CN114573508A - 羟考酮类化合物、其中间体及制备方法 - Google Patents

羟考酮类化合物、其中间体及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种羟考酮类化合物、其中间体及制备方法。本发明提供了一种化合物A10在制备如式A11、A12、A所示化合物中作为中间体的应用，以及其中间体和制备方法。本发明的制备方法以普通试剂为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，且操作简单。

Description

羟考酮类化合物、其中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及一种羟考酮类化合物、其中间体及制备方法。
背景技术
羟考酮(oxycodone)，其化学结构式为
Figure BDA0002810888170000011
是从生物碱蒂巴因(
Figure BDA0002810888170000012
thebaine)中提取的半合成阿片类药物。羟考酮作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史。由于羟考酮生物利用度高，给药途径多，因而其在临床上得到的广泛应用。
目前，羟考酮类化合物的合成方法主要是，通过在植物中提取吗啡类化合物，吗啡类化合物再进一步进行修饰。对于从普通化合物为起始原料进行制备羟考酮类的化学合成方法，迄今还没有报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中羟考酮类合成方法不足的缺乏的问题；而供了一种羟考酮类化合物及其中间体和制备方法。本发明提供的制备方法以普通化合物为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，操作简单。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式A8所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤S4：
在保护气体下，在钯催化剂和膦配体、碱作用下，将如式A7所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到如式A8所示的化合物，即可；其中，所述膦配体为如式L1所示的膦配体；
Figure BDA0002810888170000021
其中，R1和R2独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C3～10环烷基或C6～20芳基，R3独立地为C1～4烷基，R4、R5和R6独立地为C4～10烷基、C3～10环烷基或C6～20芳基。
本发明中，所述去芳构化环化反应中，所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
所述去芳构化环化反应中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如氯化钯、氢氧化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，又例如氯化钯。
所述去芳构化环化反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如碱金属碳酸盐，又例如碳酸钾。
所述去芳构化环化反应中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，例如醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，又例如亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，再例如酰胺类溶剂。
所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
所述去芳构化环化反应中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，例如5～100mL/g，又例如70-85mL/g。
所述去芳构化环化反应中，所述钯催化剂与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，例如0.01～0.5，又例如0.1～0.5。
所述去芳构化环化反应中，所述膦配体与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，例如0.01～0.5，又例如0.1～0.5。
所述去芳构化环化反应中，所述碱与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，例如1-5，又例如3±1。
所述去芳构化环化反应中，所述去芳构化环化反应的温度可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，例如80℃～180℃，又可为100℃～130℃，例如120℃。
所述去芳构化环化反应中，所述去芳构化环化反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC或LCMS)，一般以所述如式A7所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述反应的时间可为10-24小时，例如14小时。
在本发明的某一方案中，所述R1独立地为H。
在本发明的某一方案中，所述R2独立地为H。
在本发明的某一方案中，R3中，所述C1～4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)可为C1～2烷基，进一步优选乙基。
在本发明的某一方案中，L1为三叔丁基膦、三环己基膦、二(1-金刚烷基)正丁基膦；例如二(1-金刚烷基)正丁基膦。
在本发明的某一方案中，所述如式A7所示的化合物为
Figure BDA0002810888170000031
在本发明的某一方案中，所述如式A8所示的化合物为
Figure BDA0002810888170000032
在本发明的某一方案中，所述去芳构化环化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、干燥、浓缩和纯化。所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷。所述的干燥可为无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析。
在本发明的某一方案中，所述的制备方法包括以下步骤：所述如式A7所示的化合物溶解在所述有机溶剂中形成混合物溶液，将所述钯催化剂膦、配体和碱分批加入所述的混合溶液中，进行所示的去芳构化环化反应。所述分批加入的次数优选2～5，更优选3次。
在本发明的某一方案中，所述的制备方法中还可包括以下制备方法制备得到所述如式A7所示的化合物，其包括以下步骤S3：
在铑催化体系和/或钌催化体系作用下，将如式A6所示的化合物和H2在有机溶剂中进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述如式A7所示的化合物，即可；
所述的铑催化体系为如式C1所示的铑催化剂、如式C1所示的铑催化剂和配体、如式C2所示的铑催化剂、如式C2所示的铑催化剂和配体、和、铑催化剂Rh(nbd)2BF4和配体中的一种或多种；
所述的钌催化体系为如式C3所示的络合物、和/或、如式C3所示的钌催化剂和配体；
所述配体为如式L2所示的配体、如式L3所示的配体、如式L4所示的配体中的一种或多种；
Figure BDA0002810888170000041
其中，R1、R2和R3的定义同前所述；
X独立地为-O-或者-CH2-；
R5独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷基-O-、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R6 2独立地为C1～10烷基、C1～10烷基-O-、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R7独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R8独立地为H、C1～10烷基、C3～10环烷基或C6～20芳基；
L1独立地为1,5-环辛二烯(1,5-cyclooctadiene)或甲醇；
Figure BDA0002810888170000042
独立地为BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)；
Y-独立地为ClO4 -。
在本发明的某一方案中，X为O；例如
Figure BDA0002810888170000043
为
Figure BDA0002810888170000044
在本发明的某一方案中，R5为9-蒽基。
在本发明的某一方案中，R6 2为苯基。
在本发明的某一方案中，R7为氢。
在本发明的某一方案中，R8为氢。
在本发明的某一方案中，L3为
Figure BDA0002810888170000051
在本发明的某一方案中，L4为
Figure BDA0002810888170000052
在本发明的某一方案中，C1为
Figure BDA0002810888170000053
在本发明的某一方案中，C2为
Figure BDA0002810888170000054
在本发明的某一方案中，C3为
Figure BDA0002810888170000055
在本发明的某一方案中，所述不对称氢化反应中，所述配体可为如式L2所示的配体。
在本发明的某一方案中，所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系可为双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐(Rh(nbd)2BF4)和配体L2。
所述不对称氢化反应，可为在一定压力下进行，所述不对称氢化反应的压力可为本领域此类反应的常规压力，例如1atm～50atm，又例如300psi。
所述不对称氢化反应优选在反应釜中进行。
所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，可为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如醇类溶剂；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，例如甲醇。
