CN110437230A - 一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法 - Google Patents
一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法。本发明提供了一种三级胺类化合物的制备方法，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将含有如式I‑1或式I‑2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与含有如式II‑1、式II‑2或式II‑3所示结构片段的芳香基硼试剂进行如下所示的加成反应，相应地得到含有如式III‑1或式III‑2所示结构片段的三级胺类化合物。该方法避免了产物脱保护基带来的缺陷。本发明提供了一种双膦配体。采用上述双膦配体和芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成反应，可高效合成Cipargamin及其中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法。
背景技术
光学纯的手性胺类化合物常常具有很高的生物活性，被用作活性药物成分或是农药。其中一类非常重要的胺类化合物就是手性苄胺，其是许多药物和候选药物中常见的分子片段。例如，畅销药西替利嗪(Cetirizine)是一种用于治疗过敏症的抗组胺药物(Synthesis.1995,07,766)；舍曲林(Sertraline)(J.Med.Chem.1984,27,1508)和噻奈普汀(Tianeptine)(Neuropharmacology 1997,36,383)都是抗抑郁药物；雷沙吉兰(Rasagiline)(Drugs.2012,72,643)可用于治疗帕金森症；奥当卡替(Odanacatib)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,923)是一种组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症。DPC 961和DPC 083都是HIV非核苷类逆转录酶抑制剂用于治疗艾滋病(J.Med.Chem.2000,43,2019)。NITD 609(又名Cipargamin，或KAE609)是一种抗疟候选药物(Science.2010,329,1175)。
如何高效地合成这些手性三级胺引起了人们的广泛关注。目前，亚胺的芳基化是合成三级胺的一种理想方法，而芳基硼试剂具有无毒、对空气稳定、官能团兼容性强、制备方便和易于操作等特点备受化学家青睐。过渡金属催化的芳基硼试剂对环内酮亚胺的不对称加成反应已经有很多报道(J.Am.Chem.Soc.2012,134,5056；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,1777；Chem.Commun.2013,49,5504；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7540；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9936；J.Am.Chem.Soc.2013,135,971；Org.Lett.2014,16,3962；Org.Lett.2014,16,3400；Org.Lett.2015,17,528；Org.Chem.Front.2015,2,398；Org.Biomol.Chem.2015,13,4918；Org.Lett.2015,17,5104；Org.Lett,2015,17,5520；Chem.Commun,2016,52,10882；Chem.Eur.J.2016,22,13068；ACS Catal.2016,6,661；Org.Lett.2016,18,2726；Chem.Commun.2017,53,609.)。在这些三级胺的不对称合成中，无论是五元环亚胺或是六元环亚胺，上述提及的方法学均能取得90％以上的ee值以及优秀的收率。化学家们不仅发展了环内亚胺的芳基化方法学，在同一时期也发展了非环状或环外酮亚胺的不对称芳基化方法学(J.Am.Chem.Soc.2010,132,13168；Org.Lett.2011,13,2977；Org.Lett.2011,13,3912；J.Org.Chem.2012,77,9593；Eur.J.Org.Chem.2016,4,806；Org.Lett.2016,18,288.)。
非环状或环外亚胺由于存在Z构型或E构型，与环内亚胺、羰基等的加成反应相比，更为复杂。尽管目前化学家们可以高对映选择性地合成手性三级胺，但是这些方法学存在一个共同的缺陷就是使用了难以脱除的保护基，这些保护基的脱除往往需要在非常剧烈的条件下才能实现，如锂和液氨，苯硫酚和碳酸钾，锂铝氢还原等。保护基的脱除可能会导致产物光学纯度的下降以及官能团的兼容性差等问题。无保护策略将从根本上解决上述问题，并提高反应的原子经济性。但是，芳基硼试剂对无保护亚胺的分子间高对映选择性不对称加成的方法至今还没有实现。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成，高对映选择性地合成手性三级胺类化合物的方法不足的缺陷，而提供了一种三级胺类化合物和双膦配体、其中间体及制备方法。本发明的方法，利用双膦配体催化剂实现芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成高效合成，例如手性α-二芳基三氟甲基胺以及手性3-氨基-3-芳基-2-吲哚酮化合物。该方法避免了产物脱保护基带来的缺陷。本发明提供了一种双膦配体、中间体其制备方法及应用。采用该双膦配体可实现上述芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成高效合成。采用上述双膦配体和芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成反应，可高效合成Cipargamin及其中间体。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种三级胺类化合物的制备方法，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂进行如下所示的加成反应，相应地得到含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物；
其中，独立地表示芳香基中芳香环上的不饱和键；
R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；
R5和R6独立地为C1-C10烷基；
或者，R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基；所述的取代是指被一个或多个如下取代基取代：C1～C6烷基或苯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳。
其中，所述的气体保护中的气体可为有机合成领域常规的保护性气体，例如氮气、氩气和氦气中的一种或多种。
所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，例如为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，更佳地为二氧六环。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯、氟苯和二甲苯(例如邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、混合二甲苯(Xylene))中的一种或多种，更佳地为甲苯。
所述的过渡金属催化剂中的过渡金属可为有机合成领域此类反应常规的过渡金属，例如Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co和Au中的一种或多种，较佳地为Rh。所述的过渡金属催化剂较佳地以过渡金属配合物的形式使用；所述的过渡金属催化剂较佳地为[Rh(C2H4)2Cl]2。
所述的碱可为有机合成领域此类反应常规的碱，较佳地为MOH、MF、M2CO3和M3PO4中的一种或多种；其中，M为碱金属离子(优选Na+、K+或Cs+)。所述的碱较佳地为KOH、KF、CsF、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种；更佳地为K2CO3、KOH、CsF、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种。
所述的双膦配体可为有机合成领域常规的双膦配体，例如如式IVa或式IVb所示的化合物：
其中，R’和R”独立地为取代或未取代的C6-C14芳基-(O)m-(例如苯基、萘基、蒽基或菲基，又例如9-蒽基)，m为0或1；所述的取代的C6-C14芳基是指被下列取代基中的一个或多个(优选1-6个，更优选1-2个)所取代：C1-C4烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷基-O-(优选甲基-O-、乙基-O-、正丙基-O-、异丙基-O-、正丁基-O-、异丁基-O-或叔丁基-O-)或卤素(优选F、Cl、Br或I)。所述的取代的C6-C14芳基较佳地为2,6-二甲氧基苯基。所述的如式IVa所示的双膦配体的结构较佳地选自如下所示的化合物：
更佳地为所述的如式IVb所示的双膦配体的结构较佳地选自如下所示的化合物：
更佳地为(S,S,S,S)-WingPhos或(S,S,S,S)-PFBO-BIBOP。
在本发明的某一实施方案中，当所述的双膦配体为如式IVa所示、得到的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳时，其构型如式III-1a或式III-2a所示：
在本发明的某一实施方案中，当所述的双膦配体为如式IVb所示、得到的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳时，其构型如式III-1b或式III-2b所示：
在本发明的某一实施方案中，当用*标注的碳为手性碳时，所述的含有如式III-1所示结构片段的三级胺类化合物的ee值为95～100％ee。
在本发明的某一实施方案中，当用*标注的碳为手性碳时，所述的含有如式III-2所示结构片段的三级胺类化合物的ee值为87～98％ee。
所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可，较佳地，其与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物的体积毫摩尔比可为5mL/mmol-20mL/mmol(例如10mL/mmol-15mL/mmol)。
所述的过渡金属催化剂与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物的摩尔百分比可为0.1％-50.0％，较佳地为1.0％-5.0％(例如1.5％)。
所述的双膦配体与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物摩尔百分比可为0.1％-70.0％，较佳地为1.0％-5.0％(例如3.6％)。
所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与所述的含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂的摩尔比可为1:1-1:6，较佳地为1:2。
所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与所述的碱的摩尔比较佳地为1:1-1:6，更佳地为1:3-1:4。
所述的加成反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，例如20℃-150℃，较佳地为60℃-100℃，更佳地为70℃-80℃。
所述的加成反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物消失时作为反应的终点，所述的加成反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时(例如14小时)。
所述的加成反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域反应后处理常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的加成反应结束后的反应液，淬灭(例如与水混合)，有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠或无水硫酸镁)，浓缩(例如减压浓缩)，柱层析纯化(流动相为正己烷/乙酸乙酯＝3:1-9:1)。
在本发明的某一实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地为C1-C10烷基里的C1-C10烷基可独立地为C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，又可为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，又例如甲基。
在本发明的某一实施方案中，当R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基时，所述的5～6元杂环烷基可为
在本发明的某一实施方案中，当R3和R4相连，与一起共同形成取代的5～6元杂环烷基，所述的取代为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，较佳地为甲基。
在本发明的某一实施方案中，当R3和R4相连，与一起共同形成取代的5～6元杂环烷基，所述的取代的个数为1、2、3或4。
在本发明的某一实施方案中，所述的R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基选自
在本发明的某一实施方案中，所述的含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂分别如式II-1’、式II-2’或式II-3’所示；所述的含有如式I-1所示结构片段的芳香基亚胺类化合物如式I-1’所示，相应地得到如式III-1’所示的三级胺类化合物；所述的含有如式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物如式I-2’所示，相应地得到如式III-2’所示的三级胺类化合物；
其中，Ar1和Ar2独立地为未取代或被一个或多个R1a取代的C6-C14的芳基、或、未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基；所述的C2-C13的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；当所述的取代为多个时，相同或不同；
n为0、1、2、3或4；
R1a、R1b和R1独立地为硝基、卤素、未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-、未取代或被一个或多个R2b取代的C3-C10的脂环烃基-L2-、未取代或被一个或多个R2c取代的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基-L3-、未取代或被一个或多个R2d取代的C6-C14的芳基-L4-、或未取代或被一个或多个R2e取代的C2-C13的杂芳基-L5-；所述的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；所述的C2-C13的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；当所述的取代为多个时，相同或不同；
或者，当R1a、R1b和R1独立地为多个时，其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C3-C6的脂环烃基、或C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基；所述的C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；
R2独立地为H、未取代或被一个或多个R3a取代的C1-C10的脂烃基-L6-、未取代或被一个或多个R3b取代的C3-C10的脂环烃基-L7-、或未取代或被一个或多个R3c取代的C6-C14的芳基-L8-；
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8独立地为连接键、C1-C6亚烷基、-O-或-S-；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或苯基。
本发明中，所述的如式I-1’或式I-2’所示的芳香基亚胺类化合物、所述的如式II-1’、式II-2’或式II-3’所示的芳香基硼试剂以及所述的如式III-1’或式III-2’所示的三级胺类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R1a取代的C6-C14的芳基里的C6-C14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)独立地为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基里的C2-C13的杂芳基独立地为C2-C5的杂芳基；所述的所述的C2-C5的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；例如呋喃基(又例如)或噻吩基(又例如)。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b和R1独立地为卤素中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟、氯或溴。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；所述的C1-C10烷基独立地为C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，较佳地为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，又例如甲基；所述的C2-C10烯基独立地为C2-C4的烯基{例如乙烯基1-丙烯基2-丙烯基或异丙烯基烯丙基1-丁烯基2-丁烯基2-甲基烯丙基2-甲基丙-1-烯-1-基丁-3-烯-1-基以及异构体(例如顺反异构体或同分异构体)}；较佳地为乙烯基或烯丙基所述的C2-C10炔基独立地为C2-C4的炔基(例如乙炔基、丙炔基或正丁炔基)。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R2b取代的C3-C10的脂环烃基-L2里的C3-C10的脂环烃基可为单环或多环的环烷基或环烯基；例如C3-C6的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R2c取代的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基-L3-里的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基可为单环或多环的杂环烷基或杂环烯基；例如C2-C5的杂环烷基，所述的C2-C5的杂环烷基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；(例如)。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R2d取代的C6-C14的芳基-L4-里的C6-C14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)独立地为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，所述的或未取代或被一个或多个R2e取代的C2-C13的杂芳基-L5-里的C2-C13的杂芳基为C2-C5的杂芳基，所述的C2-C5的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个。
在本发明的某一方案中，当所述的R1a、R1b和R1独立地为多个、其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C3-C6的脂环烃基时，所述的C3-C6的脂环烃基可为C3-C6的环烯基。
在本发明的某一方案中，当所述的R1a、R1b和R1独立地为多个、其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基时，所述的C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基为C2-C5的杂环烯基，所述的C2-C5的杂环烯基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；例如1,3-二氧杂环戊烯基
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R3a取代的C1-C10的脂烃基-L6-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；所述的C1-C10烷基独立地为C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，又可为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)，又例如甲基。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R3b取代的C3-C10的脂环烃基-L7里的C3-C10的脂环烃基为单环或多环的环烷基或环烯基；例如C3-C6的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R3c取代的C6-C14的芳基-L8-里的C6-C14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)独立地为苯基或萘基。
在本发明的某一方案中，L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8独立地为C1-C6的亚烷基里的C1-C6的亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基)为C1～C3亚烷基{亚甲基(-CH2-)，亚乙基(例如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亚异丙基(例如-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)}，又例如亚甲基。
在本发明的某一方案中，所述的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为卤素中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，较佳地为氟、氯或溴。
在本发明的某一方案中，所述的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明的某一方案中，L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8独立地为连接键或-O-。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10烷基-L1-中，所述的被多个R2a取代的C1-C10烷基为三氟甲基。
在本发明的某一方案中，被多个R3a取代的C1-C10的脂烃基独立地为苄基、二苯甲基或三苯甲基。
在本发明的某一方案中，R1a、R1b和R1独立地选自：硝基、氟、氯、溴、甲基、异丙基、甲基-O-、CF3-、CF3-O-、Ph3C-、Bn、苯基、乙烯基。
在本发明的某一方案中，R2独立地选自：甲基、苄基或三苯甲基。
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R1a取代的C6-C14的芳基选自：
在本发明的某一方案中，所述的未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基选自：
在本发明的某一方案中，所述的如式II-1’所示的芳香基硼试剂选自：
在本发明的某一方案中，所述的如式II-2’所示的芳香基硼试剂选自：
在本发明的某一方案中，所述的如式I-1’所示芳香基亚胺类化合物，与相应的如式III-1’所示的三级胺类化合物选自：与与与与与 与与与 与与与 与与 与与 与与 与与 与
在本发明的某一方案中，所述的如式I-2’所示芳香基亚胺类化合物，与相应的如式III-2’所示的三级胺类化合物选自：与与与 与与与 与与与 与与与 与与与与与与与与与与与与与
所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物可参考现有技术，例如Zari.S.；Kudrjashova.M.；Pehk.T.；Lopp.M.；Kanger.T.Org.Lett.2014,16,1740.中的方法制备得到。
或者，所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物可采用如下方法制备得到，其包括如下步骤，在质子性溶剂中，将如式IV-1或式IV-2所示结构片段的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物即可；
其中，X为硅烷类保护基；表示Z构型、E构型、或Z构型和E构型的混合物。
