TW201443035A - 具有優異轉化率之氧化反應 - Google Patents

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Tatsushi Murase
Daisuke Tanaka
Hideyuki Yoshiyama
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Abstract

本發明係提供一種以限定3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯之銨離子含量，將3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯藉由氧化觸媒進行氧化，而以再生性佳、高轉化率製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之方法。

Description

具有優異轉化率之氧化反應
本發明係有關將選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之群組之化合物實施氧化反應，製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之方法。
詳言之，係有關即使在使用未精製之選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之群組之化合物作為原料而進行氧化反應時，仍可以良好的重現性、高轉化率(反應效率)得到3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之新穎製造方法。
於製造醫藥品原料藥之各反應步驟，必須為以良好反應產率進行，且可得到重現性良好且高純度之化合物，並適用於工業性生產之步驟。各製造過程中之雜質雖可藉由精製步驟除去，惟，經歷該精製步驟之製造方法未必可謂為適合於工業上生產之製造方法。亦即，經歷此精製步驟之製造方法，在作業上通常會變繁雜，作業效率亦會降低。再者，越是經過精製步驟，越有醫藥品原料藥之總產率降低之虞。因此，期待確立在製造醫藥品原料藥時，除了極力減少精製步驟，更如上所述以良好反應產率進行，而能得到重現性良好且高純度之化合物的適用於工業性生產之製造方法。
3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯 苯磺酸鹽為具有鎮靜作用及麻醉作用之化合物。
於揭示該製造方法之專利文獻1中，記載一種將藉由再結晶精製之3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯實施戴斯-馬丁(Dess-Martin periodinane)氧化或TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基)氧化，以製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之方法。
此處所使用之戴斯-馬丁氧化或TEMPO氧化，係將2級醇化合物轉換成酮化合物之方法早已為人所 熟知者(參照非專利文獻1至4)。惟，戴斯-馬丁氧化在溫和條件下雖可使2級醇化合物氧化，但已知試藥本身具有潛在性之爆炸性，難謂適用於工業上生產水準之製造。又，TEMPO氧化雖可在溫和條件下實施，即使在工業上生產水準之製造，亦為一般可使用之氧化反應，惟，在另一方面，若將具有芳環之化合物實施TEMPO氧化，則會發生所謂芳香環氯化之副反應的問題點而受到批評，故在TEMPO氧化係有作為目的化合物之產率降低之虞(參照非專利文獻5)。
如此地，於製造為3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯苯磺酸鹽的合成中間物之3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯時，將其原料化合物之3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯安全且效率佳地進行氧化之適用於工業上生產之方法仍屬未知。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/032692號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)第128卷、8412-8413頁、2006 年
[非專利文獻2]美國化學學會期刊(Journal of the American Chemical Society)第133卷、6497-6500頁、2011年
[非專利文獻3]化學暨藥學公報(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)第59卷、1570-1573頁、2011年
[非專利文獻4]合成(Synthesis)第20卷、3545-3555頁、2010年
[非專利文獻5]有機化學期刊(Journal of Organic Chemistry)第64卷、2564-2566頁、1999年
本發明人等為了以安全且效率佳地得到具有鎮靜作用及麻醉作用之3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯 苯磺酸鹽(以下，亦簡稱為化合物(P))的合成中間物即3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(以下，亦簡稱為化合物(FK))，對於3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(以下，亦簡稱為化合物(EM))之氧化方法，使用各種氧化觸媒，研究安全性或反應效率，結果，發現與TEMPO相同地使用屬於N-氧基氧化觸媒之AZADO(2-氮雜金剛烷-N-氧基)，可得到良好的結果。然而，在反覆進行複數次以AZADO進行氧化反應時，了解到在該氧 化方法中，係有所謂「儘管以相同條件進行反應，但不知何種的理由而無法得到轉化率(反應效率)重現性」之問題。
亦即，本發明之課題在於查明於使用AZADO之氧化反應無法得到轉化率(反應效率)重現性之理由，並確立可以高轉化率(反應效率)、良好的重現性製造化合物(FK)且亦可安全且效率佳地適用於工業上生產的化合物(EM)之氧化方法。
本發明人等為了解決上述之課題，對於在使用AZADO之氧化反應中轉化率(反應效率)無法得到重現性之問題的原因進行深入研究，結果發現混入反應系中之極少數銨離子會阻害氧化反應。因此，經由更進一步的研究發現，若使存在於反應系中之銨離子之量為一定量以下，則可進行良好的重現性、轉化率(反應效率)優越之氧化反應，及以，該銨離子量之限定不僅適用於AZADO，亦適用於所有使用AZADO類似物之氧化反應，或者亦可進一步推廣到包含TEMPO等之N-氧基氧化觸媒，遂完成本發明。
亦即，本發明係有關
[1]一種化合物(FK)之製造方法，其特徵為：將選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(EM))、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(以下，亦簡稱為化合物(E))及3-[(S)-7-溴-2-((S)- 2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(以下，亦簡稱為化合物(E’))所成之群組之化合物藉由至少一種選自由下述通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物 (式中，R1、R2及R5係各自獨立地表示氫原子、鹵素、羥基、C1至3之烷基或C1至3之烷氧基，R3表示氫原子或鹵素，XR4表示N-O．、N-OH、或N+=O)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成之群組之氧化觸媒實施氧化反應，而製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))之方法，前述氧化反應係在至少符合下述(a)至(c)中之一種條件之反應系中進行：(a)不存在銨離子；(b)相對於從選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之組群實施上述氧化反應之化合物，存在重量比率 170ppm以下之銨離子；(c)相對於氧化觸媒，存在莫耳比率145%以下之銨離子。
[2]如前述[1]所述之製造方法，其中，選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之群組的化合物為未精製之化合物。
[3]如前述[1]或[2]所述之製造方法，其中，氧化反應之轉化率在98%以上。
[4]如前述[1]至[3]中任一項所述之製造方法，其中，化合物(EM)係在3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(以下，亦簡稱為化合物(D))與1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得。
[5]如前述[1]至[3]中任一項所述之製造方法，其中，化合物(E)係在化合物(D)與(R)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得。
[6]如前述[1]至[3]中任一項所述之製造方法，其中，化合物(E’)係在化合物(D)與(S)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得。