所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A6所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的常规的体积质量比，例如1-20ml/g，又例如2.5-10ml/g。
所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系和/或钌催化体系中的催化剂与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值可为本领域中该类反应中常规的摩尔比值，例如0.00005～0.0005，又例如0.00015。
所述不对称氢化反应中，当所述的铑催化体系和/或钌催化体系中含配体时，所述配体与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值可为0.00005～0.0005，例如0.00015。
所述不对称氢化反应中，所述不对称氢化反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，例如10℃～50℃，又例如25℃。
在本发明的某一方案中，所述如式A6所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000061
所述不对称氢化反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测，(例如TLC或HPLC)，一般以如式A6所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述反应的时间可为10～24小时，例如12小时。
所述不对称氢化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，置换氢气、浓缩和柱层析。
在本发明的某一方案中，所述的制备方法中还可包括以下制备方法制备得到所述如式A6所示的化合物，其包括以下步骤S2：
在POCl3作用下，将如式A5所示的化合物在有机溶剂中进行关环反应，得到关环产物；
然后，在碱作用下，将所述关环化合物和如式
Figure BDA0002810888170000062
所示的氯甲酸酯在有机溶剂中进行酰化反应，得到如式A6所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000063
其中，R1、R2和R3的定义同前所述。
所述关环反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
在本发明的某一方案中，所述POCl3与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值可为1.0～5.0，例如1.01-4.0。
所述关环反应及酰化反应中，所述有机溶剂可为氯代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如氯代烷烃类溶剂。所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的常规的体积质量比，例如1-20ml/g，又例如4-20ml/g。
所述关环反应的温度可为10～80℃，例如75℃。
所述氯甲酸酯可为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯和氯甲酸丁酯中的一种或多中，例如氯甲酸乙酯。
所述碱可为本领域此类反应的常规的碱，例如有机弱碱，又例如三乙胺。
所述氯甲酸酯与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值可为1～3，例如1.5-2.2。
所述碱与所述氯甲酸酯的摩尔比值可为1～3，例如1-2。
所述酰化反应的温度可为10～50℃，例如0至室温(例如10～30℃)，又例如0至20℃。
在本发明的某一方案中，所述如式A5所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000071
在本发明的某一方案中，将所述POCl3分批加入所述如式A7所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中；进行所述的关环反应。所述分批加入的次数优选2～5次，更优选3次。
所述关环反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，浓缩，所述有机溶剂稀释，洗涤有机相，干燥，浓缩。所述洗涤的溶剂可为碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；所述干燥可使用无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；得到关环产物；较佳地，直接投下一步。
在本发明的某一方案中，将所述氯甲酸酯分批加入所述关环产物、碱与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的酰化反应。所述分批加入的次数优选2～5次，更优选3次。
所述酰化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液中加入水，所述有机溶剂萃取，有机相干燥，浓缩，纯化。所述干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂可为乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)的混合溶剂。
在本发明的某一方案中，所述的制备方法中还可包括以下制备方法制备得到所述如式A5所示的化合物，其包括以下步骤S1：
在缩合剂作用下，将如式A4所示的化合物和如式A1所示的化合物在有机溶剂中进行缩合反应，得到所述的如式A5所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000081
其中，R1和R2的定义同前所述。
所述缩合反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
所述缩合剂可为“二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二氨基吡啶(DMAP)”、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和羰基二咪唑(CDI)中的一种或多种，优选“二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶”。所述二环己基碳二亚胺与所述4-二氨基吡啶的摩尔比值可为1.0～2。
所述缩合剂与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值可为1.0～3，例如1.17。
所述如式A1所示的化合物与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值可为1.0～3，例如1.15。
所述有机溶剂可为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如氯代烷烃类。所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A4所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，例如5～20mL/g，又例如10-15mL/g。
所述缩合反应的温度可为10～30℃，例如20℃。
所述缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A4所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述缩合反应的时间可为12～36h，例如30h。
在本发明的某一方案中，所述如式A4所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000091
在本发明的某一方案中，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述缩合剂分批加入所述的如式A4、A1所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的缩合反应。所述分批加入的次数优选2～5，更优选3次。
所述缩合反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、取有机相干燥、浓缩和纯化。所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可使用硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)的混合溶剂。
本发明提供了一种化合物A10在制备如式A11、A12、A所示化合物中作为中间体的应用；其包括如下方案1、方案2或方案3；
方案1、其包括如下步骤S7：
在环化试剂作用下，将如式A10所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的环化反应，得到如式A11所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000092
其中，R1和R2的定义均同前所述；
方案2、其包括步骤S7、S8，步骤S7同方案1；
步骤S8：
在氧化剂作用下，将所述如式A11所示的化合物在有机溶剂中进行氧化反应，得到如式A12所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000093
其中，R1和R2的定义均同前所述；
方案3、其包括步骤S7、S8、S9，步骤S7、步骤S8均同方案2；
步骤S9：
在催化剂作用下，将所述如式A12所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的氢化反应，得到如式A所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000101
其中，R1和R2的定义均同前所述。
所述方案1、方案2及方案3中的所述步骤S7中，所述环化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
步骤S7中，所述环化试剂可为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、对甲基苯甲酸、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，例如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
