 1, де процес обробки включає промивання фосфатним буфером і піддавання метилового ефіру 3-((5)-7-бром-2-(В)-2-гідроксипропіламіно)-5- піридин-2-іл-ЗН-бензоїе|(1,4|діазепін-3-іл|пропіонової кислоти реакції окиснення в присутності 2- Зо азаадамантан-М-оксилу або 2-азаадамантан-2-олу як каталізатора окиснення.
UAA201509014A 2013-03-04 2014-03-03 Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення UA119138C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013041492 2013-03-04
PCT/JP2014/055329 WO2014136730A1 (ja) 2013-03-04 2014-03-03 転化率に優れた酸化反応

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119138C2 true UA119138C2 (uk) 2019-05-10

Family

ID=51491247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201509014A UA119138C2 (uk) 2013-03-04 2014-03-03 Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9656987B2 (uk)
EP (1) EP2966069B1 (uk)
JP (2) JPWO2014136730A1 (uk)
KR (1) KR20150120453A (uk)
CN (1) CN105246881A (uk)
AR (1) AR094963A1 (uk)
AU (1) AU2014227095A1 (uk)
BR (1) BR112015021007A2 (uk)
CA (1) CA2902631A1 (uk)
EA (1) EA032065B1 (uk)
GE (1) GEP20186886B (uk)
HK (1) HK1212991A1 (uk)
IL (1) IL240890B (uk)
MX (1) MX2015011431A (uk)
TW (1) TW201443035A (uk)
UA (1) UA119138C2 (uk)
WO (1) WO2014136730A1 (uk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2081921T3 (pl) 2006-07-10 2011-03-31 Paion Uk Ltd Krótko działające sole benzodiazepiny i ich formy polimorficzne
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
BR112018071082A2 (pt) 2016-04-14 2019-02-05 Paion Uk Ltd benzodiazepinas nasais e inaladas oralmente
CN108264499B (zh) * 2017-01-04 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
EP3580219B1 (en) 2017-02-09 2022-04-13 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of remimazolam and solid state forms of remimazolam salts
ES2709298B2 (es) 2017-10-13 2019-08-21 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento
CN112313745B (zh) * 2018-08-09 2022-07-05 三菱化学株式会社 全息记录介质用组合物和全息记录介质
US11806320B2 (en) * 2020-02-19 2023-11-07 Endo Ventures Limited Isoproterenol compositions and methods
CN112321594B (zh) * 2020-12-07 2022-05-20 扬子江药业集团有限公司 一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法
WO2023194945A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of remimazolam

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
BR6915069D0 (pt) 1969-02-28 1973-08-16 Upjohn Co Compostos organicos e processo
DE2042758A1 (de) 1969-09-01 1971-03-11 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE2156472A1 (de) 1970-11-23 1972-05-31 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
US3933794A (en) 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
DE2308020A1 (de) 1973-02-17 1974-08-22 Dynamit Nobel Ag Selbsthaftende pulverbeschichtungen auf basis pvc-copolymerisaten
IE41197B1 (en) 1973-05-29 1979-11-07 Squibb & Sons Inc 4h-s-triazolo (4,3-a)(1,5)benzodiazepin-5-ones
CH608234A5 (en) 1974-08-30 1978-12-29 Crc Ricerca Chim Process for the preparation of lithium salts of 1,4-benzodiazepines
DE2900017A1 (de) 1978-01-10 1979-07-12 Clin Midy 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
MC1528A1 (fr) 1982-07-21 1984-04-13 Hoffmann La Roche Imidazobenzodiazepines
IT1165588B (it) 1983-03-23 1987-04-22 Medosan Ind Biochimi 1,4 benzodiazepine terapeuticamente attive
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4755508A (en) 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
US4724237A (en) 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
ATE132974T1 (de) 1986-10-24 1996-01-15 Abbott Lab Test, indikatoren, immunogene und antikörper für benzodiazepine
WO1989010127A1 (en) 1988-04-29 1989-11-02 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
US5019583A (en) 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
DE69017302T3 (de) 1989-08-04 1999-08-05 Merck Sharp & Dohme Zentrale Cholecystokinin-Antagonisten zur Behandlung von psychiatrischen Krankheiten.
DK0450097T3 (da) 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
IL96613A0 (en) 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032427A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2071181A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3239364B2 (ja) 1991-10-11 2001-12-17 ウェルファイド株式会社 骨粗鬆症治療薬およびジアゼピン化合物
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
US5834464A (en) 1994-11-18 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Imidazolinobenzodiazepines
DE59607274D1 (de) 1995-01-06 2001-08-16 Hoffmann La Roche Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester
WO1996023790A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylimidazobenzodiazepine
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
CA2257948A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic combinations of selective iks antagonists with beta-adenergic blocking agents
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP0881235A1 (fr) 1997-05-26 1998-12-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
GB9911152D0 (en) 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
US7806886B2 (en) 1999-06-03 2010-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Apparatus and method for controlling insulin infusion with state variable feedback
EP1161949A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
ZA200502496B (en) 2002-02-28 2005-10-12 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof.
HU226410B1 (en) 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN103897066A (zh) 2004-02-11 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 具有可选择特性的杂合多肽
SI21850A (sl) 2004-07-28 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
CA2583536A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
DE602006014097D1 (de) 2005-01-18 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
AU2006214443C1 (en) 2005-02-15 2011-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
US20070040501A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Aitken Bruce G Method for inhibiting oxygen and moisture degradation of a device and the resulting device
PL2081921T3 (pl) 2006-07-10 2011-03-31 Paion Uk Ltd Krótko działające sole benzodiazepiny i ich formy polimorficzne
GB0613692D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
GB0613693D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts (3)
PL2155712T3 (pl) 2007-05-22 2017-02-28 Chemocentryx, Inc. 3-(imidazolilo)-pirazolo[3,4-b]pirydyny
WO2009145323A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日産化学工業株式会社 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法
WO2010043240A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Paion Uk Limited Administration scheme of polar opioid metabolites for post-operative pain management
WO2010116794A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 日本製紙株式会社 Ｎ－オキシル化合物の回収・再利用方法
EP2305647A1 (en) * 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP3050885B1 (en) 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
JP5635275B2 (ja) * 2010-01-28 2014-12-03 日清紡ホールディングス株式会社 アルコールの酸化方法
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
CN102964349A (zh) 2011-08-31 2013-03-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
JP5585597B2 (ja) 2012-01-27 2014-09-10 株式会社デンソー 車輪位置検出装置およびそれを備えたタイヤ空気圧検出装置
ES2651389T3 (es) 2012-05-22 2018-01-26 Paion Uk Limited Composiciones que comprenden benzodiazepinas de acción corta
SG11201501358SA (en) 2012-08-31 2015-04-29 Paion Uk Ltd Method for administering hypnotic/sedative agent
CN107659350A (zh) 2012-09-28 2018-02-02 华为技术有限公司 信道状态信息进程处理方法、网络设备和用户设备
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión

