ES2878583T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo - Google Patents

Procedimiento para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo Download PDF

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Alexander Berg
Bernd Meynhardt
Dirk Weber
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula general III, **(Ver fórmula)** en la que R1 indica (R)-tetrahidrofuran-3-ilo o (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; y en la que R2 independientemente entre sí indican hidrógeno, (alquilo C1-8-)carbonilo, (alquilo C1-8-)oxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquilo C1-3)-carbonilo, fenil-alquilo C1-3-, alilo, RaRbRcSi, CRaRbORc, en el que dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo puente SiRaRb, CRaRb o CRaORb- CRaORb; en el que Ra, Rb, Rc independientemente entre sí indican alquilo C1-4-, fenilo o fenil-alquilo C1-3-, mientras que los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos por halógeno; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o polisustituidos con L1, en el que L1 independientemente entre sí se seleccionan de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-3-, alcoxi C1-4- y nitro; y en el que R' indica hidrógeno, metilo o etilo; que comprende las etapas (S1), (S2) y (S3): (S1): hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 se define como antes y X indica Br, I o triflato; con un cloruro o bromuro de alquil C1-4-magnesio, en el que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y (S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico obtenido en la etapa (S1) con un compuesto de Fórmula general II **(Ver fórmula)** en la que R2 se define como antes; y en la que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y en la que R2 que no son hidrógeno se escinden opcionalmente durante o al final de (S2), y (S3): hacer reaccionar el aducto obtenido en la etapa (S2) con un compuesto R'-OH o una mezcla de compuestos R'-OH, en los que R' se define como antes, en presencia de uno o más ácidos, caracterizado porque, la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de la etapa (S1) y/o (S2) al compuesto I empleado en la etapa (S1) no excede de 40 ppm.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo de Fórmula III,
Figure imgf000002_0001
en la que los sustituyentes R1, R2 y R' se definen como a continuación.
Además, la presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula IV
Figure imgf000002_0002
que comprenden dichos procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula III, por ejemplo, para la síntesis de inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
Antecedentes de la invención
En el documento WO 2005/092877, se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de Fórmula general
Figure imgf000002_0003
en la que los grupos R1 a R6 y R7a, R7b, R7c son como se definen en ese documento.
En el documento WO 2006/117359, se describen una forma cristalina de 1-cloro-4(p,-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno y su síntesis.
En el documento WO 2006/120208, se describen varios procedimientos de síntesis de compuestos de la Fórmula general
Figure imgf000002_0004
en donde R1 indica, entre otros, R-tetrahidrofuran-3-ilo y S-tetrahidrofuran-3-ilo y R3 es como se define en ese documento. El ejemplo XVIII en ese documento se refiere a la síntesis de 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-(S)-tetrahidrofuran-3-iloxi-bencil)-benceno.
En el documento WO 2011/039108, se describen procedimientos modificados para la preparación de derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo de Fórmula general
Figure imgf000003_0001
en la que R1 indica, entre otros, (R)-tetrahidrofuran-3-ilo y (S)-tetrahidrofuran-3-ilo y R' y R2 son como se definen en ese documento. En estos procedimientos, el enlace C-C entre el glucósido y la aglicona se forma en la etapa (S2) por reacción de una gluconolactona con una especie organometálica, por ejemplo, un compuesto de aril Grignard. Sin embargo, se sabe que los reactivos de aril Grignard son propensos a reacciones de homoacoplamiento, en particular en presencia de sales metálicas de transición. Esto se puede aprovechar de forma preparativa (Kharasch y otros, J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2316.), pero también puede observarse como una reacción secundaria no deseada en acoplamientos cruzados (Fürstner y otros, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856.).
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos ventajosos para la preparación de un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de Fórmula III,
Figure imgf000003_0002
en la que R1, R2 y R' se definen como a continuación;
en particular, los procedimientos realizados en condiciones para reducir las reacciones secundarias que pueden afectar el rendimiento y el perfil de impurezas de la sustancia obtenida por el procedimiento.
En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento en donde las reacciones secundarias no deseadas se reducen al llevar a cabo el procedimiento hasta incluir la etapa de formación del enlace C-C a concentraciones suficientemente bajas de iones de hierro, en particular mediante la elección de calidades apropiadas del equipo y purezas de los reactivos empleados.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de un compuesto de Fórmula IV
Figure imgf000003_0003
en la que R1 se define como a continuación,
que comprende los procedimientos mencionados anteriormente para preparar compuestos de Fórmula III.
