JP4481569B2 - ギ酸化合物の量を減らしたポリ（アルキレンオキシド） - Google Patents

Description

本発明は、ポリ（アルキレンオキシド）重合体、特にギ酸化合物の量を減らしたポリ（アルキレンオキシド）重合体に関する。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体、例えばポリエチレンオキシドは、商業上、様々な用途に用いられてきた。例えば、ポリ（アルキレンオキシド）重合体は、例えば紙微粉保持（paper fines retention）、排水処理、凝集、潤滑、接着剤製造および坑内採鉱操作ような産業用途とともに、例えばドラッグデリバリー媒体（vehicles）ような製薬および医療用途、例えばシャンプー、コンディショナー、スキンクリーム、ローション、石鹸などの化粧品に用いられている。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体は、例えば約１００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅ〜１０，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅの広い分子量範囲で売られている。ある用途、例えば製薬用途では、より低分子量の範囲、例えば約１００，０００〜２，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅのポリ（アルキレンオキシド）重合体がしばしば望まれる。ポリ（アルキレンオキシド）重合体の製造のための商業生産プロセスは、典型的には約４，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅ以上の分子量を有する製品を製造する。典型的には、これらのより高分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体製品は、例えば^６０Ｃｏ供給源からのγ線やファンデグラーフ・ジェネレーターからの電子ビームのような適当な照射源で、酸素がある状態で照射される。そのような照射プロセスの詳細は当業者に知られている。照射の結果、例えばホルムアルデヒド、二酸化炭素、一酸化炭素、エチレングリコール、グリコールアルデヒド、ならびにエチレングリコールのモノおよびジギ酸エステルのような種々の揮発性酸化生成物とともに、例えば重合体鎖（“Ｒ”）の末端に結合したヘミホルマール基（ＲＯＣＨ_２ＯＨ）およびギ酸エステル基（ＲＯＣＨＯ）のような種々の酸化副生成物が製造される。例えば、クリスチャン・デッカー（Christian Decker），「固体ポリエチレンオキシドの放射誘導酸化（Radiation Induced Oxidation Of Solid Polyethylene Oxide）」，ジャーナル・オブ・ポリマー・サイエンス（Journal of Polymer Science），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, Inc），１９７７年，第１５巻，ｐ．７８１−７９８，および第１５巻，ｐ．７９９−８１３参照。

本発明に従って、ギ酸化合物、例えばギ酸ならびにそのエステルおよび塩、で構成される酸化副生成物が、特に製薬用途のポリ（アルキレンオキシド）重合体に望ましくない特性を与え得ることが見い出された。重合体の照射から生じる酸化副生成物、特にギ酸化合物の量を減らしたポリ（アルキレンオキシド）重合体を提供することは望ましいであろう。

本発明に従って、ギ酸化合物、例えばギ酸ならびにそのエステルおよび塩、の量を減らしたポリ（アルキレンオキシド）重合体が提供される。非常に驚くべきことに、本発明に従って、遊離の、すなわちポリ（アルキレンオキシド）鎖に化学的に結合していない、ギ酸化合物を取り除くことによって、ポリ（アルキレンオキシド）重合体の特性が著しく向上し得ることが見いだされた。

本発明によって、照射を受けたポリ（アルキレンオキシド）重合体をギ酸の化合物の量を減らすために処理することが今や可能である。本発明に従って、ギ酸化合物を処理酸で置換するために、ポリ（アルキレンオキシド）重合体を、ギ酸のＰｋａよりも低いＰｋａを有する処理酸と接触させる。

本発明に従って使用するのに適するポリ（アルキレンオキシド）重合体は、一分子当たり１個から約４個の炭素原子を含むアルキレンオキシド、例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド、の重合体に加え、それらの共重合体および誘導体を含む。

