JPWO2014136730A1 - 転化率に優れた酸化反応 - Google Patents

転化率に優れた酸化反応

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Abstract

３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを酸化触媒により酸化して、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを再現性良く、高い転化率で製造する方法を、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルのアンモニウムイオン含量を規定することで提供する。

Description

本発明は、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を酸化反応に付して、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法に関する。
詳しくは、未精製の、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を原料に用いて酸化反応を行った場合においても、再現性良く、高い転化率（反応効率）で３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを得ることができる、新規な製造方法に関する。
医薬品原薬を製造する各反応の工程は、反応収率良く進行し、再現性良く、かつ高い純度の化合物が得られる、工業的生産に適した工程でなければならない。各製造プロセスにおける不純物は、精製工程により除去することができるが、この精製工程を経る製造方法は、必ずしも工業的生産に相応しい製造方法とはいえない。すなわち、精製工程を経ることで、作業が一般的に煩雑となり、作業効率が低いものとなる。さらに、精製工程を経れば経るほど、医薬品原薬の全収率が低下することが危惧される。よって、医薬品原薬の製造に際しては、精製工程を極力減らした上で、しかも上記のとおり反応収率良く進行し、再現性良く、かつ高い純度の化合物を得られる、工業的生産に適した製造方法の確立が望まれている。
３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物である。
その製造方法を開示する特許文献１には、再結晶によって精製された３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを、デス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）酸化またはＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル）酸化に付すことによって、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法が記載されている。
ここで用いられるデス・マーチン酸化やＴＥＭＰＯ酸化は、２級アルコール化合物をケトン化合物に変換する方法としてよく知られたものである（非特許文献１〜４参照）。しかし、デス・マーチン酸化は、穏和な条件下で２級アルコール化合物を酸化できるものの、試薬自体に潜在的な爆発性があることが周知のとおりであり、工業的生産レベルの製造に適しているとはいえない。また、ＴＥＭＰＯ酸化は、穏和な条件下で実施でき、工業的生産レベルの製造においても一般的に使用可能な酸化反応であるといわれているが、一方で、芳香環を有する化合物をＴＥＭＰＯ酸化に付すと、芳香環の塩素化という副反応が起こる問題点も指摘されていることから、ＴＥＭＰＯ酸化では目的とする化合物の収率低下が懸念される（非特許文献５参照）。
このように、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩の合成中間体である３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造するに際して、その原料化合物である３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを安全に、かつ効率良く酸化する、工業的生産に適した方法は知られていない。
国際公開第２０１１／０３２６９２号パンフレット
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１２８巻、８４１２−８４１３頁、２００６年 ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１３３巻、６４９７−６５００頁、２０１１年 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第５９巻、１５７０−１５７３頁、２０１１年 シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２０巻、３５４５−３５５５頁、２０１０年 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６４巻、２５６４−２５６６頁、１９９９年
本発明者らは、鎮静作用および麻酔作用を有する３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩（以下、化合物（Ｐ）と略記する場合がある。）の合成中間体である、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（ＦＫ）と略記する場合がある。）を安全かつ効率良く得るための、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（ＥＭ）と略記する場合がある。）の酸化方法について、各種の酸化触媒を使用して、安全性や反応効率を検討したところ、ＴＥＭＰＯと同じくＮ−オキシル酸化触媒に属するＡＺＡＤＯ（２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル）を用いることで良好な結果が得られる感触を得た。しかしながら、ＡＺＡＤＯによる酸化反応を複数回繰り返すうちに、この酸化方法には、同条件で反応を行っているにも関わらず、何らかの理由で転化率（反応効率）に再現性が得られないという問題があることが判明した。
すなわち、本発明の課題は、ＡＺＡＤＯを用いた酸化反応で転化率（反応効率）に再現性が得られない理由を究明し、高い転化率（反応効率）で化合物（ＦＫ）を再現性良く製造しうる、安全で、かつ効率の良い、工業的生産にも適用可能な、化合物（ＥＭ）の酸化方法を確立することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、ＡＺＡＤＯを用いた酸化反応で転化率（反応効率）に再現性が得られない問題の原因について鋭意研究した結果、反応系中にごく僅かに混入するアンモニウムイオンが酸化反応を阻害していることを見出した。そして、さらに検討を進めることにより、反応系中に存在するアンモニウムイオンの量を一定量以下にすることで再現性良く転化率（反応効率）に優れた酸化反応を行うことが可能であること、ならびに、このアンモニウムイオン量の規定は、ＡＺＡＤＯのみならず、ＡＺＡＤＯ類縁体を用いた酸化反応全般にわたって適用可能であること、あるいはさらに、ＴＥＭＰＯなども含めたＮ−オキシル酸化触媒全般にも拡張可能であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕 ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｅ）と略記する場合がある。）、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｅ’）と略記する場合がある。）からなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
Figure 2014136730
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜３のアルキル基、またはＣ１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子またはハロゲンを表し、
Figure 2014136730
 は、
Figure 2014136730
 を表す。）で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））を製造する方法であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
（ｂ）化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
（ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行うことを特徴とする、化合物（ＦＫ）の製造方法、
〔２〕 化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物が未精製の化合物である前記〔１〕記載の製造方法、
〔３〕 酸化反応の転化率が９８％以上である前記〔１〕または〔２〕記載の製造方法、
〔４〕 化合物（ＥＭ）が、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｄ）と略記する場合がある。）と１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕〜〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔５〕 化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕〜〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔６〕 化合物（Ｅ’）が、化合物（Ｄ）と（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕〜〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔７〕 洗浄が、およそｐＨ３．５〜およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる前記〔４〕〜〔６〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔８〕 水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である前記〔７〕に記載の製造方法、