Otros objetos de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica directamente a partir de la descripción anterior y siguiente.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de Fórmula general III,
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 indica (R)-tetrahidrofuran-3-ilo o (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; y
R2 independientemente entre sí indican hidrógeno, (alquilo C1-8-)carbonilo-, (alquilo C1-8-)oxicarbonilo-, fenilcarbonilo-, fenil-(alquilo C1-3-)-carbonilo-, fenil-alquilo C1-3-, alilo-, RaRbRcSi, CRaRbORc, en el que dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo puente SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y
en el que Ra, Rb, Rc independientemente entre sí indican alquilo C1-4-, fenilo o fenil-alquilo C1.3-, mientras que los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos por halógeno; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o polisustituidos con L1, en el que L1 independientemente entre sí se seleccionan de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-3-, alcoxi C1-4- y nitro; y
R' indica hidrógeno, metilo o etilo;
que comprende las etapas (S1), (S2) y (S3):
(S1): hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general I
Figure imgf000004_0002
en la que R1 se define como antes y X indica Br, I o triflato;
con un cloruro o bromuro de alquil C^-magnesio,
en el que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y
(S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico obtenido en la etapa (S1) con un compuesto de Fórmula general II
Figure imgf000004_0003
en la que R2 se define como antes; y
en la que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y
en la que R2 que no son hidrógeno se escinden opcionalmente durante o al final de (S2), y
(S3): hacer reaccionar el aducto obtenido en la etapa (S2) con un compuesto R'-OH o una mezcla de compuestos R'-OH, en los que R' se define como antes, en presencia de uno o más ácidos,
caracterizado porque,
la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de la etapa (S1) y/o etapa (S2) al compuesto I empleado en la etapa (S1) no excede de 40 ppm.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula general IV
Figure imgf000005_0001
en la que R1 se define como antes;
que comprende dicho procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula general III y que comprende además la etapa (S4) y que comprende opcionalmente la etapa (S5):
(54) : hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general III con un agente reductor; y opcionalmente
(55) : escisión de los grupos protectores R2 que no son hidrógeno en el compuesto formado en la etapa (S4). Descripción detallada de la invención
A continuación, se describen las etapas de procedimiento relevantes para la presente invención; estas se divulgan en detalle en los documentos WO 2006/120208 y WO 2011/039108.
A menos que se indique de cualquier otra manera, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente R1, R2, Ra, Rb, Rb, R', L1, X, se definen como antes y a continuación.
Si aparecen residuos, sustituyentes o grupos varias veces en un compuesto, pueden tener significados iguales o diferentes.
En los procedimientos de acuerdo con la presente invención, se prefieren los siguientes significados de grupos y sustituyentes:
R1 indica preferentemente (S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
R2 indica preferentemente hidrógeno, metilcarbonilo, etilcarbonilo o trimetilsililo. Con la máxima preferencia, R2 indica trimetilsililo.
Ra, Rb, Rc independientemente entre sí, indican preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo o fenilo; con la máxima preferencia metilo.
R' indica preferentemente metilo.
X indica preferentemente I.
Cualquiera y cada una de las definiciones anteriores de los sustituyentes pueden combinarse entre sí.
En el Esquema 1 se proporciona una descripción general de las etapas de reacción de acuerdo con la presente invención que conducen a la formación de un compuesto de Fórmula general III: El derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de Fórmula III puede sintetizarse mediante la reacción de D-gluconolactona o un derivado de la misma (II) con el compuesto bencil-benceno deseado en forma de un compuesto organometálico Ib.
Esquema 1: Descripción general de las etapas de la reacción para la síntesis del compuesto
Figure imgf000006_0001
Intercambio halogeno-metal Etapa (S1)
Figure imgf000006_0002
Los materiales de partida para los procedimientos de acuerdo con la invención, es decir, el compuesto de Fórmula I y la gluconolactona de Fórmula II, pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 2011/039108 (véanse los compuestos de Fórmula V y IV, respectivamente, en ese documento). El procedimiento de acuerdo con la invención comprende la etapa (S1), una reacción de intercambio halógenometal, en la que el compuesto organometálico (Ib) se prepara mediante la reacción del compuesto de Fórmula I
Figure imgf000006_0003
con un reactivo de Grignard de magnesio en un medio orgánico.
El reactivo de Grignard es preferentemente un cloruro o bromuro de alquil C-M-magnesio, con mayor preferencia un cloruro o bromuro de alquil C3-4-magnesio, con la máxima preferencia cloruro de isopropil-magnesio. Opcionalmente, se puede usar cloruro de litio y/o bromuro de litio, preferentemente cloruro de litio, por ejemplo, como promotores, al comienzo, durante o al final de la etapa (S1). Con la máxima preferencia, se emplea una mezcla de cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio.
A continuación, el término "reactivo de Grignard" se usará para cloruro y/o bromuro de alquil C-M-magnesio, opcionalmente mezclado con cloruro y/o bromuro de litio. Las soluciones que comprenden el reactivo de Grignard, preferentemente con tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano o una mezcla de los mismos como solvente, se entenderán por el término "solución de Grignard" (GriS).