步骤S7中，所述环化试剂与所述如式A10所示的化合物的摩尔比值可为1～15；例如1-5，又例如2。
步骤S7中，所述有机溶剂可为氯代烷烃类溶剂。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
步骤S7中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的常规的体积质量比，例如1-20ml/g，又例如5-8ml/g。
步骤S7中，所述环化反应的温度可为-5～50℃，例如0℃至室温(10～30℃)。
步骤S7中，所述环化反应可在保护气体下进行，所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
步骤S7中，所述环化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A10所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述还原反应的时间可为5～12h，例如8h。
在本发明的某一方案中，步骤S7中，R1为H。
在本发明的某一方案中，步骤S7中，R2为H。
在本发明的某一方案中，步骤S7中，所述如式A10所示的化合物优选
Figure BDA0002810888170000111
步骤S7中，所述环化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应液萃取、有机相洗涤、干燥、浓缩和纯化。所述萃取可为饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷。所述洗涤可为饱和氯化钠溶液洗涤；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析。
所述方案2及方案3中的所述步骤S8中，所述氧化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
步骤S8中，所述氧化剂可为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
步骤S8中，所述氧化剂与所述的化合物A11的摩尔比值可为1～2，例如1.1。
步骤S8中，所述有机溶剂可为氯代烷烃类溶剂。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷。
步骤S8中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，例如5～200mL/g，又例如150-185mL/g。
步骤S8中，所述氧化反应的温度可为-10～60℃，例如0℃-40℃。
步骤S8中，所述氧化反应可在保护气体下进行，所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
在本发明的某一方案中，步骤S8中包括以下步骤：将所述氧化剂分批加入所述如式A11所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的所述氧化反应。所述分批加入的次数可为2～5，例如3次。
步骤S8中，所述氧化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A11所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述还原反应的时间可为3～8h，例如5h。
在本发明的某一方案中，所述如式A11所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000112
步骤S8中，所述氧化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，萃取、有机相干燥、浓缩，得到所述的所述如式A12所示的化合物，即可。所述萃取可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷。所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏。
所述方案3的步骤S9中，所述氢化反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
步骤S9中，所述催化剂可为雷尼镍和/或钯催化剂，例如钯催化剂，又例如钯/碳，再例如10％钯/碳，所述“％”为钯的质量占钯和碳的总质量的质量百分比。
步骤S9中，所述催化剂与所述的化合物A12的质量百分比可为30～50％，例如36％-48％。
步骤S9中，所述有机溶剂可为醇类溶剂。所述醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇，例如甲醇。
步骤S9中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，例如5～200mL/g，又例如100-130mL/g。
步骤S9中，当所述催化剂为雷尼镍和/或钯催化剂时，在氢气氛围下进行所述的氢化反应。
步骤S9中，所述氢化反应的氢气压力可为1～1.5atm。
步骤S9中，所述氢化反应的温度可为30～60℃，例如40℃。
步骤S9中，所述氢化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A12所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述氢化反应的时间可为3～8h，例如5h。
所述如式A12所示的化合物优选
Figure BDA0002810888170000121
步骤S9中，所述氢化反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，萃取、有机相干燥、浓缩和纯化，得到所述的所述如式A所示的化合物，即可。所述萃取可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷。所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析。
在本发明的某一方案中，所述的应用中还可包括以下制备方法制备得到所述如式A10所示的化合物，其包括以下步骤S6：
在还原剂作用下，将所述如式A9所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的还原反应，得到如式A10所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000131
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
所述还原反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
步骤S6中，所述还原剂可为碱金属硼氢化物和/或氢化锂铝，例如碱金属硼氢化物。所述碱金属硼氢化物可为硼氢化钠和/或硼氢化锂，例如氢化锂铝。
步骤S6中，所述还原剂与所述的化合物A9的摩尔比值可为1.5～6；例如2-2.5。
步骤S6中，所述有机溶剂可为醚类溶剂和/或氯代烷烃类溶剂，例如醚类溶剂，又例如乙醚和/或四氢呋喃，再例如四氢呋喃。
步骤S6中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的体积质量比，例如5～100mL/g，又例如40-50mL/g。
步骤S6中，所述还原反应可在保护气体下进行；所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
步骤S6中，所述还原反应的温度可为-5～50℃，例如0℃至室温(例如10～30℃)。
步骤S6中，所述还原反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A9所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述还原反应的时间可为1～10h，例如6.5h-8.5h。
在本发明的某一方案中，所述如式A9所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000132
步骤S6中，所述还原反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，淬灭、有机溶剂萃取、有机相洗涤、干燥、浓缩，得到所述如式A10所示的化合物，即可。所述的淬灭可为向体系加入饱和酒石酸钠钾溶液进行淬灭；所述萃取的有机溶剂可为乙酸乙酯；所述洗涤的溶剂可为饱和氯化钠溶液；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏。所述的后处理结束后，所述如式A10所示的化合物可直接用于下一步反应。
在本发明的某一方案中，所述的应用中还可包括以下制备方法制备得到所述如式A9所示的化合物，其包括以下步骤S5：
在脱保护试剂作用下，将所述如式A8所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到如式A9所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000141
其中，R1、R2和R3的定义同前所述。
所述脱保护反应的条件可为本领域该类反应常规的条件，本发明优选下述条件：
步骤S5中，所述脱保护试剂可为三氯化硼、三溴化硼和Pd/氢气的中一种或多种，例如三氯化硼。又例如1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。
步骤S5中，所述脱保护试剂与所述的化合物A8的摩尔比值可为2～5，例如3-4。
步骤S5中，所述有机溶剂可为氯代烷烃类。所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷。
步骤S5中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应的常规的体积质量比，例如10-60ml/g，又例如40±10ml/g。
步骤S5中，所述脱保护试剂与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值可为1-5；例如3。
步骤S5中，所述脱保护反应的温度可为-78～-50℃至室温，例如-78至-60℃至0℃。
步骤S5中，所述脱保护反应可在保护气体下进行，所述保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
步骤S5中，所述脱保护反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或LCMS)进行监测，一般以所述如式A8所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述脱保护反应的时间可为1～3h，例如1.5h。