〔９〕 酸化触媒が、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである前記〔１〕〜〔８〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔１０〕 化合物（Ｅ）を２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである酸化触媒を用いて、酸化反応に付して化合物（ＦＫ）を製造する方法であって、
前記化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、リン酸緩衝液を用いて洗浄される工程を経由して得られた化合物であることを特徴とする、化合物（ＦＫ）の製造方法、
〔１１〕 化合物（Ｅ）が未精製の化合物である前記〔１０〕記載の製造方法、
〔１２〕 化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
Figure 2014136730
 （式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して製造される化合物（ＦＫ）であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
（ｂ）化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
（ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行われ製造される、化合物（ＦＫ）、
〔１３〕 化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物が未精製の化合物である前記〔１２〕記載の化合物（ＦＫ）、
〔１４〕 酸化反応の転化率が９８％以上である前記〔１２〕または〔１３〕記載の化合物（ＦＫ）、
〔１５〕 化合物（ＥＭ）が、化合物（Ｄ）と１−アミノプロパン−２−オールの付加反応との後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕〜〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１６〕 化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕〜〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１７〕 化合物（Ｅ’）が、化合物（Ｄ）と（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕〜〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１８〕 洗浄が、およそｐＨ３．５〜およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる前記〔１５〕〜〔１７〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１９〕 水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である前記〔１８〕に記載の化合物（ＦＫ）、
〔２０〕 酸化触媒が、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである前記〔１２〕〜〔１９〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔２１〕 以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ） 化合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応に付した後、リン酸緩衝液で洗浄し、化合物（Ｅ）を製造する工程；
（ｉｉ） 工程（ｉ）で得られた化合物（Ｅ）を、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである酸化触媒を用いて酸化反応に付し、化合物（ＦＫ）を製造する工程；
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた化合物（ＦＫ）と、ベンゼンスルホン酸とを反応させ、化合物（Ｐ）を製造する工程；
により製造されることを特徴とする、化合物（Ｐ）、
〔２２〕 化合物（Ｅ）が未精製の化合物である前記〔２１〕記載の化合物（Ｐ）、
〔２３〕 化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物であって、アンモニウムイオンを含まないか、または化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下もしくは酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンを含む、反応組成物、
〔２４〕 化合物（ＦＫ）の製造のための前記〔２３〕記載の反応組成物、
〔２５〕 酸化触媒が、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
Figure 2014136730
 （式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される前記〔２３〕または前記〔２４〕記載の反応組成物などに関する。
本発明によれば、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物から、とりわけそれが未精製の化合物であったとしても、極めて高い転化率および／または酸化触媒効率で、再現性良く化合物（ＦＫ）を製造することができる。すなわち、アンモニウムイオンの残留含量を規定した化合物（ＥＭ）を出発原料として、酸化触媒である、ＴＥＭＰＯおよび後記の２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（以下、ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）やその類縁体を用いて酸化反応に付すことで、化合物（ＦＫ）を再現性および効率良く製造することができる。また、この化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。したがって、本発明の製造方法は、特段の精製工程を経ずとも、安全に、かつ再現性良く、化合物（ＦＫ）を安定供給できることから、医薬品原薬である化合物（Ｐ）の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法である。
本発明に係るアンモニウムイオン含量と、化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率とをプロットした図である。 図１のグラフに近似曲線（線形近似）を付した図である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩（化合物（Ｐ））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物であって、後記の化合物（Ｅ）および化合物（Ｅ’）の任意の割合の混合物である。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ’））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｄ））」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本発明において、「Ｃ１〜３のアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
本発明において、「Ｃ１〜３のアルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシである。
本発明において、一般式（Ｉ−１）で示される化合物には、例えば、ＡＺＡＤＯ（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イルオキシダニルが別称となる。）：
Figure 2014136730
 、
２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
２−アザアダマンタン−２−オール（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（１−メチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−メチル−２−アザアダマンタン−２−オール（１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（５−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（５−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−２−オール（１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２，５−ジオールが別称となる。）（以下、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−メトキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（５−メトキシ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−メトキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−メトキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン−２−オール（５−メトキシ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（５−フルオロ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−２−オール（５−フルオロ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−フルオロ−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（１−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−フルオロ−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（１−フルオロ−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１−フルオロ−２−アザアダマンタン−２−オール（１−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（５−フルオロ−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５−フルオロ−２−アザアダマンタン−２−オール（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−アザアダマンタン−２−オール（５，７−ジフルオロ−１−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１，３−ジメチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（（１，３−ジメチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