Las condiciones y medios adecuados (por ejemplo, relaciones molares, solventes, otros aditivos, temperaturas, tiempos de reacción, condiciones atmosféricas) para llevar a cabo y controlar la reacción se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, la reacción se realiza preferentemente en las siguientes condiciones: El reactivo de Grignard más preferido es una mezcla de cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio. Con la máxima preferencia, el reactivo de Grignard se emplea en forma de una solución en tetrahidrofurano. La relación molar de cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio está preferentemente en el intervalo de 1 : 10 a 10 : 1, con la máxima preferencia aproximadamente 1 : 1. La cantidad más preferida del reactivo de Grignard con relación al compuesto de Fórmula I está en el intervalo de aproximadamente 0,5 : 1 a 2 : 1 con la máxima preferencia es aproximadamente equimolar. Con la máxima preferencia, la reacción se lleva a cabo en THF o 2-metil-THF o una mezcla de los mismos. El intervalo de temperatura más preferido es de -40 °C a -10 °C y el tiempo de reacción preferido está entre 10 min y 600 min. Preferentemente, la reacción se realiza bajo atmósfera de gas inerte de nitrógeno y/o argón. El producto de reacción de la etapa (S1), el compuesto organometálico Ib, puede aislarse, aunque tal aislamiento no es necesario. En la etapa (S2), la gluconolactona de Fórmula II se añade al compuesto organometálico Ib en un medio orgánico, preferentemente a la mezcla de reacción obtenida en la etapa (S1).
Opcionalmente, se puede usar cloruro de litio y/o bromuro de litio, preferentemente cloruro de litio, por ejemplo, como promotores, al comienzo, durante o al final de la etapa (S2).
Las condiciones y medios adecuados (por ejemplo, relaciones molares, solventes, temperaturas, tiempos de reacción, condiciones atmosféricas) para llevar a cabo y controlar los procedimientos de reacción y tratamiento se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, la reacción se realiza preferentemente en las siguientes condiciones: Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. La cantidad preferida de gluconolactona II con relación al compuesto organometálico Ib es aproximadamente 1 : 1 a 2 : 1, con la máxima preferencia de aproximadamente 1,06 : 1. El intervalo de temperatura más preferido es de -20 °C a -5 °C y el tiempo de reacción preferido es de 15 min a 600 min. Preferentemente, la reacción se realiza bajo atmósfera de gas inerte de nitrógeno y/o argón.
El producto de reacción puede aislarse.
En la etapa (S2b), se añade una solución acuosa ácida a la mezcla de reacción obtenida en la etapa (S2) de manera que la mezcla de reacción forme una fase acuosa y una fase orgánica en la que la fase orgánica tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 0 a 7.
Las condiciones y los medios adecuados (por ejemplo, ácidos, concentraciones de ácido, relaciones de volumen, temperaturas, tiempos de adición, sales adicionales, solventes orgánicos adicionales, destilación) para lograr la separación de fases y medir el valor de pH se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, se prefieren las siguientes condiciones: El intervalo de pH en la fase orgánica es preferentemente de aproximadamente 1 a 4 y con la máxima preferencia de aproximadamente 2 a 3. El valor de pH se mide preferentemente a una temperatura entre aproximadamente 10 °C y 30 °C. Los ácidos preferidos para la solución acuosa son ácido cítrico, ácido acético y ácido tartárico, el más preferido es el ácido cítrico. La concentración de ácido tiene un intervalo preferentemente del 5 al 20 % en peso, con la máxima preferencia de aproximadamente el 10 % en peso. El volumen de la solución acuosa con relación al volumen de la mezcla de reacción obtenida en la etapa (S2) está con la máxima preferencia en el intervalo de aproximadamente 0,3 a 0,6, por ejemplo, aproximadamente 0,4. La solución acuosa se añade a la mezcla de reacción con la máxima preferencia a una temperatura de aproximadamente 10 °C a 25 °C, con la máxima preferencia dentro de al menos 60 min. Ventajosamente y con la máxima preferencia, el volumen de la fase orgánica se reduce por destilación a presión reducida a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 35 °C y se añaden cantidades adicionales de 2-metiltetrahidrofurano, con la máxima preferencia de aproximadamente 15 a 35 % en peso con respecto a la fase orgánica total de la mezcla de reacción.
Además, en función de la naturaleza de R2, la escisión de R2 que no es hidrógeno puede verse afectada opcionalmente por las condiciones de reacción aplicadas durante la etapa (S2b).
En la etapa (S2c), la fase orgánica que comprende la mayor parte del aducto obtenido en la etapa (S2) y/o (S2b) se separa de la fase acuosa. La fase acuosa se puede lavar con un medio orgánico y las fases orgánicas se pueden combinar. Preferentemente, el volumen de la fase orgánica se reduce por destilación antes de la siguiente etapa de reacción.