好ましくは、本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体はエチレンオキシド重合体である。エチレンオキシド重合体は、例えば、エチレンオキシドのホモポリマー、およびエチレンオキシドと１つまたはそれ以上の重合性コモノマー、通常、オレフィンオキシドコモノマー、の共重合体を含む。特別のコモノマーは、本発明に従って用いるときは、重要でなく、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、アルケン基および分岐アルキル基のような炭化水素置換基を含んでいてもよい。しかし、コモノマー、例えば１，２−プロピレンオキシド、の量は、ポリ（エチレンオキシド）を水に不溶性にする量を越えてはならない。典型的なオレフィンオキシドコモノマーとしては、１，２−プロピレンオキシド、２，３−ブチレンオキシド、１，２−ブチレンオキシド、スチレンオキシド、２，３−エポキシヘキサン、１，２−エポキシオクタン、ブタジエンモノオキシド、シクロヘキセンモノオキシド、エピクロロヒドリン、などが挙げられる。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体を製造する商業プロセスは、典型的には、重合中に消費される触媒または触媒の組合わせを使用する。１つの触媒は、カルシウムとアンモニアの反応生成物を含む。この種の触媒は、さらに、ゲーク（Goeke）らに発行された米国特許第４，１９３，８９２号および米国特許第４，２６７，３０９号、ならびにレイクル（Reichle）に発行された米国特許第４，６６７，０１３号に記述されている。もう一つの触媒は、例えばジエチル亜鉛、例えばジエチル亜鉛と水またはアルコールのような有機亜鉛化合物を含む。この種の触媒は、さらに、例えば、マサト（Masato）らに発行された米国特許第５，３２６，８５２号、ならびに日本特許番号ＪＰ４６００７７０９、ＪＰ４５００７７５１およびＪＰ５３０２７３１に記述されている。さらに別の触媒はバンデンバーグ触媒として知られているアルミニウム系触媒である。この種の触媒は、さらに、例えば、Ｅ．Ｊ．バンデンバーグらに発行された米国特許第３，１３５，７０５号、米国特許第３，２１９，５９１号および米国特許第３，４０３，１１４号に記述されている。適切な触媒に関するさらなる詳細は当業者に知られている。

本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体の製造に関するさらなる詳細は、当業者に知られており、文献に開示されている。例えば、ヘルムート（Helmut）らに発行された米国特許第２，９６９，４０３号、ベイリー（Bailey）らに発行された米国特許第３，０３７，９４３号、ベイリーらに発行された米国特許第３，１６７，５１９号、ゲーク（Geoke）らに発行された米国特許第４，１９３，８９２号、およびゲーク（Geoke）らに発行された米国特許第４，２６７，３０９号参照。さらに、重合体は当業者に知られた従来の装置を用いて調製することができる。

典型的には、分子量を減少させるために照射されたポリ（アルキレンオキシド）重合体は、グラムモル当たり約１００，０００〜２，０００，０００グラムより大きな質量平均分子量を有し、より典型的にはグラムモル当たり約１００，０００〜１，０００，０００グラムの質量平均分子量、しばしばグラムモル当たり約３００，０００〜１，０００，０００グラムの質量平均分子量を有する（グラムモル当たりグラムを「ｇ／ｇｍｏｌｅ」と表す）。ポリ（アルキレンオキシド）重合体の質量平均分子量を測定するための手法は、当業者に知られている。そのような１つの手法はゲルパーミエーションクロマトグラフィーである。上記したように、ポリ（アルキレンオキシド）重合体の分子量を減少させるのに適当な照射プロセスは、当業者に知られており、そのようなプロセスは本発明には重要ではない。

好ましくは、本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体は水溶性である。ここで使用するときは、用語「水溶性」は、少なくとも０．１グラム、好ましくは少なくとも１グラムのポリ（アルキレンオキシド）が１気圧、２５°で１００グラムの蒸留水に可溶であることを意味する。ポリ（アルキレンオキシド）重合体の水溶解度を変えるための手法は、当業者に知られている。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体の特別の物理的形態は、本発明にとって重要ではない。典型的には、物理的形態は、錠剤、ペレット、粉末、顆粒または押出し物から選択される。

