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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Poly(alkylenoxid)polymere und insbesondere
Poly(alkylenoxid)polymere mit einer verringerten Menge an Ameisensäureverbindungen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Poly(alkylenoxid)polymere,
beispielsweise Polyethylenoxid, sind kommerziell für eine Vielzahl
von Anwendungen verwendet worden. Beispielsweise werden Poly(alkylenoxid)polymere
in industriellen Anwendungen verwendet, wie etwa beispielsweise
bei der Retention von Papierfeinanteilen, der Abwasserbehandlung, der
Flockenbildung, der Schmierung, der Herstellung von Klebemitteln
und bei Untertagebergbauarbeiten, ebenso wie bei pharmazeutischen
Anwendungen und Anwendungen der Körperpflege wie etwa beispielsweise
als Vehikel zur Arzneimittelverabreichung und in Kosmetika, beispielsweise
in Shampoos, Haarspülungen, Hautcremes,
Lotionen, Seifen und dergleichen.
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Poly(alkylenoxid)polymere
werden in einer großen
Auswahl von Molekulargewichtsbereichen verkauft, beispielsweise
von etwa 100.000 g/gmol bis 10.000.000 g/gmol. Für bestimmte Anwendungen, beispielweise
pharmazeutische Anwendungen, werden oft Poly(alkylenoxid)polymere
mit einem geringeren Molekulargewichtsbereich gewünscht, beispielsweise
von etwa 100.000 bis 2.000.000 g/gmol. Kommerzielle Produktionsverfahren
für die
Herstellung von Poly(alkylenoxid)polymeren erzeugen Produkte, welche
im Allgemeinen ein Molekulargewicht von etwa 4.000.000 g/gmol oder
mehr aufweisen. Normalerweise werden diese Poly(alkylenoxid)polymerprodukte
mit höherem
Molekulargewicht in Gegenwart von Sauerstoff mit einer geeigneten Strahlungsquelle
bestrahlt, wie etwa beispielsweise Gammastrahlen von einer 60Co-Quelle oder einem Elektronenstrahl von
einem Vandegraaft-Generator.
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Die
Einzelheiten solcher Bestrahlungsverfahren sind Fachleuten bekannt.
Als ein Ergebnis der Bestrahlung werden verschiedene Oxidationsnebenprodukte
hergestellt, wie etwa beispielsweise Hemiformalgruppen (ROCH2OH) und Formiatgruppen (ROCHO), welche mit
den Enden von Polymerketten ("R") verbunden sind,
ebenso wie verschiedene flüchtige
Oxidationsprodukte, wie etwa beispielsweise Formaldehyd, Kohlendioxid,
Kohlenmonoxid, Ethylenglykol, Glykolaldehyd und Mono- und Diformiate
von Ethylenglykol. Siehe beispielsweise "Radiation Induced Oxidation of Solid
Polyethylene Oxide",
Christian Decker, Journal of Polymer Science, Vol. 15, 781–798 und
Vol. 15, 799–813,
John Wiley & Sons,
Inc. (1977).
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In Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, dass die Oxidationsnebenprodukte,
welche Ameisensäureverbindungen
umfassen, beispielsweise Ameisensäure und Ester und Salze davon,
den Poly(alkylenoxid)polymeren unerwünschte Eigenschaften verleihen
können,
insbesondere bei pharmazeutischen Anwendungen. Es wäre wünschenswert,
Poly(alkylenoxid)polymere mit verringerten Mengen an Oxidationsnebenprodukten
bereitzustellen, insbesondere an Ameisensäureverbindungen, welche sich durch
die Bestrahlung der Polymere ergeben.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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In
einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitgestellt, welche Partikel eines Polymers,
welches aus einem Alkylenoxidmonomer polymerisiert ist, und ein Arzneimittel
mit einer Aminfunktionalität
umfasst, worin das Polymer ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht von 100.000 bis 2.000.000
g/gmol aufweist und hergestellt wird durch
- (i)
Polymerisieren eines Alkylenoxid-Monomers, um ein Polymerprodukt
herzustellen, und danach Bestrahlen des Polymerprodukts in Gegenwart
von Sauerstoff, um das Molekulargewicht zu verringern, wobei Partikel
des Polymers mit einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht von 100.000
bis 2.000.000 g/gmol hergetellt werden, und welche eine Ameisensäureverbindung
enthalten;
- (ii) Inkontaktbringen des Produkts aus Schritt (i) mit einer
Bearbeitungssäure
mit einem Pka, welcher niedriger ist als der Pka von Ameisensäure, um
die Menge der Ameisensäureverbindung
auf eine Menge von weniger als 200 ppmw der Ameisensäureverbindung
zu verringern, bezogen auf das Gesamtgewicht des Partikels. Ziemlich überraschend
ist erfindungsgemäß gefunden
worden, dass das durch Entfernen der Ameisensäureverbindungen, welche frei
sind, d.h. nicht chemisch mit der Poly(alkylenoxid)kette verbunden sind,
die Eigenschaften des Poly(alkylenoxid)polymers wesentlich verbessert
werden können.