Las condiciones y los medios adecuados (por ejemplo, solventes, temperatura, presión) para la separación de las fases líquidas y la destilación se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, la separación de fases se realiza con la máxima preferencia a temperaturas de aproximadamente 0 °C to 30 °C y los solventes orgánicos se eliminan por destilación, preferentemente a presión reducida y a temperaturas inferiores o iguales a 35 °C.
En la etapa (S3), el aducto obtenido en las etapas anteriores se hace reaccionar con un compuesto R'-OH o una mezcla de compuestos R'-OH, en el que R' significa hidrógeno, metilo o etilo, preferentemente metilo, en presencia de uno o más ácidos, preferentemente en presencia de ácido clorhídrico. Ventajosamente, se logra una conversión completa en el producto de Fórmula III mediante una destilación posterior. Una vez terminada la reacción, el ácido restante en la mezcla de reacción se neutraliza preferentemente, mediante la adición de una o más bases, con la máxima preferencia trietilamina. Preferentemente, se destila una cantidad parcial o total del solvente.
Las condiciones y medios adecuados (por ejemplo, cantidades, valores de pH, temperaturas, tiempos, parámetros de destilación, reducción del contenido de agua) para llevar a cabo la reacción y caracterizar el producto se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, la reacción se realiza preferentemente en las siguientes condiciones: El alcohol se emplea preferentemente en una cantidad que excede una cantidad equimolar. Mediante la adición del uno o más ácidos, se obtiene un valor de pH con la máxima preferencia entre aproximadamente 0 y 4, con la máxima preferencia entre 1 y 2. La temperatura de reacción preferida está entre 15 °C y 25 °C y el tiempo de reacción preferido es de hasta 120 min. La destilación se lleva a cabo preferentemente a presión reducida y a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 35 °C. El intervalo de pH preferido después de la neutralización está en el intervalo de 5 a 6. Con la máxima preferencia, el solvente se elimina por destilación a presión reducida, se añade acetonitrilo y se destila de nuevo y se añade diclorometano como solvente.
Adicionalmente, en función de la naturaleza de R2, la escisión de R2 que no es hidrógeno puede verse afectada opcionalmente por las condiciones de reacción aplicadas durante la etapa (S3).
Se puede sintetizar un compuesto de Fórmula IV mediante la etapa (S4), una reducción del enlace carbono anomérico-oxígeno del compuesto III y mediante la etapa opcional (S5), la escisión de R2 que no es hidrógeno (Esquema 2).
Figure imgf000008_0001
R1, R2 y R' se definen como antes. Un significado preferido de R2 es hidrógeno o trimetilsililo. R' indica preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, con la máxima preferencia metilo.
En la etapa (S4), la reducción puede realizarse en un medio orgánico con uno o más agentes reductores, preferentemente trietilsilano, en presencia de uno o más ácidos de Lewis, preferentemente cloruro de aluminio o sin un ácido de Lewis.
Alternativamente, en la etapa (S4), se puede usar hidrógeno como agente reductor en presencia de un catalizador de metal de transición.
Las condiciones y medios adecuados (por ejemplo, cantidades, reactivos reductores, ácidos de Lewis, solventes, temperaturas, tiempos, condiciones atmosféricas) para llevar a cabo los procedimientos de reacción y tratamiento se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
En particular, la reacción se realiza preferentemente en las siguientes condiciones: Preferentemente, la mezcla de reacción obtenida en la etapa (S4) se agrega a una mezcla de uno o más solventes orgánicos, el uno o más agentes reductores y el uno o más ácidos de Lewis. La cantidad molar preferida del agente reductor con relación al compuesto III es aproximadamente 2 : 1 a 4 : 1, con la máxima preferencia aproximadamente 2,7 : 1. La cantidad molar preferida del agente ácido de Lewis con relación al compuesto III es aproximadamente 2 : 1 a 4 : 1, con la máxima preferencia aproximadamente de 2,1 : 1. Los solventes más preferidos para la reacción son acetonitrilo, diclorometano o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción preferida está entre aproximadamente 0 °C y 30 °C, con la máxima preferencia entre 10 y 20 °C. Los componentes de reacción se añaden preferentemente dentro de 45 min a 120 min y la mezcla se agita preferentemente durante aproximadamente 30 min a 120 min a aproximadamente 0 °C a 35 °C, con la máxima preferencia, entre aproximadamente 15 °C a 25 °C. Preferentemente, la reacción se realiza bajo atmósfera de gas inerte de nitrógeno y/o argón.
Además, en función de la naturaleza de R2, la escisión de R2 que no es hidrógeno puede verse afectada opcionalmente por las condiciones de reacción aplicadas durante la etapa (S4).