[7]如前述[4]至[6]中任一項所述之製造方法，其中，洗淨係藉由pH約3.5至pH約10.5之水溶性溶液進行。
[8]如前述[7]所述之製造方法，其中，水溶性溶液為氯化銨水溶液、磷酸一氫鈉水溶液、磷酸二氫鈉水溶液及/或磷酸緩衝液。
[9]如前述[1]至[8]中任一項所述之製造方法，其中，氧化觸媒為2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇。
[10]一種化合物(FK)之製造方法，其係使用為2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇之氧化觸媒，將化合物(E)實施氧化反應，以製造化合物(FK)之方法；前述化合物(E)係在化合物(D)與(R)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由使用磷酸緩衝液洗淨之步驟而得之化合物。
[11]如前述[10]所述之製造方法，其中，化合物(E)為未精製之化合物。
[12]一種化合物(FK)，其係將選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之群組之化合物藉由至少一種選自由下述通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物 (式中，所有符號表示與前述[1]所述之符號相同的意義)2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成之群組之氧化觸媒實施氧化反應所製造之化合物(FK)，上述氧化反應係在至少符合下述(a)至(c)中之一種條件之反應系中進行：(a)不存在銨離子；(b)相對於從選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之組群實施上述氧化反應之化合物存在重量比率 170ppm以下之銨離子；(c)相對於氧化觸媒，存在莫耳比率145%以下之銨離子。
[13]如前述[12]所述之化合物(FK)，其中，選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成群組之化合物為未精製之化合物。
[14]如前述[12]或[13]所述之化合物(FK)，其中，氧化反應之轉化率在98%以上。
[15]如前述[12]至[14]中任一項所述之化合物(FK)，其中，化合物(EM)為在化合物(D)與1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後藉由洗淨而得。
[16]如前述[12]至[14]中任一項所述之化合物(FK)，其中，化合物(E)為在化合物(D)與(R)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後藉由洗淨而得。
[17]如前述[12]至[14]中任一項所述之化合物(FK)，其中，化合物(E’)為在化合物(D)與(S)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後藉由洗淨而得。
[18]如前述[15]至[17]中任一項所述之化合物(FK)，其中，洗淨為藉由pH約3.5至pH約10.5之水溶性溶液進行。
[19]如前述[18]所述之化合物(FK)，其中，水溶性溶液為氯化銨水溶液、磷酸一氫鈉水溶液、磷酸二氫鈉水溶液及/或磷酸緩衝液。
[20]如前述[12]至[19]中任一項所述之化合物(FK)，其中，氧化觸媒為2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇。
[21]一種化合物(P)，其係經由以下步驟(i)至(iii)製造： (i)將化合物(D)與(R)-1-胺基丙烷-2-醇實施加成反應後，以磷酸緩衝液洗淨，製造化合物(E)之步驟；(ii)將於步驟(i)所得之化合物(E)使用為2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇之氧化觸媒實施氧化反應，製造化合物(FK)之步驟；(iii)將於步驟(ii)所得之化合物(FK)與苯磺酸進行反應，製造化合物(P)之步驟
[22]如前述[21]所述之化合物(P)，其中，化合物(E)為未精製之化合物。
[23]一種反應組成物，其係含有選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之群組之化合物、氧化劑、氧化觸媒及溶劑之反應組成物，為不含銨離子，或包含相對於從選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之組群實施氧化反應的化合物，存在重量比率170ppm以下之銨離子，或相對於氧化觸媒為莫耳比率145%以下之銨離子。
[24]如上述[23]所述之反應組成物，其中，該組成物係用於製造化合物(FK)。
[25]如上述[23]或上述[24]所述之反應組成物，其中，氧化觸媒為選自由通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物： (式中，所有符號表示與上述[1]所述之符號相同的意義)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成群組等。
根據本發明，從選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成之群組之化合物，尤其是即使為未精製之化合物，仍可以極高的轉化率及/或氧化觸媒效率製造重現性良好之化合物(FK)。亦即，將限定銨離子殘留量之化合物(EM)作為起始原料，使用為氧化觸媒之TEMPO及後述之2-氮雜金剛烷-N-氧基(以下，亦簡稱為AZADO)或其類似物實施氧化反應，可重現性及效率佳地製造化合物(FK)。又，該化合物(FK)為具有鎮靜作用及麻醉作用之化合物(P)之重要合成中間物。因此，本發明之製造方法即使不經過特別之精製步驟，亦可安全且安定地供給重現性良好之化合物(FK)，故從作為醫藥品原料藥之化合物(P)之工業生產性觀點來看，為極有用之製造方法。
第1圖為使本發明之銨離子含量及從化合物(E)轉化為化合物(FK)之轉化率經過作圖之圖。
第2圖為對第1圖之圖表賦予近似曲線(近似線形)之圖。
以下，詳細說明本發明。
於本發明中，「3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯 苯磺酸鹽(化合物(P))」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明中，「3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明，「3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(EM))」為具有以下所示構造之化合物： 為後述化合物(E)及化合物(E’)任意比例之混合物。
於本發明中，「3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(E))」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明，「3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(E’))」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明中，「3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(D))」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明中，「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
於本發明中，「C1至3之烷基」為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
於本發明中，「C1至3之烷氧基」為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
於本發明中，通式(I-1)表示之化合物包含例如：AZADO(亦稱為2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基(2-azatricyclo[3.3.1.13,7]deca-2-yloxidanyl))： 2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為AZADO陽離子)： 2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為AZADOH)： 1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為Me-AZADO)： 1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為1-甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為Me-AZADO陽離子)： 1-甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為Me-AZADOH)： 5-羥基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(5-羥基-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為5-OH-1-Me-AZADO)： 5-羥基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為5-羥基-1-甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為5-OH-1-Me-AZADO陽離子)： 5-羥基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2,5-二醇)(以下，亦簡稱為5-OH-1-Me-AZADOH。)