在本发明的某一方案中，所述如式A8所示的化合物优选
Figure BDA0002810888170000151
在本发明的某一方案中，所述脱保护反应可为如下步骤：在-78～-50℃下，将脱保护试剂加入所述如式A8所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，升至0℃进行所述脱保护反应。
所述脱保护反应结束后，还可包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩和纯化。所述淬灭可为如下步骤：将碱加入到所述脱保护反应的反应液中；所述碱可为本领域此类反应淬灭的常规的碱，例如有机弱碱及碳酸氢钠溶液，所述有机弱碱例如三乙胺。所述有机弱碱与所述脱保护试剂的摩尔比值可为1～3，例如2。所述萃取的溶剂可为乙酸乙酯。所述干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析。
在本发明的某一方案中，所述的应用中还可包括采用如上所述的如式A8所示的化合物的制备方法中任一方案制备得到所述如式A8所示的化合物。
本发明还提供了一种如式A10所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在还原剂作用下，将所述如式A9所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的还原反应，得到如式A10所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000152
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
在本发明的某一方案中，所述制备方法的还原反应的条件和操作可同如上所述的化合物A10在制备如式A11、A12、A中作为中间体的应用中所述化合物A10的制备方法所示。
在本发明的某一方案中，R1为H。
在本发明的某一方案中，R2为H。
在本发明的某一方案中，R3为乙基。
在本发明的某一方案中，所述如式A9所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000161
本发明还提供了一种如式A7所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在铑催化体系和/或钌催化体系作用下，将如式A6所示的化合物和H2在有机溶剂中进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述如式A7所示的化合物，即可；
所述的铑催化体系为如式C1所示的铑催化剂、如式C1所示的铑催化剂和配体、如式C2所示的铑催化剂、如式C2所示的铑催化剂和配体、和铑催化剂Rh(nbd)2BF4和配体中的一种或多种；
所述的钌催化体系为如式C3所示的络合物、和/或、如式C3所示的钌催化剂和配体；
所述配体为如式L2所示的配体、如式L3所示的配体、如式L4所示的配体中的一种或多种；
Figure BDA0002810888170000162
其中，R1、R2、R3、X、R6 2、R7、R8、L1、L2和Y的定义同前所述。
在本发明的某一方案中，所述制备方法的不对称氢化反应的条件和操作可同如上所述的如式A8所示的化合物的制备方法中所述化合物A7的制备方法所示。
在本发明的某一方案中，R1为H。
在本发明的某一方案中，R2为H。
在本发明的某一方案中，R3为乙基。
在本发明的某一方案中，所述如式A6所示的化合物优选
Figure BDA0002810888170000171
本发明还提供了一种如式A6所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在POCl3作用下，将如式A5所示的化合物在有机溶剂中进行关环反应，得到关环产物；
然后，在碱作用下，将所述关环化合物和如式
Figure BDA0002810888170000172
所示的氯甲酸酯在有机溶剂中进行酰化反应，得到如式A6所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000173
其中，R1、R2和R3的定义同前所述。
所述制备方法的关环反应、酰化反应的条件和操作可同如上所述的如式A8所示的化合物的制备方法中所述化合物A6的制备方法所示。
在本发明的某一方案中，R1为H。
在本发明的某一方案中，R2为H。
在本发明的某一方案中，R3为乙基。
在本发明的某一方案中，所述如式A5所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000174
本发明还提供了一种如式A5所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在缩合剂作用下，将如式A4所示的化合物和如式A1所示的化合物在有机溶剂中进行缩合反应，得到所述的如式A5所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000181
其中，R1和R2的定义同前所述。
所述制备方法的缩合反应的条件和操作可同如上所述的如式A8所示的化合物的制备方法中所述化合物A5的制备方法所示。
在本发明的某一方案中，R1为H。
在本发明的某一方案中，R2为H。
在本发明的某一方案中，R3为乙基。
在本发明的某一方案中，所述如式A4所示的化合物可为
Figure BDA0002810888170000182
本发明还提供了一种如式A9所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在脱保护试剂作用下，将所述如式A8所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到如式A9所示的化合物，即可；
Figure BDA0002810888170000183
其中，R1为H、R2为H和R3为乙基。
所述制备方法的脱保护反应的条件和操作可同如上所述的化合物A10在制备如式A11、A12、A中作为中间体的应用中所述化合物A9的制备方法所示。
本发明还提供了如式A5、A6、A7、A8-1、A9-1、A10所示化合物；
Figure BDA0002810888170000184
Figure BDA0002810888170000191
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述。
在本发明的某一方案中，如式A5、A6、A7、A10所示的化合物可各自选自如下如式A5-1、A6-1、A7-1、A10-1所示的化合物：
Figure BDA0002810888170000192
本发明中，“C1-10烷基”和“C1-4烷基”均包括直链烷基和支链烷基。
本发明中，“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
本发明中，“环烷基”是指单价饱和的环状烷基，优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，“芳基”是指具有4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团。优选6-14碳原子的芳基，例如苯基、萘基、菲基、或者蒽基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法以普通试剂为起始原料来制备羟考酮类化合物，其收率高，且操作简单。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1如式A1-1所示的化合物4-(2-aminoethyl)-2-methoxyphenol
Figure BDA0002810888170000201
如式A1-1所示的化合物4-(2-aminoethyl)-2-methoxyphenol
在20℃下，将乙酸铵(9.1g,118mmol)分成等量的三批缓慢加入到香兰素(15g,98.5mmol)的硝基甲烷(1.0g，1.93mmol，1.0当量)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌3小时后降温、旋干。将所得溶液用氯化铵的饱和溶液与二氯甲烷(300mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，甲醇(30mL)重结晶，得到呈黄色固体状的产物直接投下一步。
在-10℃下，将氢化锂铝(9.6g,251.2mmol)分成等量的三批缓慢加入到上一步产物的无水四氢呋喃(300mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌50分钟。将体系用酒石酸钾钠的饱和溶液与乙酸乙酯(300mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：5的混合溶剂)，得到呈淡黄色油状的产物(9.8g，59.5％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),5.59(t,J＝5.5Hz,1H),4.99(s,1H),3.85(s,1H),3.78(s,1H),3.61(s,1H),3.42(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),2.78(s,1H),2.65(t,J＝7.0Hz,1H)。
实施例2如式A4-1所示的化合物(2-(3-(benzyloxy)–2–bromo–4-methoxyphenyl)acetic acid)
Figure BDA0002810888170000202
如式A2-1所示的化合物(2–bromo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde)
在0℃下，将液溴(3.7mL,0.0726mol)的乙酸(12.5mL)溶液分成等量的三批缓慢加入到异香兰素(10g,66mmol)、无水乙酸钠(10.82g,0.132mol)和铁粉(0.3g,5.4mmol)的乙酸(60mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌12小时后，将体系倒入去离子水(70mL)中搅拌1小时，过滤后得到粘稠固体，将粘稠固体用乙醇(50mL)重结晶，得到呈白色固体状的产物(11.93g,79％yield)。
如式A3-1所示的化合物(3-(benzyloxy)–2–bromo–4-methoxybenzaldehyde)