En una etapa opcional (S5), los grupos protectores R2 que no son hidrógeno se escinden del compuesto obtenido en la etapa (S4), lo que da como resultado el compuesto de Fórmula IV.
Las condiciones adecuadas para lograr esto dependen de la naturaleza de R2, pero se detallan en el documento WO 2011/039108 o son conocidos por los expertos en la técnica.
El producto puede obtenerse por cristalización, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2006/117359 o WO 2011/039108.
Se encontró que el rendimiento de este procedimiento es particularmente sensible a la presencia de iones de hierro, en particular en las etapas (S1) y (S2): Con el aumento de las concentraciones de iones de hierro, se observó la formación de oligómeros de I y similares de modo que se afectan el rendimiento y el perfil de impurezas del producto obtenido.
Este efecto se demostró experimentalmente mediante la adición de diferentes niveles de iones de hierro a las soluciones de Grignard (cloruro de isopropil magnesio y cloruro de litio en tetrahidrofurano) para su uso en el procedimiento de acuerdo con la invención. Esto se realizó mediante adición directa de sales de hierro (para simular las impurezas de iones de hierro presentes en las mezclas de reacción) o adición de probetas metálicas pretratadas (para simular la liberación de iones de hierro de los materiales del reactor a la solución).
La cantidad de iones de hierro se investigó mediante ICP-MS. Al final de la etapa (S1), se determinó la cantidad de oligómeros formados mediante HPLC-UV. Al final de la etapa (S2), se midió mediante HPLC-UV la cantidad del producto hemiacetal realmente deseado (compuesto de Fórmula III en la que R' indica H). Los resultados de estas investigaciones se resumen en la sección "Descripción y resultados de los procedimientos experimentales".
Los experimentos de adición revelaron que incluso las fracciones másicas de iones de hierro (por ejemplo, Fe2+ y/o Fe3+) en el intervalo bajo de ppm de un solo dígito en la solución de Grignard promueven la formación de oligómeros de I y similares en un grado sustancial y suprimen en gran medida la formación del hemiacetal intermedio deseado. Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de la etapa (S1) y/o (S2) al compuesto I empleado en la etapa (S1) no excede de 40 ppm, preferentemente 30 ppm, con la máxima preferencia 20 ppm.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) a la especie de alquil-magnesio empleada en la etapa (S1) no excede de 40 ppm, preferentemente 30 ppm, con la máxima preferencia 20 ppm.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la relación molar de iones de hierro en la mezcla de reacción de la etapa (S2) al compuesto II empleado en la etapa (S2) no excede de 40 ppm, preferentemente 30 ppm, con la máxima preferencia 20 ppm.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la fracción másica de iones de hierro en las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) no excede de 1,5 ppm, preferentemente 1,1 ppm, lo más preferentemente 0,75 ppm.
Como consecuencia, en el procedimiento de la invención se emplean ventajosamente reactivos, en particular soluciones de Grignard, con concentraciones de iones de hierro muy bajas.
Por tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, la relación molar de iones de hierro en la solución de Grignard a la especie de alquil C-M-magnesio en la solución de Grignard no excede de 40 ppm, preferentemente 30 ppm, con la máxima preferencia 20 ppm.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la fracción másica de iones de hierro en la solución de Grignard empleada en la etapa (S1) no excede de 3 ppm, preferentemente 2,2 ppm, con la máxima preferencia 1,5 ppm.
Como una fuente potencial adicional de iones de hierro, se probaron diferentes materiales del reactor para el procedimiento de la invención (ver la sección "Descripción y resultados de los procedimientos experimentales"); de hecho, se descubrió que eran capaces de liberar iones de hierro en diferentes grados cuando se simulaban procedimientos de corrosión u oxidación mediante el tratamiento previo de las probetas metálicas. Tales procedimientos de corrosión u oxidación son eventos comunes y bien conocidos en equipos de fabricación de productos químicos especializados o de usos múltiples (por ejemplo, reactores, tuberías, contenedores, etc.) y pueden inducirse o acelerarse por agentes corrosivos (por ejemplo, ácido clorhídrico) y la presencia de oxígeno. Los agentes corrosivos (por ejemplo, ácido clorhídrico) y el oxígeno son abundantes en cualquier planta de fabricación de productos químicos especializada o de usos múltiples. Otro factor que influye en estos procedimientos de corrosión es el tipo o la calidad de los materiales de construcción usados para los reactores, tuberías y recipientes.
Los procedimientos de corrosión descritos anteriormente pueden conducir a la lixiviación de iones de hierro en las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2), como se definió antes, lo que da como resultado fracciones másicas de iones de hierro por encima de 0,75 ppm y la formación de oligómeros de I.