： 5-甲氧基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(5-甲氧基-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為5-MeO-1-Me-AZADO)： 5-甲氧基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為5-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為5-MeO-1-Me-AZADO陽離子)： 5-甲氧基-1-甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為5-甲氧基-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為5-MeO-1-Me-AZADOH)： 5-氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(5-氟-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為5-F-1-Me-AZADO)： 5-氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為5-氟-1-甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為5-F-1-Me-AZADO陽離子)： 5-氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為5-氟-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為5-F-1-Me-AZADOH)： 1-氟-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(1-氟-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為1-F-AZADO)： 1-氟-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為1-氟-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為1-F-AZADO陽離子)： 1-氟-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為1-氟-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為1-F-AZADOH)： 5-氟-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(5-氟-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為5-F-AZADO)： 5-氟-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為5-氟-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為5-F-AZADO陽離子)： 5-氟-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為5-氟-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為5-F-AZADOH)： 5,7-二氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(5,7-二氟-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡 稱為5,7-diF-1-Me-AZADO)： 5,7-二氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為5,7-二氟-1-甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為5,7-diF-1-Me-AZADO陽離子)： 5,7-二氟-1-甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為5,7-二氟-1-甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為5,7-diF-1-Me-AZADOH)： 1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(亦稱為(1,3-二甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧自由基)(以下，亦簡稱為1,3-diMe-AZADO)： 1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為1,3-二甲基-2-側氧基-2-氮鎓雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)(以下，亦簡稱為1,3-diMe-AZADO陽離子)： 或1,3-二甲基-2-氮雜金剛烷-2-醇(亦稱為1,3-二甲基-2-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下，亦簡稱為1,3-diMe-AZADOH)： 等。
於本發明，通式(I-2)表示之化合物，係包含：9-氮雜-降金剛烷基-N-氧基(亦稱為八氫-2,5-環亞胺基並環戊二烯-7-基氧自由基)(以下，亦簡稱為Nor-AZADO)： 9-氮雜-降金剛烷基-N-側氧基銨陽離子(亦稱為7-側氧基八氫-2,5-環亞胺基並環戊二烯鎓)(以下，亦簡稱為Nor-AZADO陽離子)： 或9-氮雜-降金剛烷基-9-醇(亦稱為八氫-2,5-環亞胺基並環戊二烯-7-醇)(以下，亦簡稱為Nor-AZADOH)：
於本發明，通式(I-3)表示之化合物包含9-氮雜二環-[3.3.1]壬烷-N-氧基(亦稱為9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基氧自由基)(以下，亦簡稱為ABNO)： 9-氮雜二環-[3.3.1]壬烷-N-側氧基銨陽離子(亦稱為9-側氧基-9-氮鎓雜二環[3.3.1]壬烷)(以下，亦簡稱為ABNO陽離子)： 或9-氮雜二環-[3.3.1]壬烷-9-醇(亦稱為9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-醇)(以下，亦簡稱為ABNOH)：
於本發明，「2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明，「2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明，「4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基」為具有以下所示構造之化合物：
於本發明，「2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇」為具有以下所示構造之化合物：表示之構造之化合物。
於本發明，「AZADO類似物」為以通式(I-1)、通式(I-2)及通式(I-3)表示之化合物、該等之鹽及該等之溶劑合物。
於本發明，「氧化觸媒」為N-氧基氧化觸媒，例如前述之AZADO類似物，以及2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物等，該等氧化觸媒為從醇化合物合成酮化合物之氧化反應時所使用之試藥。
於本發明，「重量比率」為某一物質重量對於作為基準之物質重量之比例(比率)。例如『相對於化合物(EM)，存在重量比率170ppm以下之銨離子』，意指『相對於化合物(EM)1g，存在170μg以下之銨離子』。
於本發明，「莫耳比率」意指某一物質之莫耳數對於作為基準之物質的莫耳數之比例(比率)。例如，『相對於氧化觸媒，存在莫耳比率145%以下之銨離子』，意指『相對於氧化觸媒1莫耳，存在1.45莫耳以下之銨離子』。
於本發明中，「未精製」意指：不藉由如下之方法精製：為了精製藉由加成反應等之有機反應所得之化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)，亦即，為了除去雜質(例如有機物(例如，目的化合物以外之有機化合物(副產物)、使用於反應而殘存之起始原料之有機化合物或有機試藥等)、無機物(例如氯化鈉、氯化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)及無機離子(例如鈉離子、鉀離子、鋰離子及銨離子等陽離子，或氯化物離子及溴化物離子等之陰離子等))，而藉由一般之精製方法，例如在減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高速液相層析、薄層層析、離子交換樹脂、清除樹脂(scavenger resin))、管柱層析或再結晶等不僅雜質之有機物的精製，還有以除去無機物或無機離子為目的之脫鹽處理等方法來進行精製。