在-10℃下，将碳酸钾(10.8g,77.4mmol)分成等量的三批加入到A-2(12g,51.6mmol)和溴化苄(6.7mL)的二甲基甲酰胺(120mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌8小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷(150mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：4的混合溶剂)，得到呈白色固体状的产物(15.8g,95％yield)。
如式A4-1所示的化合物(2-(3-(benzyloxy)–2–bromo–4-methoxyphenyl)aceticacid)
在0℃下，将三氯化钌(830mg,4mmol)分成等量的三批加入到A-3(11.8g,33.6mmol)和高碘酸钠(14.6g,67.2mmol)的二氯甲烷、水、乙腈(300mL,1:1:1)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷(250mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯)，得到呈白色油体状的产物(10.7g,87％yield)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.39(s,1H),7.53-7.34(m,5H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(s,2H),3.85(s,3H),3.68(s,2H)。
实施例3如式A5-1所示的化合物2-(3-(benzyloxy)-2-bromo-4-methoxyphenyl)-N-(4-hydroxy-3-methoxyphenethyl)acetamide
Figure BDA0002810888170000211
在0℃下，将二环己基碳二亚胺(3.2g,15mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.4mg,15mmol)分成等量的三批加入到A4-1(4.52g,12.8mmol)和A1-1(2.5g,14.8mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌30小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷(150mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1的混合溶剂)，得到呈白色固体状的产物(6.09g,95％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),5.59(t,J＝5.5Hz,1H),4.99(s,1H),3.85(s,1H),3.78(s,1H),3.61(s,1H),3.42(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),2.78(s,1H),2.65(t,J＝7.0Hz,1H)。
实施例4如式A6-1所示的化合物ethyl(Z)-1-(3-(benzyloxy)-2-bromo-4-methoxybenzylidene)-7-((ethoxycarbonyl)oxy)-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate
Figure BDA0002810888170000221
在室温下，将三氯氧磷(1.92g,13mmol)分成等量的三批加入到A5-1(1.6g,3.2mmol)的无水二氯乙烷(30mL)溶液中。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。把体系减压蒸馏浓缩，再加入二氯甲烷(30mL)稀释，分别加入碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得烯胺粗产物，直接投下一步。
在0℃下，将氯甲酸乙酯(0.67mL,7mmol)分成等量的三批加入到上一步产物和三乙胺(0.96mL,7mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时后回到室温再继续搅拌3小时。向体系中加入水，将体系用二氯甲烷(15mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：2的混合溶剂)，得到呈白色泡沫状固体产物(1.9g,95％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝12.5,5.7Hz,1H),7.49–7.32(m,2H),6.99–6.60(m,3H),5.06(d,J＝11.8Hz,1H),4.29(ddq,J＝14.2,11.7,7.1Hz,2H),3.94–3.76(m,5H),3.03–2.84(m,1H),1.54–1.17(m,4H)。
实施例5如式A7-1所示的化合物ethyl(R)-1-(3-(benzyloxy)-2-bromo-4-methoxybenzyl)-7-((ethoxycarbonyl)oxy)-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate
Figure BDA0002810888170000231
氮气氛围下，在手套箱中将A6-1(2.0g，3.2mmol),L2(0.15mg，0.5μmol),Rh(nbd)2BF4(0.19mg，0.5μmol)，5mL无水甲醇加入氢化瓶，将氢化瓶转移到高压反应釜。封闭反应釜后，置换氢气三次，充入氢气至300psi，25℃反应12小时后，冷却至室温。放空氢气，打开反应釜，浓缩并通过Chiral HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物A7-1(1.9g,96％yield,ee值为95％ee)(Chiral HPLC conditions:AD-H,i-PrOHhexane 5/95,flow rate 0.7mL/min,210nm.t1＝9.23分钟(R构型)(主产物)，t2＝10.11分钟(S构型)。T＝18.00分钟)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(t,J＝10.1Hz,2H),7.36(ddd,J＝29.6,13.9,6.5Hz,3H),6.86–6.65(m,3H),5.49–5.36(m,1H),4.41–4.21(m,3H),3.88–3.74(m,7H),3.56(dq,J＝10.5,7.1Hz,1H),3.36–3.22(m,2H),3.06–2.88(m,2H),2.70(dd,J＝26.1,15.5Hz,1H),1.42–1.30(m,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,2H).
类似的，该反应可以用催化剂C1，C2或C3来代替L2和Rh(nbd)2BF4进行，其他条件不变。可以得到相同的结果。(当为催化剂C1，C2或C3时，可以不需要额外的配体)
实施例6如式A8-1所示的化合物ethyl(4bS,9R)-4-(benzyloxy)-3,6-dimethoxy-7-oxo-9,10-dihydro-7H-9,4b-(epiminoethano)phenanthrene-11-carboxylate
Figure BDA0002810888170000232
氮气氛围下，将氯化钯(0.21mmol,0.1equiv)，L1(二(1-金刚烷基)正丁基膦)(0.21mmol,0.1equiv)和碳酸钾(6.3mmol,3equiv)分成等量的三批加入到A7-1(1.44g,2.1mmol,1equiv)的二甲基甲酰胺(120mL)混合物中。将反应混合物在120℃下搅拌10小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与乙酸乙酯(mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到呈无色油状的产物(0.7g,70％yield)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.88–6.81(m,1H),6.29(d,J＝12.8Hz,1H),5.31(d,J＝11.6Hz,1H),5.12(s,1H),5.08(d,J＝11.5Hz,1H),5.00(s,1H),4.22–4.06(m,1H),3.98–3.83(m,2H),3.38(s,2H),3.14(dt,J＝30.0,17.5Hz,1H),2.81(dd,J＝25.6,12.8Hz,1H),2.34(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),1.53(dd,J＝16.9,8.6Hz,1H),1.32–1.19(m,2H)。
实施例7如式A9-1所示的化合物ethyl(4bS,9R)-4-hydroxy-3,6-dimethoxy-7-oxo-9,10-dihydro-7H-9,4b-(epiminoethano)phenanthrene-11-carboxylate
Figure BDA0002810888170000241
氮气氛围下，在-40℃，将三氯化硼(1M in DCM,1.26mL,1.26mmol)滴加到A8-1(0.2g,0.42mmol)的无水二氯甲烷(8mL)混合物中。将反应混合物在-40℃下搅拌10分钟后升至0℃搅拌15分钟，然后再降温至-78℃滴加三乙胺(0.35mL,2.52mmol)，回到室温后加入碳酸氢钠溶液(10mL)。将体系用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到呈白色泡沫状的产物(0.145g,90％yield)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.67–6.61(m,1H),6.34(d,J＝14.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.16(s,1H),5.04(s,1H),4.22–4.09(m,2H),3.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,1H),3.75(s,3H),3.24–3.05(m,2H),2.80(dd,J＝21.8,12.5Hz,1H),2.57(t,J＝12.1Hz,1H),1.56(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),1.32(t,J＝7.0Hz,1H),1.23(t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例8如式A10-1所示的化合物(4bS,9R)-3,6-dimethoxy-11-methyl-9,10-dihydro-7H-9,4b-(epiminoethano)phenanthrene-4,7-diol