Por tanto, de acuerdo con otra realización de la presente invención, el procedimiento de la invención se lleva a cabo en un equipo en el que los materiales de las superficies que pueden entrar en contacto con la solución de Grignard y/o con las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2), en particular los materiales de aquellas superficies que están en contacto con las mezclas de reacción durante la realización de las reacciones, son resistentes a la liberación o lixiviación de iones de hierro en las mezclas de reacción en las condiciones de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) descritas antes y a continuación.
La resistencia mencionada anteriormente a la liberación o lixiviación de iones de hierro significará que los criterios mencionados anteriormente para las fracciones másicas y las relaciones molares de iones de hierro en la solución de Grignard y en las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) se cumplen.
Por tanto, preferentemente, los materiales de dichas superficies se seleccionan del grupo que consiste en aleaciones metálicas, en particular aleaciones de níquel, con fracciones en masa de hierro de no más del 10 %, preferentemente de no más del 6 % y con la máxima preferencia de no más de 1,5 %. Los ejemplos no limitantes de tales aleaciones metálicas son la Aleación 22 (2,4602) con una fracción másica de Fe típica de hasta el 6 % y la Aleación 59 (2,4605) con una fracción másica de Fe típica de hasta el 1,5 %.
De acuerdo con otra realización de la invención, los materiales de dichas superficies se seleccionan del grupo que consiste en materiales que se tratan y/o se recubren para evitar la liberación o lixiviación de iones de hierro. Son ejemplos no limitantes las superficies revestidas de vidrio, metalizadas o recubiertas de polímero, por ejemplo, acero revestido de vidrio.
Descripción y resultados de los procedimientos experimentales:
Experimento A
Tratamiento previo de la solución de Grignard (GriS; /-PrMgCl/LiCl en THF):
En un matraz de vidrio, a una solución de 1,3 mol/L de /-PrMgCl/LiCI en THF (100 ml) se añadió la respectiva sal de hierro (Feh o FeCh) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días en atmósfera de argón. Luego, se tomó una muestra y se analizó el contenido de iones de hierro con el procedimiento analítico A.
Descripción del experimento:
En un matraz de vidrio, una solución del compuesto I, en el que X indica I y R1 indica S)-tetrahidrofuran-3-ilo, (0,072 mol) en THF (54 ml) se enfrió a -15 °C a -40 °C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 55 ml de la solución de Grignard pretratada (1,0 eq) a una temperatura de -15 °C a -40 °C en 60-65 min. Se tomó una muestra y se analizó el compuesto I y los oligómeros con el procedimiento analítico B y C, respectivamente. A esta solución, el compuesto II, en el que R2 indica trimetilsililo, se añadió (1,1 eq.) de -5 °C a -25 °C. Una vez terminada la adición, la mezcla resultante se agitó de -5 °C a -15 °C durante 60-120 min adicionales. Se tomó una muestra y se analizó el hemiacetal intermedio de Fórmula III (R' = H) con el procedimiento analítico D.
Tabla 1: Resultados del experimento A
Figure imgf000010_0001
Experimento B
Tratamiento previo de la probeta metálica:
La probeta metálica respectiva se almacenó en un desecador en una atmósfera de ácido clorhídrico acuoso 5 M durante 4 semanas.
Tratamiento previo de la solución de Grignard (GriS; /-PrMgCl/LiCl en THF):
En un matraz de vidrio, a una solución de 1,3 mol/L de /-PrMgCl/LiCl en THF (100 ml) se añadió la probeta metálica respectiva pretratada y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 días bajo atmósfera de argón. Luego, se tomó una muestra y se analizó el contenido de iones de hierro con el procedimiento analítico A. Descripción del experimento:
En un matraz de vidrio, una solución del compuesto I, en el que X indica I y R1 indica S)-tetrahidrofuran-3-ilo, (0,072 mol) en THF (54 ml) se enfrió de -15 °C a -40 °C bajo atmósfera de argón. Se añadieron 55 ml de la solución de Grignard pretratada (1,0 eq) a una temperatura de -15 °C a -40 °C en 60-65 min. Se tomó una muestra y se analizó el compuesto I y los oligómeros con el procedimiento analítico B y C, respectivamente. A esta solución, el compuesto II, en el que R2 indica trimetilsililo, se añadió (1,1 eq.) de -5 °C a -25 °C. Una vez terminada la adición, la mezcla resultante se agitó de -5 °C a -15 °C durante 60-120 min adicionales. Se tomó una muestra y se analizó el hemiacetal intermedio de Fórmula III (R' = H) con el procedimiento analítico D.