１，３−ジメチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（１，３−ジメチル−２−オキソ−２−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
または１，３−ジメチル−２−アザアダマンタン−２−オール（１，３−ジメチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−オールが別称となる。）（以下、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 などが含まれる。
本発明において、一般式（Ｉ−２）で示される化合物には、９−アザ−ノルアダマンタン−Ｎ−オキシル（オクタヒドロ−２，５−エピミノペンタレン−７−イルオキシダニルが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
９−アザ−ノルアダマンタン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（７−オキソオクタヒドロ−２，５−エピミノペンタレニウムが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
または９−アザ−ノルアダマンタン−９−オール（オクタヒドロ−２，５−エピミノペンタレン−７−オールが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 が含まれる。
本発明において、一般式（Ｉ−３）で示される化合物には、９−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン−Ｎ−オキシル（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イルオキシダニルが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
９−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン−Ｎ−オキソアンモニウムカチオン（９−オキソ−９−アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナンが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯ ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 、
または９−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン−９−オール（９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オールが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯＨと略記する場合がある。）：
Figure 2014136730
 が含まれる。
本発明において、「２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール」は、
Figure 2014136730
 で示される構造を有する化合物である。
本発明において、「ＡＺＡＤＯ類縁体」とは、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、および一般式（Ｉ−３）で示される化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物である。
本発明において、「酸化触媒」とは、Ｎ−オキシル酸化触媒のことであり、例えば、前記のＡＺＡＤＯ類縁体、ならびに、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物などであり、これらの酸化触媒は、アルコール化合物からケトン化合物を合成する酸化反応の際に使用される試薬である。
本発明において、「重量比率」とは、ある物質の重量の、基準となる物質の重量に対する割合（比率）を意味する。例えば、『化合物（ＥＭ）に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する』とは、『化合物（ＥＭ）１ｇに対して１７０μｇ以下のアンモニウムイオンが存在する』ことを意味する。
本発明において、「モル比率」とは、ある物質のモル数の、基準となる物質のモル数に対する割合（比率）を意味する。例えば、『酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する』とは、『酸化触媒１モルに対して１．４５モル以下のアンモニウムイオンが存在する』ことを意味する。
本発明において、「未精製」とは、付加反応などの有機反応によって得られた化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）を精製するために、すなわち不純物（例えば、有機物（例えば、目的とする化合物以外の有機化合物（副生成物）、反応に使用し残存した出発原料である有機化合物や有機試薬など）、無機物（例えば、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、および無機イオン（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、およびアンモニウムイオンなどの陽イオン、または塩化物イオンおよび臭化物イオンなどの陰イオンなど））を除去するために、通常の精製手段、例えば、減圧下における蒸留、シリカゲルもしくはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂、カラムクロマトグラフィー、または再結晶など、不純物である有機物の精製だけでなく無機物や無機イオンの除去を目的とした脱塩処理などの方法により精製しないことを意味する。
本発明において、「転化率」とは、ある物質を化学反応にかけたとき、元の物質（原料）のうちのどれだけが別の物質に変化したかを、元の物質（原料）のモル数を基準として百分率で表したものである。例えば、『転化率が９８％である製造方法。』とは、『原料に用いた物質のうち、モル数で９８％に相当する物質が別の物質に変化した製造方法』であることを意味し、言い換えれば、『原料に用いた物質のうち、モル数で２％に相当する物質が残存した製造方法』であることを意味する。
本発明において、「リン酸緩衝液」とは、リン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸一水素ナトリウム水溶液の任意の混合比の混合溶液であり、その溶液のｐＨはおよそ５．８〜８．０である。
本発明において、「酸化剤」とは、例えば、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）、亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ２）、次亜塩素酸カルシウム（Ｃａ（ＯＣｌ）２）、オキソン（登録商標）、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ＰｈＩ＝Ｏ）、ヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、オルト過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、フェリシアン化カリウム（Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などである。
本発明において、「３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物」における「溶媒」、すなわち、酸化反応に使用される「溶媒」とは、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒などである。
本発明において、「反応組成物」とは、化学反応の反応系中に存在する有機物および無機物の集合を意味する。酸化反応を例に挙げると、その酸化反応の反応組成物には、出発原料、反応試薬（例えば、酸化剤など）、反応触媒（例えば、酸化触媒など）、溶媒などに加えて、例えば、無機塩（例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、無機イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、リン酸イオン、ナトリウムイオンなど）などが含まれていてもよい。
本発明において、Ｒ１としては、好ましくは水素、フッ素、およびメチルであり、より好ましくは水素およびメチルであり、特に好ましくは水素である。
本発明において、Ｒ２としては、好ましくは水素、フッ素、水酸基、およびメトキシであり、より好ましくは水素である。
本発明において、Ｒ３としては、好ましくは水素およびフッ素であり、より好ましくは水素である。
本発明において、Ｒ５としては、好ましくは水素およびメチルであり、より好ましくは水素である。
本発明において、Ｘとしては、好ましくは窒素（Ｎ）およびアンモニウムカチオン（Ｎ＋）であり、より好ましくは窒素である。
本発明において、Ｒ４としては、好ましくは酸素ラジカル（Ｏ・）、水酸基（ＯＨ）、および酸素（Ｏ）であり、より好ましくは酸素ラジカルおよび水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。
本発明において、
Figure 2014136730
 とは、単結合および二重結合であり、好ましくは単結合である。
本発明において、
Figure 2014136730
 としては、好ましくは
Figure 2014136730
 であり、より好ましくは
Figure 2014136730
 である。