粉末の形態では、ポリ（アルキレンオキシド）重合体の粒子サイズは、典型的には約４０ミクロン未満から２０００ミクロンであり、好ましくは約１５０ミクロンより大きな粒子サイズを有する粒子が約６５パーセント未満である。重合体の粒子サイズを測定する便利な方法は標準メッシュサイズに一致する篩を用いることである。米国標準篩およびタイラー等価物（the U.S. Standard Sieve and Tyler Equivalents）、表２１−１２、ケミカル・エンジニアーズ・ハンドブック（CHEMICAL ENGINEERS HANDBOOK）、ペリー（Perry）およびチルトン（Chilton）、第５版、マグロウヒル書店（McGraw-Hill Book Company）に一致するメッシュ値を有する篩が、ここで使用するのに適している。

顆粒すなわちたくさんのより小さな粒子の複合体からなる大きな粒子、錠剤またはペレットの形態のときは、粒子サイズが典型的には約０．１〜５ミリメートルである。押出し物の形態のときは、ポリ（アルキレンオキシド）重合体粒子は約２〜１０ミリメートルの平均直径を有する。顆粒、錠剤、ペレットまたは押出し物の形態のときは、粒子はポリ（アルキレンオキシド）重合体に加えて他の重合体または材料を含んでもよい。

本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体粒子を、例えば粉末、ペレット、顆粒、錠剤または押出し物の形態で、製造するのに適するプロセスおよび装置に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。

ここで使用するときは、用語「ギ酸化合物」とは、ギ酸基またはその塩もしくはエステルを有する任意の化合物または化合物もしくは重合体内の基を意味する。典型的には、本発明のポリ（アルキレンオキシド）出発物質中のギ酸化合物の量は、重合体の全質量を基準にして、約２００〜２，０００質量ｐｐｍ（ppmw）、より典型的には約３００〜１，５００質量ｐｐｍである。好ましくは、本発明に従って処理されるギ酸化合物は、遊離のもの、すなわちポリ（アルキレンオキシド）鎖に化学的に結合していないものである。そのような遊離のギ酸化合物の具体例としては、ギ酸、ギ酸カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸メチル、ギ酸イソプロピルおよびギ酸エチレングリコールが挙げられる。ダウ・ケミカル社（ミシガン州ミッドランド）によって生産されたＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のような塩基性ｐＨ中で製造されたポリ（エチレンオキシド）重合体については、遊離のギ酸化合物はここでは「無機ホルマート」とも呼ぶ。

本発明に従って、ギ酸化合物を含むポリ（アルキレンオキシド）重合体粒子は、特に重合体粒子の表面上のまたはその表面の近くの、ギ酸化合物の量を減らすために、粒子の表面を、ギ酸のＰｋａすなわち３．７５より低いＰｋａを有する酸すなわち処理酸と接触させることによって処理することができる。それにより、処理酸は、重合体粒子中のギ酸化合物からギ酸を放出することができる。Ｐｋａは不完全な化学反応の完全性の尺度（measurement）である。それは当該の反応の平衡定数（「Ｋ」）の負の対数（底１０）と定義される。弱酸のＰｋａおよびその測定法に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。好ましい処理酸は、フッ化水素酸（Ｐｋａ＝３．１４）、硫酸（Ｐｋａ＝０．４）、硝酸、チオ硫酸（Ｐｋａ＝２．００）、リン酸（Ｐｋａ＝２．１２）、シトラコン酸（Ｐｋａ＝２．４８）、クエン酸（Ｐｋａ＝３．０６）、ジクロロ酢酸（Ｐｋａ＝１．３０）、シュウ酸（Ｐｋａ＝１．１９）、メタンスルホン酸（Ｐｋａ＜３．７５）、マロン酸（Ｐｋａ＝２．８５）およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体を処理酸で処理する特別の方法は、本発明にとって重要ではない。