所述的脱保护基反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的硅烷类保护基可为有机合成领域此类反应常规的硅烷类保护基，较佳地为三甲基硅基(TMS)。所述的质子性溶剂可为醇类溶剂，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇。所述的质子性溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式IV-1或式IV-2所示结构片段的化合物的体积微摩尔比可为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为2mL/mmol-4mL/mmol。所述的脱保护基反应的温度可为室温。所述的脱保护基反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式IV-1或式IV-2所示结构片段的化合物消失时作为反应的终点，所述的脱保护基反应的时间较佳地为0.1-5小时，更佳地为0.2-1小时(例如0.5小时)。所述的脱保护基反应较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的脱保护基反应结束后的反应液，过滤，浓缩，得到所述的化含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物即可。
所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物的制备方法，还可包括如下步骤，在有机溶剂中，将如式V-1或式V-2所示结构片段的化合物与(X)2氨基锂进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式IV-1或式IV-2所示结构片段的化合物即可；
所述的亚胺化反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的(X)2氨基锂较佳地为双三甲硅基氨基锂。所述的有机溶剂可为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式V-1或式V-2所示结构片段的化合物的体积微摩尔比可为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为4mL/mmol-6mL/mmol。所述的亚胺化反应的温度可为-20℃～10℃，较佳地为-10℃～0℃。所述的亚胺化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式V-1或式V-2所示结构片段的化合物消失时作为反应的终点，所述的亚胺化反应的时间较佳地为1-5小时，更佳地为1-3小时(例如1.5小时)。
所述的亚胺化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的亚胺化反应结束后的反应液，淬灭(例如水)，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩。
本发明还提供了一种Cipargamin的制备方法，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式10所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，制得Cipargamin即可；
所述的脱保护基反应中，所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与如式10所示的化合物的体积毫摩尔比较佳地为10mL/mmol-100mL/mmol，更佳地为50mL/mmol-80mL/mmol。所述的还原剂可为有机合成领域此类反应常规的还原剂，较佳地为三乙基硅烷和三氟乙酸。所述的三乙基硅烷与所述的如式10所示的化合物的摩尔比可为有机合成领域此类反应常规的摩尔比，例如为1.2:1-10:1，较佳地为5:1。所述的三氟乙酸的用量可为有机合成领域此类反应常规的用量，所述的三氟乙酸与所述的如式10所示的化合物的体积毫摩尔比可为5mL/mmol-30mL/mmol，较佳地为15mL/mmol-20mL/mmol。所述的脱保护基反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，例如室温。所述的脱保护基反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式10所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的还原反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时(例如14小时)。
所述的脱保护基反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的脱保护基反应结束后的反应液，调节至中性(饱和NaHCO3溶液)，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，洗涤(饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化(例如流动相为正己烷/乙酸乙酯＝1:1)。
所述的Cipargamin的制备方法，其还可包括下列步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式12所示的化合物进行如下所示的亚胺还原反应，制得所述的如式10所示的化合物；
所述的亚胺还原反应中，所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂。所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式12所示的化合物的体积毫摩尔比可为10mL/mmol-100mL/mmol，较佳地为50mL/mmol-70mL/mmol。所述的还原剂可为有机合成领域此类反应常规的还原剂，较佳地为2-甲基吡啶-N-甲硼烷(BH3·2-picoline)。所述的还原剂与所述的如式12所示的化合物的摩尔比可为2:1-20:1，较佳地为5:1-10:1。所述的亚胺还原反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，例如-40℃～-20℃，较佳地为-30℃～-25℃。所述的亚胺还原反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式12所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的还原反应的时间较佳地为1-12小时，更佳地为2-5小时(例如3小时)。
所述的亚胺还原反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的亚胺还原反应结束后的反应液，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，调节至中性(例如饱和NaHCO3溶液)，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化(例如流动相为正己烷/乙酸乙酯＝5:1)。
所述的Cipargamin的制备方法，其还可包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸的存在下，将如式9所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，制得所述的如式12所示的化合物；
所述的亚胺化反应中，所述的有机溶剂可为有机合成领域此类反应常规的有机溶剂，较佳地为醚类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式9所示的化合物的体积毫摩尔比可为10mL/mmol-200mL/mmol，较佳地为100mL/mmol-140mL/mmol。所述的酸可为有机合成领域此类反应常规的酸，例如盐酸和/或硫酸，较佳地为3N盐酸。所述的酸与所述的如式9所示的化合物的摩尔比可为20:1-100:1，较佳地为60:1-80:1。所述的亚胺化反应的温度可为有机合成领域此类反应常规的温度，例如室温。所述的亚胺化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式9所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的亚胺化反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时(例如14小时)。所述的亚胺化反应结束后，较佳地浓缩(减压蒸馏)后，直接进行下一步反应。
所述的Cipargamin的制备方法，其还可包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将如式8所示的化合物与芳香基硼试剂7进行如下所示的加成反应，制得所述的如式9所示的化合物；
所述的加成反应的条件均同如上所述的含如式III-2所示结构片段的三级胺类化合物的制备方法的条件。例如，所述的气体、所述的有机溶剂、所述的过渡金属催化剂和所述的碱的定义同前所述；所述的双膦配体为如式IVb所示的化合物，定义同前所述；较佳地为(S,S,S,S)-PFBO-BIBOP。
所述的Cipargamin的制备方法，还可包括如下步骤，气体保护下，有机溶剂中，在催化剂和配体存在下，将如式7d所示的化合物与频那醇硼烷(pinacol borane)进行如下所示的偶联反应，制得所述的如式7所示的化合物；
所述的偶联反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的气体保护中的气体可为氮气、氩气和氦气中的一种或多种。所述的有机溶剂可为烷烃类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述的烷烃类溶剂可为正己烷。所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷。所述的烷烃类溶剂和卤代烃类溶剂的体积比可为2:1。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式7d所示的化合物的体积微摩尔比可为2mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为5mL/mmol-8mL/mmol。所述的催化剂可为有机合成领域此类反应常规的催化剂，例如(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体((1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I)dimer；[Ir(cod)OMe]2)。所述的配体可为有机合成领域此类反应常规的配体，例如4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(4,4’-di-tert-butyl-2,2’-dipyridyl；dtbpy)。所述的催化剂与所述的如式7d所示的化合物的摩尔比可为1:100-5:100，较佳地为2:100。所述的催化剂与所述的配体的摩尔比可为1:1-1:5，较佳地为1:2。所述的如式7d所示的化合物与所述的频那醇硼烷的摩尔比可为1:1-1:3，较佳地为1:1.2-1:1.5。所述的偶联反应的温度可为30℃-80℃，较佳地为50℃-60℃反应。所述的偶联反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式7d所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的偶联反应的时间较佳地为1-48小时，更佳地为5-24小时(例如12小时)。
所述的偶联反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的偶联反应结束后的反应液，浓缩，柱层析纯化(例如流动相为正己烷/乙酸乙酯＝4:1)。
所述的Cipargamin的制备方法，还可进一步包括如下步骤，在酸和原甲酸三乙酯的存在下，将如式7c所示的化合物与乙二醇进行如下所示的缩合反应，制得所述的如式7d所示的化合物；
所述的缩合反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的原甲酸三乙酯与所述的如式7c所示的化合物的摩尔比可为2:1-5:1，较佳地为3:1。所述的酸可为有机合成领域此类反应常规的酸，例如对甲苯磺酸。所述的酸与所述的如式7c所示的化合物的摩尔比可为1:5-1:20，较佳地为1:10。所述的乙二醇与所述的式7c所示的化合物的体积微摩尔比可为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为3mL/mmol-5mL/mmol。所述的缩合反应的温度可为30℃-80℃，较佳地为55℃。所述的缩合反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式7c所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的缩合反应的时间较佳地为1-5小时，更佳地为2-3小时(例如2.5小时)。
所述的缩合反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的缩合反应结束后的反应液，淬灭(例如NaOH溶液(1M,20mL))，萃取(例如乙酸乙酯)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化(例如流动相为正己烷/乙酸乙酯＝3:1)。
所述的Cipargamin的制备方法，还可包括如下步骤，在质子性溶剂中，将如式IV-8b所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物8即可；
其中，X为硅烷类保护基；表示Z构型、E构型、或Z构型和E构型的混合物；所述的脱保护基反应的条件均同如上所述的含如式I-2所示结构片段的化合物的制备方法的条件。X较佳地为三甲基硅基。
所述的Cipargamin的制备方法，还可包括如下步骤，在有机溶剂中，将如式8a所示的化合物与(X)2氨基锂进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式IV-8b所示的化合物即可；
所述的亚胺化反应的条件均同如上所述的含如式IV-2所示结构片段的化合物的制备方法的条件。
在某一实施例方案中，所述的Cipargamin的制备方法，包括如下步骤：
进一步地还可包括如下步骤：
所述的Cipargamin的制备方法，还可包括如下步骤，在有机溶剂中，将5-氯靛红与NaH及三苯基溴甲烷依次进行如下所示的苄基化反应，得到所述的化合物8a即可；
所述的苄基化反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的有机溶剂可为酰胺类溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的5-氯靛红的体积微摩尔比可为1mL/mmol-5mL/mmol，较佳地为1mL/mmol-2mL/mmol。所述的NaH可为有机合成领域此类反应常规的NaH，例如60wt％NaH(in mineral oil)。所述的NaH与所述的5-氯靛红的摩尔比可为1:1-1.2:1。所述的三苯基溴甲烷与所述的5-氯靛红的摩尔比可为1:1-1.2:1。所述的苄基化反应的温度可为0℃-30℃。所述的苄基化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的5-氯靛红消失时作为反应的终点，所述的苄基化反应的时间较佳地为1-24小时，更佳地为2-10小时(例如5小时)。
所述的苄基化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的苄基化反应结束后的反应液，有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化。
所述的Cipargamin的制备方法，还可进一步包括如下步骤，
(1)在三氯氧磷存在下，将如式7a所示的化合物与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行如下所示的玻沃醛合成反应(Bouveault Aldehyde Reaction)，制得如式7b所示的化合物；
(2)在碱的存在下，将如式7b所示的化合物与硝基乙烷进行如下所示的加成反应(Henry反应)，制得6-氯-5-氟-3-(2-硝基丙烯基)-1H-吲哚；
(3)有机溶剂中，在铁粉和酸的存在下，将如式7e所示的化合物进行如下所述的还原水解反应，制得所述的如式7c所示的化合物即可；
步骤(1)中，所述的玻沃醛合成反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的三氯氧磷与所述的式7a所示的化合物的摩尔比可为1.2:1-5:1，较佳地为1.5:1。所述的N,N-二甲基甲酰胺与所述的式7a所示的化合物的体积微摩尔比较佳地为0.5mL/mmol-2.0mL/mmol，更佳地为1.0mL/mmol-1.5mL/mmol。所述的玻沃醛合成反应的温度可为-30℃～-50℃，较佳地，所述的三氯氧磷、所述的式7a所示的化合物以及所述的N,N-二甲基甲酰胺在-20℃混合，在室温至35℃反应。所述的玻沃醛合成反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式7a所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的玻沃醛合成反应的时间较佳地为1-8小时，更佳地为1-5小时(例如1小时)。
所述的玻沃醛合成反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的玻沃醛合成反应结束后的反应液，淬灭(例如冰水)，碱化(例如碳酸钠)，萃取(例如乙酸乙酯)，水洗，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化。
步骤(2)中，所述的加成反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的碱可为乙酸铵。所述的碱与如式7b所示的化合物的摩尔比可为2:1-1:2，较佳地为1:1.2。所述的硝基乙烷与如式7b所示的化合物的体积毫摩尔比可为1mL/mmol-20mL/mmol，较佳地为4mL/mmol-6mL/mmol。所述的加成反应的温度可为100℃～120℃，较佳地为115℃～120℃反应。所述的加成反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式7b所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的加成反应的时间较佳地为1-18小时，更佳地为2-10小时(例如4小时)。
所述的加成反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的加成反应结束后的反应液，浓缩，萃取(例如乙酸乙酯)，洗涤(例如水)，浓缩。
步骤(3)中，所述的还原水解反应可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的有机溶剂可为醇类溶剂。所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与如式7e所示的化合物的体积毫摩尔比可为0.5mL/mmol-20mL/mmol，较佳地为2.0mL/mmol-10.0mL/mmol。所述的铁粉与所述的式7e所示的化合物的摩尔比可为2:1-10:1，较佳地为5:1。所述的酸可为醋酸和盐酸。所述的醋酸与所述的式7e所示的化合物的体积毫摩尔比可为0.1mL/mmol-2.0mL/mmol，更佳地为0.2mL/mmol-1.0mL/mmol。所述的盐酸可为2M HCl水溶液；与所述的式7e所示的化合物的体积毫摩尔比可为0.1mL/mmol-2.0mL/mmol，较佳地为0.1mL/mmol-0.5mL/mmol。所述的还原水解反应的温度可为30℃～80℃，较佳地为60℃反应。所述的还原水解反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式7e所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的玻沃醛合成反应的时间较佳地为1-18小时，更佳地为5-10小时(例如7.5小时)。
所述的还原水解反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的还原反应结束后的反应液，调节PH值为8(例如饱和NaHCO3溶液)，萃取(例如乙酸乙酯)，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，过滤，浓缩，柱层析纯化。
本发明还提供了如式7d、式7、式IV-8b、式8、式9、式12或式10所示的化合物：
其中，X、的定义均同前所述。
某一方案中，所述的式IV-8b所示的化合物为如下所示的化合物：
本发明还提供了一种如式7d所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在酸和原甲酸三乙酯的存在下，将如式7c所示的化合物与乙二醇进行如下所示的缩合反应，制得所述的如式7d所示的化合物；
所述的缩合反应的条件均同前所述。其中，所述的如式7c所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式7所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在气体保护下，在有机溶剂中，在催化剂和配体存在下，将如式7d所示的化合物与频那醇硼烷(pinacol borane)进行如下所示的偶联反应，制得所述的如式7所示的化合物；
所述的偶联反应的条件均同前所述。其中，所述的如式7d所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式IV-8b所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在有机溶剂中，将如式8a所示的化合物与(X)2氨基锂进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的化合物IV-8b即可；
其中，X、的定义均同前所述；
所述的亚胺化反应的条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式8所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在质子性溶剂中，将如式IV-8b所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物8即可；
其中，X、的定义均同前所述；
所述的脱保护基反应的条件均同前所述。其中，所述的如式IV-8b所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式9所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将如式8所示的化合物与芳香基硼试剂7进行如下所示的加成反应，制得所述的如式9所示的化合物；
所述的加成反应的条件均同前所述。其中，所述的如式7所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式12所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸的存在下，将如式9所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，制得所述的如式12所示的化合物；
所述的亚胺化反应的条件均同前所述。其中，所述的如式9所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式10所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤，在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式12所示的化合物进行如下所示的亚胺还原反应，制得所述的如式10所示的化合物；
所述的亚胺还原反应的条件均同前所述。其中，所述的如式12所示的化合物的合成方法均同前所述。
本发明还提供了一种如式L6或L6’所示的双膦配体：
本发明还提供了一种如式L6或式L6’所示的双膦配体在不对称合成中的应用；较佳地，所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体在如上所述的三级胺类化合物的制备方法中的应用。
本发明还提供了一种如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将如式e或式e’所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式L6或式L6’所示的化合物；
所述的还原反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的有机溶剂可为醚类溶剂。所述的醚类溶剂可为四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式e或式e’所示的化合物的体积毫摩尔比可为5mL/mmol-50mL/mmol，较佳地为10mL/mmol-20mL/mmol。所述的还原剂可为有机硅烷类还原剂，较佳地为聚甲基氢硅氧烷(PMHS)。所述的催化剂可为四异丙氧基钛(Ti(OiPr)4)。所述的还原剂与所述的如式e或式e’所示的化合物的摩尔比可为5:1-15:1，较佳地为10:1。所述的催化剂与所述的如式e或式e’所示的化合物的摩尔比可为5:1-15:1，较佳地为10:1。所述的还原反应的温度可为40℃-80℃，较佳地为60℃-70℃。所述的烷化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式e或式e’所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的烷化反应的时间较佳地为2-10小时，更佳地为4-8小时(例如6小时)。
所述的还原反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的还原反应结束后的反应液，浓缩，淬灭(在30％NaOH水溶液存在下，在60℃继续反应半小时)；有机溶剂(例如脱气乙醚(50mL))萃取(在气体(例如氮气)保护条件下)，干燥(例如无水硫酸钠)，浓缩(例如减压下)，柱层析纯化。
所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其还可包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式d或式d’所示的化合物与五氟苄基溴(PFBBr)进行如下所示的烷化反应，制得所述的如式e或式e’所示的化合物；