本発明において、一般式（Ｉ−１）としては、好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯ、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、および１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯＨであり、より好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＭｅ−ＡＺＡＤＯＨであり、なお好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＡＺＡＤＯＨであり、さらに好ましくはＡＺＡＤＯおよびＡＺＡＤＯＨであり、特に好ましくはＡＺＡＤＯＨである。
本発明において、一般式（Ｉ−２）として、好ましくはＮｏｒ−ＡＺＡＤＯ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＮｏｒ−ＡＺＡＤＯＨであり、より好ましくはＮｏｒ−ＡＺＡＤＯである。
本発明において、一般式（Ｉ−３）としては、好ましくはＡＢＮＯ、ＡＢＮＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＡＢＮＯＨであり、より好ましくはＡＢＮＯである。
本発明において、酸化触媒としては、好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−ＯＨ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−ＭｅＯ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−Ｆ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、１−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５−Ｆ−ＡＺＡＤＯＨ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、５，７−ｄｉＦ−１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯ、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、１，３−ｄｉＭｅ−ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯＨ、ＡＢＮＯ、ＡＢＮＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＡＢＮＯＨであり、より好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ、およびＡＢＮＯであり、なお好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ ｃａｔｉｏｎ、およびＡＺＡＤＯＨであり、さらに好ましくはＡＺＡＤＯおよびＡＺＡＤＯＨであり、特に好ましくはＡＺＡＤＯＨである。
本発明において、転化率としては、好ましくは９８％以上であり、より好ましくは９８．５％以上であり、なお好ましくは９９％以上であり、さらに好ましくは９９．５％以上であり、特に好ましくは１００％である。
本発明において、上記の好ましい範囲の転化率を得るためには、酸化反応の反応系中において、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率を一定量以下にするか、酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率を一定量以下にするか、あるいはその双方を満たすようにすればよい。
化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率としては、少なくともおよそ１７０ｐｐｍ以下であり、好ましくはおよそ１１１ｐｐｍ以下であり、より好ましくはおよそ９１ｐｐｍ以下であり、なお好ましくはおよそ７２ｐｐｍ以下であり、さらに好ましくはおよそ５３ｐｐｍ以下であり、特に好ましくはおよそ３３ｐｐｍ以下である。
酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率としては、少なくともおよそ１４５％以下であり、好ましくはおよそ９４％以下であり、より好ましくはおよそ７８％以下であり、なお好ましくはおよそ６１％以下であり、さらに好ましくはおよそ４５％以下であり、特に好ましくはおよそ２８％以下である。
化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率を上記のものにするか、酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率を上記のものにするか、あるいはその双方を満たすようにすることで、上記の好ましい転化率で化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物から化合物（ＦＫ）を得ることができる。
本発明において、酸化反応に用いる化合物（ＥＭ）としては、化合物（Ｄ）と１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
本発明において、酸化反応に用いる化合物（Ｅ）としては、化合物（Ｄ）と（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
本発明において、酸化反応に用いる化合物（Ｅ’）としては、化合物（Ｄ）と（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
本発明において、「化合物（Ｄ）と、１−アミノプロパン−２−オール、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール、または（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られる」における「洗浄」とは、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ３．５〜およそｐＨ１０．５、好ましくはおよそｐＨ４．５〜およそｐＨ９．０）、特に好ましくは弱酸から中性領域付近（およそｐＨ５．５〜およそｐＨ８．０）の緩衝作用のある溶液を用いて、付加反応の後処理を行う操作のことを表す。洗浄に用いる溶液としては、水溶性の溶液であり、例えば、塩化アンモニウム水溶液（およそｐＨ４．５〜およそｐＨ６．０）、リン酸一水素ナトリウム水溶液（およそｐＨ９．５）、リン酸二水素ナトリウム水溶液（およそｐＨ３．８〜およそｐＨ４．５）、リン酸緩衝液（およそｐＨ５．８〜およそｐＨ８．０）、リン酸カリウム緩衝液（およそｐＨ１０．０）、リン酸緩衝食塩水（およそｐＨ７．４）、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム；およそｐＨ３．６〜およそｐＨ５．６）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム；およそｐＨ３．０〜およそｐＨ６．２）、クエン酸−リン酸緩衝液（およそｐＨ２．６〜およそｐＨ７．０）、ホウ酸緩衝液（およそｐＨ８．０〜およそｐＨ１０．３）、または酒石酸緩衝液（およそｐＨ２．９〜およそｐＨ４．２）などが挙げられる。
本発明において、洗浄方法としては、好ましくは塩化アンモニウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、およびリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸一水素ナトリウム水溶液の任意の混合比の混合溶液）で洗浄する方法であり、より好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、およびリン酸緩衝液で洗浄する方法であり、なお好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸緩衝液で洗浄する方法であり、特に好ましくはリン酸緩衝液で洗浄する方法である。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号：
Figure 2014136730
 は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、記号：
Figure 2014136730
 は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、記号：
Figure 2014136730
 はα−配置またはβ−配置であることを表し、記号：
Figure 2014136730
 は、α−配置とβ−配置の任意の割合の混合物であることを表す。
［塩］
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、および２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオールは、公知の方法で塩に変換される。
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩は、水溶性のものが好ましい。
塩としては、例えば、酸付加塩などが挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アンチモン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
本発明において、酸付加塩として、好ましくは無機酸塩、酢酸塩であり、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アンチモン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、酢酸塩であり、特に好ましくは塩酸塩、硝酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、および酢酸塩である。
［溶媒和物］
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、およびそれらの塩は、公知の方法で溶媒和物に変換される。溶媒和物は、非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）との溶媒和物が挙げられる。
さらに、本発明における化合物（Ｄ）、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、化合物（Ｅ’）、化合物（ＦＫ）、化合物（Ｐ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、および一般式（Ｉ−３）を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏなど）などで置換されていてもよい。