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Aufgrund
der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, Poly(alkylenoxid)polymere,
welche einer Bestrahlung unterzogen wurden, um die Menge an Ameisensäureverbindungen
zu verringern, zu behandeln. Erfindungsgemäß werden die Poly(alkylenoxid)polymere
mit einer Bearbeitungssäure
in Kontakt gebracht mit einem Pka, welcher niedriger ist als der
von Ameisensäure,
um die Ameisensäureverbindung
durch die Bearbeitungssäure
zu ersetzen.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Die
für eine
Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Poly (alkylenoxid)polymere
umfassen Polymere von Alkylenoxiden, welche 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome
pro Molekül
enthalten, z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid, ebenso wie Copolymere
und Derivate davon.
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Bevorzugt
sind die Poly(alkylenoxid)polymere der vorliegenden Erfindung Ethylenoxidpolymere.
Die Ethylenoxidpolymere umfassen beispielsweise Homopolymere von
Ethylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid mit einem oder mehreren
polymerisierbaren Comonomeren, normalerweise Olefinoxidcomonomere.
Das einzelne Comonomer ist bei erfindungsgemäßer Verwendung nicht kritisch
und kann Kohlenwasserstoffsubstituenten wie etwa Alkyl-, Cycloalkyl-,
aromatische, Alken- und verzweigte Alkylgruppen enthalten. Jedoch darf
die Menge des Comonomers, z.B. 1,2-Propylenoxid, die Menge nicht übersteigen,
welche bewirken würde,
dass das Poly(ethylenoxid) in Wasser unlöslich wird. Typische Olefinoxidcomonomere
umfassen 1,2-Propylenoxid,
2,3-Butylenoxid, 1,2,Butylenoxid, Styroloxid, 2,3-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyoctan,
Butadienmonooxid, Cyclohexenmonooxid, Epichlorhydrin und dergleichen.
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Kommerzielle
Verfahren zur Herstellung von Poly(alkylenoxid)polymeren verwenden
im Allgemeinen einen Katalysator oder eine Kombination von Katalysatoren,
welcher bzw. welche bei der Polymerisation verbraucht werden. Ein
Katalysator umfasst ein Reaktionsprodukt von Calcium und Ammoniak.
Katalysatoren dieser Art werden weiterhin in den US-Patenten Nr.
4,193,892 und 4,267,309, erteilt an Goeke et al., und dem US-Patent
Nr. 4,667,013, erteilt an Reichte, beschrieben. Ein anderer Katalysator
umfasst eine Organoz,inkverbindung wie etwa beispielsweise Diethylzink,
z.B. Diethylzink und Wasser, oder einen Alkohol. Katalysatoren dieser
Art werden weiterhin beispielsweise im US-Patent Nr. 5,326,852,
erteilt an Masato et al. und in den japanischen Patenten Nr.
JP 46007709 ,
JP 45007751 und
JP 5302731 beschrieben. Noch ein anderer
Katalysator ist ein Katalysator auf Aluminiumbasis, bekannt als
Vandenberg-Katalysatoren. Katalysatoren dieser Art werden weiterhin
beispielsweise in den US-Patenten mit der Nummer 3,135,705; 3,219,591
und 3,403,114, erteilt an E. J. Vandenberg et al., beschrieben.
Weitere Einzelheiten betreffend geeignete Katalysatoren sind Fachleuten
bekannt.