所述的烷化反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的有机溶剂可为酰胺类溶剂。所述的酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式d或式d’所示的化合物的体积毫摩尔比可为5mL/mmol-50mL/mmol，较佳地为10mL/mmol-20mL/mmol。所述的碱可为碱金属氢氧化物(例如KOH和/或NaOH)和/或碱金属碳酸盐(例如K2CO3和/或Na2CO3)；较佳地为K2CO3和/或Na2CO3。所述的碱与所述的如式d或式d’所示的化合物的摩尔比可为2:1-10:1，较佳地为5:1。所述的五氟苄基溴与所述的如式d或式d’所示的化合物的摩尔比可为2:1-10:1，较佳地为3.5:1-5:1。所述的烷化反应的温度可为室温。所述的烷化反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式c或式c’所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的烷化反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时(例如14小时)。
所述的烷化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的烷化反应结束后的反应液，过滤，浓缩，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，洗涤(例如饱和食盐水)，干燥(例如无水硫酸钠)，浓缩(例如减压下)，柱层析纯化。
所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其还可进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在金属催化剂和H2存在下，将如式c或式c’所示的化合物进行如下所示的脱苄基反应，制得如式d或式d’所示的化合物；
所述的脱苄基反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明中，所述的有机溶剂可为醇类溶剂。所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，其与所述的如式c或式c’所示的化合物的体积毫摩尔比可为0.5mL/mmol-5.0mL/mmol，较佳地为1.0mL/mmol-2.0mL/mmol。所述的金属催化剂可为Pd(OH)2/C；较佳地为20wt％Pd(OH)2/C。所述的金属催化剂与所述的如式c或式c’所示的化合物的摩尔比可为1:20-1:5，较佳地为1:10。所述的H2的压力可为200psi-300psi。所述的脱苄基反应的温度可为10℃-60℃，较佳地为40℃-50℃。所述的脱苄基反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的含有如式c或式c’所示的化合物消失时作为反应的终点，所述的脱苄基反应的时间较佳地为3-48小时，更佳地为10-18小时(例如14小时)。
所述的脱苄基反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的后处理方法和条件，较佳地包括下列步骤：将所述的脱苄基反应结束后的反应液，过滤，浓缩，柱层析纯化。
在某一实施例方案中，所述的制备方法，其包括如下步骤：
本发明还提供了如式d、式d’、式e或式e’所示的化合物：
本发明还提供了一种如式d或式d’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在金属催化剂和H2存在下，将如式c或式c’所示的化合物进行如下所示的脱苄基反应，制得如式d或式d’所示的化合物；
所述的脱苄基反应的条件均同前所述。
本发明还提供了一种如式e或式e’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式d或式d’所示的化合物与五氟苄基溴(PFBBr)进行如下所示的烷化反应，制得所述的如式e或式e’所示的化合物；
所述的烷化反应的条件均同前所述。其中，所述的如式d或式d’所示的化合物的合成方法均同前所述。
基团定义
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I。
在本申请中，除非另有规定，作为基团或是其它基团的一部分，术语“脂烃基”或“脂肪烃基”或者其下位概念(还可以再分成“烷基”(alkyl；通式是CnH2n+1)、“烯基”(alkenyl)、“炔基”(alkynyl))本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的或支链的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、部分不饱和的、且非芳香性的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价基(如甲基)、二价基(亚…基，如亚甲基)或者多价基(次…基，如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。
术语“饱和的”是指不包含双键或三键，即，包含全部单键的类群。
术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的类群。“部分不饱和的”环系统意在进一步涵盖具有多个不饱和的位点的环，但是如在此定义的不意在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基基团)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”(通式CnH2n+1)意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基；例如，C1-C10的烷基。如在“C1～C6烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、或者6个碳原子的基团。其中，丙基为C3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。此外，庚基为C7烷基(包括同分异构体，例如正庚基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基)。辛基为C8烷基(包括同分异构体，例如正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基)。壬基为C9烷基(包括同分异构体，例如正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基)。奎基为C10烷基(包括同分异构体，例如正奎基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基)。在某一实施方案中，所述的“烷基”优选含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C6烷基。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C1-C4烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键、并且没有碳碳三键的具有例如2-10个(例如为2-6个，优选为2-4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。该一个或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。在一些实施例中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4的烯基”)。优选存在一个碳碳双键。C2-C4的烯基的实例包括乙烯基(C2；)、1-丙烯基(C3；)、2-丙烯基或异丙烯基(C3；)、烯丙基(C3；)、1-丁烯基(C4；)、2-丁烯基(C4 )(巴豆基)、2-甲基烯丙基(C4；)、2-甲基丙-1-烯-1-基(C4；)、丁-3-烯-1-基(C4；)、丁二烯基{C4；例如(E)-丁-1,3-二烯-1-基苯}，以及异构体(例如顺反异构体或立体异构体)。在一些实施例中，烯基基团为以及异构体(例如顺反异构体或立体异构体)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键的具有例如2-10个(例如为2-6个，优选为2-4个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。该一个或多个碳碳三键可以是内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。在一些实施例中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)，例如乙炔基(C2)、丙-1-炔基(C3)、丙-2-炔基(C3)、丁-1-炔基(C4)、丁-2-炔基(C4)、丁-3-炔基(C4)或1-甲基丙-2-炔基(C4)。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“脂环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环(“单环的脂环烃基”)或多环脂烃基(例如二环系统(“二环的脂环烃基”))，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，且其为饱和或部分不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。例如，环烷基、环烯基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-10个碳原子的环可以表示为C3-C10脂环烃基。在一些实施例中，脂环烃基具有3-6个碳原子的环可以表示为C3-C6脂环烃基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。在一些实施例中，具有3-10个碳原子的环可以表示为C3-C10环烷基。在一些实施例中，C3～C6的环烷基包括环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)及环己基(C6)。在一些实施例中，C3～C10的环烷基的实例包括上述C3～C6环烷基基团连同环庚基(C7)、环辛基(C8)、环壬基(C9)及环癸基(C10)。
在本申请中，本身或者作为另一取代基的一部分，术语“环烯基”是指含有部分不饱和双键的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。在一些实施例中，“环烯基”是具有3至10个环原子的单环的，不饱和的碳环烯基基团(“C3-C10环烯基”)。该术语包括但不限于环戊烯基(C5 )、环戊二烯(C5 )、环己烯基(例如)或环己二烯基，以及其立体异构体。
除非另有规定，术语“杂环烃基”是指具有环碳原子以及1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至10-元非芳香族环系统的基团(“3-10元脂杂环基”)。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烃基基团可以是单环的(“单环的杂环烃基”)或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烃基”))，脂杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子)；并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。在一些实施例中，杂环烃基基团是具有碳原子以及1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮，氧，以及硫)的稳定的3-8元非芳香族环系统(“3-6元杂环烃基”)，包括饱和或部分不饱和单环、双环、桥环或螺环杂环基团。优选为包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至6元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。在一些实施例中，杂环基基团是5～6元单杂环基或稠杂环基(稠杂环基是由两个或多个单杂环基稠并而成的)。例如，杂环烷基、杂环烯基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指由2-9个碳原子(优选2-5个碳原子)以及1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至7元饱和环状基团。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，“杂环烷基”为C3～C5杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指具有6-14个环原子以及提供在芳香族环系统中的零个杂原子单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6，10，或14个共享的p电子)的基团(“C6-C14芳基”)。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、菲基、或者蒽基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”是指具有碳原子以及提供在该芳香族环系统中的1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧以及硫)的4-14元单环的或二环的4n+2芳香族环系统(例如，在循环阵列中具有6或10个共享的p电子)的基团(“4-14元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。
在一些实施例中，所述的杂芳基为C2-C9的杂芳基，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基。在一些实施例中，所述的杂芳基为C2-C5的杂芳基，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的4-6元杂芳基，较佳地为5-6元杂芳基。
示例性5-元杂芳基基团包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、噁三唑基或四唑基。示例性6-元杂芳基基团包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基或四嗪基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-}等等。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法利用过渡金属和双膦配体作为不对称加成反应的催化剂，芳基硼酸、芳基硼酸酐、芳基硼酸酯和芳基硼烷作为硼试剂，通过对不保护亚胺的不对称加成高效地合成一系列高光学纯度的手性三级胺类化合物(例如α-二芳基三氟甲基胺以及手性3-氨基-3-芳基-2-吲哚酮化合物)。该方法避免了产物脱保护基带来的缺陷。本发明提供的双膦配体可实现上述芳基硼试剂对无保护亚胺的不对称加成高效合成。该制备方法在药物分子(例如Cipargamin，CAS No.:1193314-23-6；为诺华公司开发的新一代抗疟药)等合成领域有较强的经济实用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温是指10-30℃。
下述实施中，calcd.For为计算值，found为实际值，flow rate为流速，hexane为正己烷，isopropanol为异丙醇，DCM为二氯甲烷，原甲酸三乙酯，乙二醇，p-TsOH为对甲苯磺酸，trifluoroacetic acid为三氟乙酸，triethylsilane为三乙基硅烷，PFBBr为五氟苄基溴，PMHS为聚甲基氢硅氧烷。Entry是指编号，[a]是指若无特殊说明所有反应均采用实施例1所述操作，L*是指配体，base是指碱，T(℃)是指反应温度，additive是指添加剂，solvent是指溶剂，yield是指收率，[b]是指HPLC收率，其中括号中收率为分离收率，[c]是指产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：OD-H，AD-H和Lux Amylose-2)。
其中，配体L1-L5的制备方法参见Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，4235；Adv.Synth.Catal.2013，355，1297.
中间体的制备
步骤(1)：NaH(1.23g,30.7mmol,1.15equiv；60wt％in mineral oil)在0℃下部分部分地加入到5-氯靛红(4.85g,26.71mmol,1equiv)的DMF(40mL)溶液中，混合物在室温下反应半小时。三苯基溴甲烷(9.50g,29.38mmol,1.1equiv)部分部分地加入到上述反应液中，并在室温下反应4小时。反应液加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，加压浓缩。粗产物柱层析纯化得到黄色产物8a(9.96g,23.50mmol；88％yield)。
化合物8a(2.94g,6.93mmol,1equiv)溶于甲苯中(35mL)并置于-10℃。双三甲硅基氨基锂(7.3mL,7.30mmol,1.05equiv,1.0M in THF)被滴加到上述溶液中。在0℃下反应1.5小时，在0℃下加入水淬灭反应。反应液加入乙酸乙酯稀释再分离有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物N-TMS亚胺8b(含少量N-H亚胺，化合物8)。粗产物溶于MeOH(20mL)中，在室温下搅拌半小时，布什漏斗过滤得到黄色粗产物8(2.29g,5.43mmol,78％yield)。
5-氯-3-亚氨基-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(8):78％收率，黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.42–7.40(m,6H),7.32–7.25(m,9H),7.04(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.3,159.6,146.2,140.9,132.4,129.4,129.0,127.9,127.5,123.0,122.6,118.0,75.4.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19ClN2NaO]+445.1078,Found:445.1078。
中间体1a-1o、4a-4l参照上述化合物8的制备方法制备得到。(1a-1o通过减压蒸馏的方式进行纯化)。
2,2,2-Trifluoro-1-phenylethan-1-imine(1a):
E/Z mixtures,～1:2.70；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.76(s,0.27H),10.67(s,0.73H),7.97-7.94(m,1.44H),7.57-7.50(m,1.66H),7.48-7.42(m,2.00H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.41(minor),-69.63(major)；ESI-MS:m/z 216.3[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C11H13NF3]+:216.0995；found:216.0995.
2,2,2-Trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethan-1-imine(1b):
E/Z mixtures,～1:3.76；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,0.21H),10.63(s,0.79H),8.02-7.98(m,1.52H),7.61-7.58(m,0.39H),7.20-7.10(m,2.08H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.80(minor),-69.73(major)；ESI-MS:m/z 192.0[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C8H6NF4]+:192.0431；found:192.0425.
1-(4-Chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-imine(1c):
E/Z mixtures,～1:3.76；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,0.21H),10.73(s,0.79H),7.93-7.92(m,1.59H),7.53-7.51(m,0.40H),7.48-7.44(m,1.95H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.83(minor),-69.78(major)；ESI-MS:m/z 207.9[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C8H6ClNF3]+:208.0135；found:208.0131.
1-(4-Bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-imine(1d):
E/Z mixtures,～1:3.55；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,0.22H),10.75(s,0.78H),7.86-7.84(m,1.54H),7.64-7.60(m,1.88H),7.45-7.43(m,0.39H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.83(minor),-69.77(major)；ESI-MS:m/z 251.8,253.9[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C8H6NBrF3]+:251.9630；found:251.9634.
2,2,2-Trifluoro-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-imine(1e):
E/Z mixtures,～1:4.76；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.96(s,1H),8.11–8.09(m,1.57H),7.77-7.73(m,1.94H),7.70-7.68(m,0.48H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.09(minor),-69.96(major)；ESI-MS:m/z 242.0[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C9H6NF6]+:242.0399；found:242.0392.
2,2,2-Trifluoro-1-(p-tolyl)ethan-1-imine(1f):
E/Z mixtures,～1:2.23；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,0.31H),10.56(s,0.69H),7.89-7.87(m,1.23H),7.49-7.48(m,0.53H),7.29-7.27(m,1.84H),2.46(s,0.3H),2.42(s,2.70H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.58(minor),-69.58(major)；ESI-MS:m/z188.1[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C9H9NF3]+:188.0682；found:188.0683.
2,2,2-Trifluoro-1-(4-isopropylphenyl)ethan-1-imine(1g):
E/Z mixtures,～1:2.13；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.71(s,0.32H),10.56(s,0.68H),8.03-8.01(m,0.09H),7.93-7.91(m,1.16H),7.57-7.52(m,0.61H),7.41-7.39(m,0.14H),7.35-7.33(m,1.72H),3.01-2.93(m,1H),1.30-1.26(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.46(minor),-66.45(major)；ESI-MS:m/z 216.3[M+H]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+H,C11H13NF3]+:216.0995；found:216.0995.
2,2,2-Trifluoro-1-(p-tolyl)ethan-1-imine(1h):
E/Z mixtures,～1:2.70；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,0.26H),10.68(s,0.74H),8.08-8.06(m,1.23H),7.72-7.55(m,4.48H),7.50-7.33(m,3.27H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.53(minor),-69.53(major)；ESI-MS:m/z 250.4[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C14H11NF3]+:250.0838；found:250.0840.