以下に本発明の製造方法について説明する。まず初めに、本発明に係る化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する方法を、以下の反応工程式１で示した。
Figure 2014136730
化合物（ＥＭ）は、公知の方法、例えば以下の反応工程式２に示す方法、これらに準ずる方法、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法、または国際公開第２０００／０６９８３６に記載の方法を用いることにより容易に製造することができる。
なお、化合物（ＥＭ）は塩として用いてよい。
このような塩としては、薬学的に許容される塩が用いられ、例えば、酸付加塩などが用いられる。
酸付加塩としては、例えば、上記［塩］の項で酸付加塩として記載されたものが用いられる。
反応工程式１で用いられる化合物（ＥＭ）およびその塩は、溶媒和物として用いてよい。
溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）との溶媒和物が挙げられる。
反応工程式１に記載した化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する酸化反応において、化合物（ＥＭ）に未精製のそれを用いることは、新規である。さらに、化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する酸化反応の際に用いる酸化触媒として、ＡＺＡＤＯ類縁体の使用は、新規である。この反応により得られる化合物（ＦＫ）は、例えば、未精製であってもよい化合物（ＥＭ）を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化カリウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）もしくはこれらの塩基の水溶液の存在下または非存在下、無機塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、塩化銅、臭化銅、ブチルアンモニウムブロマイド、ブチルアンモニウムクロライド、亜硝酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）、亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ２）、次亜塩素酸カルシウム（Ｃａ（ＯＣｌ）２）、オキソン（登録商標）、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ＰｈＩ＝Ｏ）、ヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、オルト過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、フェリシアン化カリウム（Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、またはこれらの酸化剤を適宜混合した酸化剤など）および前記の酸化触媒（例えば、ＡＺＡＤＯ類縁体（例えば、ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ、ＡＢＮＯ、またはこれらの酸化触媒を適宜混合した酸化触媒など）など）存在下、約−２０℃〜５０℃の温度で反応させることにより製造することができる。
また、化合物（ＦＫ）製造の別法として、例えば、未精製であってもよい化合物（ＥＭ）を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、酢酸、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化カリウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）もしくはこれらの塩基の水溶液の存在下または非存在下、無機塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、塩化銅、臭化銅、ブチルアンモニウムブロマイド、ブチルアンモニウムクロライド、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、前記の酸化触媒（例えば、ＡＺＡＤＯ類縁体（例えば、ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ−ＡＺＡＤＯ、ＡＢＮＯ、またはこれらの酸化触媒を適宜混合した酸化触媒など）など）存在下、約０℃〜８０℃の温度で空気（酸素）酸化反応させる製法もある。
さらに、化合物（ＦＫ）製造の別法として、化合物（ＥＭ）の代わりに、化合物（Ｅ）または化合物（Ｅ’）を用いて、上記の酸化反応に付す製法もある。
本発明における酸化反応に付される化合物は、好ましくは、化合物（Ｅ）または化合物（Ｅ’）であり、より好ましくは化合物（Ｅ）である。
化合物（ＥＭ）は、例えば以下の反応工程式２に示す方法で製造することができる。
Figure 2014136730
反応工程式２において、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応は、公知の方法である。一方で、この反応で得られた化合物（ＥＭ）、その化合物が未精製であればなおさらだが、次工程の酸化反応（上記の反応工程式１）に付した際に、非常に高い転化率（反応効率）で化合物（ＦＫ）を製造するための上記反応工程式２の後処理方法は全く知られていない。
化合物（ＥＭ）は、例えば、化合物（Ｄ）を用いて、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢｕＯＭｅ）、ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル、トルエン、エチルベンゼン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、へプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＮ（ＴＭＳ）２）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＮ（ＴＭＳ）２）、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）存在下、無機塩（例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化亜鉛、パラジウムジアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、活性化試薬（例えば、トリフロオロメタンスルホン酸無水物（（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ），クロロリン酸ジエチル（（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ）、トリクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、塩化ホスホリル（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３）、ビスモルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）：
Figure 2014136730
 、
またはこれらの活性化試薬を適宜混合した試薬など）存在下、１−アミノプロパン−２−オールを添加して、約−８０℃〜５０℃の温度で反応させることにより製造することができる。
反応工程式２において、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応の後処理方法は、本発明の特徴として位置づけられる。かかる後処理方法としては、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ３．５〜およそｐＨ１０．５）の水溶性の溶液で行われることが好ましい。より好ましくは、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ４．５〜およそｐＨ９．０）の水溶性の溶液であり、特に好ましくは弱酸から中性領域付近（およそｐＨ５．５〜およそｐＨ８．０）の水溶性の溶液である。かかる後処理方法は、大きく２つの方法、すなわち、アンモニウムイオンを含む溶液でクエンチする工程を含む方法と、アンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程を含む方法に分類することができる。
アンモニウムイオンを含む溶液でクエンチする工程を含む方法は、前述の方法で化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応容器中に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、その後、分液操作により得られた有機層を十分な水洗で行うことができる。または、塩化アンモニウム水溶液に、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応溶液を添加してクエンチし、その後、十分な水洗に付すことでも行うことができる。
ここで、「十分な水洗」とは、具体的には、有機層中のアンモニウムイオンの残留含量が、化合物（ＥＭ）に対して、少なくともおよそ１７０ｐｐｍ以下、好ましくはおよそ１１１ｐｐｍ以下、より好ましくはおよそ９１ｐｐｍ以下、なお好ましくはおよそ７２ｐｐｍ以下、さらに好ましくはおよそ５３ｐｐｍ以下、特に好ましくはおよそ３３ｐｐｍ以下になるまで水洗すること、もしくは、有機層中のアンモニウムイオンのモル比率が、化合物（ＥＭ）の酸化反応に使用する酸化触媒に対して、少なくともおよそ１４５％以下であり、好ましくはおよそ９４％以下であり、より好ましくはおよそ７８％以下であり、なお好ましくはおよそ６１％以下であり、さらに好ましくはおよそ４５％以下であり、特に好ましくはおよそ２８％以下になるまで水洗すること、又はこれらの双方を満たすようになるまで水洗することである。