Figure BDA0002810888170000251
氮气氛围下，在0℃，将氢化锂铝(32mg,0.84mmol)加到A9-1(0.145g,0.378mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟后回到室温再搅拌6小时。向体系加入饱和酒石酸钠钾溶液(10mL)再搅拌2小时，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩得白色固体状的产物(0.118g,95％yield)。该粗产物不经纯化直接进行下一步反应。
实施例9如式A11-1所示的化合物(4R,7aR,12bS)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,3,4,7a-tetrahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline
Figure BDA0002810888170000252
氮气氛围下，在室温下，将N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1mL,8.4mmol)分成等量的三批加入到A10-1(1.3g,4.2mmol)的无水二氯甲烷(10mL)混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(15mL)萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到呈淡黄色固体状的产物蒂巴因(0.92g,71％yield)。
实施例10如式A12-1所示的化合物(4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one
Figure BDA0002810888170000253
氮气氛围下，在0℃下，将间氯过氧苯甲酸(30mg,0.165mmol)分成等量的三批加入到A11-1(46.7mg,0.15mmol)的无水二氯甲烷(8mL)混合物中。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷(10mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩得到呈白色固体状的产物(42.3mg,90％yield)。该粗产物不经纯化直接进行下一步反应。
实施例11如式A-1所示的化合物((4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7(7aH)-one
Figure BDA0002810888170000261
在0℃下，将10％钯/碳(20mg)加入到A12-1(42.3mg,0.135mmol)的甲醇(5mL)混合物中，于1atm的氢气氛围下，于40℃搅拌5小时。将体系用氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷(10mL)萃取三次，取有机相，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并通过柱层析纯化，得到白色固体状的产物羟考酮(36.2mg,85％yield)。

Claims (20)

1.一种如式A8所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤S4：
在保护气体下，在钯催化剂和膦配体、碱作用下，将如式A7所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到如式A8所示的化合物，即可；其中，所述膦配体为如式L1所示的膦配体；
Figure FDA0002810888160000011
其中，R1和R2独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C3～10环烷基或C6～20芳基，R3为C1～4烷基，R4、R5和R6独立地为C4～10烷基、C3～10环烷基或C6～20芳基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述保护气体为氮气和/或氩气，例如氮气；
和/或，所述钯催化剂为氯化钯、氢氧化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，例如氯化钯；
和/或，所述碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾；
和/或，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，再例如酰胺类溶剂；所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如70-85mL/g；
和/或，所述钯催化剂与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1～0.5；
和/或，所述膦配体与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1～0.5；
和/或，所述碱与所述如式A7所示的化合物的摩尔比值为1-5，例如3±1；
和/或，所述去芳构化环化反应的温度为80℃～180℃，例如100℃～130℃，又例如120℃；
和/或，所述R1独立地为H；例如所述如式A7所示的化合物为
Figure FDA0002810888160000021
和/或，所述R2独立地为H；例如所述如式A8所示的化合物为
Figure FDA0002810888160000022
和/或，所述R3为C1～2烷基，例如乙基；
和/或，L1为三叔丁基膦、三环己基膦、二(1-金刚烷基)正丁基膦；例如二(1-金刚烷基)正丁基膦；
和/或，所述去芳构化环化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、干燥、浓缩和纯化；所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可为无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；
和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：所述如式A7所示的化合物溶解在所述有机溶剂中形成混合物溶液，将所述钯催化剂膦配体和碱分批加入所述的混合溶液中，进行所示的去芳构化环化反应；所述分批加入的次数可为2～5，例如3次。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A7所示的化合物，其包括以下步骤S3：
在铑催化体系和/或钌催化体系作用下，将如式A6所示的化合物和H2在有机溶剂中进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述如式A7所示的化合物，即可；
所述的铑催化体系为如式C1所示的铑催化剂、如式C1所示的铑催化剂和配体、如式C2所示的铑催化剂、如式C2所示的铑催化剂和配体、和铑催化剂Rh(nbd)2BF4和配体中的一种或多种；
所述的钌催化体系为如式C3所示的络合物、和/或、如式C3所示的钌催化剂和配体；
所述配体为如式L2所示的配体、如式L3所示的配体、如式L4所示的配体中的一种或多种；
Figure FDA0002810888160000031
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求1或2所述；
X独立地为-O-或者-CH2-；
R5独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷基-O-、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R6 2独立地为C1～10烷基、C1～10烷基-O-、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R7独立地为H、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C3～10环烷基或C6～20芳基；
R8独立地为H、C1～10烷基、C3～10环烷基或C6～20芳基；
L1独立地为1,5-环辛二烯或甲醇；
Figure FDA0002810888160000032
独立地为BINAP；
Y-独立地为ClO4 -。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
X为O；例如
Figure FDA0002810888160000033
为
Figure FDA0002810888160000034
和/或，R5为9-蒽基；例如L3为
Figure FDA0002810888160000035
和/或，R6 2为苯基；例如L4为
Figure FDA0002810888160000041
和/或，R7为氢；例如C1为
Figure FDA0002810888160000042
C2为
Figure FDA0002810888160000043
和/或，R8为氢；例如C3为
Figure FDA0002810888160000044
和/或，所述不对称氢化反应中，所述配体为如式L2所示的配体；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系为双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和配体L2；
和/或，所述不对称氢化反应的压力为1atm～50atm，例如300psi；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、卤代烷类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如醇类溶剂；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，例如甲醇；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述有机溶剂与所述如式A6所示的化合物的体积质量比为1-20ml/g，例如2.5-10ml/g；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述铑催化体系和/或钌催化体系中的催化剂与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值为0.00005～0.0005，例如0.00015；