2,2,2-Trifluoro-1-(4-vinylphenyl)ethan-1-imine(1i):
E/Z mixtures,～1:2.85；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,0.26H),10.64(s,0.74H),7.96-7.984(m,1.27H),7.57-7.49(m,2.31H),6.80-6.71(m,1H),5.90-5.86(m,1H),5.43-5.38(m,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.56(minor),-69.57(major)；ESI-MS:m/z 200.1[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C10H9NF3]+:200.0682；found:200.0679.
2,2,2-Trifluoro-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-imine(1j):
E/Z mixtures,～1:2.57；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,0.26H),10.68(s,0.74H),8.41(s,0.62H),8.16-8.14(m,0.64H),7.96-7.80(m,3.06H),7.63-7.48(m,2.69H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.23(minor),-69.08(major)；ESI-MS:m/z 224.2[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C12H9NF3]+:224.0682；found:224.0679.
1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-imine(1k):
E/Z mixtures,～1:2.56；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.41(s,0.62H),7.19-7.12(m,1.53H),6.66-6.60(m,1.44H),3.85-3.83(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.83(minor),-69.37(major)；ESI-MS:m/z 234.2[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C10H11NO2F3]+:234.0736；found:234.0734.
1-(3,4-Dimethylphenyl)-2,2,2-trifluoroethan-1-imine(1l):
E/Z mixtures,～1:2.03；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,0.33H),10.52(s,0.67H),7.79(s,0.58),7.69-7.67(m,0.58H),7.34-7.22(m,1.71H),2.33(m,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.50(minor),-69.45(major)；ESI-MS:m/z 202.2[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C10H11NF3]+:202.0838；found:202.0833.
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2,2,2-trifluoroethan-1-imine(1m):
E/Z mixtures,～1:3.17；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,0.24H),10.45(s,0.76H),7.53-7.48(m,1.40H),7.16-7.13(m,0.28H),6.94-6.83(m,1.11H),6.06-6.05(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.36(minor),-69.16(major)；ESI-MS:m/z 218.1[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C9H7NO2F3]+:218.0423；found:218.0423.
2,2,2-Trifluoro-1-(furan-2-yl)ethan-1-imine(1n):
E/Z mixtures,～2.70:1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,0.73H),10.34(s,0.27H),7.83-7.82(m,0.12H),7.67-7.64(m,0.87H),7.53-7.52(m,0.12H),7.10-7.09(m,0.22H),6.92-6.90(m,0.69H),6.69-6.68(m,0.12H),6.59-6.57(m,0.9H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.28(major),-71.43(minor)；ESI-MS:m/z 163.8[M+H]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+H,C6H5NOF3]+:164.0318；found:164.0308.
2,2,2-Trifluoro-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-imine(1o):
E/Z mixtures,～1:2.33；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,0.30H),10.39(s,0.70H),8.08-8.04(m,0.27H),7.98-7.94(m,1.23H),7.57-7.55(m,0.45),7.01-6.95(m,1.92H),3.91-3.87(m,3.03H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-68.34(minor),-69.43(major)；ESI-MS:m/z 204.1[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C9H9NOF3]+:204.0631；found:204.0626.
3-Imino-1-tritylindolin-2-one(4a):
78％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.47-7.45(m,6H),7.32-7.25(m,9H),7.08(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.2,160.2,147.9,141.3,132.8,129.4,127.8,127.3,123.1,123.0,121.2,117.0,75.2.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H20N2NaO]+411.1468,Found:411.1469.
3-Imino-5-methyl-1-tritylindolin-2-one(4b):
71％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,C6D6)δ11.09(s,1H),7.52(s,1H),7.42-7.36(m,6H),6.96-6.86(m,9H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.3Hz,1H),1.71(s,3H)；13C NMR(126MHz,C6D6)δ163.2,160.2,145.6,142.0,132.8,132.1,129.3,127.6,126.9,123.5,121.9,116.3,75.0,19.8.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H22N2NaO]+425.1624,Found:425.1627.
3-Imino-5-methoxy-1-tritylindolin-2-one(4c):
d.r.＝10:1,73％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,C6D6)of majorδ11.14(s,1H),7.45-7.43(m,6H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),6.99-6.96(m,6H),6.92-6.89(m,3H),6.31(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.19(d,J＝8.9Hz,1H),3.00(s,3H)；13C NMR(126MHz,C6D6)ofmajorδ163.4,160.2,155.8,142.0,141.3,129.3,128.2,126.9,122.8,119.1,117.5,107.0,75.1,54.6.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H22N2NaO2]+441.1573,Found:441.1577.
3-Imino-5-(trifluoromethoxy)-1-tritylindolin-2-one(4d):
70％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.98(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.41(m,6H),7.33-7.26(m,9H),6.93(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.33(d,J＝8.9Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.4,159.8,146.1,144.8(d,J＝1.9Hz),140.9,129.3,128.0,127.5,125.3,122.5,120.4(d,J＝257.7Hz),117.7,115.8,75.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.3(s,3F).HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H19F3N2NaO2]+495.1291,Found:495.1298.
5-Fluoro-3-imino-1-tritylindolin-2-one(4e):
75％yield,yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.91(s,1H),7.48(dd,J＝7.0,2.8Hz,1H),7.41-7.39(m,6H),7.30-7.25(m,9H),6.77(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.26(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.8(d,J＝2.8Hz),160.0(d,J＝0.8Hz),158.9(d,J＝244.6Hz),143.8(d,J＝2.4Hz),141.1,129.4,127.9,127.5,122.6(d,J＝8.1Hz),119.3(d,J＝23.6Hz),118.0(d,J＝7.3Hz),110.1(d,J＝24.3Hz),75.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-119.4--119.5(m,1F).HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19FN2NaO]+429.1374,Found:429.1379.
5-Bromo-3-imino-1-tritylindolin-2-one(4f):
68％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.42-7.40(m,6H),7.32-7.25(m,9H),7.18(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.21(d,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.2,159.5,146.7,140.9,135.2,129.4,127.9,127.5,125.9,123.0,118.4,116.3,75.4.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19BrN2NaO]+489.0573,Found:489.0580.
3-Imino-5-nitro-1-tritylindolin-2-one(4g):
70％yield,light yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.17(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.41-7.38(m,6H),7.33-7.27(m,9H)，6.46(d,J＝9.0Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.4,159.8,152.6,143.6,140.5,129.3,128.2,128.1,127.8,121.9,118.5,116.8,76.0.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19N3NaO3]+456.1319,Found:456.1321.
3-Imino-6-methoxy-1-tritylindolin-2-one(4h):
79％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.44(m,6H),7.32-7.24(m,9H),6.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.87(d,J＝2.0Hz,1H),3.52(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.4,161.9,161.1,149.7,141.4,129.5,127.8,127.3,124.4,114.1,108.2,104.2,75.2,55.4.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H22N2NaO2]+441.1573,Found:441.1581.
6-Chloro-3-imino-1-tritylindolin-2-one(4i):
71％yield,yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,6H),7.32-7.26(m,9H),7.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.24(d,J＝1.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.0,160.0,148.8,140.9,138.8,129.3,128.0,127.5,123.8,123.3,119.7,117.3,75.5.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19ClN2NaO]+445.1078,Found:445.1086.
6-Bromo-3-imino-1-tritylindolin-2-one(4j):
73％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.41(m,6H),7.33-7.27(m,9H),7.18(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.41(d,J＝1.3Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.1,159.9,148.7,140.9,129.3,127.9,127.5,127.2,126.2,123.9,120.1,120.1,75.5.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C27H19BrN2NaO]+489.0573,Found:489.0580.
3-Imino-6-(trifluoromethyl)-1-tritylindolin-2-one(4k):
78％yield,yellow solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.09(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.44(m,6H),7.34-7.29(m,10H),6.50(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.2,159.6,148.1,140.7,134.1(q,J＝32.5Hz),129.3,128.0,127.6,124.3(d,J＝1.2Hz),123.2,123.1(q,J＝273.1Hz),120.0(q,J＝3.9Hz),113.6(q,J＝4.0Hz),75.7；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-63.7(s,3F).HRMS(ESI):m/z calcd.for[C28H19F3N2NaO]+479.1342,Found:479.1347.
3-Imino-4,6-dimethoxy-1-tritylindolin-2-one(4l):
d.r.＝11:1 70％yield,yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)of majorδ10.37(s,1H),7.41-7.40(m,6H),7.29-7.23(m,9H),6.04(s,1H),5.52(s,1H),3.92(s,3H),3.44(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)of majorδ164.6,161.2,160.3,158.8,150.4,141.5,129.5,127.7,127.3,102.2,97.3,92.6,75.3,56.0,55.4.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C29H25N2O3]+449.1860,Found:449.1863.
3-Imino-1-methylindolin-2-one(4x):
参考Zari.S.；Kudrjashova.M.；Pehk.T.；Lopp.M.；Kanger.T.Org.Lett.2014,16,1740.中的方法制备得到。
54％yield,red solid.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),7.80(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.48(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.14(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),3.25(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.4,158.9,147.5,134.2,123.6,123.5,120.3,109.1,26.3.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C9H8N2NaO]+183.0529,Found:183.0533.
1-Benzyl-3-iminoindolin-2-one(4y):
参考Zari.S.；Kudrjashova.M.；Pehk.T.；Lopp.M.；Kanger.T.Org.Lett.2014,16,1740.中的方法制备得到。
57％yield,orange solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),7.81(dd,J＝7.4,0.5Hz,1H),7.38-7.29(m,6H),7.10(td,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),4.93(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.3,159.0,146.7,134.9,134.2,129.0,128.0,127.3,123.7,123.6,120.5,110.2,44.1.HRMS(ESI):m/z calcd.for[C15H13N2O]+237.1022,Found:237.1028.
实施例1
以苯基三氟甲基酮亚胺1a为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a为硼试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2为金属前体在不同条件下，制备手性α-二芳基三氟甲基胺。
反应如下：将苯基三氟甲基酮亚胺(0.1mmol,1equiv)，芳基硼酸酐(0.2mmol,2equiv)，碱(0.4mmol,4equiv)，配体(0.0036mmol,3.6mol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol,1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲苯，随后在70℃或100℃油浴下反应18h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：OD-H，AD-H和Lux Amylose-2)。
反应结果如下所示：
注：[d]表示4-甲氧基苯硼酸作为硼试剂。[e]表示4-甲氧基苯硼酸频哪醇酯作为硼试剂。[f]表示30mol％MgBr2作为添加剂被加入。
实施例2
以苯基三氟甲基酮亚胺1a(17.3mg,0.1mmol,1equiv)为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a(40.2mg,0.1mmol,1equiv)做亲核试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg,0.0015mmol,1.5mol％)作为金属前体，WingPhos(2.7mg,0.0036mmol,3.6mmol％)作为配体，氟化铯(30.4mg,0.2mmol,2equiv)作为碱，甲苯(1.5mL)作为溶剂，在70℃下进行反应。
详细说明本发明所述的制备手性α-二芳基三氟甲基胺的方法。反应如下：
将苯基三氟甲基酮亚胺1a(17.3mg,0.1mmol,1equiv)，4-甲氧基苯硼酸酐2a(40.2mg,0.1mmol,1equiv)，氟化铯(30.4mg,0.2mmol,2equiv)，WingPhos(2.7mg,0.0036mmol,3.6mmol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg,0.0015mmol,1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲苯，随后在70℃油浴下反应12h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：Lux Amylose-2)。75％产率，>99％ee。
参考实施例2的制备方法分别制备了如下所示的底物
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙烷-1-胺(3aa):
液体(75％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralpak IC,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,210nm,6.2min(S),7.0min(R)；[α]27 D＝1.3°(c＝0.79,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.39-7.30(m,5H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),3.80(s,3H),2.14(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.3,141.0,132.8,129.1(q,J＝1.6Hz),128.3,128.0,127.7(q,J＝1.8Hz),127.1(q,J＝286.5Hz),113.6,65.4(q,J＝26.5Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.00(s,3F)；EI-MS:m/z 281.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C15H14NOF3]+:281.1027；found:281.1028.
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ba):
液体(72％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,210nm,5.8min(R),7.5min(S)；[α]24 D＝4.6°(c＝0.29,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.04-6.99(m,2H),6.88-6.84(m,2H),3.80(s,3H),2.18(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.4(d,J＝248.4Hz),159.3,136.8(d,J＝3.3Hz),132.6,129.7(m),128.9(q,J＝1.9Hz),127.0(q,J＝286.3Hz),115.1(d,J＝3.3Hz),113.7,65.1(q,J＝26.9Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.37(s,3F),-114.55(s,1F)；EI-MS:m/z 299.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C15H13NOF4]+:299.0933；found:299.0944.
(S)-1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ca):
液体(77％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,210nm,6.2min(R),8.0min(S)；[α]25 D＝1.4°(c＝0.68,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),6.87-6.84(m,2H),3.80(s,3H),2.17(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.4,139.5,134.1,132.3,129.3(q,J＝1.9Hz),128.9(q,J＝1.9Hz),128.4,126.9(q,J＝286.4Hz)113.7,65.1(q,J＝26.8Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.18(s,3F)；EI-MS:m/z 315.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C15H13NOClF3]+:315.0638；found:315.0637.
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3da):
液体(82％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,210nm,6.7min(R),8.5min(S)；[α]25 D＝0.4°(c＝0.62,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,2H),7.34(d,J＝9.0Hz,4H),6.87-6.84(m,2H),3.80(s,3H),2.17(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.4,140.1,132.2,131.4,129.6(q,J＝1.9Hz),128.9(q,J＝1.8Hz),126.8(q,J＝286.3Hz),122.4,113.7,65.2(q,J＝26.8Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.16(s,3F)；EI-MS:m/z 359.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C15H13NOBrF3]+:359.0133；found:359.0137.
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(3ea):
液体(81％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,210nm,5.6min(S),8.0min(R)；[α]25 D＝8.4°(c＝0.17,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.58(m,4H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.89-6.86(m,2H),3.81(s,3H),2.21(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.5,144.9(d,J＝1.5Hz),131.9,130.3(q,J＝32.6Hz),128.9(q,J＝1.9Hz),128.3(q,J＝2.0Hz),126.8(q,J＝286.7Hz),125.3(q,J＝3.8Hz),124.1(q,J＝272.4Hz),113.8,65.4(q,J＝26.8Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.79(s,3F),-73.08(s,3F)；EI-MS:m/z 349.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C16H13NOF6]+:349.0901；found:349.0908.
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-胺(3fa):
液体(61％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,210nm,8.0min(S),9.5min(R)；[α]23 D＝-3.4°(c＝0.22,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),6.87-6.84(m,2H),3.80(s,3H),2.34(s,3H),2.05(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.2,138.1,137.8,133.0,129.0(q,J＝1.9Hz),128.9,127.6(q,J＝1.8Hz),127.1(q,J＝286.3Hz),113.6,65.2(q,J＝26.3Hz),55.4,21.1；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.13(s,3F)；EI-MS:m/z 295.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C16H16NOF3]+:295.1184；found:295.1192.