Tabla 2: Resultados del Experimento B
Figure imgf000011_0001
Descripción de los procedimientos analíticos:
Procedimiento analítico A
Para la cuantificación de las concentraciones de iones de hierro, se usó un procedimiento analítico cuantitativo con el uso de ICP-MS (por ejemplo, Perkin Elmer Nexion 300). Las muestras se filtraron con el uso de filtros de membrana (por ejemplo, filtro de jeringa Pall Acrodisc Premium de 25 mm con membrana GHP de 0,45 pm) y, después de la adición de ácido nítrico y ácido clorhídrico, se digirieron con el uso de un microondas (por ejemplo, Anton Paar Multiwave 3000). Las cantidades de iones de hierro en solución se determinan como fracciones másicas w(Fe), es decir, la masa de iones de hierro dividida por la masa de la solución, y se dan en este documento como ppm, es decir, pg (Fe)/g (solución).
La fracción másica de iones de hierro en la solución de Grignard (w(Fe)) se puede convertir en la relación molar de iones de hierro a especie de organomagnesio (r(Fe/Mg), es decir, la cantidad molar de iones de hierro dividida por la cantidad molar de especie de organomagnesio) con la ayuda de la siguiente Fórmula:
/ Fe\ n{Fe) w(Fe) p(GriS)
\Mg) ~ n(Mg) “ c{Mg) * M{Fé)
en la que p (GriS) significa la densidad de la solución de Grignard (980 g/L), c(Mg) la concentración molar de la solución de Grignard (1,3 mol/L) y M(Fe) la masa molar de hierro (55,845 g/mol). Las relaciones molares se dan en ppm, es decir, pmol (Fe)/mol (Mg).
Procedimiento analítico B
Procedimiento de control de la reacción: Aparato de HPLC de gradiente; eluyente A: 1,0 ml de ácido trifluoroacético disuelto en 1,0 L de agua de HPLC; eluyente B: 1,0 ml de ácido trifluoroacético disuelto en 1,0 L de acetonitrilo de grado gradiente; columna de HPLC: Agilent, Zorbax Eclipse XDB-C8, 4,6*150 mm, tamaño de partícula 5 pm; temperatura de la columna: 25 °C; flujo: 2,0 ml/min; perfil de gradiente: 0 min, 30 % de eluyente A, 70 % de eluyente B; 5 min, 20 % de eluyente A, 80 % de eluyente B; equilibrio 5 min; preparación de la muestra: inactivación directa de 0,1 ml de mezcla de reacción con 10 ml de metanol; volumen de inyección: 1,0 pl; detección UV: 230 nm; evaluación de datos: solo picos del compuesto I (X = I, R1 = (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; tiempo de retención aprox. 3,2 min) y el intermedio inactivado (compuesto I con X = H, R1 = (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; tiempo de retención aprox. 2,2 min) se tienen en cuenta para el cálculo del % del área.
Procedimiento analítico C
Procedimiento de control de oligómeros: Aparato de HPLC de gradiente; eluyente A: 1,0 ml de ácido perclórico disuelto en 1,0 L de agua de HPLC; eluyente B: acetonitrilo de grado gradiente; columna: AMT Halo C8, 4,6*150 mm, tamaño de partícula 2,7 pm; temperatura de la columna: 35 °C; flujo: 1,5 ml/min; perfil de gradiente: 0 min, 60 % de eluyente A, 40 % de eluyente B; 20 min, 10 % de eluyente A, 90 % de eluyente B; 25 min, 0 % de eluyente A, 100 % de eluyente B; 35 min, 0 % de eluyente A, 100 % de eluyente B; equilibrio 5 min; preparación de la muestra: inactivación directa de 0,1 ml de mezcla de reacción con 10 ml de metanol; diluir 500 pl de solución inactivada con 500 pl de THF; volumen de inyección: 1,0 pl; detección UV: 224 nm; evaluación de datos: todos los picos en el cromatograma se tienen en cuenta para el cálculo del % del área, los picos que eluyen más tarde que el compuesto I (X = I, R1 = (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; tiempo de retención aprox. 11,4 min) se resumen y se informan como "oligómeros del compuesto I".