本発明の１つの側面では、その方法は、（ｉ）重合体粒子からのギ酸化合物の抽出を促進するのに効果的な条件下で処理酸を含む液体媒体中で重合体粒子のスラリーを形成すること、および（ｉｉ）ギ酸化合物の量を減らした処理重合体粒子を回収することからなる。本発明のこの側面では、液体媒体は好ましくはポリ（アルキレンオキシド）重合体には非溶剤である。好ましい非溶剤は、水と少なくとも部分的に混和する任意の不活性有機溶剤を含む。有用な有機溶剤の具体例としては、アルコール、ケトン、グリコールエーテル、ヒドロキシルエステル、アルキルピロリドン、トルエン、イソペンタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化溶剤およびエーテルが挙げられる。好ましい溶剤媒体としては、アセトン、メチルエチルケトンおよびイソプロピルアルコールが挙げられる。ポリ（アルキレンオキシド）と比べて、用いられる液体媒体の量は重要ではない。しかしながら、液体媒体と重合体の比がポリ（アルキレンオキシド）１００グラム当たり液体媒体が約１００〜約２０００ミリリットル（「ｍｌ」）、好ましくはポリ（アルキレンオキシド）１００グラム当たり２００〜１０００ｍｌのものを用いるのが好都合である。

酸の濃度は抽出工程の有効性に直接影響を及ぼす。通常、酸の濃度が高ければ高いほど、抽出工程の効率が上がる。本発明の目的に有用な好ましい酸の濃度は、ポリ（アルキレンオキシド）１００グラムにつき酸が約１〜１０００ミリモル（「ｍＭ」）、より好ましくはポリ（アルキレンオキシド）１００グラムにつき酸が約５０〜５００ｍＭの範囲である。また、ギ酸化合物を処理酸で置換する効率を高めるために、重合体を膨潤させまたは部分的に可溶化するのに十分な量の水を含むことも好ましい。水の量は、典型的にはポリ（アルキレンオキシド）１００グラム当たり水が約０．０１〜２５グラムの範囲で変えてもよい。ただし、その量は、抽出工程を増進するために十分に大きくなければならないが、重合体粒子の望まれない凝集を引き起こすほど大きすぎてはならない。好ましい水の充填は、ポリ（アルキレンオキシド）１００グラム当たり約０．１〜５グラムの範囲である。

抽出工程は、典型的には、外界温度および圧力、例えば２５℃、１気圧、で実行される。しかしながら、好ましい温度は、重合体の融点以下であるような２０〜５０℃である。反応を重合体の融点に近すぎる温度または融点以上の温度で行なえば、重合体粒子の凝集が生じるかもしれない。抽出時間は重要でないが、典型的には１分〜２４時間の範囲で変えてもよい。好ましい抽出時間は、約３０分〜約３時間である。抽出工程は、好ましくは、ステンレス鋼容器、ガラスライニング鋼容器またはガラスもしくはセラミック容器のいずれかで実行される。

抽出工程の後、重合体を濾過し乾燥する。抽出後、液体媒体からの重合体の濾過は、当業者に知られている手段によって、例えば濾過器または遠心分離機のいずれかを用いることによって、遂行することができる。乾燥操作は、例えば押込空気乾燥器または真空乾燥器のいずれを用いて実行してもよい。そのような乾燥器の温度は、乾燥中の重合体凝集の危険性を最小限にするために、重合体の融点未満に注意深く制御されなければならない。好ましい乾燥操作は、重合体の融点より約１５℃低い温度で窒素気流中減圧下で重合体を乾燥することである。乾燥した重合体は、その前駆体と同様に自由に流動する粒子であるのがよい。望むならば、酸化防止剤、顔料、染料、潤滑剤、流動助剤（flowing aid）またはフィラーのような添加剤を、乾燥製品に添加してもよい。

洗浄、濾過、遠心分離、真空乾燥、乾燥および混合のためのいかなる適当な装置をこの発明の抽出工程を行なう目的で用いてもよいが、ヌッチェ（Nutsche）フィルター（またはその等価物、例えばツヴァーク（Zwag）フィルターまたはローゼンムント（Rosenmund）フィルターのような）は、特に有用かもしれない。ヌッチェフィルターを用いるとき、抽出および濾過工程は同一の装置中で行なってもよい。その結果、材料を移動する必要性および装置を洗浄する必要性は最小限になる。さらに、操作がただ一つの装置中で実行されるので、異物による汚染も最小限になる。