和/或，所述不对称氢化反应中，当所述的铑催化体系和/或钌催化体系中含配体时，所述配体与所述如式A6所示的化合物的摩尔比值为0.00005～0.0005，例如0.00015；
和/或，所述不对称氢化反应中，所述不对称氢化反应的温度为10℃～50℃，例如25℃；
和/或，所述不对称氢化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，置换氢气、浓缩和分离纯化。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A6所示的化合物，其包括以下步骤S2：
在POCl3作用下，将如式A5所示的化合物在有机溶剂中进行关环反应，得到关环产物；
然后，在碱作用下，将所述关环化合物和如式
Figure FDA0002810888160000051
所示的氯甲酸酯在有机溶剂中进行酰化反应，得到如式A6所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000052
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求3所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述POCl3与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值为1.0～5.0，例如1.01-4.0；
和/或，所述关环反应及酰化反应中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如氯代烷烃类溶剂；所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；
和/或，所述关环反应及酰化反应中，所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比为1-20ml/g，例如4-20ml/g；
和/或，所述关环反应的温度为10～80℃，例如75℃；
和/或，所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯和氯甲酸丁酯中的一种或多中，例如氯甲酸乙酯；
和/或，所述碱为有机弱碱，例如三乙胺；
和/或，所述氯甲酸酯与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如1.5-2.2；
和/或，所述碱与所述氯甲酸酯的摩尔比值为1～3，例如1-2；
和/或，所述酰化反应的温度为10～50℃，例如0℃至室温；
和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述POCl3分批加入所述如式A7所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的关环反应；所述分批加入的次数为2～5次，例如3次；
和/或，所述关环反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，浓缩，所述有机溶剂稀释，洗涤有机相，干燥，浓缩，得到所述的关环产物；所述洗涤的溶剂可为碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；所述干燥可使用无水硫酸钠干燥；所述浓缩可为减压蒸馏；
和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述氯甲酸酯分批加入所述关环产物、碱与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的酰化反应；所述分批加入的次数可为2～5次，例如3次；
和/或，所述酰化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液中加入水，所述有机溶剂萃取，有机相干燥，浓缩，纯化；所述干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂可为乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)的混合溶剂。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式A5所示的化合物，其包括以下步骤S1：
在缩合剂作用下，将如式A4所示的化合物和如式A1所示的化合物在有机溶剂中进行缩合反应，得到所述的如式A5所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000061
其中，R1和R2的定义同权利要求5所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述缩合剂为“二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶”、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和羰基二咪唑中的一种或多种，例如“二环己基碳二亚胺和4-二氨基吡啶”；所述二环己基碳二亚胺与所述4-二氨基吡啶的摩尔比值可为1.0～2；
和/或，所述缩合剂与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3，例如1.17；
和/或，所述如式A1所示的化合物与所述如式A4所示的化合物的摩尔比值为1.0～3，例如1.15；
和/或，所述有机溶剂为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如氯代烷烃类；所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；
和/或，所述有机溶剂与所述如式A4所示的化合物的体积质量比为5～20mL/g，例如10-15mL/g；
和/或，所述缩合反应的温度为10～30℃，例如20℃；
和/或，所述的制备方法中包括以下步骤：将所述缩合剂分批加入所述的如式A4、A1所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的缩合反应；所述分批加入的次数可为2～5，例如3次；
和/或，所述缩合反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，萃取、取有机相干燥、浓缩和纯化；所述萃取的溶剂可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可使用硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)的混合溶剂。
9.一种化合物A10在制备如式A11、A12、A所示化合物中作为中间体的应用，其特征在于，其包括如下方案1、方案2或方案3；
方案1、其包括如下步骤S7：
在环化试剂作用下，将如式A10所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的环化反应，得到如式A11所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000071
其中，R1和R2定义均同权利要求1或2所述；
方案2、其包括步骤S7、S8，步骤S7同方案1；
步骤S8：
在氧化剂作用下，将所述如式A11所示的化合物在有机溶剂中进行氧化反应，得到如式A12所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000072
其中，R1和R2定义均同权利要求1或2所述；
方案3、其包括步骤S7、S8、S9，步骤S7、步骤S8均同方案2；
步骤S9：
在催化剂作用下，将所述如式A12所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的氢化反应，得到如式A所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000081
其中，R1和R2定义均同权利要求1或2所述。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，
步骤S7中，所述环化试剂为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、对甲基苯甲酸、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，例如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
和/或，步骤S7中，所述环化试剂与所述如式A10所示的化合物的摩尔比值为1～15；例如1-5，又例如2；
和/或，步骤S7中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂；所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；
和/或，步骤S7中，所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比为1-20ml/g，例如5-8ml/g；
和/或，步骤S7中，所述环化反应的温度为-5～50℃，例如0℃至室温；
和/或，步骤S7中，所述环化反应在保护气体下进行，所述保护气体可为氮气和/或氩气，例如氮气；
和/或，步骤S7中，所述环化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应液萃取、有机相洗涤、干燥、浓缩和纯化；所述萃取可为饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷；所述洗涤可为饱和氯化钠溶液洗涤；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；
和/或，步骤S8中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；
和/或，步骤S8中，所述氧化剂与所述的化合物A11的摩尔比值为1～2，例如1.1；
和/或，步骤S8中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂；所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、1,2二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，例如二氯甲烷；