於本發明中，「轉化率」為將某一物質投入化學化應時，以原本物質(原料)之莫耳數為基準，以百分率表示原本物質(原料)中有多少轉換為其他物質者。例如，『轉化率為98%之製造方法』意指『原料所使用之物質中，相當於莫耳數的98%之物質轉換為其他物質之製造方法』，換言之，『原料所使用之物質中，相當於莫耳數的 2%之物質殘存之製造方法』。
於本發明，「磷酸緩衝液」為磷酸二氫鈉水溶液及磷酸一氫鈉水溶液之任意混合比之混合溶液，該溶液之pH值為約5.8至8.0。
於本發明，「氧化劑」為例如：次氯酸鈉(NaOCl)、亞氯酸鈉(NaClO2)、亞溴酸鈉(NaBrO2)、次氯酸鈣(Ca(OCl)2)、Oxone(註冊商標)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、氧碘苯(PhI=O)、苯基碘二乙酸酯(PhI(OAc)2)、過碘酸(H5IO6)、鐵氰化鉀(K3[Fe(CN)6])、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)等。
於本發明，「含有選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成群組之化合物、氧化劑、氧化觸媒以及溶劑之反應組成物」中之「溶劑」，亦即，氧化反應所使用之「溶劑」為有機溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲亞碸、丙酮或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)或該等有機溶劑與水之混合溶劑等。
於本發明，「反應組成物」為存在於化學反應反應系中之有機物及無機物之集合。若舉氧化反應為例，則該氧化反應之反應組成物除了起始原料、反應試藥(例如氧化劑等)、反應觸媒(例如氧化觸媒等)、溶劑等之 外，亦可包含例如：無機鹽(例如氯化銨、溴化銨、乙酸銨、碳酸銨、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉等)、無機離子(例如銨離子、氯化物離子、溴化物離子、乙酸離子、碳酸離子、磷酸離子、鈉離子等)等。
於本發明，R1較佳為氫、氟及甲基，更佳為氫及甲基，尤佳為氫。
於本發明，R2較佳為氫、氟、羥基及甲氧基，更佳為氫。
於本發明，R3較佳為氫及氟，更佳為氫。
於本發明，R5較佳為氫及甲基，更佳為氫。
於本發明，X較佳為氮(N)及銨陽離子(N+)，更佳為氮。
於本發明，R4較佳為氧自由基(O．)、羥基(OH)及氧(O)，更佳為氧自由基及羥基，尤佳為羥基。
於本發明， 為單鍵及雙鍵，較佳為單鍵。
於本發明，XR4較佳為N-O．及N-OH，更佳為N-OH。
於本發明，通式(I-1)較佳為AZADO、AZADO 陽離子、AZADOH、Me-AZADO、Me-AZADO陽離子、Me-AZADOH、5-OH-1-Me-AZADO、5-OH-1-Me-AZADO陽離子、5-OH-1-Me-AZADOH、5-MeO-1-Me-AZADO、5-MeO-1-Me-AZADO陽離子、5-MeO-1-Me-AZADOH、5-F-1-Me-AZADO、5-F-1-Me-AZADO陽離子、5-F-1-Me-AZADOH、1-F-AZADO、1-F-AZADO陽離子、1-F-AZADOH、5-F-AZADO、5-F-AZADO陽離子、5-F-AZADOH、5,7-diF-1-Me-AZADO、5,7-diF-1-Me-AZADO陽離子、5,7-diF-1-Me-AZADOH、1,3-diMe-AZADO、1,3-diMe-AZADO陽離子及1,3-diMe-AZADOH，更佳為AZADO、AZADO陽離子、AZADOH、Me-AZADO、Me-AZADO陽離子及Me-AZADOH，又更佳為AZADO、AZADO陽離子及AZADOH，又再更佳為AZADO及AZADOH，尤佳為AZADOH。
於本發明，通式(I-2)較佳為Nor-AZADO、Nor-AZADO陽離子及Nor-AZADOH，更佳為Nor-AZADO。
於本發明，通式(I-3)較佳為ABNO、ABNO陽離子及ABNOH，更佳為ABNO。
於本發明，氧化觸媒較佳為AZADO、AZADO陽離子、AZADOH、Me-AZADO、Me-AZADO陽離子、Me-AZADOH、5-OH-1-Me-AZADO、5-OH-1-Me-AZADO陽離子、5-OH-1-Me-AZADOH、5-MeO-1-Me-AZADO、5-MeO-1-Me-AZADO陽離子、5-MeO-1-Me-AZADOH、5-F-1-Me-AZADO、5-F-1-Me-AZADO陽離子、5-F-1-Me-AZADOH、1-F-AZADO、1-F-AZADO陽離子、1-F-AZADOH、5-F-AZADO、 5-F-AZADO陽離子、5-F-AZADOH、5,7-diF-1-Me-AZADO、5,7-diF-1-Me-AZADO陽離子、5,7-diF-1-Me-AZADOH、1,3-diMe-AZADO、1,3-diMe-AZADO陽離子、1,3-diMe-AZADOH、Nor-AZADO、Nor-AZADO陽離子、Nor-AZADOH、ABNO、ABNO陽離子及ABNOH，更佳為AZADO、AZADO陽離子、AZADOH、Me-AZADO、Me-AZADO陽離子、Me-AZADOH、Nor-AZADO及ABNO，又較佳為AZADO、AZADO陽離子及AZADOH，又更佳為AZADO及AZADOH，尤佳為AZADOH。
於本發明，轉化率較佳為在98%以上，更佳為在98.5%以上，又較佳為在99%以上，又更佳為在99.5%以上，尤佳為100%。
於本發明，為了得到上述較佳範圍之轉化率，可於氧化反應之反應系中，使對於化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)各個化合物之銨離子重量比率在一定量以下，或使對於氧化觸媒之銨離子莫耳比率在一定量以下，或滿足這兩者之條件。
對於化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)各個化合物之銨離子重量比率，係至少在約170ppm以下，較佳為在約111ppm以下，更佳為在約91ppm以下，又較佳為在約72ppm以下，又更佳為在約53ppm以下，尤佳為在約33ppm以下。
對於氧化觸媒之銨離子莫耳比率，係至少在約145%以下，較佳為在約94%以下，更佳為在約78% 以下，又較佳為在約61%以下，又更佳為在約45%以下，尤佳為在約28%以下。
藉由使對於化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)各個化合物之銨離子之重量比率為上述者、或使對於氧化觸媒之銨離子之莫耳比率為上述者、或是滿足這兩者，則可以上述較佳之轉化率從化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)各個化合物得到化合物(FK)。
於本發明，作為氧化反應所使用之化合物(EM)，較佳為使化合物(D)與1-胺基丙烷-2-醇進行加成反應後，藉由洗淨而得者。
於本發明，作為氧化反應所使用之化合物(E)，較佳為將化合物(D)與(R)-1-胺基丙烷-2-醇進行加成反應後，藉由洗淨而得者。
於本發明，作為氧化反應所使用之化合物(E’)，較佳為將化合物(D)與(S)-1-胺基丙烷-2-醇進行加成反應後，藉由洗淨而得者。
於本發明，「將化合物(D)與1-胺基丙烷-2-醇、(R)-1-胺基丙烷-2-醇或(S)-1-胺基丙烷-2-醇進行加成反應後，藉由洗淨而得」中之「洗淨」，表示使用弱酸至弱鹼性區域附近(約pH 3.5至約pH 10.5，較佳約pH 4.5至約pH 9.0)，尤佳為從弱酸至中性區域附近(約pH 5.5至約pH 8.0)之某種具緩衝作用的溶液，進行加成反應的後處理操作。用於洗淨之溶液為水溶性溶液，可列舉例如：氯化銨水溶液(約pH 4.5至約pH 6.0)、磷酸一氫鈉水溶液(約pH 9.5)、 磷酸二氫鈉水溶液(約pH 3.8至約pH 4.5)、磷酸緩衝液(約pH 5.8至約pH 8.0)、磷酸鉀緩衝液(約pH 10.0)、磷酸緩衝食鹽水(約pH 7.4)、乙酸緩衝液(乙酸+乙酸鈉；約pH 3.6至約pH 5.6)、檸檬酸緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉；約pH 3.0至約pH 6.2)、檸檬酸-磷酸緩衝液(約pH 2.6至約pH 7.0)、硼酸緩衝液(約pH 8.0至約pH 10.3)或酒石酸緩衝液(約pH 2.9至約pH 4.2)等。
於本發明，洗淨方法較佳為以氯化銨水溶液、磷酸二氫鈉水溶液、磷酸一氫鈉水溶液及磷酸緩衝液(磷酸二氫鈉水溶液及磷酸一氫鈉水溶液之任意混合比之混合溶液)洗淨之方法，更佳為以磷酸二氫鈉水溶液、磷酸一氫鈉水溶液及磷酸緩衝液洗淨之方法，又較佳為以磷酸二氫鈉水溶液及磷酸緩衝液洗淨之方法，尤佳為以磷酸緩衝液洗淨之方法。
於本發明，若無特別說明，即是以本案所屬技術領域中具有通常知識者明瞭之方式，以符號： 表示鍵結於紙面背面側(亦即α-配置)，以符號 表示鍵結於紙面正面側(亦即β配置)，符號 表示為α-配置或β-配置，符號 表示為α-配置與β-配置之任意比例之混合物。
[鹽]
通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基及2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇係可以公知之方法轉換為鹽。
鹽較佳為藥學上容許之鹽。
鹽較佳為水溶性鹽。