本発明の別の側面では、その方法は、（ｉ）重合体粒子の表面のギ酸化合物を処理酸で置換するのを促進するために十分な量の処理酸を重合体粒子の表面に付与すること、および（ｉｉ）置換されたギ酸化合物を粒子から除去することからなる。

本発明のこの側面では、ギ酸化合物と処理酸の交換を促進するために、例えば噴霧によって、重合体粒子の表面に十分な量の処理酸が付与される。その後、ギ酸化合物は、重合体粒子から蒸発によって、例えば上記したような乾燥器中で加熱することによって、例えば、重合体の融点より少なくとも約１５℃低い温度で、除去される。

本発明に従ってギ酸化合物を除去した後、粒子中のギ酸化合物の平均濃度は、粒子の全質量を基準にして、典型的には約２００質量ｐｐｍ未満、好ましくは約１０〜１５０質量ｐｐｍ、より好ましくは１２０質量ｐｐｍ未満、最も好ましくは１００質量ｐｐｍ未満である。一度処理された重合体は、適当な酸化防止剤または酸化防止剤の混合物によって安定化することが好ましい。その詳細は当業者に知られている。そのような酸化防止剤の具体例はブチルヒドロキシトルエンおよびビタミンＥを含む。

本発明の１つの側面では、製造された製品は、（ｉ）アルキレンオキシド単量体から重合した重合体、および（ｉｉ）ギ酸化合物からなる粒子であって、該粒子は中心部と外表面を有し、さらに外表面よりも中心部のギ酸化合物の濃度が高くなるようなギ酸化合物濃度勾配を有する。濃度勾配は、粒子の中心に始まりその表面で終わる粒子の半径方向の断面に沿って粒子の最も外側の１０％に存在するギ酸化合物が約５質量％未満であることが好ましい。

この発明の酸処理方法によって製造された製品は、酸洗浄工程の後の製品処理に依存して、酸性、塩基性、中性のいずれもｐＨであってもよい。ある製薬用途については、製品に酸性のｐＨを与えるために製品に十分な量の酸を残すのが有利である。

本発明に従って製造されたポリ（アルキレンオキシド）重合体は、様々な最終用途を持っている。典型的な最終用途としては、例えば、ラテックス塗料用増粘剤、製薬用途、パーソナルケア用途における医薬品の制御放出におけるようなドラッグデリバリー用医薬品添加物、紙の製造におけるフィラー保持（filler retention）と排水助剤（drainage aid）、安全カミソリ用潤滑剤、セラミックス用バインダー、水溶性の種子テープ、コンクリートポンピング助剤（concrete pumping aid）と鉱業用凝集剤が挙げられる。

しばしば、ポリ（アルキレンオキシド）重合体は活性成分と組み合わされるであろう。ここで使用するときは、用語「活性成分」とは、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、高級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、防腐剤、界面活性剤、メントール、ユーカリ油、他の精油、芳香剤、粘度調節剤などのような、溶剤、希釈剤および補助剤とともに、例えば殺精子薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗生物質、抗菌剤、防腐剤、ビタミン、コルチコステロイド、抗真菌薬、血管拡張薬、ホルモン、抗ヒスタミン剤、オータコイド、ケトン分解剤（kerolytic agents）、抗下痢剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、緑内障薬、乾燥眼組成物（dry-eye compositions）、創傷治癒薬、抗感染薬などののような医薬品または治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。そのような活性成分は商業上入手可能であり、当業者に知られている。

ポリ（アルキレンオキシド）重合体と活性物質の量は最終用途組成物に依存して変わるであろう。しかしながら、典型的には、その組成物は、約０．１〜９９．９質量パーセントのポリ（アルキレンオキシド）重合体と９９．９質量パーセントからの活性成分を含むであろう。当業者は、最終用途に依存して、それぞれの成分の適切な量を決定することができる。例えば、医薬品は、組成物の全質量を基準にして、例えば、０．１質量パーセント以下から１０．０質量パーセント以上までの範囲の少量で用いてもよい。ドラッグデリバリー組成物におけるポリ（アルキレンオキシド）重合体の濃度は、組成物の全質量を基準にして、しばしば、約０．５〜５０質量パーセント、よりしばしば約０．５〜１０質量パーセントの範囲であろう。