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ga):
液体(71％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralpak AD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:98/2,230nm,11.8min(S),12.6min(R)；[α]23 D＝-0.6°(c＝1.07,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,4H),7.20-7.18(m,2H),6.88-6.85(m,2H),3.80(s,3H),2.91(m,1H),2.13(s,2H),1.25(d,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.2,148.6,138.4,132.9,129.1(q,J＝1.8Hz),127.6(q,J＝1.7Hz),127.1(q,J＝286.4Hz),126.3,113.5,65.2(q,J＝26.6Hz),55.4,33.8,24.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.08(s,3F)；EI-MS:m/z 323.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C18H20NOF3]+:323.1497；found:323.1498.
(R)-1-([1,1'-联苯]-4-苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ha):
液体(82％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,210nm,12.1min(S),17.1min(R)；[α]21 D＝-4.8°(c＝0.54,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60-7.56(m,4H),7.54-7.52(m,2H),7.46-7.41(m,4H),7.37-7.34(m,1H),6.90-6.87(m,2H),3.81(s,3H),2.23(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.3,140.8,140.5,140.0,132.7,129.1(q,J＝1.8Hz),128.9,128.2(q,J＝1.9Hz),127.6,127.2,127.1(q,J＝286.4Hz),127.0,113.7,65.3(q,J＝26.7Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.01(s,3F)；EI-MS:m/z 357.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C21H18NOF3]+:357.1340；found:357.1345.
(R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-乙烯基苯基)乙烷-1-胺(3ia):
液体(82％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,230nm,9.9min(S),12.4min(R)；[α]22 D＝-1.0°(c＝0.35,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,6H),6.87-6.83(m,2H),6.70(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.76(dd,J＝17.6,0.9Hz,1H),5.27(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.18(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.3,140.5,137.3,136.2,132.7,129.0(q,J＝1.9Hz),127.9(q,J＝1.9Hz),127.0(q,J＝286.3Hz),126.1,114.8,113.6,65.6(q,J＝26.6Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.08(s,3F)；EI-MS:m/z 307.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C17H16NOF3]+:307.1184；found:307.1181.
(S)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺(3ja):
液体(80％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,230nm,15.7min(R),16.9min(S)；[α]22 D＝-29.7°(c＝0.24,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43-7.39(m,3H),6.88-6.85(m,2H),3.81(s,3H),2.30(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.3,138.2,132.8,132.8,132.5,129.2(q,J＝1.5Hz),128.7,128.1,127.6,127.1(q,J＝286.5Hz),126.7,126.5,126.3(q,J＝1.9Hz),126.0(q,J＝1.9Hz),113.7,65.6(q,J＝26.6Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.76(s,3F)；EI-MS:m/z 331.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C19H16NOF3]+:331.1184；found:331.1183.
(S)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ka):
液体(78％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,210nm,14.8min(S),19.7min(R)；[α]22 D＝-2.6°(c＝0.52,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.1Hz,2H),6.86-6.83(m,2H),6.64(d,J＝1.2Hz,2H),6.41(t,J＝2.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(s,6H),2.16(s,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ160.6,159.3,143.2,132.4,128.9(q,J＝1.8Hz),127.0(q,J＝286.6Hz),113.6,106.4(q,J＝2.1Hz),99.6,65.5(q,J＝26.7Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.83(s,3F)；EI-MS:m/z 341.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C17H18NO3F3]+:341.1239；found:341.1244.
(S)-1-(3,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基)乙烷-1-胺(3la):
液体(59％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,230nm,8.0min(R),9.7min(S)；[α]22 D＝1.7°(c＝0.34,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(s,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.87-6.84(m,2H),3.80(s,3H),2.25(d,6H),2.18(s,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.2,138.4,136.5,133.0,129.5,129.0(q,J＝2.0Hz),128.8(q,J＝1.8Hz),127.2(q,J＝286.4Hz),113.5,65.2(q,J＝26.4Hz),55.4,20.1,19.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.03(s,3F)；EI-MS:m/z 309.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C17H18NOF3]+:309.1340；found:309.1336.
(S)-1-(苯并杂1,3二氧环戊烷-5-基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3ma):
液体(56％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralpak IC 25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:95/5,210nm,9.0min(R),11.4min(S)；[α]25 D＝10.2°(c＝0.18,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.87-6.83(m,2H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.95(s,2H),3.80(s,3H),2.14(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.2,147.7,147.3,134.7,132.8,128.9(q,J＝1.9Hz),127.0(q,J＝287.2Hz),121.2(q,J＝1.9Hz),113.6,108.8(q,J＝2.0Hz),107.8,101.4,65.2(q,J＝26.7Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.13(s,3F)；EI-MS:m/z 325.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C16H14NO3F3]+:325.0926；found:325.0922.
(S)-2,2,2-三氟-1-(2-呋喃基)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺(3na):
液体(53％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,230nm,9.6min(R),14.6min(S)；[α]24 D＝-19.7°(c＝0.20,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,3H),6.91-6.87(m,2H),6.41-6.38(m,2H),3.81(s,3H),2.23(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.9,152.8,142.8,129.1,128.9,125.8(q,J＝286.5Hz),113.7,110.4,108.9(q,J＝2.0Hz),62.7(q,J＝28.5Hz),55.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.05(s,3F)；EI-MS:m/z 271.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C13H12NO2F3]+:271.0820；found:271.0828.
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺(3db):
液体(67％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralpak AD-H,25℃,flowrate:0.7mL/min,hexane/isopropanol:99/1,210nm,14.8min(R),15.6min(S)；[α]24 D＝-3.8°(c＝0.47,CDCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.36-7.33(m,5H),2.20(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.2,139.8,131.5,129.7(q,J＝2.0Hz),128.5,128.3,127.6(q,J＝2.2Hz),126.8(q,J＝286.4Hz),112.5,65.6(q,J＝26.7Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.96(s,3F)；EI-MS:m/z 329.0[M]+；HRMS(EI):m/zcalcd.for[M,C14H11NBrF3]+:329.0027；found:329.0029.
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙烷-1-胺(3dc):
液体(82％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:chiralpak AD-H,25℃,flowrate:1mL/min,hexane/isopropanol:98/2,210nm,9.9min(R),10.4min(S)；[α]25 D＝1.8°(c＝0.18,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.12(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.0,138.2,137.3,131.4,129.6(q,J＝1.9Hz),129.1,127.5(q,J＝1.9Hz),126.8(q,J＝286.4Hz),122.4,65.4(q,J＝26.7Hz),21.1；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.06(s,3F)；EI-MS:m/z 343.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C15H13NBrF3]+:343.0183；found:343.0171.
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙基苯基)乙烷-1-胺(3dd):
液体(81％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:Lux-Amylose-2,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,210nm,4.9min(S),5.8min(R)；[α]25 D＝-0.1°(c＝0.65,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48-7.45(m,2H),7.37-7.32(m,4H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),2.90(hept,J＝6.9Hz,1H),2.12(s,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.0,139.9,137.5,131.4,129.7(q,J＝1.9Hz),127.5(q,J＝1.9Hz),126.8(q,J＝286.6Hz),126.5,122.4,65.4(q,J＝26.8Hz),33.8,24.0；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.00(s,3F)；EI-MS:m/z 371.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C17H17NBrF3]+:371.0496；found:371.0499.
(S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺(3de):
液体(61％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:Lux-Amylose-2,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:98/2,210nm,5.9min(R),6.8min(S)；[α]23 D＝-5.4°(c＝0.32,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48-7.46(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.00(m,2H),2.18(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.5(d,J＝248.9Hz),139.6,135.9(d,J＝3.4Hz),131.6,129.6(m),129.5(q,J＝1.9Hz),126.7(q,J＝286.6Hz),122.6,115.4(d,J＝21.6Hz),65.2(q,J＝27.2Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.25(s,3F),-114.38(s,1F)；EI-MS:m/z 347.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C14H10NBrF4]+:346.9933；found:346.9925.
(S)-1-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-胺(3df):
液体(73％收率)；99％ee；Chiral HPLC conditions:Lux-Amylose-2,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:97/3,230nm,6.7min(R),7.4min(S)；[α]25 D＝-0.1°(c＝0.26,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.46(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.30(m,4H),2.17(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.3,138.7,134.5,131.6,129.5(q,J＝1.9Hz),129.2(q,J＝2.0Hz),128.6,126.6(q,J＝286.6Hz),122.7,65.3(q,J＝27.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.11(s,3F)；EI-MS:m/z 363.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C14H10NBrClF3]+:362.9637；found:362.9629.
(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-(2-萘基)乙烷-1-胺(3dg):
液体(42％收率)；95％ee；Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1mL/min,hexane/isopropanol:95/5,230nm,11.2min(S),13.1min(R)；[α]25 D＝19.7°(c＝0.22,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.36(m,3H),2.22(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.5,137.4,132.8,132.8,131.5,129.8(q,J＝1.7Hz),128.7,128.3,127.6,127.0,126.8(q,J＝286.8Hz),126.7,126.3(q,J＝2.0Hz),125.7(q,J＝1.9Hz),122.6,65.8(q,J＝26.7Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.70(s,3F)；EI-MS:m/z379.0[M]+；HRMS(EI):m/z calcd.for[M,C18H13NBrF3]+:379.0183；found:379.0187.
(R)-1-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙烷-1-胺(3oa):
液体，(10％收率)；99％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39–7.36(m,2H),7.32–7.27(m,4H),7.23–7.19(m,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),3.79(s,3H),2.31(br s,2H,NH2),1.85(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ158.2,149.9,141.9,128.2,127.5,126.5,126.2,113.5,58.3,55.4,32.0.HRMS(ESI)Calcd for C15H15O[M-NH2]:211.1117,found:211.1116.
实施例3
以亚胺以亚胺4a为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a为硼试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2为金属前体在不同条件下，制备手性3-氨基-3-芳基-2-吲哚酮。
反应如下：将亚胺4a(0.1mmol,1equiv)，芳基硼酸酐(0.2mmol,2equiv)，碱(0.2mmol,2equiv)，配体(0.0036mmol,3.6mol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol,1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲苯，随后在70℃或100℃油浴下反应14h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：OD-H，AD-H和Lux Amylose-2)。
反应结果如下所示
实施例4
以亚胺4a(38.8mg,0.1mmol,1equiv)为底物，4-甲氧基苯硼酸酐2a(40.2mg,0.1mmol,1equiv)做亲核试剂，[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg,0.0015mmol,1.5mol％)作为金属前体，L6(2.8mg,0.0036mmol,3.6mmol％)作为配体，磷酸钾(42.5mg,0.2mmol,2equiv)作为碱，甲苯(1.5mL)作为溶剂，在80℃下进行反应。
详细说明本发明所述的制备手性3-氨基-3-芳基-2-吲哚酮。反应如下：
将亚胺4a(38.8mg,0.1mmol,1equiv)，4-甲氧基苯硼酸酐2a(40.2mg,0.1mmol,1equiv)，磷酸钾(42.5mg,0.2mmol,2equiv)，L6(2.8mg,0.0036mmol,3.6mmol％)和[Rh(C2H4)2Cl]2(0.6mg,0.0015mmol,1.5mol％)混合于干燥的反应管中，抽换氮气三次后，在氮气保护下加入1.5mL甲苯，随后在80℃油浴下反应14h。加水(3mL)淬灭反应后，利用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化。产物的ee值通过HPLC测定(手性柱：Lux Amylose-2)。93％产率，97％ee。
参考实施例4的制备方法分别制备了如下所示的底物
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5aa):
固体,93％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,6.9min(R),9.6min(S)；[α]28 D＝-9.4°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.43(m,6H),7.40–7.37(m,2H),7.31(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.27–7.19(m,9H),7.00–6.93(m,2H),6.93–6.90(m,2H),6.40–6.39(m,1H),3.83(s,3H),2.04(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.4,159.2,142.8,142.1,133.6,133.6,129.1,127.7,127.5,127.1,126.9,124.3,122.6,116.0,114.0,74.3,63.3,55.3.ESI-MS:m/z 519.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H28N2NaO2]+:519.2048；found:519.2046.
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ba):
固体,90％,95％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,6.4min(R),8.8min(S)；[α]28 D＝-33.3°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.42(m,5H),7.40–7.37(m,2H),7.27–7.19(m,10H),7.11(d,J＝1.3Hz,1H),6.92–6.89(m,2H),6.74(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.25(d,J＝8.3Hz,1H),3.83(s,3H),2.23(s,3H),1.99(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.4,159.1,142.2,140.3,133.8,133.7,132.2,129.1,128.0,127.7,127.1,126.8,124.9,115.8,114.0,74.2,63.3,55.3,20.8.ESI-MS:m/z 533.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+Na,C35H30N2NaO2]+:533.2205；found:533.2202
(R)-3-氨基-5-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ca):
固体,93％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:90/10,230nm,15.5min(R),18.2min(S)；[α]27 D＝-40.1°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.40(m,6H),7.38–7.35(m,2H),7.25–7.18(m,9H),6.91–6.88(m,2H),6.87(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.26(d,J＝8.9Hz,1H),3.82(s,3H),3.69(s,3H),2.01(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,159.2,155.6,142.1,135.9,134.9,133.6,129.1,127.7,127.0,126.8,116.7,114.0,112.9,110.2,74.2,63.6,55.5,55.3.ESI-MS:m/z 549.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+Na,C35H30N2NaO3]+:549.2154；found:549.2156.
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲氧基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5da):
固体,89％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,5.8min(R),7.8min(S)；[α]28 D＝-14.1°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43–7.41(m,6H),7.38–7.35(m,2H),7.29–7.21(m,10H),6.95–6.92(m,2H),6.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,3H),2.03(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,159.5,144.6(d,J＝1.89Hz),141.7,141.3,135.3,132.8,129.0,127.9,127.0,127.0,120.4(d,J＝257.6Hz),120.3,117.6,116.5,114.2,74.5,63.4,55.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.07(s,3F).ESI-MS:m/z603.2[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C35H27F3N2NaO3]+:603.1871；found:603.1870
(R)-3-氨基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ea):
固体,90％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,6.9min(R),10.0min(S)；[α]24 D＝8.0°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.41(m,6H),7.40–7.37(m,2H),7.28–7.20(m,9H)7.04(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),6.94–6.91(m,2H),6.65(td,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.32(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.00(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,159.4,158.9(d,J＝242.8Hz),141.9,138.5(d,J＝2.3Hz),135.5(d,J＝7.6Hz),133.1,129.1,127.8,127.0,127.0,116.8(d,J＝7.5Hz),114.1,113.9,111.9(d,J＝24.2Hz),74.4,63.5(d,J＝1.5Hz),55.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.2(td,J＝8.3,4.3Hz,1F).ESI-MS:m/z537.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H27FN2NaO2]+:537.1954；found:537.1956
(R)-3-氨基-5-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5fa):
固体,56％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,6.9min(R),9.9min(S)；[α]24 D＝-67.3°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.36(m,9H),7.27–7.20(m,9H),7.05(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.94–6.91(m,2H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H).3.83(s,3H),1.95(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.9,159.4,141.8,141.7,135.8,132.9,130.4,129.0,127.8,127.4,127.0,127.0,117.5,115.6,114.2,74.5,63.4,55.3.ESI-MS:m/z 597.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H27BrN2NaO2]+:597.1154；found:597.1147
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ga):
固体,68％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,9.5min(R),16.0min(S)；[α]24 D＝-89.2°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.39–7.36(m,8H),7.29–7.27(m,3H),7.27–7.22(m,6H),6.94–6.92(m,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.07(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.3,159.7,148.6,143.1,141.2,134.7,132.1,128.9,128.0,127.3,127.0,124.0,119.9,115.5,114.4,74.9,63.2,55.4.