鹽可列舉例如酸加成鹽等。
酸加成鹽可列舉例如：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、四氟硼酸鹽、過氯酸鹽、銻酸鹽、六氟磷酸鹽之無機酸鹽，或如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽或葡糖酸鹽之有機酸鹽。
於本發明，酸加成鹽較佳為無機酸鹽、乙酸鹽，更佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、四氟硼酸鹽、過氯酸鹽、銻酸鹽、六氟磷酸鹽、乙酸鹽，尤佳為鹽酸鹽、硝酸鹽、四氟硼酸鹽及乙酸鹽。
[溶劑合物]
通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基 -2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇及該等之鹽可以公知之方法轉換為溶劑合物。溶劑合物較佳為無毒性且為水溶性者。適當之溶劑合物可列舉例如水或醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑合物。
另，構成本發明之化合物(D)、化合物(EM)、化合物(E)、化合物(E’)、化合物(FK)、化合物(P)、通式(I-1)、通式(I-2)及通式(I-3)之各原子，亦可經其同位素(例如2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O等)等取代。
以下，說明本發明之製造方法。首先，下述之反應步驟式1表示從本發明之化合物(EM)製造化合物(FK)之方法。
化合物(EM)係可藉由使用公知之方法，例如以下反應步驟式2表示之方法、以該等為基準之方法、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法或國際公開第2000/069836中記載之方法而容易的製造。
又，化合物(EM)可使用作為鹽。
此種鹽可使用藥學上容許之鹽，例如使用酸加成鹽等。
酸加成鹽可使用例如上述[鹽]一段中記載作為酸加成鹽者。
於反應步驟式1使用之化合物(EM)及其鹽亦可使用作為溶劑合物。
溶劑合物可列舉例如水或醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑合物。
於從反應步驟式1中記載之化合物(EM)製造化合物(FK)之氧化反應，化合物(EM)使用未精製者係屬新穎用法。另外，作為於從化合物(EM)製造化合物(FK)之氧化反應時使用之氧化觸媒，使用AZADO類似物係屬新穎用法。藉由該反應所得之化合物(FK)，可例如藉由下述方式製造：使用可為未精製之化合物(EM)，在有機溶劑(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲亞碸、丙酮或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)或在該等有機溶劑與水之混合溶劑中，在鹼(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氫氧化鉀或將該等鹼適當混合之鹼等)或該等鹼之水溶液存在下或不存在下，在無機鹽(例如溴化鈉、溴化鉀、氯化鉀、氯化銅、溴化銅、丁基溴化銨、丁基氯化銨、亞硝酸鈉、乙酸鈉或將該等無機鹽適當混合之無機鹽等)存在下或非存在下、在氧化劑(例如次氯酸鈉(NaOCl)、亞氯酸鈉(NaClO2)、亞溴酸鈉(NaBrO2)、次氯酸鈣(Ca(OCl)2)、Oxone(註冊商標)、間氯過 苯甲酸(MCPBA)、氧碘苯(PhI=O)、苯基碘二乙酸酯(PhI(OAc)2)、過碘酸(H5IO6)、鐵氰化鉀(K3[Fe(CN)6])、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)或將該等氧化劑適當混合之氧化劑等)及前述之氧化觸媒(例如AZADO類似物(例如AZADO、Me-AZADO、AZADOH、Nor-AZADO、ABNO或將該等氧化觸媒適當混合之氧化觸媒等)等)存在下，以約-20℃至50℃之溫度進行反應而製造。
又，作為製造化合物(FK)之另一方法，例如亦可使用可為未精製之化合物(EM)，在有機溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲亞碸、丙酮、乙酸或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)或該等有機溶劑與水之混合溶劑中，在鹼(例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、氫氧化鉀或將該等鹼適當混合之鹼等)或該等鹼之水溶液存在下或不存在下，在無機鹽(例如溴化鈉、溴化鉀、氯化鉀、氯化銅、溴化銅、丁基溴化銨、丁基氯化銨或將該等無機鹽適當混合之無機鹽等)存在下或非存在下，在前述之氧化觸媒(例如AZADO類似物(例如AZADO、Me-AZADO、AZADOH、Nor-AZADO、ABNO或將該等氧化觸媒適當混合之氧化觸媒等)等)存在下，於約0℃至80℃之溫度進行空氣(氧)氧化反應之製法。
另外，製造化合物(FK)之另一方法為使用化合物(E)或化合物(E’)取代化合物(EM)，並實施上述氧化反應之製法。
於本發明中實施氧化反應之化合物較佳為 化合物(E)或化合物(E’)，更佳為化合物(E)。
化合物(EM)可以例如以下之反應步驟式2表示之方法製造。
於反應步驟式2，從化合物(D)製造化合物(EM)之反應為公知之方法。另一方面，就該反應所得之化合物(EM)而言，該化合物若為未精製，在進一步實施下一步驟之氧化反應(上述之反應步驟式1)時，係全然不知以非常高的轉化率(反應效率)製造化合物(FK)所用之上述反應步驟式2之後處理方法。
化合物(EM)例如可藉由下述方式製造：使用化合物(D)，在有機溶劑(例如四氫呋喃(THF)、二乙醚、第三丁基甲醚(t-BuOMe)、二烷、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)、乙腈、甲苯、乙基苯、二甘二甲醚(diglyme)、庚烷、己烷、環己烷或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，在鹼(例如二異丙基醯胺鋰(LDA，lithium diisopropylamide)、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LiN(TMS)2，lithium bis(trimethylsilyl)amide)、雙(三甲基矽基)醯胺鈉 (NaN(TMS)2，(sodium bis(trimethylsilyl)amide)、雙(三甲基矽基)醯胺鉀(KN(TMS)2)、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰或將該等之鹼適當混合之鹼等)存在下、在無機鹽(例如氯化鋰、溴化鋰、氯化鋅、二乙酸鈀(Pd(OAc)2)或將該等無機鹽適當混合之無機鹽等)存在下或不存在下、在活化試藥(例如三氟甲磺酸酐((CF3SO2)2O)，氯磷酸二乙酯((EtO)2P(O)Cl)、三氯矽烷(TMSCl)、磷醯氯(P(O)Cl3)、雙嗎啉基磷醯氯(BMPC)： 或將該等活化試藥適當混合之試藥等)存在下，添加1-胺基丙烷-2-醇，於約-80℃至50℃之溫度進行反應而製造。
於反應步驟式2，從化合物(D)製造化合物(EM)之反應之後處理方法為本發明之特徵。相關之後處理方法較佳為以在從弱酸至弱鹼性區域附近(約pH 3.5至約pH 10.5)之水溶性溶液進行。更佳為從弱酸至弱鹼性區域附近(約pH 4.5至約pH 9.0)之水溶性溶液，尤佳為從弱酸至中性區域附近(約pH 5.5至約pH 8.0)之水溶性溶液。相關之後處理方法可分為2大類，亦即，包括以含有銨離子之溶液進行急冷(quench)步驟之方法、及包括以未含銨離子之溶液進行急冷步驟之方法。
包括以含有銨離子之溶液進行急冷步驟之方法，可為在以上述方法進行從化合物(D)製造化合物(EM)反應之反應容器中加入氯化銨水溶液並急冷，之後將藉由分液操作所得之有機層進行充分水洗。又，亦可於氯化銨水溶液中添加已進行從化合物(D)製造化合物(EM)反應之反應溶液並急冷，之後實施充分水洗。
此處，「充分水洗」具體而言，為進行水洗至有機層中銨離子之殘留含量，係對於化合物(EM)至少在約170ppm以下，較佳為在約111ppm以下，更佳為在約91ppm以下，又較佳為在約72ppm以下，又更佳為在約53ppm以下，尤佳為在約33ppm以下，或是進行水洗至有機層中銨離子之莫耳比率對於化合物(EM)之氧化反應所使用之氧化觸媒，係至少在約145%以下，較佳為在約94%以下，更佳為在約78%以下，又較佳為在約61%以下，又更佳為在約45%以下，尤佳為在約28%以下，或是進行水洗至滿足這兩者。
又，包括以未含銨離子之溶液進行急冷步驟之方法，可以係在進行從化合物(D)製造化合物(EM)反應之反應容器中，加入磷酸二氫鈉水溶液、磷酸一氫鈉水溶液、磷酸緩衝液、磷酸鉀緩衝液、磷酸緩衝食鹽水、乙酸緩衝液(乙酸+乙酸鈉)、檸檬酸緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉)、檸檬酸-磷酸緩衝液、硼酸緩衝液或酒石酸緩衝液並急冷，之後將藉由分液操作所得之有機層水洗而進行。或是以在磷酸二氫鈉水溶液、磷酸一氫鈉水溶液、磷酸緩衝 液、磷酸鉀緩衝液、磷酸緩衝食鹽水、乙酸緩衝液(乙酸+乙酸鈉)、檸檬酸緩衝液(檸檬酸+檸檬酸鈉)、檸檬酸-磷酸緩衝液、硼酸緩衝液或酒石酸緩衝液中，添加進行從化合物(D)製造化合物(EM)反應之反應溶液並急冷，之後亦如前述方式水洗有機層而進行。於該操作中之水洗並無如使用上述氯化銨水溶液時水洗之規定，僅進行1次之水洗即為充分。作為該使用未含有相關銨離子之溶液進行急冷的步驟中所使用之溶液，較佳為磷酸二氫鈉水溶液、磷酸一氫鈉水溶液及/或磷酸緩衝液。更佳為磷酸二氫鈉水溶液及/或磷酸緩衝液，尤佳為磷酸緩衝液。