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Weitere
Einzelheiten betreffend die Herstellung von Poly(alkylenoxid)polymeren
der vorliegenden Erfindung sind Fachleuten bekannt und in der Literatur
offenbart, siehe beispielsweise US-Patente Nr. 2,969,403, erteilt
an Helmut, et al., 3,037,943, erteilt an Bailey et al., 3,167,519,
erteilt an Bailey et al., 4,193,892,. erteilt an Goeke et al. und
4,267,309, erteilt an Goeke et al. Außerdem können die Polymere unter Verwendung
von konventionellen Apparaturen hergestellt werden, welche Fachleuten
bekannt sind.
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Die
Poly(alkylenoxid)polymere, welche zur Verringerung des Molekulargewichts
bestrahlt worden sind, weisen ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht
von mehr als etwa 100.000 bis 2.000.000, bevorzugt von etwa 100.000
bis 1.000.000 und oft von etwa 300.000 bis 1.000.000 Gramm pro Grammmol
("g/gmol") auf. Techniken
zur Bestimmung des Gewichtsmittel-Molekulargewichts von Poly(alkylenoxid)polymeren
sind Fachleuten bekannt. Eine solche Technik ist die Gelpermeationschromatographie.
Wie oben angemerkt, sind Bestrahlungsverfahren, welche geeignet
sind, um das Molekulargewicht von Poly(alkylenoxid)polymeren zu
verringern, Fachleuten bekannt, und solche Verfahren sind nicht
entscheidend für
die vorliegende Erfindung.
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Bevorzugt
sind die Poly(alkylenoxid)polymere der vorliegenden Erfindung wasserlöslich. Wie
hierin verwendet, bedeutet der Begriff "wasserlöslich", dass mindestens 0,1 g und bevorzugt
mindestens 1 g des Poly(alkylenoxids) in 100 g destilliertem Wasser
bei 25°C
bei 1 Atmosphäre
löslich
sind. Techniken zum Variieren der Wasserlöslichkeit von Poly(alkylenoxid)polymeren
sind Fachleuten bekannt.
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Die
jeweilige physikalische Form der Poly(alkylenoxid)polymere ist für die vorliegende
Erfindung nicht entscheidend. Normalerweise wird die physikalische
Form ausgewählt
aus Tabletten, Pellets, Pulver, Granulaten oder Extrudaten.
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In
Pulverform beträgt
die Partikelgröße des Poly(alkylenoxid)polymers
normalerweise weniger als etwa 40 bis 2000 μm, wobei bevorzugt weniger als
etwa 65% der Partikel eine Partikelgröße von mehr als etwa 150 μm aufweisen.
Ein bequemer Weg zur Messung der Partikelgröße des Polymers ist die Verwendung
von Sieben, welche Standardmaschengrößen entsprechen. Siebe mit
den Maschenwerten entsprechend den "U.S. Standard Sieve and Tyler Equivalents,
Table 21-12, CHEMICAL ENGINEERS HANDBOOK, Perry and Chilton, 5.
Auflage, McGraw-Hill Book Company", sind bei einer Verwendung hierin geeignet.
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Bei
Vorliegen in Form von Granulaten, d.h. als ein großer Partikel,
welcher eine Mischung aus zahlreichen kleineren Partikeln, Tabletten
oder Pellets umfasst, beträgt
die Partikelgröße im Allgemeinen
von etwa 0,1 bis 5 mm. Beim Vorliegen in Form von Extrudaten weisen
die Poly(alkylenoxid)polymerpartikel einen durchschnittlichen Durchmesser
von etwa 2 bis 10 mm auf. Wenn die Partikel in granulärer, Tabletten-,
Pellet- oder Extrudatform vorliegen, können sie zusätzlich zu
dem Poly(alkylenoxid)polymer andere Polymere oder Materialien enthalten.
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Weitere
Einzelheiten betreffend die Verfahren und die Ausstattung, welche
für die
Herstellung der erfindungsgemäßen Poly(alkylenoxid)polymerpartikel
geeignet sind, beispielsweise in Form von Pulver, Pellets, Granulaten,
Tabletten oder Extrudaten, sind Fachleuten bekannt.