典型的な洗浄系は、水、および、硫酸ラウリルアンモニウム（ammonium lauryl sulfate）や硫酸ラウレトアンモニウム（ammonium laureth sulfate）のような界面活性剤、およびラウリンアミド（lauramide）ＤＥＡまたはココヤシ・ベタインのような補助界面活性剤（surfacts）、ＮａＣｌ、ヒドロキシプロピルセルロースまたはＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレアートのような増粘剤、クエン酸またはトリエチルアミンのようなｐＨ調節剤、およびＥＤＴＡ四ナトリウムのようなキレート化剤を含んでいてもよい。同様に、固形石鹸は、牛脂（tallowate）またはやし油（cocoate）のような界面活性剤およびグリセリンのような触感調節剤を含んでいてもよい。

典型的なエーロゾルおよび非エーロゾルヘアスプレーは、低分子量アルコールおよびまたは水のような溶剤、ジメチルエーテルまたは炭化水素のような推進剤（propellent）、ポリ（ビニルピロリドン）／酢酸ビニル共重合体およびまたはポリ（メタクリル酸ビニル）／メタクリレート共重合体のような樹脂、ジメチコーン・コポリオールのような可塑剤、およびアミノメチルプロパノールのような中和剤を含んでいてもよい。

典型的なクリームは、鉱油のような油、水、メチルグルコースセスキステアラートまたはＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアラートのような乳化剤、パルミチン酸イソプロピルまたはＰＥＧ−２０メチルグルコースジステアラートのような触感調節剤、メチルグルセト−２０（gluceth-20）のような多価アルコール（polyhydridic alcohol）およびカルボマーのような安定剤を含んでいてもよい。

典型的なムースは、水およびまたはアルコールのような溶剤、オレト−１０（oleth-10）のような界面活性剤、パルミチン酸イソプロピルのような触感調節剤、およびポリクアテルニウム−１０（polyquaternium-10）またはポリ（メタクリル酸ビニル）／メタクリレート共重合体のような樹脂を含んでいてもよい。

典型的なゲルは、カルボマーのような増粘剤（viscosifying agent）、水およびまたはアルコールのような溶剤、ポリ（メタクリル酸ビニル）／メタクリル酸ビニル共重合体のようなスタイリング樹脂）、アミノメチルプロパノールのような中和剤、およびメチルグルセト−２０のような触感調節剤を含んでいてもよい。

しばしば、本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体と共に使用するのに適する医薬品は、アミン官能性（functionality）を含む化合物である。第一級または第二級アミンを有するアミン含有医薬品の具体例としては、マレイン酸エナラプリル、ファモチジン、塩酸メトホルミン、ニフェジピン、塩酸ブスピロン、グリピジド、塩酸ビュープロピオン、オメプラゾール、塩酸フルオキセチン、リシノプリル、ロバスタチン、リシノプリル、イソトレチノイン、アモキシシリン＋クラブラン酸塩（clavulanate）、インターフェロン□２ｂ、イミペネムおよびシラスタチン、クエン酸タモキシフェン、ナブメトン、ニザチジン、アルプラゾラム、塩酸シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、プロピオン酸フルチカゾン、ドキサゾシンメシレート、塩酸ベナゼプリル、フルチカゾン、塩酸ネファゾドン（nefazodone hydrochloride）、トルカポン（tolcapone）、酒石酸トルテロジン（tolterodine tartrate）、イスラジピン（isradipine）、塩酸ナラトリプタン（naratriptan hydrochloride）、カンデサルタンシレキセチル、パクリタキセル、フルコナゾール、組換えＤＮＡ ＨｅｐＢ、カルボプラチン、塩酸ビュープロピオン、シンバスタチン、塩酸セルトラリン（sertraline hydrochloride）、塩酸パロキセチン（paroxetine hydrochloride）、プラバスタチンナトリウム、アジスロマイシン、塩酸オンダンセトロン、酢酸ゴセレリン、コハク酸スマトリプタン、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate）、塩酸セチリジン、ロサルタンカリウム、ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド、アトルバスタチンカルシウム（atorvastatin calcium）、オランザピンおよびイオラタジン（Ioratadine）が挙げられる。