如所述，藉由在接著的氧化反應之反應系中進行後處理，極力作成銨離子不存在之環境，可以良好的重現性、非常高之轉化率(反應效率)進行從化合物(EM)至化合物(FK)之氧化反應。
於本發明，藉由上述後處理方法所得之未精製之化合物(EM)係如上所述，即使未進行蒸餾、矽膠層析或再結晶等精製，亦可以良好的重現性、非常高之轉化率(反應效率)進行氧化反應，生成化合物(FK)。
於本發明，對使用(R)-1-胺基丙烷-2-醇所得之化合物(E)或使用(S)-1-胺基丙烷-2-醇所得之化合物(E’)取代上述反應步驟式2中使用1-胺基丙烷-2-醇所得之化合物(EM)，亦可以與上述反應步驟式2相同之方法進行。
[醫藥品之適用]
本發明之化合物(FK)為具有鎮靜作用及麻醉作用之化 合物(P)的重要合成中間物。本化合物(P)係有用於作為鎮靜藥或麻醉藥。
本案以於2013年3月4日提出申請之日本專利申請第2013-041492號為基礎而主張優先權，並援用該日本專利申請案中記載之全部記載內容。
又，於本說明書中所明白指示引用之所有專利文獻及非專利文獻或参考文獻之內容，係於此引用以作為本說明書之一部分。
[實施例]
以下，根據實施例詳細敍述本發明作，惟，本發明不只限於該等例。
經由層析分離處及TLC中表示之括弧內的溶劑，係表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比率表示體積比。
NMR處表示之括弧內之溶劑，係表示測定時使用之溶劑。
本說明書中使用之化合物名稱，通常係使用以IUPAC之規則為基準而進行命名之電腦程式「ACD/Name」(註冊商標)，或是以IUPAC命名法為基準命名者。
實施例1：從3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(D))到3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(EM))之反應
在四氫呋喃1.0mL中之化合物(D)(1.0mmol)中加入雙嗎啉基磷醯氯(BMPC)(1.2mmol)。於0℃以下，在反應混合物中滴下二異丙基醯胺鋰之四氫呋喃溶液(1.8M、1.0mmol、0.56mL)。於0℃，在反應混合物中滴下四氫呋喃0.4mL中之1-胺基丙烷-2-醇(1.3mmol)溶液。將反應混合物於0℃攪拌整晚。
實施例2：化合物(EM)合成時之後處理方法
實施例2-1：藉由氯化銨水溶液之後處理方法
於實施例1之反應混合物中加入約16mL之第三丁基甲醚及約10mL之氯化銨水溶液(25%濃度)，並分液。將所得之有機層以約10mL之氯化銨水溶液洗淨，之後以使該有機層中含有之銨離子含量對於化合物(EM)，重量比率成為在170ppm以下之方式進行水洗。將所得之有機層在減壓下濃縮至約1.0mL。於有機層中加入甲苯，於減壓下濃縮至約1.0mL。將所得之甲苯溶液冷卻至0℃。濾取析出之固體後乾燥，藉此得到具有以下物性之化合物(EM)。又，測定銨離子含量之程序於後敍述。
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.70-8.60(m,1H),7.88-7.82(m,1H), 7.81-7.75(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.10(m,1H),5.71-5.65(m,1H),5.20-4.70(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.71(S,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33-3.14(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.20-1.18(m,3H)。
HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘以上述條件之保持時間為12.3分鐘及12.8分鐘。
實施例2-2：藉由磷酸二氫鈉及/或磷酸緩衝液之後處理方法
於實施例1之反應混合物中加入約16mL之第三丁基甲醚及約16mL之磷酸二氫鈉水溶液(20%濃度)，並分液。將所得之有機層依序以約10mL之磷酸緩衝液及2次(約5mL)之水洗進行洗淨。將所得之有機層在減壓下濃縮至約1.0mL。在有機層中加入甲苯，在減壓下濃縮至約1.0mL。將所得之甲苯溶液冷卻至0℃。濾取析出之固體後乾燥，藉此得到具有以下物性之化合物(EM)。
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)：δ 8.70-8.60(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.10(m,1H),5.71-5.65(m,1H),5.20-4.70(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.71(S,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33-3.14(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.20-1.18(m,3H)。
HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘以上述條件之保持時間為12.3分鐘及12.8分鐘。
實施例3：從3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(EM))製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))
實施例3-1：使用AZADO作為氧化觸媒之氧化反應
在3.4mL乙酸甲酯與5.7mL甲苯之混合溶劑中之於實施例1及實施例2所得之未精製化合物(EM)(1.0mmol)中，加入0.46mg之AZADO(0.003mmol)、1.9mL之碳酸氫鈉水溶液(7.7wt%)及6.0mg之溴化鉀(0.05mmol)。於0℃在反應混合物中加入640mg之次氯酸鈉水溶液(14wt%；1.2mmol)。將反應混合物於0℃攪拌1小時，以HPLC確認轉化率及原料之消失。在反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，將有機層分液。所得之有機層以氯化銨水溶液洗淨。將所得之有機層在減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入甲苯及甲醇，進行共沸，得到具有以下物性之化合物(FK)。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘以上述條件之保持時間為16.9分鐘。
實施例3-2：使用AZADOH作為氧化觸媒之氧化反應
使用0.46mg之AZADOH(0.003mmol)取代AZADO，進行與實施例3-1相同之操作，得到具有以下物性之化合物(FK)。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘以上述條件之保持時間為16.9分鐘。
實施例4：3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯(化合物(E))之合成
使用(R)-1-胺基丙烷-2-醇取代1-胺基丙烷-2-醇，進行與實施例1及實施例2相同之操作，得到具有以下物性之化合物(E)。
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)：1H-NMR(CDCl3)：δ 8.66(ddd,J=4.9,1.7,0.9Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.78(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),5.69(t,J=5.4Hz,1H),5.17(S,1H),4.06-3.93(m,1H),3.71(S,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),3.26(ddd,J=14.2,6.4,2.0Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H)。
HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘以上述條件之保持時間為12.8分鐘。
實施例5：從化合物(E)製造化合物(FK)
使用於實施例4製造之化合物(E)，進行與實施例3(實施例3-1或實施例3-2)相同之操作，得到具有以下物性之化合物(FK)。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘 以上述條件之保持時間為16.9分鐘。
實施例6：從化合物(FK)製造化合物(P)
於實施例3製造之化合物(FK)中加入32mg之苯磺酸及0.46mL之甲醇。將反應混合物於50℃攪拌5小時。將反應混合物過濾後，加入110mg之苯磺酸及0.2mL之甲醇，得到化合物(P)。
TLC：Rf 0.42(正己烷/乙酸乙酯=20/80)