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Wie
hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Ameisensäureverbindung" eine beliebige Verbindung
oder Gruppe innerhalb einer Verbindung oder eines Polymers, welche
eine Ameisensäuregruppe
oder ein Salz oder Ester davon aufweist. Normalerweise beträgt die Menge
der Ameisensäureverbindung
in den Poly(alkylenoxid)-Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung
etwa 200 bis 2000 ppmw, insbesondere von etwa 300 bis 1500 ppmw,
bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers. Bevorzugt sind die Ameisensäureverbindungen,
welche erfindungsgemäß behandelt
werden, diejenigen, welche frei vorliegen, d.h. nicht chemisch mit
der Poly(alkylenoxid)kette verbunden sind. Beispiele für solche
freien Ameisensäureverbindungen
umfassen Ameisensäure,
Calciumformiat, Natriumformiat, Methylformiat, Isopropylformiat
und Ethylenglykolformiat. Bei Poly(ethylenoxid)polymeren, hergestellt
in basischem pH, wie etwa POLYOX®, welches
von der "Dow Chemical
Company" in Midland,
MI hergestellt wird, werden die freien Ameisensäureverbindungen hierin auch
als "anorganische
Formiate" bezeichnet.
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Erfindungsgemäß werden
die Poly(alkylenoxid)polymerpartikel, welche die Ameisensäureverbindung umfassen,
behandelt, um die Menge der Ameisensäureverbindung zu verringern,
insbesondere an oder nahe der Oberfläche des Polymerpartikels, durch
Inkontaktbringen der Oberfläche
des Partikels mit einer Säure,
d.h. einer Bearbeitungssäure,
mit einem Pka, welcher niedriger ist als der Pka der Ameisensäure, d.h.
3,75. Somit kann die Bearbeitungssäure die Ameisensäure aus
der Ameisensäureverbindung
in dem Polymerpartikel freisetzen. Der Pka ist ein Messwert der
Vollständigkeit
einer unvollständigen
chemischen Reaktion. Er ist definiert als negativer Logarithmus
(zu der Basis 10) einer Gleichgewichtskonstante ("K") für
die in Frage stehende Reaktion. Weitere Einzelheiten betreffend
den Pka von schwachen Säuren
und dessen Messung sind Fachleuten bekannt. Bevorzugte Bearbeitungssäuren sind
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fluor wasserstoffsäure (Pka = 3,14), Schwefelsäure (Pka
= 0,4), Salpetersäure,
Thioschwefelsäure
(Pka = 2,00), Phosphorsäure
(Pka = 2,12), Citraconsäure
(Pka = 2,48), Zitronensäure
(Pka = 3,06), Dichloressigsäure
(Pka = 1,30), Oxalsäure
(Pka = 1,19), Methansulfonsäure
(Pka > 3,75), Malonsäure (Pka
= 2,85) und Gemischen davon.
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Das
spezielle Verfahren zur Behandlung des Poly(alkylenoxids) mit der
Bearbeitungssäure
ist für
die vorliegende Erfindung nicht entscheidend.
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In
einem Aspekt der Erfindung umfasst das Verfahren (i) Bilden einer
Aufschlämmung
des Polymerpartikels in einem flüssigen
Medium, welches die Bearbeitungssäure umfasst, unter Bedingungen,
welche wirksam sind, um die Extraktion der Ameisensäureverbindung
aus dem Polymerpartikel zu fördern
und (ii) Rückgewinnen
eines behandelten Polymerpartikels mit einer verringerten Menge
der Ameisensäureverbindung.
In diesem Aspekt der Erfindung ist das flüssige Medium bevorzugt ein
Nicht-Lösungsmittel
für das
Poly(alkylenoxid)polymer. Bevorzugte Nicht-Lösungsmittel umfassen beliebige
inerte organische Lösungsmittel,
welche zumindest teilweise mit Wasser mischbar sind. Beispiele für verwendbare
organische Lösungsmittel
umfassen Alkohole, Ketone, Glykolether, Hydroxylester, Alkylpyrolidone,
Toluol, Isopentan, Tetrahydrofuran, Dioxane, chlorierte Lösungsmittel
und Ether. Die bevorzugten Lösungsmittel
umfassen Aceton, Methylethylketon und Isopropylalkohol. Die Menge
des flüssigen
Mediums, welche im Vergleich zu dem Poly(alkylenoxid) verwendet wird,
ist nicht entscheidend. Jedoch ist es günstig, ein Verhältnis von
flüssigem
Medium zu Polymer von etwa 100 bis etwa 2000 Milliliter ("ml") flüssiges Medium
pro 100 g Poly(alkylenoxid), bevorzugt von 200 bis 1000 ml pro 100
g Poly(alkylenoxid) zu verwenden.