和/或，步骤S8中，所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比为5～200mL/g，例如150-185mL/g；
和/或，步骤S8中，所述氧化反应的温度为-10～60℃，例如0℃-40℃；
和/或，步骤S8中，所述氧化反应在保护气体下进行，所述保护气体为氮气和/或氩气，例如氮气；
和/或，步骤S8中包括以下步骤：将所述氧化剂分批加入所述如式A11所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，进行所述的所述氧化反应；所述分批加入的次数可为2～5，例如3次；
和/或，步骤S8中，所述氧化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，萃取、有机相干燥、浓缩，得到所述的所述如式A12所示的化合物，即可；所述萃取可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；
和/或，步骤S9中，所述催化剂为雷尼镍和/或钯催化剂，例如钯/碳；又例如10％钯/碳，所述“％”为钯的质量占钯和碳的总质量的质量百分比；
和/或，步骤S9中，所述催化剂与所述的化合物A12的质量百分比为30～50％，例如36％-48％；
和/或，步骤S9中，所述有机溶剂为醇类溶剂；所述醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇，例如甲醇；
和/或，步骤S9中，所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比为5～200mL/g，例如100-130mL/g；
和/或，当所述催化剂为雷尼镍和/或钯催化剂时，在氢气氛围下进行所述的氢化反应；所述氢化反应的氢气压力为1～1.5atm；
和/或，步骤S9中，所述氢化反应的温度为30～60℃，例如40℃；
和/或，步骤S9中，所述氢化反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，萃取、有机相干燥、浓缩和纯化，得到所述的所述如式A所示的化合物，即可；所述萃取可为氯化钠的饱和溶液与二氯甲烷；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于，
所述的应用中还包括以下制备方法制备得到所述如式A10所示的化合物，其包括以下步骤S6：
在还原剂作用下，将所述如式A9所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的还原反应，得到如式A10所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000101
其中，R1和R2的定义均同权利要求9所述；R3的定义同权利要求1或2所述。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，
步骤S6中，所述还原剂为碱金属硼氢化物和/或氢化锂铝，例如氢化锂铝，所述碱金属硼氢化物可为硼氢化钠和/或硼氢化锂；
和/或，步骤S6中，所述还原剂与所述的化合物A9的摩尔比值为1.5～6；例如2-2.5；
和/或，步骤S6中，所述有机溶剂为醚类溶剂和/或氯代烷烃类溶剂，例如醚类溶剂，所述的醚类溶剂可为乙醚和/或四氢呋喃，例如四氢呋喃；
和/或，步骤S6中，所述有机溶剂与所述如式A7所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如40-50mL/g；
和/或，步骤S6中，所述还原反应在保护气体下进行；所述保护气体可为氮气和/或氩气，例如氮气；
和/或，步骤S6中，所述还原反应的温度为-5～50℃，例如0℃至室温；
和/或，步骤S6中，所述还原反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束的反应液，淬灭、有机溶剂萃取、有机相洗涤、干燥、浓缩，得到所述如式A10所示的化合物，即可；所述的淬灭可为向体系加入饱和酒石酸钠钾溶液进行淬灭；所述萃取的有机溶剂可为乙酸乙酯；所述洗涤的溶剂可为饱和氯化钠溶液；所述的干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述的后处理结束后，所述如式A10所示的化合物可直接用于下一步反应。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于，
所述的应用中还包括以下制备方法制备得到所述如式A9所示的化合物，其包括以下步骤S5：
在脱保护试剂作用下，将所述如式A8所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到如式A9所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000111
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求11所述。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，
步骤S5中，所述脱保护试剂为三氯化硼、三溴化硼和Pd/氢气的中一种或多种，例如三氯化硼；又例如1M三氯化硼的二氯甲烷溶液；
和/或，步骤S5中，所述脱保护试剂与所述的化合物A8的摩尔比值为2～5，例如3-4；
和/或，步骤S5中，所述有机溶剂为氯代烷烃类；所述氯代烃类溶剂可为二氯甲烷；
和/或，步骤S5中，所述有机溶剂与所述如式A5所示的化合物的体积质量比为10-60ml/g，例如40±10ml/g；
和/或，步骤S5中，所述脱保护试剂与所述如式A5所示的化合物的摩尔比值为1-5；例如3；
和/或，步骤S5中，所述脱保护反应的温度为-78～-50℃至室温，例如-78至-60℃至0℃；
和/或，步骤S5中，所述脱保护反应在保护气体下进行，所述保护气体可为氮气和/或氩气，例如氮气；
和/或，所述脱保护反应为如下步骤：在-78～-50℃下，将脱保护试剂加入所述如式A8所示的化合物与所述有机溶剂的溶液中，升至0℃进行所述脱保护反应；
和/或，所述脱保护反应结束后，还包括下述后处理步骤：将反应结束后的反应液，淬灭、萃取、有机相干燥、浓缩和纯化；所述淬灭可为如下步骤：将碱加入到所述脱保护反应的反应液中；所述碱可为有机弱碱及碳酸氢钠溶液，所述有机弱碱例如三乙胺；所述有机弱碱与所述脱保护试剂的摩尔比值可为1～3，例如2；所述萃取的溶剂可为乙酸乙酯；所述干燥可使用无水硫酸钠；所述浓缩可为减压蒸馏；所述纯化可为柱层析；
和/或，所述的应用中还包括采用如权利要求1-8中任一项所述的如式A8所示的化合物的制备方法中任一方案制备得到所述如式A8所示的化合物。
15.一种如式A10所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在还原剂作用下，将所述如式A9所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的还原反应，得到如式A10所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000121
其中，R1、R2和R3的定义均同权利要求11所述；
所述还原反应的条件和操作同权利要求11-14中任一项所述。
16.一种如式A7所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
在铑催化体系和/或钌催化体系作用下，将如式A6所示的化合物和H2在有机溶剂中进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述如式A7所示的化合物，即可；
所述的铑催化体系为如式C1所示的铑催化剂、如式C1所示的铑催化剂和配体、如式C2所示的铑催化剂、如式C2所示的铑催化剂和配体、和铑催化剂Rh(nbd)2BF4和配体中的一种或多种；
所述的钌催化体系为如式C3所示的络合物、和/或、如式C3所示的钌催化剂和配体；
所述配体为如式L2所示的配体、如式L3所示的配体、如式L4所示的配体中的一种或多种；
Figure FDA0002810888160000122
其中，R1、R2、R3、X、R6 2、R7、R8、L1、L2和Y的定义同权利要求3或4所述；
所述制备方法的不对称氢化反应的条件和操作同权利要求3-8中任一项所述如式A7所示的化合物的制备方法所示。
17.一种如式A6所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
在POCl3作用下，将如式A5所示的化合物在有机溶剂中进行关环反应，得到关环产物；
然后，在碱作用下，将所述关环化合物和如式
Figure FDA0002810888160000131
所示的氯甲酸酯在有机溶剂中进行酰化反应，得到如式A6所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000132
其中，R1、R2和R3的定义同权利要求5所述；
所述制备方法的关环反应、酰化反应的条件和操作同权利要求6-8中任一项所述如式A6所示的化合物的制备方法所示。
18.一种如式A5所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
在缩合剂作用下，将如式A4所示的化合物和如式A1所示的化合物在有机溶剂中进行缩合反应，得到所述的如式A5所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000133
其中，R1和R2的定义同权利要求7所述；
所述制备方法的缩合反应的条件和操作同权利要求8所述如式A5所示的化合物的制备方法所示。
19.一种如式A9所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
在脱保护试剂作用下，将所述如式A8所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到如式A9所示的化合物，即可；
Figure FDA0002810888160000141
其中，R1为H、R2为H和R3为乙基；
所述制备方法的脱保护反应的条件和操作同权利要求14所述的化合物A10在制备如式A11、A12、A中作为中间体的应用中所述化合物A9的制备方法所示。
20.如式A5、A6、A7、A8-1、A9-1、A10所示化合物；
Figure FDA0002810888160000142
其中，R1、R2和R3的定义均同权利要求1或2所述；
所述如式A5、A6、A7、A10所示的化合物可各自选自如下如式A5-1、A6-1、A7-1、A10-1所示的化合物：
Figure FDA0002810888160000143
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