(R)-3-氨基-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ha):
固体,82％,95％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,8.5min(R),11.9min(S)；[α]24 D＝-31.7°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.42(m,6H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.27–7.18(m,10H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.97(d,J＝2.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.51(s,3H),1.98(br,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.8,159.1,159.1,144.0,142.0,133.9,129.1,127.7,127.1,126.9,125.7,124.7,114.0,107.2,103.7,74.3,62.8,55.3,55.2.ESI-MS:m/z 549.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C35H30N2NaO3]+:549.2154；found:549.2153
(R)-3-氨基-6-氯-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ia):
固体,85％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,7.4min(R),11.5min(S)；[α]24 D＝-32.6°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.39(m,6H),7.36–7.33(m,2H),7.29–7.21(m,10H),6.96(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.92–6.89(m,2H),6.32(d,J＝1.8Hz,1H),3.83(s,3H),1.97(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,159.4,144.0,141.7,133.2,133.0,132.1,129.0,127.8,127.1,127.0,125.1,122.6,116.3,114.1,74.5,62.9,55.3.ESI-MS:m/z 553.2[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H27ClN2NaO2]+:553.1659；found:553.1662
(R)-3-氨基-6-溴-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ja):
固体,78％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,7.6min(R),12.2min(S)；[α]24 D＝-38.8°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41–7.39(m,6H),7.36–7.33(m,2H),7.29–7.21(m,9H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.92–6.89(m,2H),6.45(d,J＝1.5Hz,1H),3.83(s,3H),1.97(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.1,159.4,144.1,141.6,132.9,132.6,129.0,127.8,127.1,127.0,125.5,125.5,121.2,119.0,114.1,74.5,63.0,55.3.
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ka):
固体,73％,98％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,6.7min(R),11.2min(S)；[α]24 D＝-3.7°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.39(m,7H),7.37–7.34(m,2H),7.29–7.22(m,10H),6.94–6.91(m,2H),6.54(s,1H),3.83(s,3H),2.03(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.0,159.5,143.4,141.5,137.4,132.7,129.8(q,J＝32.3Hz),129.0,127.9,127.2,127.0,124.5,123.7(d,J＝272.6Hz),119.5(q,J＝3.9Hz),114.2,112.7(q,J＝3.9Hz),74.7,63.2,55.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.0(s,3F)
(R)-3-氨基-4,6-二甲氧基苯基-3-(4-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5la):
固体,72％,95％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,7.7min(R),15.6min(S)；[α]24 D＝-107.9°(c＝0.95,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.34(m,8H),7.24–7.16(m,9H),6.90–6.87(m,2H),6.11(d,J＝1.9Hz,1H),5.61(d,J＝1.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.45(s,3H),2.19(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ179.8,160.2,159.1,156.4,144.8,142.1,134.0,129.2,127.6,127.1,126.8,113.8,111.9,96.0,92.9,74.1,62.8,55.4,55.3,55.2.ESI-MS:m/z 579.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C36H32N2NaO4]+:579.2260；found:579.2258
(R)-3-氨基-3-苯基-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ab):
固体,86％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,6.0min(R),6.9min(S)；[α]24 D＝-1.3°(c＝1.13,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.45(m,8H),7.40–7.37(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.28–7.20(m,9H),7.00–6.94(m,2H),6.42–6.41(m,1H),2.04(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.3,142.9,142.1,141.5,133.6,129.1,128.7,127.8,127.7,127.6,126.9,125.8,124.3,122.7,116.1,74.4,63.8.ESI-MS:m/z 489.4[M+Na]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+Na,C33H26N2NaO]+:489.1943；found:489.1938.
(R)-3-氨基-3-(对甲基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ac):
固体,91％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,6.3min(R),7.9min(S)；[α]24 D＝2.4°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,6H),7.37-7.36(m,2H),7.31-7.30(m,1H),7.28-7.19(m,11H),7.00–6.94(m,2H),6.42–6.40(m,1H),2.38(s,3H),2.05(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.4,142.9,142.1,138.6,137.5,133.7,129.4,129.2,127.7,127.5,126.9,125.7,124.3,122.6,116.0,74.3,63.6,21.1.ESI-MS:m/z 503.4[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H28N2NaO]+:503.2099；found:503.2095.
(R)-3-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-氨基-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ad):
固体,90％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,7.2min(R),15.8min(S)；[α]24 D＝41.4°(c＝0.95,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64–7.62(m,4H),7.56-7.54(m,2H),7.49–7.46(m,8H),7.40-7.37(m,1H),7.35–7.34(m,1H),7.30–7.22(m,9H),7.02–6.97(m,2H),6.45–6.43(m,1H),2.06(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,143.0,142.1,140.7,140.7,140.6,133.6,129.2,128.8,127.8,127.7,127.4,127.1,126.9,126.3,124.3,122.8,116.2,74.5,63.7.ESI-MS:m/z 565.2[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C39H30N2NaO]+:565.2256；found:565.2240.
(R)-3-氨基-3-(3-氯苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ae):
固体,67％,96％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,5.6min(R),6.6min(S)；[α]24 D＝29.3°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.44(m,7H),7.30–7.21(m,13H),6.99–6.95(m,2H),6.43–6.40(m,1H),2.00(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.7,143.7,142.9,141.9,134.6,133.0,129.9,129.1,128.0,127.9,127.8,127.0,126.3,124.2,124.1,122.9,116.3,74.6,63.5.ESI-MS:m/z 523.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C33H25ClN2NaO]+:523.1553；found:523.1552.
(R)-3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5af):
固体,89％,95％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel AD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:50/50,230nm,6.3min(R),14.8min(S)；[α]24 D＝7.9°(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47–7.45(m,6H),7.31–7.20(m,11H),7.11–7.10(m,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.87(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.41–6.39(m,1H),3.82(s,3H),2.04(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.1,159.8,143.1,142.8,142.1,133.6,129.6,129.1,127.7,127.6,126.9,124.2,122.7,118.2,116.1,113.4,111.6,74.4,63.8,55.3.ESI-MS:m/z 519.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C34H28N2NaO2]+:519.2048；found:519.2044.
(R)-3-氨基-3-(2-萘基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ag):
固体,90％,94％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,8.4min(R),11.7min(S)；[α]24 D＝44.0°(c＝1.00,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.87–7.84(m,3H),7.52–7.49(m,9H),7.35–7.33(m,1H),7.29–7.21(m,9H),7.00–6.98(m,2H),6.48–6.44(m,1H),2.19(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.2,143.0,142.1,138.8,133.6,133.3,132.9,129.2,128.5,128.3,127.8,127.7,127.6,126.9,126.2,126.2,124.8,124.4,123.9,122.8,116.2,74.5,63.9.ESI-MS:m/z 539.4[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C37H28N2NaO]+:539.2099；found:539.2093.
(R)-3-氨基-3-(1-萘基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ah):
固体,68％,93％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel AD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:60/40,230nm,5.9min(S),6.4min(R)；[α]24 D＝206.3°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.79(dd,J＝16.8,8.1Hz,2H),7.64–7.62(m,6H),7.55–7.52(m,1H),7.33–7.24(m,10H),6.99(td,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.89(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.81(t,J＝7.5Hz,2H),6.58(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),2.33(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.1,142.5,142.1,135.6,134.3,134.2,130.2,129.2,129.1,128.8,127.8,127.7,126.9,125.8,125.6,125.0,124.8,124.3,123.9,122.7,116.2,74.2,63.7.ESI-MS:m/z 539.4[M+Na]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+Na,C37H28N2NaO]+:539.2099；found:539.2094.
(S)-3-氨基-3-(2-呋喃基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ai):
固体,71％,87％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,8.1min(R),9.9min(S)；[α]24 D＝-20.9°(c＝1.05,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,6H),7.44(s,1H),7.42(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.28–7.20(m,9H),6.98–6.92(m,2H),6.38–6.35(m,3H),2.06(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.6,153.9,143.0,142.9,141.9,130.7,129.2,128.0,127.7,126.9,124.0,122.5,116.1,110.4,106.8,74.3,60.9.ESI-MS:m/z 479.2[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C31H24N2NaO2]+:479.1735；found:479.1732.
(S)-3-氨基-3-(3-呋喃基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5aj):
固体,85％,90％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,6.4min(S),8.1min(R)；[α]24 D＝-44.6°(c＝1.00,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.43(m,8H),7.37(s,1H),7.28–7.20(m,9H),7.00(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.95(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.52–6.51(m,1H),6.36(d,J＝7.9Hz,1H),1.94(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.5,143.8,142.5,142.0,140.0,132.2,129.1,127.8,127.7,127.3,126.9,123.7,122.6,116.1,108.8,74.2,58.8.ESI-MS:m/z 479.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C31H24N2NaO2]+:479.1735；found:479.1726.
(S)-3-氨基-3-(3-噻吩基)-1-三苯基甲基吲哚-2-酮(5ak):
固体,78％,97％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:85/15,230nm,6.9min(S),8.2min(R)；[α]24 D＝-10.5°(c＝1.00,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.42(m,6H),7.39(dd,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.34(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.29–7.20(m,10H),7.14(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),6.97(dtd,J＝17.1,7.6,1.1Hz,2H),6.37(d,J＝7.8Hz,1H),2.00(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.6,142.6,142.6,142.0,132.9,129.1,127.7,127.7,126.9,126.6,125.8,124.0,122.6,122.1,116.1,74.3,62.0.ESI-MS:m/z 495.2[M+Na]+；HRMS(ESI):m/zcalcd.for[M+Na,C31H24N2NaOS]+:495.1507；found:495.1497.
(R)-3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吲哚-2-酮(5xa):
液体,79％,86％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel AD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:70/30,230nm,10.2min(R),13.0min(S)；[α]29 D＝48.1°(c＝1.19,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,4H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.85-6.82(m,2H),3.76(s,3H),3.26(s,3H),2.06(br,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ180.0,159.2,143.1,133.6,133.1,129.1,127.0,124.6,123.2,113.9,108.5,63.5,55.3,26.5.ESI-MS:m/z 291.10[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C16H16N2NaO2]+:291.1104；found:291.1106.
(R)-3-氨基-1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-酮(5ya):
液体,85％,88％ee.Chiral HPLC conditions:chiralcel AD-H,25℃,flowrate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:50/50,230nm,9.8min(R),18.4min(S)；[α]29 D＝32.4°(c＝1.51,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,6H),7.21(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.04(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),5.07(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝15.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.15(br,2H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ180.1,159.2,142.2,135.8,133.7,133.2,129.0,128.9,127.7,127.3,127.0,124.7,123.2,114.0,109.5,63.5,55.3,44.0.ESI-MS:m/z 367.20[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C22H20N2NaO2]+:367.1417；found:367.1421.
实施例5
步骤(1)：三氯氧膦(2.43mL,26.5mmol)在-20℃被滴加到干燥的DMF中(15.0mL)，在–5℃下搅拌一个小时，6-氯-5-氟吲哚(3.0g,17.7mmol)溶于干燥DMF(6.0mL)然后在–20℃滴加到上述溶液。加完后，冷浴被移除反应液升至室温，然后再加热至35℃一个小时后，反应液被倒入冰水中再用碳酸钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取.合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅色固体7b(3.25g,93％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.38(s,1H),7.91(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ185.3,154.0(d,J＝238.2Hz),141.1,134.3,123.9(d,J＝10.2Hz),118.4(d,J＝4.2Hz),115.7(d,J＝20.8Hz),114.5,107.3(d,J＝23.9Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-124.2(m,1F)ESI-MS:m/z 197.9[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C9H6ClFNO]+:198.0116；found:198.0119.
步骤(2)：7b(3.25g,16.46mmol)溶于硝基乙烷(85mL)再加入乙酸铵(1.08g,13.99mmol)进行回流4小时后，反应混合物减压浓缩除去硝基乙烷，加入乙酸乙酯稀释然后水洗。有机相浓缩得到红色固体7e 6-氯-5-氟-3-(2-硝基丙烯基)-1H-吲哚(4.02g,96％)。上述产物溶于EtOH(80mL)和AcOH(8mL)。铁粉(4.41g,79.00mmol)在室温下被加入。这悬浮液在60℃下搅拌反应。反应一个半小时后，2M HCl aq(5mL)被加入反应液中，在同样温度下反应6小时。然后反应混合物冷却至室温。饱和NaHCO3溶液加入到反应液中，调节PH值为8。混合液用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，再无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸馏移除溶剂，剩余的混合物柱层析(DCM as elutate)得到固体产物7c(2.53g,71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),3.78(s,2H),2.20(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ206.6,153.1(d,J＝238.5Hz),132.3,126.2(d,J＝8.5Hz),125.3,116.1(d,J＝21.4Hz),112.4,109.0(d,J＝4.8Hz),104.8(d,J＝23.5Hz),40.4,29.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.2(m,1F).ESI-MS:m/z 247.9[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C11H9ClFNNaO]+:248.0249；found:248.0245.
步骤(3)：7c(3.3g,14.62mmol)加入到乙二醇(60mL)和原甲酸三乙酯(6.5g,43.88mmol)的混合液中，再加入p-TsOH(251.4mg,1.46mmol)。反应液加热至55℃反应2.5小时，然后冷却至室温。加入NaOH溶液(1M,20mL)淬灭反应，然后加入水(100mL)。两相混合物被乙酸乙酯萃取。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(silica gel hexanes:EtOAc 3:1)得到固体产物7d(3.82g,97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.44(d,J＝9.9Hz,1H),7.34(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.94-3.89(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.01(s,2H),1.34(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ153.0(d,J＝237.3Hz),132.2,127.3(d,J＝8.8Hz),125.7,115.5(d,J＝21.6Hz),112.0(d,J＝4.6Hz),111.9,110.0(d,J＝7.3Hz),105.9(d,J＝23.4Hz),64.9,35.3,24.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.2(m,1F).HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C13H13ClFNNaO2]+:292.0511；found:292.0510.
步骤(4)：化合物7d(1g,3.71mmol)溶于hexane/DCM(16mL/8mL)中，再加入pinacolborane(0.7mL,4.82mmol)和4,4’-di-tert-butyl-2,2’-dipyridyl(40mg,0.148mmol)。所得溶液充入氮气10分钟以排除空气，然后加入(1,5-cyclooctadiene)(methoxy)iridium(I)dimer(49.2mg,0.074mmol)。反应混合物加热至50℃反应12小时，然后冷却至室温，减压蒸馏。剩余混合物柱层析(hexane:EtOAc 4:1)得到白色固体7(851mg,58％)并回收230mg原料。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.49(d,J＝10.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.1Hz,1H),3.97-3.94(m,4H),3.30(s,2H),1.34(s,12H),1.29(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.7(d,J＝237.6Hz),134.3,127.7(d,J＝8.7Hz),123.7(d,J＝5.0Hz),117.6(d,J＝21.9Hz),111.9,110.6,106.9(d,J＝23.1Hz),84.1,64.8,35.3,24.8,23.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.2(m,1F).HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C19H24 *BClFNNaO4]+:417.1399；found:417.1395.