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Die
Säurekonzentration
besitzt eine direkte Wirkung auf die Wirksamkeit des Extraktionsverfahrens. Je
höher die
Säurekonzentration,
umso effizienter ist normalerweise der Extraktionsprozess. Bevorzugte
Säurekonzentrationen,
welche für
die erfindungsgemäßen Zwecke
verwendbar sind, liegen im Bereich von etwa 1 bis 1000 Millimol
("mM") Säure pro
100 g Poly(alkylenoxid) und insbesondere von etwa 50 bis 500 mM
pro 100 g Poly(alkylenoxid). Es ist auch bevorzugt, eine ausreichende
Menge Wasser einzubringen, um das Polymer zu quellen oder teilweise
zu solubilisieren, um die Wirksamkeit des Austauschs der Ameisensäureverbindung durch
die Bearbeitungssäure
zu verbessern. Die Menge an Wasser kann im Allgemeinen von etwa
0,01 bis 25 g Wasser pro 100 g Poly(alkylenoxid) variieren, mit
der Maßgabe,
dass die Menge groß genug
ist, um das Extraktionsverfahren zu verstärken, während sie nicht zu groß ist, um
eine unerwünschte
Agglomeration der Polymerpartikel zu verursachen. Die bevorzugte
Füllmenge
an Wasser liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 5 g pro 100 g Poly(alkylenoxid).
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Das
Extraktionsverfahren wird normalerweise bei Umgebungstemperatur
und Umgebungsdruck durchgeführt,
beispielsweise bei 25°C
und 1 atm. Jedoch liegt die bevorzugte Temperatur zwischen 20 und 50°C, so dass
sie unterhalb des Schmelzpunkts des Polymers liegt. Wenn die Reaktion
bei einer Temperatur durchgeführt
wird, welche zu nahe am oder über
dem Schmelzpunkt des Polymers liegt, kann dies in der Agglomeration
der Polymerpartikel resultieren. Die Extraktionszeit ist nicht entscheidend
und kann im Allgemeinen von 1 min bis zu 24 h variieren. Die bevorzugte
Extraktionsdauer beträgt
von etwa 30 min bis etwa 3 h. Das Extraktionsverfahren wird bevorzugt
entweder in einem Edelstahlgefäß, einem
mit Glas ausgekleidetem Stahlgefäß oder in
einem Glas- oder Keramikgefäß durchgeführt.
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Nach
dem Extraktionsschritt wird das Polymer filtriert und getrocknet.
Die Filtration des Polymers nach der Extraktion aus dem flüssigen Medium
kann durch Mittel durchgeführt
werden, welche Fachleuten bekannt sind, beispielsweise unter Verwendung
entweder eines Filters oder einer Zentrifuge. Der Trocknungsarbeitsschritt
kann beispielsweise entweder unter Verwendung eines belüfteten Ofens
oder eines Vakuumofens durchgeführt
werden. Die Temperatur eines solchen Ofens muss sorgfältig auf
einen Wert unterhalb des Schmelzpunkts des Polymers kontrolliert
bzw. gesteuert werden, um das Risiko der Polymeragglomeration während des
Trocknens zu minimieren. Der bevorzugte Trocknungsarbeitsschritt
ist die Trocknung des Polymers unter Vakuum unter einem Stickstoffstrom
bei einer Temperatur von etwa 15°C
unterhalb des Schmelzpunkts des Polymers. Das getrocknete Polymer
sollte ähnlich
zu seinem Vorläufer
freifließende
Partikel enthalten. Bestimmte Zusätze wie etwa Antioxidanzien,
Pigmente, Farbstoffe, Schmiermittel, Fließmittelhilfen oder Füllstoffe
können
zu dem getrockneten Produkt zugegeben werden, falls gewünscht.