したがって、本発明の好ましい側面は、さらにアミン官能性を有する化合物を含むポリ（アルキレンオキシド）を含む組成物に向けられる。典型的には、その組成物は、組成物の全質量を基準にして、アミン官能性を有する化合物を約０．１〜１０．０質量％含む。その組成物は、固体、例えば錠剤、カプセル、もしくはパッチ、液体のような任意の適当な剤形において存在し得るし、または医療器具、例えばカテーテル、に被覆することもできる。

本発明は、（ｉ）アルキレンオキシド単量体から重合された質量平均分子量が約１００，０００〜２，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅの重合体、（ｉｉ）組成物の全質量を基準にして約２００質量ｐｐｍ未満のギ酸化合物、および（ｉｉｉ）アミン官能性を有する化合物を含む組成物を患者の身体に導入することからなる、患者にアミン官能性を有する化合物を送達する方法にも向けられる。

本発明は、アミン官能性を有する化合物を、（ｉ）アルキレンオキシド単量体から重合された質量平均分子量が約１００，０００〜２，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌの重合体、および（ｉｉ）組成物の全質量を基準にして約２００質量ｐｐｍ未満のギ酸化合物を含む組成物と組み合わせることからなる、アミン官能性を有する化合物の失活を抑制する方法にも向けられる。

以下、本発明の実施例を記述するが、その実施例は下記特許請求の範囲を限定するものではない。

ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ Ｎ８０ ＮＦ（コネチカット州ダンベリーのユニオン・カーバイド社によって製造された分子量３００，０００のポリ（エチレンオキシド））７０ｇ、塩酸（３７％）２０ｍｌおよびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）４８０ｍｌを含むスラリーを室温で６０分間撹拌した。真空濾過器を用い、濾過によって重合体を集めた。濾過ケーキを、１００ｍｌのイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）で２回洗浄し、１００ｍｌのアセトンで最後のすすぎを行った。その後、洗浄した重合体を集め、減圧下３０℃で乾燥した。仕上がった重合体は自由に流動する固体であった。重合体中の無機ホルマートをイオンクロマトグラフィー（「ＩＣ」）装置で分析したところ、その値は１５０質量ｐｐｍであることが見いだされた。未洗浄のポリ（エチレンオキシド）の無機ホルマート含量は５００質量ｐｐｍを超えていた。

塩酸を硝酸（６９．７％）５ｇに代え、蒸留水１５ｇを添加した以外は同様に実施例１を繰り返した。ＩＰＡによるすすぎを３回行い、最後にアセトンですすいだ。真空乾燥は３０℃の代わりに４０℃で行なった。仕上がった重合体は自由に流動する固体であった。ＩＣ分析は、無機ホルマート含量が５００質量ｐｐｍ超から１３０質量ｐｐｍに減っていることを示した。

硝酸をリン酸（８５％）４ｇに代え、蒸留水１６ｇを添加した以外は同様に実施例２を繰り返した。真空乾燥は週末の間３０℃で行った。仕上がった重合体は自由に流動する固体であった。ＩＣ分析は、無機ホルマートが５００質量ｐｐｍ超から１７０質量ｐｐｍに減っていることを示した。

実施例１で用いたポリ（エチレンオキシド）１００ｇ、メタンスルホン酸（９９．５％）２１．７５ｇおよび蒸留水１９ｇを含むスラリーを、室温で２時間撹拌する。重合体を真空濾過で集め、７０ｍｌのＩＰＡで２度すすいだ。その後、重合体を週末の間減圧下で４０℃で乾燥した。仕上がった重合体は自由に流動する固体であった。ＩＣ分析は無機ホルマート含量が４８質量ｐｐｍであることを示した。未洗浄のポリ（エチレンオキシド）の無機ホルマート含量は５００質量ｐｐｍを超えていた。