また、アンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程を含む方法は、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応容器中に、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム）、クエン酸−リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、または酒石酸緩衝液を加えてクエンチし、その後、分液操作により得られた有機層を水洗することで行うことができる。または、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム）、クエン酸−リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、または酒石酸緩衝液に、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応溶液を添加してクエンチし、その後、前記のとおり有機層を水洗することでも行うことができる。この操作における水洗は、上記の塩化アンモニウム水溶液を用いた場合のような水洗の規定は特になく、１回のみの水洗だけでも十分である。かかるアンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程で使用する溶液として、好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、および／またはリン酸緩衝液である。より好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液であり、特に好ましくはリン酸緩衝液である。
このように、引き続く酸化反応の反応系中にアンモニウムイオンが極力存在しない環境を作り出すように後処理を行うことで、化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）の酸化反応を再現性良く、非常に高い転化率（反応効率）で行うことができる。
本発明において、上記の後処理方法により得られた未精製の化合物（ＥＭ）は、前記のとおり、蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、または再結晶などの精製を行わずとも、再現性良く、非常に高い転化率（反応効率）で酸化反応が進行して、化合物（ＦＫ）を生成することができる。
本発明において、上記の反応工程式２における１−アミノプロパン−２−オールを用いて得られる化合物（ＥＭ）代わりに、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて得られる化合物（Ｅ）や（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて得られる化合物（Ｅ’）についても、上記の反応工程式２と同様の方法にて行うことができる。
［医薬品への適用］
本発明における化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。本化合物（Ｐ）は、鎮静薬または麻酔薬として有用である。
本出願は、２０１３年３月４日に出願された日本出願第２０１３−０４１４９２号に基づく優先権を主張し、当該日本出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｄ））から３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））への反応
Figure 2014136730
テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中の化合物（Ｄ）（１．０ｍｍｏｌ）にビスモルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃以下で反応混合物にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．８Ｍ、１．０ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）を滴下した。０℃で反応混合物にテトラヒドロフラン０．４ｍＬ中の１−アミノプロパン−２−オール（１．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で終夜撹拌した。
実施例２：化合物（ＥＭ）の合成時の後処理方法
実施例２−１：塩化アンモニウム水溶液による後処理方法
実施例１の反応混合物におよそ１６ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルおよびおよそ１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液（２５％濃度）を加え、分液した。得られた有機層をおよそ１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後、この有機層に含まれるアンモニウムイオン含量が、化合物（ＥＭ）に対して、重量比率が１７０ｐｐｍ以下になるように、水洗を行った。得られた有機層を減圧下およそ１．０ｍＬまで濃縮した。有機層にトルエンを加えて、およそ１．０ｍＬまで減圧下濃縮した。得られたトルエン溶液を０℃まで冷却した。析出した固体をろ取後、乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（ＥＭ）を得た。なお、アンモニウムイオン含量測定手順については後記する。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 8.70-8.60 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.20-1.18 (m, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．３分および１２．８分である。
実施例２−２：リン酸二水素ナトリウムおよび／またはリン酸緩衝液による後処理方法
実施例１の反応混合物におよそ１６ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテルおよびおよそ１６ｍＬのリン酸二水素ナトリウム水溶液（２０％濃度）を加え、分液した。得られた有機層をおよそ１０ｍＬのリン酸緩衝液および２回の水洗（およそ５ｍＬ）の順で洗浄した。得られた有機層を減圧下およそ１．０ｍＬまで濃縮した。有機層にトルエンを加えて、およそ１．０ｍＬまで減圧下濃縮した。得られたトルエン溶液を０℃まで冷却した。析出した固体をろ取後、乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（ＥＭ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 8.70-8.60 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.20-1.18 (m, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．３分および１２．８分である。
実施例３：３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））から３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））への製造
Figure 2014136730
実施例３−１：酸化触媒としてＡＺＡＤＯを使用した酸化反応
３．４ｍＬの酢酸メチルおよび５．７ｍＬのトルエンの混合溶媒中の実施例１および実施例２で得られた未精製の化合物（ＥＭ）（１．０ｍｍｏｌ）に、０．４６ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００３ｍｍｏｌ）、１．９ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液（７．７ｗｔ％）および６．０ｍｇの臭化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下、反応混合物に６４０ｍｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４ｗｔ％；１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で1時間撹拌し、転化率ならびに原料の消失をＨＰＬＣで確認した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分液した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンとメタノールを加えて、共沸して、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例３−２：酸化触媒としてＡＺＡＤＯＨを使用した酸化反応
ＡＺＡＤＯの代わりに、０．４６ｍｇのＡＺＡＤＯＨ（０．００３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３−１と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例４：３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ））の合成
１−アミノプロパン−２−オールの代わりに（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて、実施例１および実施例２と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（Ｅ）を得た。
Figure 2014136730
 ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 8.66 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 14.2, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．８分である。
実施例５：化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への製造
Figure 2014136730
実施例４で製造された化合物（Ｅ）を用いて、実施例３（実施例３−１または実施例３−２）と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例６：化合物（ＦＫ）から化合物（Ｐ）への製造
Figure 2014136730