1H-NMR(CDCl3)：δ 16.0(br S,1H),8.59(d,J=4.2Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.84(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.75(d,J=2.2Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.35(m,3H),4.41(dd,J=9.9,3.9Hz,1H),3.61(S,3H),2.98-2.89(m,1H),2.83-2.68(m,3H),2.42(S,3H)。
HPLC條件
管柱：Cadenza CD-18(長度15cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，Imtakt)
管柱溫度：40℃，移動相：A液：10mM磷酸二氫鉀水溶液、B液：甲醇A液/B液=50/50(0分)-30/70(50分)
流速：1.0mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：10μL
分析時間：50分鐘以上述條件之保持時間為20.7分鐘。
接著，記載銨離子含量測定及轉化率之算出方法。
試驗方法1：銨離子含量測定
以下述a之分析方法分析各標準溶液i至iv，作成校正曲線。分析試料溶液，從校正曲線測定化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)中之銨離子含量。標準溶液之調製法b及試料溶液之調製法c如下所述。
a)離子層析分析條件
管柱：TSK-GEL IC-陽離子(50×4.6mm i.d.)
溶析液：2mmol/L硝酸
注入量：100μL
流速：1.2mL/分鐘
烤箱：30℃
極性：-
反應：1.0秒
b)標準溶液之調製
秤量氯化銨100mg，以精製水100mL攪和(標準溶液i)。秤量該標準溶液i 1mL，以甲醇與水之混合溶液100mL攪和(標準溶液ii)。秤量該標準溶液ii 10mL，以甲醇與水 之混合溶液100mL攪和(標準溶液iii)。秤量該標準溶液iii 10mL，以甲醇與水之混合溶液100mL攪和(標準溶液iv)。
c)試料溶液之調製
秤量化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)20mg，以甲醇與水之混合溶液20mL攪和，將該溶液作為試料溶液。
試驗方法2：轉化率之算出方法
A為藉由下述方法之於HPLC各個化合物之譜峰面積值。
AFK為化合物(FK)之譜峰面積值。
AEM為化合物(EM)之譜峰面積值。
AE為化合物(E)之譜峰面積值。
AE’為化合物(E’)之譜峰面積值。
HPLC條件
管柱：YMC-Pack ODS-AQ(長度25cm、內徑4.6mm、粒徑3μm，YMC)
管柱溫度：25℃，移動相：10mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈=55/45
流速：0.7mL/分鐘
檢知器：UV230nm
注入量：5μL
分析時間：40分鐘
實施例7：關於轉化率(反應效率)重現性之 檢討
藉由例如使用化合物(E)，下述之試驗釐清從未精製之化合物(EM)、化合物(E)或化合物(E’)製造化合物(FK)之反應未能得到轉化率(反應效率)重現性之原因。
原因究明試驗1：於化合物(E)添加所推定之混入物之實驗
原因究明試驗1-1：添加氯化銨
於7.5mL乙酸甲酯、12.5mL甲苯及0.1mL水之混合溶劑中之化合物(E)(1.0g、2.2mmol)中加入氯化銨(2.0mg、0.038mmol、對於化合物(E)之重量比率為2000ppm)。於0℃，在反應混合物中加入13mg之溴化鉀(0.11mmol)、碳酸氫鈉水溶液(4mL、7.7wt%)及0.99mg之AZADO(0.0065mmol)。於0℃，在反應混合物中加入1.6g之次氯酸鈉水溶液(2.6mmol、12.3wt%)。將反應混合物攪拌1小時後，藉由上述試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗1-2：添加(R)-1-胺基丙烷-2-醇
使用同重量之(R)-1-胺基丙烷-2-醇(2.0mg)取代氯化銨(2.0mg)，進行與原因究明試驗1-1相同之操作，藉由上述 之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗1-3：無添加
以未添加氯化銨者取代添加氯化銨(2.0mg)者，進行與原因究明試驗1-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
該等試驗結果表示於以下之表1。根據表1，可知於無添加(原因究明試驗1-3)及添加(R)-1-胺基丙烷-2-醇(原因究明試驗1-2)時，氧化反應的進行沒有問題，轉化率非常高，為99.9%，反應效率佳。另一方面，於添加氯化銨(原因究明試驗1-1)時，氧化反應之轉化率為78.5%，為不太能令人滿意之反應效率。
原因究明試驗2：於化合物(E)添加氯化銨類似物之實驗
原因究明試驗2-1：添加氯化銨
於7.5mL乙酸甲酯、12.5mL甲苯及0.1mL水之混合溶劑中之化合物(E)(1.0g、2.2mmol)中加入氯化銨(2.0mg、0.038mmol)。於0℃，在反應混合物中加入13mg之溴化鉀(0.11mmol)、碳酸氫鈉水溶液(4mL、7.7wt%)及0.99mg之AZADO(0.0065mmol)。於0℃，在反應混合物中加入1.6g之次氯酸鈉水溶液(2.6mmol、12.3wt%)。將反應混合物攪拌1小時後，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-2：添加溴化銨
使用相同莫耳用量之溴化銨(3.7mg、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-3：添加乙酸銨
使用相同莫耳用量之乙酸銨(2.9mg、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-4：添加碳酸銨
使用相同莫耳用量之碳酸銨(3.6mg、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-5：添加氨水溶液
使用相同莫耳用量之28wt%氨水溶液(2.3mL、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-6：添加氯化鈉
使用相同莫耳用量之氯化鈉(2.2mg、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-7：添加鹽酸
使用相同莫耳用量之6mol/L鹽酸(0.0063mL、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
原因究明試驗2-8：添加四丁基溴化銨
使用相同莫耳用量之四丁基溴化銨(12.1mg、0.038mmol)取代氯化銨(0.038mmol)，進行與原因究明試驗2-1相同之操作，藉由上述之試驗方法2確認轉化率。
將該等之試驗結果表示於以下之表2。根據表2，可知於原因究明試驗2-6及2-7時，氧化反應進行沒有問題，轉化率非常高，為約99%以上，反應效率佳，而判定氯化銨之氯離子(氯化物離子)不是氧化反應之肇因物質。另一方面，可知於原因究明試驗2-2、2-3、2-4及2-5時，氧化反應之轉化率為約30至60%，反應效率非常不好，而可推定氯化銨之銨離子為氧化反應之肇因物質。又，根據原因究明試驗2-8，可知為與銨離子同為陽離子之四丁基銨離子係沒有問題地進行氧化反應。因此，強力推測氧化反應不能效率良好的進行之肇因物質為銨離子。
承接上述原因究明試驗1及2之結果，實施銨離子含量與從化合物(E)到化合物(FK)的轉化率相關性之試驗3。
試驗3：銨離子含量與轉化率的相關性之試驗
使用藉由上述試驗方法1測定銨含量之各種批次之化合物(E)，進行與實施例3相同之操作，製造化合物(FK)，並根據試驗方法2算出此時之轉化率，確認銨離子含量與轉化率之相關性。關於各批次間之銨離子含量及轉化率，係如以下之表3所示。又，例如於下述試驗3-1中20ppm之銨離子含量所示，為對於1g之化合物(E)，銨離子含量為20μg。
根據該結果，可知只要使用銨離子含量在約200ppm以上之化合物(E)作為氧化反應之原料，則該氧化反應之轉化率參差，氧化反應不安定。另一方面，可知只要使用銨離子含量在約170ppm以下之化合物(E)作為氧化反應之原料，則該氧化反應之轉化率在98%以上，氧化反應之重現性良好且安定。
將該結果作成圖表，則如第1圖所示。
又，第2圖為與第1圖之結果實施近似曲線(近似線形)者。又，雖然確認到銨離子含量與從化合物(E)轉化為化合物(FK)之轉化率為負相關，惟，由於求取近似曲線之方法有很多種，因此較佳為將圖中表示之近似曲線(近似線形)僅理解為一個例子。圖中的近似曲線之算式為 [轉化率(%)=-0.0258×(NH4 +含量(ppm))+100.87]。
[產業上之可利用性]
根據本發明，從選自由化合物(EM)、化合物(E)及化合物(E’)所成群組之化合物，尤其是即使其為未精製之化合物，仍可以良好的重現性、極高的轉化率及/或氧化觸媒效率來製造化合物(FK)。又，該化合物(FK)為具有鎮靜作用及麻醉作用之化合物(P)之重要合成中間物。因此，本發明之製造方法係不經過特別之精製步驟，可安定的供給重現性良好之化合物(FK)，因此從為醫藥品原料藥之化合物(P)之工業生產性的觀點來看，為極有用之製造方法。
由於本案的圖為銨離子含量及從化合物(E)轉化為化合物(FK)之轉化率圖表化且實施近似曲線之圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (16)