無水メタンスルホン酸をメタンスルホン酸水溶液（７０％）２０．６ｇおよび蒸留水８．２ｇに代えた以外は同様に実施例４を繰り返した。仕上がった重合体は自由に流動する固体であった。ＩＣ分析は、無機ホルマート含量が４８質量ｐｐｍであることを示した。未洗浄のポリ（エチレンオキシド）の無機ホルマート含量は５００質量ｐｐｍを超えていた。

蒸留水をスラリーに添加しなかったこと以外は同様に実施例４を繰り返した。仕上がった重合体の無機ホルマート含量は９６質量ｐｐｍであった。未洗浄のポリ（エチレンオキシド）の無機ホルマート含量は５００質量ｐｐｍを超えていた。

ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ８０ＮＦ ５２ｇ、フッ化水素酸（４９％）２０ｍｌおよびＩＰＡ ４８０ｍｌを含むスラリーを、３０分間窒素下でポリプロピレンビーカー中で混合した。重合体を減圧濾過によって集め、さらに３０分間この実施例の上記に記述したのと同一の組成を有する新しい溶液で再度スラリー化した。重合体を減圧濾過によって集め、１００ｍｌのＩＰＡで２度すすぎ、アセトンでもう１度すすいだ。その後、重合体を室温減圧下で一晩乾燥した。乾燥した重合体に、１９ｍｇのＢＨＴを混合した。自由に流動する重合体が得られた。

ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ８０ＮＦならびにＩＰＡ中に異なる比率のメタンスルフォン酸（ＭＳＡ）および蒸留水を含む酸性溶液を用いて、洗浄時間をいろいろ変えて、一連の実験を行なった。ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｎ８０ＮＦ出発物質中の無機ホルマートの含量は４７１質量ｐｐｍであった。製剤、洗浄条件、および仕上がった重合体中に見いだされた無機ホルマートの含量を次表にまとめた。

当業者は、ここに特に記述されたものに加えて本発明の他の側面も特許請求の範囲内に含まれるように意図されていることを認識するであろう。

Claims (10)

1. アルキレンオキシド単量体から重合された重合体およびアミン官能性を含む医薬品化合物を含む粒子を製造する方法であって、（ｉ）アルキレンオキシド単量体を重合して重合体を製造し、その後、重合体の分子量を減少させるために重合体にγ線または電子ビームを酸素がある状態で照射し、それによって質量平均分子量が１００，０００〜２，０００，０００ｇ／ｇｍｏｌｅであり、そして粒子の全質量を基準にして２００〜２，０００質量ｐｐｍのギ酸化合物を有する重合体の粒子を製造する工程、（ｉｉ）粒子の表面をギ酸のｐＫａ（３．７５）より低いｐＫａを有する処理酸と接触させ、ギ酸化合物の量を粒子の全質量を基準にして１０〜２００質量ｐｐｍに減らす工程、および（ｉｉｉ）アミン官能性を含む医薬品化合物を粒子と組み合わせる工程を含むことを特徴とする方法。
2. 粒子は中心部と外表面を有し、さらにギ酸化合物の濃度が外表面よりも中心部で高いギ酸化合物濃度勾配を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 粒子の半径方向断面に沿って最も外側の１０％にギ酸化合物の合計量の５質量％未満が存在するような濃度勾配であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
4. アルキレンオキシド単量体がエチレンオキシドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 重合体がエチレンオキシドおよびエチレンオキシド以外の１つまたはそれ以上のアルキレンオキシドから重合されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. アミン官能性を含む化合物が第二級アミン官能性を含む薬理学的に活性な化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 工程（ｉｉ）後の粒子が粒子の全質量を基準にして１０〜１５０質量ｐｐｍのギ酸化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. 酸がフッ化水素酸、硫酸、硝酸、チオ硫酸、リン酸、シトラコン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マロン酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 酸がメタンスルホン酸であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. （ｉ）重合体粒子からのギ酸化合物の抽出を促進するのに効果的な条件下で処理酸を含む液体媒体中に重合体粒子のスラリーを形成すること、および（ｉｉ）ギ酸化合物の量が減少した処理された微粒状重合体粒子を回収することからなる請求項１に記載の方法。