実施例３で製造された化合物（ＦＫ）に、３２ｍｇのベンゼンスルホン酸および０．４６ｍＬのメタノールを加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、１１０ｍｇのベンゼンスルホン酸および０．２ｍＬのメタノールを加えて、化合物（Ｐ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 16.0 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.42 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−１８（長さ１５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、Ｉｍｔａｋｔ）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液、Ｂ液：メタノール
Ａ液／Ｂ液＝５０／５０（０分）−３０／７０（５０分）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：１０μＬ
分析時間：５０分
上記条件で保持時間が２０．７分である。
次に、アンモニウムイオン含量測定および転化率算出方法について記載する。
試験方法１：アンモニウムイオン含量測定
下記ａの分析方法で、各標準溶液ｉ〜ｉｖを分析し、検量線を作成した。試料溶液を分析して、検量線から化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）中のアンモニウムイオン含量を測定した。標準溶液の調製法ｂおよび試料溶液の調製法ｃは以下のとおりである。
ａ）イオンクロマトグラフ分析条件
カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＩＣ−Ｃａｔｉｏｎ（５０×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．）
溶離液：２ｍｍｏｌ／Ｌ硝酸
注入量：１００μＬ
流速：１．２ｍＬ／分
オーブン：３０℃
Ｐｏｌａｌｉｔｙ：−
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：１．０秒
ｂ）標準溶液の調製
塩化アンモニウムを１００ｍｇ秤量し、精製水で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉ）。この標準溶液ｉを１ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｉ）。この標準溶液ｉｉを１０ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｉｉ）。この標準溶液ｉｉｉを１０ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｖ）。
ｃ）試料溶液の調製
化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）を２０ｍｇ秤量し、メタノールと水の混合溶液で２０ｍＬにメスアップし、この溶液を試料溶液した。
試験方法２：転化率の算出方法
Figure 2014136730
 Ａは、下記の方法によるＨＰＬＣのそれぞれの化合物のピーク面積値である。
ＡＦＫは、化合物（ＦＫ）のピーク面積値である。
ＡＥＭは、化合物（ＥＭ）のピーク面積値である。
ＡＥは、化合物（Ｅ）のピーク面積値である。
ＡＥ’は、化合物（Ｅ’）のピーク面積値である。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
カラム温度：２５℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：４０分
実施例７：転化率（反応効率）の再現性に関する検討
未精製の化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）から化合物（ＦＫ）を製造する反応で、転化率（反応効率）に再現性が得られない原因を、例えば、化合物（Ｅ）を用いて、以下の試験で明らかにした。
原因究明試験１：化合物（Ｅ）へ推定される混入物の添加実験
Figure 2014136730
原因究明試験１−１：塩化アンモニウムの添加
７．５ｍＬ酢酸メチル、１２．５ｍＬトルエン、および０．１ｍＬ水の混合溶媒中の化合物（Ｅ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（２．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、化合物（Ｅ）に対する重量比率２０００ｐｐｍ）を加えた。０℃で反応混合物に１３ｍｇの臭化カリウム（０．１１ｍｍоｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ、７．７ｗｔ％）、および０．９９ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００６５ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１．６ｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．６ｍｍоｌ、１２．３ｗｔ％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験１−２：（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの添加
塩化アンモニウム（２．０ｍｇ）の代わりに、同重量の（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（２．０ｍｇ）を用いて、原因究明試験１−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験１−３：無添加
塩化アンモニウム（２．０ｍｇ）の代わりに、塩化アンモニウムを添加せずに、原因究明試験１−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
これらの試験結果を以下の表１に記す。表１により、無添加（原因究明試験１−３）および（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールの添加（原因究明試験１−２）の場合、問題なく酸化反応が進行して、転化率が９９．９％と非常に高く、反応効率が良いことが分かった。一方で、塩化アンモニウムの添加（原因究明試験１−１）の場合、酸化反応の転化率が７８．５％であり、あまり満足できる反応効率でなかった。
Figure 2014136730
原因究明試験２：化合物（Ｅ）への塩化アンモニウム類縁体の添加実験
Figure 2014136730
原因究明試験２−１：塩化アンモニウムの添加
７．５ｍＬ酢酸メチル、１２．５ｍＬトルエン、および０．１ｍＬ水の混合溶媒中の化合物（Ｅ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（２．０ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１３ｍｇの臭化カリウム（０．１１ｍｍоｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ、７．７ｗｔ％）、および０．９９ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００６５ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１．６ｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．６ｍｍоｌ、１２．３ｗｔ％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−２：臭化アンモニウムの添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の臭化アンモニウム（３．７ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−３：酢酸アンモニウムの添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の酢酸アンモニウム（２．９ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−４：炭酸アンモニウムの添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の炭酸アンモニウム（３．６ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−５：アンモニア水溶液の添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の２８ｗｔ％アンモニア水溶液（２．３ｍＬ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−６：塩化ナトリウムの添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の塩化ナトリウム（２．２ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−７：塩酸の添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の６ｍоｌ／Ｌ塩酸（０．００６３ｍＬ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２−８：テトラブチルアンモニウムブロミドの添加
塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量のテトラブチルアンモニウムブロミド（１２．１ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２−１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
これらの試験結果を以下の表２に記す。表２により、原因究明試験２−６および２−７の場合、問題なく酸化反応が進行して、転化率がおよそ９９％以上と非常に高く、反応効率が良いことが分かり、塩化アンモニウムのクロライドイオン（塩化物イオン）が酸化反応の原因物質でないことが判明した。一方で、原因究明試験２−２、２−３、２−４、および２−５の場合、酸化反応の転化率がおよそ３０〜６０％であり、非常に反応効率が良くないことが分かり、塩化アンモニウムのアンモニウムイオンが酸化反応の原因物質であると推察された。また、原因究明試験２−８より、アンモニウムイオンと同じ陽イオンであるテトラブチルアンモニウムイオンでは、問題なく酸化反応が進行したことが分かった。したがって、酸化反応が効率良く進行しない原因物質はアンモニウムイオンであることがかなり強く推測された。
Figure 2014136730