  1. 一種3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之製造方法，其特徵為：將選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之群組之化合物藉由至少一種選自由下述通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物 (式中，R1、R2及R5各自獨立地表示氫原子、鹵素、羥基、C1至3之烷基或C1至3之烷氧基，R3表示氫原子或鹵素，XR4表示N-O．、N-OH、或N+=O)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成之群組之氧化觸媒，實施氧化反應而製造3-[(S)-7-溴-2-(2- 側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之方法，上述氧化反應在至少符合下述(a)至(c)中之一種條件之反應系中進行：(a)不存在銨離子；(b)相對於使選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之組群實施上述氧化反應之化合物，存在重量比率170ppm以下之銨離子；(c)相對於氧化觸媒，存在莫耳比率145%以下之銨離子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之群組之化合物為未精製之化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之製造方法，其中，氧化反應之轉化率為98%以上。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中，該3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡 啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯係在3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得者。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯係在3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與(R)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得者。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中，3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯係在3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與(S)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，藉由洗淨而得者。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述之製造方法，其中，洗淨係藉由pH約3.5至pH約10.5之水溶性的溶液進行。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製造方法，其中，該水溶性之溶液為氯化銨水溶液、磷酸一氫鈉水溶液、磷酸二氫鈉水溶液及/或磷酸緩衝液。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之製造方法，其中，氧化觸媒為2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮 雜金剛烷-2-醇。
  10. 一種3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之製造方法，其係使用2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇將3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯之氧化觸媒，實施氧化反應，製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯之方法；前述3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯為在3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與(R)-1-胺基丙烷-2-醇之加成反應後，經由使用磷酸緩衝液洗淨之步驟所得之化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之製造方法，其中，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯為未精製之化合物。
  12. 一種3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯，其係將選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成 之群組之化合物，藉由至少一種選自由下述通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物 (式中，所有符號表示與申請專利範為第1項所述之符號相同的意義)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成之群組之氧化觸媒，實施氧化反應所製造之3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯，前述氧化反應係在至少符合下述(a)至(c)中之一種條件之反應系中進行：(a)不存在銨離子；(b)相對於使選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之組群實施上述氧化反應的化合物，存在重量比率170ppm以下之銨離子；(c)相對於氧化觸媒，存在莫耳比率145%以下之銨離 子。
  13. 一種3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯苯磺酸鹽，其係經由以下之步驟(i)至(iii)製造：(i)將3-[(S)-7-溴-2-側氧基-5-吡啶-2-基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與(R)-1-胺基丙烷-2-醇實施加成反應後，以磷酸緩衝液洗淨，製造3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯之步驟；(ii)將於步驟(i)所得之3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯使用2-氮雜金剛烷-N-氧基或2-氮雜金剛烷-2-醇之氧化觸媒而實施氧化反應，製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯之步驟；(iii)將於步驟(ii)所得之3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯與苯磺酸進行反應，製造3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮呯-4-基]丙酸甲酯苯磺酸鹽之步驟。
  14. 一種反應組成物，其係含有選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7- 溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之群組之化合物、氧化劑、氧化觸媒及溶劑之反應組成物，為不含銨離子，或包含相對於使選自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯、3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯及3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基]丙酸甲酯所成之組群實施氧化反應的之化合物，含有重量比率在170ppm以下之銨離子，或相對於氧化觸媒，含有莫耳比率145%以下之銨離子。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之反應組成物，其係用以製造3-[(S)-7-溴-2-(2-側氧基-丙基胺基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮呯-3-基]丙酸甲酯者。
  16. 如申請專利範圍第14項或第15項所述之反應組成物，其中，氧化觸媒為選自由通式(I-1)、通式(I-2)或通式(I-3)表示之化合物 (式中，所有符號表示與如申請專利範圍第1項所述之符號相同的意義)、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇、 4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基、2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇、該等之鹽及該等之溶劑合物所成之群組。
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