Procedimiento analítico D
Procedimiento de control de la reacción: Aparato de HPLC de gradiente; eluyente A: 1,0 ml de ácido trifluoroacético disuelto en 1,0 L de agua de HPLC; eluyente B: 1,0 ml de ácido trifluoroacético disuelto en 1,0 L de acetonitrilo de grado gradiente; columna de HPLC: Agilent, Zorbax Eclipse XDB-C8, 4,6*150 mm, tamaño de partícula 5 pm; temperatura de la columna: 25 °C; flujo: 1,2 ml/min; perfil de gradiente: 0 min, 70 % de eluyente A, 30 % de eluyente B; 7 min, 60 % de eluyente A, 40 % de eluyente B; 15 min, 5 % de eluyente A, 95 % de eluyente B; 30 min, 5 % de eluyente A, 95 % de eluyente B; equilibrio 7 min; preparación de la muestra: inactivación directa de 0,1 ml de mezcla de reacción con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, diluir con 5 ml de acetonitrilo; volumen de inyección: 1,0 pl; detección UV: 230 nm; evaluación de datos: todos los picos se integraron para el cálculo del % de área; se informa el hemiacetal intermedio (compuesto de Fórmula III en la que R'= H, R1 = (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, R2 = trimetilsililo) con un tiempo de retención de aprox. 3,9 min.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula general III,
    Figure imgf000013_0001
    en la que R1 indica (R)-tetrahidrofuran-3-ilo o (S)-tetrahidrofuran-3-ilo; y
    en la que R2 independientemente entre sí indican hidrógeno, (alquilo Ci-8-)carbonilo, (alquilo Ci-8-)oxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquilo Ci-3)-carbonilo, fenil-alquilo C1-3-, alilo, RaRbRcSi, CRaRbORc, en el que dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo puente SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb;
    en el que Ra, Rb, Rc independientemente entre sí indican alquilo C1-4-, fenilo o fenil-alquilo C1.3-, mientras que los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos por halógeno;
    mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o polisustituidos con L1, en el que L1 independientemente entre sí se seleccionan de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-3-, alcoxi C1-4- y nitro; y
    en el que R' indica hidrógeno, metilo o etilo;
    que comprende las etapas (Si), (S2) y (S3):
    (Si): hacer reaccionar un compuesto de Fórmula general I
    Figure imgf000013_0002
    en la que R1 se define como antes y X indica Br, I o triflato;
    con un cloruro o bromuro de alquil C^-magnesio,
    en el que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y
    (S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico obtenido en la etapa (S1) con un compuesto de Fórmula general II
    Figure imgf000013_0003
    en la que R2 se define como antes; y
    en la que opcionalmente se usa bromuro de litio y/o cloruro de litio, y
    en la que R2 que no son hidrógeno se escinden opcionalmente durante o al final de (S2), y
    (S3): hacer reaccionar el aducto obtenido en la etapa (S2) con un compuesto R'-OH o una mezcla de compuestos R'-OH, en los que R' se define como antes, en presencia de uno o más ácidos,
    caracterizado porque,
    la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de la etapa (S1) y/o (S2) al compuesto I empleado en la etapa (S1) no excede de 40 ppm.
    2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X en la etapa (S1) indica I.
    3. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en el que se emplea cloruro o bromuro de alquil C3-4-magnesio, preferentemente cloruro de isopropilmagnesio en la etapa (S1) y adicionalmente se usa cloruro de litio en la etapa (S1).
    4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 indica trimetilsililo en el compuesto de Fórmula general II usado en la etapa (S2).
    5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R' en la etapa (S3) indica metilo.
    6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula general IV
    Figure imgf000014_0001
    en la que R1 se define como antes;
    que comprende el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y que comprende además la etapa (S4) y comprende opcionalmente la etapa (S5):
    (54) : hacer reaccionar el compuesto de Fórmula general III con un agente reductor; y opcionalmente
    (55) : escisión de los grupos protectores R2 que no son hidrógeno en el compuesto formado a partir del compuesto de Fórmula general III en la etapa (S4).
    7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, el reactivo que comprende la especie de alquil-magnesio usada en la etapa (S1) y/o en una solución que comprende dicho reactivo, la relación molar de iones de hierro a especie de alquil C-M-magnesio no excede de 40 ppm.
    8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que los materiales de las superficies del equipo que pueden entrar en contacto con una solución que comprende la especie de alquilmagnesio usada en la etapa (S1) y/o con las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) son resistentes a la liberación o lixiviación de iones de hierro de manera que la relación molar de iones de hierro en las mezclas de reacción de la etapa (S1) y/o (S2) al compuesto I empleado en la etapa (S1) no excede de 40 ppm.
    9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que los materiales de las superficies del equipo que pueden entrar en contacto con una solución que comprende la especie de alquilmagnesio usada en la etapa (S1) son resistentes a la liberación o lixiviación de iones de hierro de manera que, en dicha solución, la relación molar de iones de hierro a especie de alquil C-M-magnesio no excede de 40 ppm.
    10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que los materiales de las superficies del equipo que pueden entrar en contacto con una solución que comprende la especie de alquilmagnesio usada en la etapa (S1) y/o con las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) se seleccionan del grupo que consiste en aleaciones metálicas con fracciones másicas de hierro de no más del 10 %.
    11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que los materiales de las superficies del equipo que pueden entrar en contacto con una solución que comprende la especie de alquilmagnesio usadas en la etapa (S1) y/o las mezclas de reacción de las etapas (S1) y/o (S2) se seleccionan del grupo que consiste en materiales que se tratan y/o se recubren para evitar la liberación o lixiviación de iones de hierro.
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