步骤(5)：取一干燥洁净的反应管加入亚胺(211.5mg,0.5mmol,1equiv),(395.5mg,1.0mmol,2equiv),CsF(228.0mg,1.5mmol,3equiv),(S,S,S,S)-PFBO-BIBOP(14.0mg,0.018mmol,3.6mol％)and[Rh(C2H4)2Cl]2(3.0mg,0.0075mmol,1.5mol％)置换氮气三次。重蒸的甲苯(15mL)被加入到反应管中，然后加热到80℃反应16小时。冷却至室温，加入二氯甲烷和水分液。有机相分离，水相加入二氯甲烷萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(hexane:EtOAc 9:1to 3:1)得到产物9(225mg,65％yield,96％ee).Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flow rate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:75/25,230nm,5.3min(S),6.7min(R)；[α]D 25 14.1(c 1.03CHCl3).1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.53(d,J＝10.2Hz,1H),7.46-7.44(m,6H),7.27-7.21(m,11H),6.93(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(dd,J＝12.7,6.2Hz,1H),3.65(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),3.34(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),3.25(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),3.15(d,J＝15.0Hz,1H),2.98(d,J＝15.0Hz,1H),2.26(brs,2H),1.25(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ178.8,152.9(d,J＝237.2Hz),141.6,141.2,134.9,133.8,130.7,129.3(d,J＝8.8Hz),129.1,128.3,128.1,127.8,127.2,124.6,117.5,115.8(d,J＝21.5Hz),111.5,109.9,108.8(d,J＝4.6Hz),107.1(d,J＝23.7Hz),75.3,64.9,64.8,60.9,34.7,25.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.1(m,1F).ESI-MS:m/z 714.8[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C40H32Cl2FN3NaO3]+:714.1697；found:714.1701.
步骤(6)：将化合物9(100mg,0.144mmol)溶于THF(20mL)，然后加入3N HCl aq(4mL)，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸馏，粗产物溶于CH2Cl2(10mL)，反应混合物冷却至-30℃，BH3.2-picoline(181mg,1.44mmol,85wt％)加入到上述混合液中,然后反应液在相同温度下反应3小时。随后反应液加入EtOAc和水，有机相分离，水相加入乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，加入饱和NaHCO3溶液调节至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，移除溶剂，非对应异构体o-10/epi-10比例为9/1。柱层析纯化(hexane:EtOAc 5:1)得到产物10(73.7mg,0.116mmol,81％).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.46(m,6H),7.30–7.22(m,9H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.31(d,J＝8.8Hz,1H),4.10–4.04(m,1H),2.80(dd,J＝15.3,3.9Hz,1H),2.44(dd,J＝15.3,10.5Hz,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.3,153.1(d,J＝238.4Hz),142.1,141.7,132.6,132.6,132.2,128.9,128.7,128.5,127.9,127.1,126.1(d,J＝8.6Hz),124.6,117.1,115.8(d,J＝21.3Hz)113.8(d,J＝4.5Hz),112.1,104.8(d,J＝23.2Hz)74.9,62.0,44.8,29.6,22.1.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.6(m,1F).ESI-MS:m/z 654.3[M+Na]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+Na,C38H28Cl2FN3NaO]+:654.1486；found:654.1478.
步骤(7)：化合物10(35mg,0.055mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，在0℃下加入triethylsilane(32.2mg,0.277mmol,5equiv)和trifluoroacetic acid(1mL)，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。然后反应液加入饱和NaHCO3调节PH至中性，加入二氯甲烷萃取。有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余混合物柱层析(hexane:EtOAc 1:1)得到白色固体产物11(19.6mg,91％yield,96％ee)。Chiral HPLC conditions:chiralcel OD-H,25℃,flow rate:1.0mL/min,hexane/isopropanol:80/20,230nm,7.0min(1R,3S),9.7min(1S,3R)；[α]D 25 243.0(c 0.301CH3OH).1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),10.50(s,1H),7.42(d,J＝10.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),3.93–3.85(m,1H),3.11(d,J＝6.1Hz,1H),2.75(dd,J＝15.1,3.7Hz,1H),2.36(dd,J＝15.1,10.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ178.5,152.0(d,J＝234.5Hz),142.1,134.4,134.4,133.2,129.5,126.1,125.8(d,J＝8.7Hz),125.3,113.3(d,J＝21.2Hz),112.4,112.2(d,J＝4.7Hz),111.7,104.7(d,J＝22.8Hz),62.3,44.6,29.7,22.0.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-128.5(m,1F).ESI-MS:m/z390.2[M+H]+；HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C19H15Cl2FN3O]+:390.0571；found:390.0574.
实施例6配体L6的合成：
步骤(1)：化合物c(4.5g,7.13mmol,1equiv)和Pd(OH)2/C(501mg,20wt％,0.71mmol,0.1equiv)的甲醇(10mL)溶液在H2(200psi)下加热至40℃搅拌反应14h。用硅藻土过滤反应液，滤液减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析纯化得到固体产物d(2.57g,5.70mmol,80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(t,J＝8.2HZ,2H),6.48(dd,J＝8.0HZ,3.9HZ,2H),6.09(dd,J＝8.2HZ,2.6HZ,2H),5.21(m,2H),1.31(d,J＝16.4HZ,18H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ165.9(m),159.8,136.6,107.9(m),103.5(m),99.3(d,J＝97.0HZ),72.3(m),33.6(m),23.0；31P NMR(162MHz,CD3OD)δ65.8(s)；ESI-MS:m/z 451.0[M+H]+,473.0[M+Na]+；HRMS(ESI)calculated for[M+H,C22H29O6P2]+:451.1434；found:451.1432.
步骤(2)：化合物d(1.2g,2.66mmol,1equiv)和K2CO3(1.8g,13.3mmol,5equiv)加入到DMF(40mL)中，在0℃下缓慢加入PFBBr(2.43g,9.33mmol,3.5equiv)。混合物在室温下搅拌反应过夜。用硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩得到粗产物然后溶于二氯甲烷(50mL)，再加入水。分离出有机相，水相再用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得到固体产物e(2.12g,2.62mmol,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝8.2Hz,2H),6.58(dd,J＝8.1,3.4Hz,2H),6.26(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H),5.28-5.26(m,2H),5.18-5.16(m,4H),1.19(d,J＝16.2Hz,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.1-166.0(m),159.3,145.7(d,J＝255.0Hz),141.9(d,J＝256.4Hz),137.6(d,J＝243.3Hz),136.2,109.4(td,J＝17.6,3.9Hz),107.6,104.6,102.9(dd,J＝97.2,4.3Hz),73.1-72.3(m),58.0,34.5-33.6(m),23.9；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ61.8(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-141.2(dd,J＝22.2,8.2Hz),-151.9(t,J＝20.8Hz),-161.4(td,J＝21.2,7.6Hz).ESI-MS:m/z 811.40[M+H]+,HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C36H31F10O6P2]+811.1431,Found:811.1433.
步骤(3)：化合物e(1.00g,1.23mmol,1equiv)溶于四氢呋喃(20mL)中，在室温下将PMHS(2.74g,12.30mmol,10equiv)和Ti(OiPr)4(3.50g,12.30mmol,10equiv)加入到上述溶液中，所得反应混合物在60℃反应6小时，在室温下减压除去四氢呋喃。将30％NaOH水溶液(40mL)。缓慢加入到上述反应混合物中，期间会生成气体。所得反应混合物在60℃继续反应半小时。在氮气保护条件下，脱气乙醚(50mL)加入到上述反应液中，分离出乙醚层，水层继续使用脱气乙醚萃取多次。合并乙醚溶液，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(中性氧化铝)纯化粗产物得到白色固体产物L6(862mg,1.11mmol,90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝8.1Hz,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),5.15(dd,J＝28.4,10.7Hz,4H),4.90(t,J＝2.1Hz,2H),0.95-0.93(m,18H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.9,159.9(t,J＝6.3Hz),145.7(d,J＝253.8Hz),141.7(d,J＝255.5Hz),137.5(d,J＝252.8Hz),132.2,110.5(dd,J＝6.7,4.8Hz),110.0(td,J＝16.9,3.2Hz),105.9,104.2,86.9-85.7(m),57.5,32.2-32.0(m),27.1(t,J＝7.3Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-5.9(s)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-142.0(dd,J＝22.1,8.3Hz),-152.6(t,J＝20.8Hz),-161.6(td,J＝21.6,8.0Hz).ESI-MS:m/z 779.35[M+H]+,HRMS(ESI):m/z calcd.for[M+H,C36H31F10O4P2]+779.1532,Found:779.1524.
Claims (30)
1.一种三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：
在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂进行如下所示的加成反应，相应地得到含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物；
其中，独立地表示芳香基中芳香环上的不饱和键；
R3和R4独立地为氢或C1-C10烷基；
R5和R6独立地为C1-C10烷基；
或者，R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基；所述的取代是指被一个或多个如下取代基取代：C1～C6烷基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
所述的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳或非手性碳，当为手性碳时，其为S构型手性碳或R构型手性碳。
2.如权利要求1所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的气体保护中的气体为氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或芳烃类溶剂；
和/或，所述的过渡金属催化剂中的过渡金属为Rh、Ru、Ni、Ir、Pd、Cu、Pt、Co和Au中的一种或多种，较佳地为Rh；
和/或，所述的过渡金属催化剂以过渡金属配合物的形式使用；
和/或，所述的碱为MOH、MF、M2CO3和M3PO4中的一种或多种；其中，M为碱金属离子；M较佳地为K+、Na+或Cs+；
和/或，所述的双膦配体为如式IVa或式IVb所示的化合物， 其中，R’和R”独立地为取代或未取代的C6-C14芳基-(O)m-；m为0或1；所述的取代的C6-C14芳基是指被下列取代基中的一个或多个所取代：C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或卤素；所述的C6-C14芳基较佳地为苯基、萘基、蒽基或菲基；所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的卤素较佳地为F、Cl、Br或I；
和/或，当所述的双膦配体为如式IVa所示、得到的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳时，其构型如式III-1a或式III-2a所示：当所述的双膦配体为如式IVb所示、得到的含有如式III-1或式III-2所示结构片段的三级胺类化合物中，用*标注的碳为手性碳时，其构型如式III-1b或式III-2b所示：
和/或，当用*标注的碳为手性碳时，所述的含有如式III-1所示结构片段的三级胺类化合物的ee值为95～100％ee；当用*标注的碳为手性碳时，所述的含有如式III-2所示结构片段的三级胺类化合物的ee值为87～98％ee；
和/或，所述的有机溶剂与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物的体积毫摩尔比为5mL/mmol-20mL/mmol，较佳地为10mL/mmol-15mL/mmol；
和/或，所述的过渡金属催化剂与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物的摩尔百分比为0.1％-50.0％，较佳地为1.0％-5.0％，更佳地为1.5％；
和/或，所述的双膦配体与所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物摩尔百分比为0.1％-70.0％，较佳地为1.0％-5.0％，更佳地为3.6％；
和/或，所述的含有如式I-1或式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物与所述的含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂的摩尔比为1:1-1:6，较佳地为1:3-1:4；
和/或，所述的加成反应的温度为20℃-150℃，较佳地为60℃-100℃，更佳地为70℃-80℃；
和/或，R3、R4、R5和R6独立地为C1-C10烷基里的C1-C10烷基独立地为C1-C6的烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基时，所述的5～6元杂环烷基为
和/或，当R3和R4相连，与一起共同形成取代的5～6元杂环烷基，所述的取代为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R3和R4相连，与一起共同形成取代的5～6元杂环烷基，所述的取代的个数为1、2、3或4。
3.如权利要求2所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，，较佳地为二氧六环；
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯、氟苯和二甲苯中的一种或多种，较佳地为甲苯；
和/或，所述的碱为KOH、KF、CsF、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种；较佳地为K2CO3、KOH、CsF、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种；
和/或，所述的过渡金属催化剂为[Rh(C2H4)2Cl]2；
和/或，所述的双膦配体选自： 较佳地为(R,R,R,R)-WingPhos、(R,R,R,R)-PFBO-BIBOP、(S,S,S,S)-WingPhos或(S,S,S,S)-PFBO-BIBOP；
和/或，所述的R3和R4相连，与一起共同形成未取代或取代的5～6元杂环烷基选自
和/或，所述的加成反应结束后，还进一步包含后处理的操作，其包括下列步骤：将所述的加成反应结束后的反应液，淬灭，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化。
4.如权利要求1-3中任一项所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的含有如式II-1、式II-2或式II-3所示结构片段的芳香基硼试剂分别如式II-1’、式II-2’或式II-3’所示；所述的含有如式I-1所示结构片段的芳香基亚胺类化合物如式I-1’所示，相应地得到如式III-1’所示的三级胺类化合物；所述的含有如式I-2所示结构片段的芳香基亚胺类化合物如式I-2’所示，相应地得到如式III-2’所示的三级胺类化合物；
其中，Ar1和Ar2独立地为未取代或被一个或多个R1a取代的C6-C14的芳基、或、未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基；所述的C2-C13的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；当所述的取代为多个时，相同或不同；
n为0、1、2、3或4；
R1a、R1b和R1独立地为硝基、卤素、未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-、未取代或被一个或多个R2b取代的C3-C10的脂环烃基-L2-、未取代或被一个或多个R2c取代的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基-L3-、未取代或被一个或多个R2d取代的C6-C14的芳基-L4-、或未取代或被一个或多个R2e取代的C2-C13的杂芳基-L5-；所述的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；所述的C2-C13的杂芳基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；当所述的取代为多个时，相同或不同；
或者，当R1a、R1b和R1独立地为多个时，其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C3-C6的脂环烃基、或C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基；所述的C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-4个；
R2独立地为H、未取代或被一个或多个R3a取代的C1-C10的脂烃基-L6-、未取代或被一个或多个R3b取代的C3-C10的脂环烃基-L7-、或未取代或被一个或多个R3c取代的C6-C14的芳基-L8-；
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8独立地为连接键、C1-C6亚烷基、-O-或-S-；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或苯基。
5.如权利要求4所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的未取代或被一个或多个R1a取代的C6-C14的芳基里的C6-C14的芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基里的C2-C13的杂芳基独立地为C2-C5的杂芳基；
和/或，R1a、R1b和R1独立地为卤素中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2b取代的C3-C10的脂环烃基-L2里的C3-C10的脂环烃基为单环或多环的环烷基或环烯基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2c取代的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基-L3-里的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基为单环或多环的杂环烷基或杂环烯基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2d取代的C6-C14的芳基-L4-里的C6-C14的芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，所述的或未取代或被一个或多个R2e取代的C2-C13的杂芳基-L5-里的C2-C13的杂芳基为C2-C5的杂芳基；
和/或，当所述的R1a、R1b和R1独立地为多个、其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C3-C6的脂环烃基时，所述的C3-C6的脂环烃基为C3-C6的环烯基；