Also Published As

Publication number Publication date
EA032065B1 (ru) 2019-04-30
US9656987B2 (en) 2017-05-23
AU2014227095A1 (en) 2015-10-08
CN105246881A (zh) 2016-01-13
KR20150120453A (ko) 2015-10-27
AR094963A1 (es) 2015-09-09
HK1212991A1 (zh) 2016-06-24
US20170217925A1 (en) 2017-08-03
IL240890B (en) 2018-04-30
CA2902631A1 (en) 2014-09-12
WO2014136730A1 (ja) 2014-09-12
EP2966069A1 (en) 2016-01-13
EA201591542A1 (ru) 2015-12-30
EP2966069B1 (en) 2020-01-08
BR112015021007A2 (pt) 2017-07-18
EP2966069A4 (en) 2016-11-30
US10414749B2 (en) 2019-09-17
TW201443035A (zh) 2014-11-16
IL240890A0 (en) 2015-10-29
US9981941B2 (en) 2018-05-29
JP2017122116A (ja) 2017-07-13
US20180141928A1 (en) 2018-05-24
US20160009680A1 (en) 2016-01-14
GEP20186886B (en) 2018-08-10
MX2015011431A (es) 2016-02-03
JPWO2014136730A1 (ja) 2017-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119138C2 (uk) Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення
US10450324B2 (en) Methods useful in the synthesis of halichondrin B analogs
Wu et al. Synthesis and evaluation of mansonone F derivatives as topoisomerase inhibitors
ES2878583T3 (es) Procedimiento para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo
EA028092B1 (ru) Способ усовершенствованного синтеза опиоидов
Hiegel et al. The oxidation of secondary alcohols to ketones with trichloroisocyanuric acid
WO2014129596A1 (ja) 三環性化合物の製造方法及び当該製造方法により得ることができる三環性化合物
Kometani et al. An efficient synthetic route to (.+-.)-nanaomycin A
FI65254B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 3-jod- och 3-bromrifamysin s
US4277604A (en) Facile synthesis of codeine precursors from thebaine
CN105683143B (zh) 制备6-烷基化的甾族衍生物和相应烷基化的5,6,7,8-四氢萘-2(4αH)-酮的方法
Van den Haak et al. Chichibabin amination of 1, X-naphthyridines. Nuclear magnetic resonance studies on the. sigma. adducts of heterocyclic systems with nucleophiles
Bouattour et al. Microwave Assisted a Practical Synthesis of 4-Imino-3-phenyl-3, 4-dihydro-1H-chromeno [2, 3-d] pyrimidine-2 (5H)-thione Derivatives and Exploration of Their Biological Activities
ITUB20155260A1 (it) PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one
Tsypysheva et al. Synthesis of several 3, 5-and 3-substituted thermopsine derivatives
Barili et al. A method for the synthesis of racemic and optically active 2‐substituted 9‐(2′, 3′‐dihydroxypropyl)‐8‐azahypoxanthines and 8‐azaadenines
US20230111768A1 (en) Method for synthesizing an anti-cancer compound through a one-pot reaction
Abe et al. Synthesis of Spiro [2-cyclopentene-1, 3’-imidazo [1, 2-a] pyridine] Derivatives and Their Interesting Behavior in 1H-NMR Spectra in Deuteriochloroform
WO2017093749A1 (en) Process for the preparation of 3-substituted cannabinoid compounds
ES2700901A2 (es) Proceso para la preparación de 3ß-hidroxi-17-(1h-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno.
SHEN et al. Preparation and Reactions of 3H-Pyrazolo [1, 5-a] indole Derivatives
Miyasaka et al. Photochemical intramolecular nitrene insertion of 6‐azidouridine derivatives
Katagiri et al. 2-[(Acylamino) methyl]-6-methylpyrimidin-4 (3H)-ones. Novel precursors for the synthesis of imidazo [1, 5-a] pyrimidines and imidazo [4, 5-b] pyridines
Kiguchi et al. Reaction of Pteridine and Its 8-0xide with Grignard Reagents, Regioselective 7-Alkylation of Pteridine
EP4317124A1 (en) Method for producing organic fluorine compounds