上記の原因究明試験１および２の結果を受けて、アンモニウムイオン含量と化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率との相関に係る試験３を実施した。
試験３：アンモニウムイオン含量と転化率との相関に係る試験
上記の試験方法１によりアンモニウム含量を測定された各種ロットの化合物（Ｅ）を用いて、実施例３と同様の操作にて、化合物（ＦＫ）を製造し、その際の転化率を試験方法２により算出して、アンモニウムイオン含量と転化率との相関を確認した。各ロット間のアンモニウムイオン含量および転化率については、以下の表３のとおりである。なお、例えば、下記の試験３−１における２０ｐｐｍのアンモニウムイオン含量とは、１ｇの化合物（Ｅ）に対して、アンモニウムイオン含量が２０μｇであることを示す。
Figure 2014136730
この結果により、およそ２００ｐｐｍ以上のアンモニウムイオン含量である化合物（Ｅ）を酸化反応の原料として使用すれば、その酸化反応の転化率はバラツキがあるものとなり、酸化反応が安定していないことが分かった。一方で、およそ１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオン含量である化合物（Ｅ）を酸化反応の原料として使用すれば、その酸化反応の転化率は９８％以上であり、酸化反応が再現性良く安定していることが分かった。
この結果をグラフにすると、図１のとおりとなる。
また、この図１の結果に近似曲線（線形近似）を付したものを図２に記載した。なお、アンモニウムイオン含量と化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率には負の相関が認められるものの、近似曲線の求め方は多様であるため、図中に示す近似曲線（線形近似）はあくまで一例として解されることが好ましい。図中の近似曲線の数式は［転化率（％）＝−０．０２５８×（ＮＨ４ ＋含量（ｐｐｍ））＋１００．８７］であった。
本発明によれば、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物から、とりわけそれが未精製の化合物であったとしても、再現性良く、極めて高い転化率および／または酸化触媒効率で、化合物（ＦＫ）を製造することができる。また、この化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。したがって、本発明の製造方法は、特段の精製工程を経ず、そして再現性良く化合物（ＦＫ）を安定供給できることから、医薬品原薬である化合物（Ｐ）の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法である。

Claims (16)

  1. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
    Figure 2014136730
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜３のアルキル基、またはＣ１〜３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子またはハロゲンを表し、
    Figure 2014136730
     は、
    Figure 2014136730
     を表す。）で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
    （ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
    （ｂ）３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
    （ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
    の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行うことを特徴とする、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの製造方法。
  2. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物が未精製の化合物である請求項１記載の製造方法。
  3. 酸化反応の転化率が９８％以上である請求項１または請求項２記載の製造方法。
  4. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  5. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  6. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 洗浄が、およそｐＨ３．５〜およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる請求項４〜６のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である請求項７記載の製造方法。
  9. 酸化触媒が、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  10. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである酸化触媒を用いて、酸化反応に付して３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法であって、
    前記３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとの付加反応の後、リン酸緩衝液を用いて洗浄される工程を経由して得られた化合物であることを特徴とする、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの製造方法。
  11. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが未精製の化合物である請求項１０記載の製造方法。
  12. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
    Figure 2014136730
     （式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して製造される３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルであって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
    （ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
    （ｂ）３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
    （ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
    の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行われ製造される、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル。
  13. 以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
    （ｉ） ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールとを付加反応に付した後、リン酸緩衝液で洗浄し、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する工程；
    （ｉｉ） 工程（ｉ）で得られた３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルまたは２−アザアダマンタン−２−オールである酸化触媒を用いて酸化反応に付し、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する工程；
    （ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られた３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルと、ベンゼンスルホン酸とを反応させ、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩を製造する工程；
    により製造されることを特徴とする、３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルエステル ベンゼンスルホン酸塩。
  14. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物であって、アンモニウムイオンを含まないか、または３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル、および３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下もしくは酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンを含む、反応組成物。
  15. ３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（２−オキソ−プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの製造のための請求項１４記載の反応組成物。
  16. 酸化触媒が、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、または一般式（Ｉ−３）：
    Figure 2014136730
     （式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される化合物、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−１−オール、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン−Ｎ−オキシル、２，２，６，６−テトラメチル−１，４−ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される請求項１４または請求項１５記載の反応組成物。
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