和/或，当所述的R1a、R1b和R1独立地为多个、其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基时，所述的C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基为C2-C5的杂环烯基，所述的C2-C5的杂环烯基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R3a取代的C1-C10的脂烃基-L6-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R3b取代的C3-C10的脂环烃基-L7里的C3-C10的脂环烃基为单环或多环的环烷基或环烯基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R3c取代的C6-C14的芳基-L8-里的C6-C14的芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8独立地为C1-C6的亚烷基里的C1-C6的亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-；
和/或，所述的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为卤素中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3a、R3b和R3c独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
6.如权利要求5所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的未取代或被一个或多个R1b取代的C2-C13的杂芳基里的C2-C13的杂芳基独立地为呋喃基或噻吩基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-里的C1-C10的脂烃基独立地为C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基独立地为
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2a取代的C1-C10的脂烃基-L1-里的C1-C10的脂烃基独立地为C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基独立地为乙炔基、丙炔基或正丁炔基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2b取代的C3-C10的脂环烃基-L2里的C3-C10的脂环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R2c取代的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基-L3-里的C2-C9的饱和的或部分不饱和的杂环烃基为C2-C5的杂环烷基，所述的C2-C5的杂环烷基中，杂原子选自C、N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
和/或，当所述的R1a、R1b和R1独立地为多个、其中任意两个相连与其连接的环原子一起独立地形成C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基时，所述的C2-C5的饱和的或部分不饱和的杂环烃基为1,3-二氧杂环戊烯；
和/或，当所述的未取代或被一个或多个R3a取代的C1-C10的脂烃基-L6-里的C1-C10的脂烃基独立地为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，所述的未取代或被一个或多个R3b取代的C3-C10的脂环烃基-L7里的C3-C10的脂环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，L1、L2、L3、L4、L5、L6和L7独立地为连接键或-O-。
7.如权利要求6所述的三级胺类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的如式II-1’所示的芳香基硼试剂选自：
和/或，所述的如式II-2’所示的芳香基硼试剂选自：
和/或，所述的如式I-1’所示芳香基亚胺类化合物，与相应的如式III-1’所示的三级胺类化合物选自：与与与与与 与与与 与与与 与与 与与 与与 与与 与
和/或，所述的如式I-2’所示芳香基亚胺类化合物，与相应的如式III-2’所示的三级胺类化合物选自：与与 与与与 与与与 与与与 与与 与与与与与与与与与与 与与
8.一种Cipargamin的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式10所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，制得Cipargamin即可；
9.如权利要求8所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
和/或，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
和/或，所述的有机溶剂与如式10所示的化合物的体积毫摩尔比为10mL/mmol-100mL/mmol，较佳地为50mL/mmol-80mL/mmol；
和/或，所述的还原剂为三乙基硅烷和三氟乙酸；所述的三乙基硅烷与所述的如式10所示的化合物的摩尔比较佳地为1.2:1-10:1，更佳地为5:1；所述的三氟乙酸与所述的如式10所示的化合物的体积毫摩尔比较佳地为5mL/mmol-30mL/mmol，更佳地为15mL/mmol-20mL/mmol；
和/或，所述的脱保护基反应的温度为室温；
和/或，所述的脱保护基反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的脱保护基反应结束后的反应液，调节至中性，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。
10.如权利要求9所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，其还包括下列步骤：在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式12所示的化合物进行如下所示的亚胺还原反应，制得所述的如式10所示的化合物；
11.如权利要求10所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂，所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
和/或，所述的亚胺还原反应中，所述的有机溶剂与所述的如式12所示的化合物的体积毫摩尔比为10mL/mmol-100mL/mmol，较佳地为50mL/mmol-70mL/mmol；
和/或，所述的亚胺还原反应中，所述的还原剂为2-甲基吡啶-N-甲硼烷；
和/或，所述的亚胺还原反应中，所述的还原剂与所述的如式12所示的化合物的摩尔比为2:1-20:1，较佳地为5:1-10:1；
和/或，所述的亚胺还原反应的温度-40℃～-20℃，较佳地为-30℃～-25℃；
和/或，所述的亚胺还原反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的亚胺还原反应结束后的反应液，有机溶剂萃取，调节至中性，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化。
12.如权利要求11所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在酸的存在下，将如式9所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，制得所述的如式12所示的化合物；
13.如权利要求12所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
所述的亚胺化反应中，所述的有机溶剂为醚类溶剂，所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃；
和/或，所述的亚胺化反应中，所述的有机溶剂与所述的如式9所示的化合物的体积毫摩尔比为10mL/mmol-200mL/mmol，较佳地为100mL/mmol-140mL/mmol；
和/或，所述的亚胺化反应中，所述的酸为盐酸和/或硫酸，较佳地为3N盐酸；
和/或，所述的亚胺化反应中，所述的酸与所述的如式9所示的化合物的摩尔比为20:1-100:1，较佳地为60:1-80:1；
和/或，所述的亚胺化反应的温度为室温。
14.如权利要求13所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将如式8所示的化合物与芳香基硼试剂7进行如下所示的加成反应，制得所述的如式9所示的化合物；
所述的加成反应的条件如权利要求1-3中任一项所述。
15.如权利要求14所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，还包括如下方案(1)和/或方案(2)，
方案(1)包括如下步骤，气体保护下，有机溶剂中，在催化剂和配体存在下，将如式7d所示的化合物与频那醇硼烷进行如下所示的偶联反应，制得所述的如式7所示的化合物；
方案(2)包括如下步骤，在质子性溶剂中，将如式IV-8b所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物8即可；
其中，X为硅烷类保护基；表示Z构型、E构型、或Z构型和E构型的混合物。
16.如权利要求15所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
所述的方案(1)中，所述的气体保护中的气体为氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述的方案(1)中，所述的有机溶剂为烷烃类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的烷烃类溶剂较佳地为正己烷；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷，所述的烷烃类溶剂和卤代烃类溶剂的体积比较佳地为2:1；
和/或，所述的方案(1)中，所述的有机溶剂与所述的如式7d所示的化合物的体积微摩尔比为2mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为5mL/mmol-8mL/mmol；
和/或，所述的方案(1)中，所述的催化剂为(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体；
和/或，所述的方案(1)中，所述的配体为4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶；
和/或，所述的方案(1)中，所述的催化剂与所述的如式7d所示的化合物的摩尔比为1:100-5:100，较佳地为2:100；
和/或，所述的方案(1)中，所述的催化剂与所述的配体的摩尔比为1:1-1:5，较佳地为1:2；
和/或，所述的方案(1)中，所述的如式7d所示的化合物与所述的频那醇硼烷的摩尔比为1:1-1:3，较佳地为1:1.2-1:1.5；
和/或，所述的方案(1)中，所述的偶联反应的温度为30℃-80℃，较佳地为50℃-60℃反应；
和/或，所述的方案(1)中，所述的偶联反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的偶联反应结束后的反应液，浓缩，柱层析纯化；
和/或，所述的方案(2)中，所述的X为三甲基硅基；
和/或，所述的方案(2)中，所述的质子性溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇；
和/或，所述的方案(2)中，所述的质子性溶剂与所述的如式IV-8b所示的化合物的体积微摩尔比为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为2mL/mmol-4mL/mmol；
和/或，所述的方案(2)中，所述的脱保护基反应的温度为室温。
17.如权利要求16所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
方案(1)还进一步包括如下步骤，在酸和原甲酸三乙酯的存在下，将如式7c所示的化合物与乙二醇进行如下所示的缩合反应，制得所述的如式7d所示的化合物；
和/或，方案(2)还进一步包括如下步骤，在有机溶剂中，将如式8a所示的化合物与(X)2氨基锂进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式IV-8b所示的化合物即可；
18.如权利要求17所述的Cipargamin的制备方法，其特征在于，
所述的方案(1)的缩合反应中，所述的酸为对甲苯磺酸；
和/或，所述的方案(1)的缩合反应中，所述的原甲酸三乙酯与所述的如式7c所示的化合物的摩尔比为2:1-5:1，较佳地为3:1；
和/或，所述的方案(1)的缩合反应中，所述的酸与所述的如式7c所示的化合物的摩尔比为1:5-1:20，较佳地为1:10；
和/或，所述的方案(1)的缩合反应中，所述的乙二醇与所述的式7c所示的化合物的体积微摩尔比为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为3mL/mmol-5mL/mmol；
和/或，所述的方案(1)中，所述的缩合反应的温度为30℃-80℃，较佳地为55℃反应；
和/或，所述的方案(1)的缩合反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的缩合反应结束后的反应液，淬灭，萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化；
和/或，所述的方案(2)的亚胺化反应中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯；
和/或，所述的方案(2)的亚胺化反应中，所述的有机溶剂与所述的如式8a所示的化合物的体积微摩尔比为1mL/mmol-10mL/mmol，较佳地为4mL/mmol-6mL/mmol；
和/或，所述的方案(2)中，所述的亚胺化反应的温度为-20℃～10℃，较佳地为-10℃～0℃；
和/或，所述的方案(2)的亚胺化反应结束后，进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的亚胺化反应结束后的反应液，淬灭，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩。
19.一种如式7d、式7、式IV-8b、式8、式9、式12或式10所示的化合物：
其中，X的定义如权利要求15或16所述；的定义如权利要求15所述。
20.一种如权利要求19所述的如式7d、式7、式IV-8b、式8、式9、式12或式10所示的化合物的制备方法，其特征在于，采用如下方案制备得到；
方案(1)所述的如式7d所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在酸和原甲酸三乙酯的存在下，将如式7c所示的化合物与乙二醇进行如下所示的缩合反应，制得所述的如式7d所示的化合物；
所述的缩合反应的条件如权利要求18所述；
方案(2)如式7所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在气体保护下，在有机溶剂中，在催化剂和配体存在下，将如式7d所示的化合物与频那醇硼烷进行如下所示的偶联反应，制得所述的如式7所示的化合物；
所述的偶联反应的条件如权利要求16所述；其中，所述的如式7d所示的化合物的合成方法如权利要求17或18所述；
方案(3)所述的如式IV-8b所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在有机溶剂中，将如式8a所示的化合物与(X)2氨基锂进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的化合物IV-8b即可；
其中，X的定义如权利要求15或16所述；的定义如权利要求15所述；所述的亚胺化反应的条件如权利要求18所述；
方案(4)所述的如式8所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤，在质子性溶剂中，将如式IV-8b所示的化合物进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物8即可；
其中，X的定义如权利要求15或16所述；的定义如权利要求15所述；所述的脱保护基反应的条件如权利要求16所述；所述的如式IV-8b所示的化合物的合成方法如权利要求17或18所述；
方案(5)如式9所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：在气体保护下，在有机溶剂中，在过渡金属催化剂、双膦配体和碱的存在下，将如式8所示的化合物与芳香基硼试剂7进行如下所示的加成反应，制得所述的如式9所示的化合物；
所述的加成反应的条件如权利要求1-3中任一项所述；所述的如式7所示的化合物的合成方法如权利要求15-18中任一项所述；
方案(6)如式12所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸的存在下，将如式9所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，制得所述的如式12所示的化合物；
所述的亚胺化反应的条件如权利要求13所述；所述的如式9所示的化合物的合成方法如权利要求14-18中任一项所述；
方案(7)如式10所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤，在有机溶剂中，在还原剂的存在下，将如式12所示的化合物进行如下所示的亚胺还原反应，制得所述的如式10所示的化合物；
所述的亚胺还原反应的条件如权利要求11所述；所述的如式12所示的化合物的合成方法如权利要求12-18中任一项所述。
21.一种如式L6或式L6’所示的双膦配体：
22.如权利要求21所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体在不对称合成中的应用。
23.如权利要求21所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在还原剂和催化剂存在下，将如式e或式e’所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式L6或式L6’所示的化合物；
24.如权利要求23所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，
和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂，较佳地为四氢呋喃；
和/或，所述的有机溶剂与所述的如式e或式e’所示的化合物的体积毫摩尔比为5mL/mmol-50mL/mmol，较佳地为10mL/mmol-20mL/mmol；
和/或，所述的还原剂为有机硅烷类还原剂；较佳地为聚甲基氢硅氧烷；
和/或，所述的催化剂为四异丙氧基钛；
和/或，所述的还原剂与所述的如式e或式e’所示的化合物的摩尔比为5:1-15:1，较佳地为10:1；
和/或，所述的催化剂与所述的如式e或式e’所示的化合物的摩尔比为5:1-15:1，较佳地为10:1；
和/或，所述的还原反应的温度为40℃-80℃，较佳地为60℃-70℃；
和/或，所述的还原反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的还原反应结束后的反应液，浓缩，淬灭；有机溶剂萃取，干燥，浓缩，柱层析纯化。
25.如权利要求24所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式d或式d’所示的化合物与五氟苄基溴进行如下所示的烷化反应，制得所述的如式e或式e’所示的化合物；
26.如权利要求25所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，
和/或，所述的烷化反应中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂，较佳地为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述的烷化反应中，所述的有机溶剂与所述的如式d或式d’所示的化合物的体积毫摩尔比为5mL/mmol-50mL/mmol，较佳地为10mL/mmol-20mL/mmol；
和/或，所述的烷化反应中，所述的碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐，所述的碱金属氢氧化物较佳地为KOH和/或NaOH，所述的碱金属碳酸盐较佳地为K2CO3和/或Na2CO3；
和/或，所述的烷化反应中，所述的碱与所述的如式d或式d’所示的化合物的摩尔比为2:1-10:1，较佳地为5:1；
和/或，所述的烷化反应中，所述的五氟苄基溴与所述的如式d或式d’所示的化合物的摩尔比为2:1-10:1，较佳地为3.5:1-5:1；
和/或，所述的烷化反应中，所述的烷化反应的温度为室温；
和/或，所述的烷化反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的烷化反应结束后的反应液，过滤，浓缩，有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩，柱层析纯化。
27.如权利要求26所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：在有机溶剂中，在金属催化剂和H2存在下，将如式c或式c’所示的化合物进行如下所示的脱苄基反应，制得如式d或式d’所示的化合物；
28.如权利要求27所述的如式L6或式L6’所示的双膦配体的制备方法，其特征在于，
和/或，所述的脱苄基反应中，所述的有机溶剂为醇类溶剂，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的脱苄基反应中，所述的有机溶剂与所述的如式c或式c’所示的化合物的体积毫摩尔比为0.5mL/mmol-5.0mL/mmol，较佳地为1.0mL/mmol-2.0mL/mmol；
和/或，所述的脱苄基反应中，所述的金属催化剂为Pd(OH)2/C；较佳地为20wt％Pd(OH)2/C；
和/或，所述的脱苄基反应中，所述的金属催化剂与所述的如式c或式c’所示的化合物的摩尔比为1:20-1:5，较佳地为1:10；
和/或，所述的脱苄基反应中，所述的H2的压力为200psi-300psi；
和/或，所述的脱苄基反应的温度为10℃-60℃，较佳地为40℃-50℃；
和/或，所述的脱苄基反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括下列步骤：将所述的脱苄基反应结束后的反应液，过滤，浓缩，柱层析纯化。
29.一种如式d、式d’、式e或式e’所示的化合物；
30.一种如权利要求29所述的如式d、式d’、式e或式e’所示的化合物的制备方法，其特征在于，采用如下方案制备得到；
方案(1)如式d或式d’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在金属催化剂和H2存在下，将如式c或式c’所示的化合物进行如下所示的脱苄基反应，制得如式d或式d’所示的化合物；
所述的脱苄基反应的条件如权利要求28所述；
方案(2)如式e或式e’所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，将如式d或式d’所示的化合物与五氟苄基溴进行如下所示的烷化反应，制得所述的如式e或式e’所示的化合物；
所述的烷化反应的条件如权利要求26所述；所述的如式d或式d’所示的化合物的合成方法如权利要求27或28所述。
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| CN104926813A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-23 | 四川大学 | 一种不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法 |
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