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Obwohl
für die
Zwecke des Durchführens
des Extraktionsverfahrens dieser Erfindung eine beliebige Ausrüstung zum
Waschen, Filtrieren, Zentrifugieren, Vakuumtrocknen, Trocknen und
Mischen verwendet werden kann, kann ein Nutsche-Filter (oder ein Äquivalent,
wie etwa beispielsweise ein Zwag-Filter oder ein Rosenmund-Filter)
besonders nützlich
sein. Wenn ein Nutsche-Filter verwendet wird, kann das Extraktionsverfahren
und das Filtrationsverfahren in der gleichen Apparatur durchgeführt werden.
Als Ergebnis wird der Bedarf des Materialtransfers und der Bedarf
zur Reinigung der Ausrüstung
minimiert. Außerdem
wird ebenso die Kontamination durch fremde Materialien minimiert,
da die Arbeitsschritte in einer einzigen Apparatur durchgeführt werden.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung umfasst das Verfahren (i) Auftragen
einer ausreichenden Menge der Bearbeitungssäure auf die Oberfläche des
Polymerpartikels, um den Austausch der Ameisensäureverbindung auf der Oberfläche durch
die Bearbeitungssäure
zu fördern,
und (ii) Entfernen der ausgetauschten Ameisensäureverbindung von dem Partikel.
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In
diesem Aspekt der Erfindung wird eine ausreichende Menge der Bearbeitungssäure auf
die Oberfläche
des Polymerpartikels aufgetragen, z.B. durch Sprühen, um den Austausch der Bearbeitungssäure mit der
Ameisensäureverbindung
zu fördern.
Danach wird die Ameisensäureverbindung
durch Verdampfung von dem Polymerpartikel entfernt, d.h. durch Erwärmen in
einem Ofen, wie oben beschrieben, beispielsweise bei einer Temperatur,
welche mindestens 15°C
unterhalb des Schmelzpunkts des Polymers liegt.
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In
einem anderen Aspekt der Erfindung kann die Extraktion in einem
homogenen System durchgeführt werden.
In diesem Aspekt wird das Poly(alkylenoxid) in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie etwa Wasser gelöst
und mit der Bearbeitungssäure
in Kontakt gebracht. Das Inkontaktbringen des Polymers mit der Bearbeitungssäure kann
durchgeführt
werden durch Zugeben einer wässrigen
Lösung
der Bearbeitungssäure
zu der Lösung
des gelösten
Polymers. Man lässt
die Lösung
stehen oder die Lösung
wird für
einen kurzen Zeitraum gemischt, welcher durch einen Fachmann bestimmt
werden kann. Das Polymer wird durch Koagulierung in einem Nicht-Lösungsmittel
wie etwa Aceton oder Isopropylalkohol zurückgewonnen. Das koagulierte
Polymer wird bevorzugt mit einer zusätzlichen Menge des Nicht-Lösungsmittels
gespült,
durch Filtration gesammelt und getrocknet. Das oben beschriebene
homogene Verfahren ist bevorzugt, wenn gewünscht ist, dass die Ameisensäureverbindung
auf ein geringeres Niveau verringert wird als bei dem oben beschriebenen
Aufschlämmungsverfahren.
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Nach
der Entfernung der Ameisensäureverbindung
gemäß der vorliegenden
Erfindung beträgt
die durchschnittliche Konzentration der Ameisensäureverbindung in dem Partikel
weniger als etwa 200 ppmw, bevorzugt von etwa 10 bis 150 ppmw, mehr
bevorzugt von weniger als 120 ppmw und am meisten bevorzugt von weniger
als 100 ppmw, bezogen auf das Gesamtgewicht des Partikels. Es ist
bevorzugt, dass ein einmal behandeltes Polymer stabilisiert wird
durch ein geeignetes Antioxidationsmittel oder ein Gemisch aus Antioxidationsmittel,
Einzelheiten hierüber
sind einem Fachmann bekannt. Beispiele für solche Antioxidationsmittel
umfassen butyliertes Hydroxytoluol und Vitamin E.
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In
einem Aspekt der Erfindung ist das erzeugte Produkt ein Partikel
(i) eines Polymers, polymerisiert aus einem Alkylenoxidmonomer,
und (ii) einer Ameisensäureverbindung,
wobei das Partikel einen Kernanteil und eine äußere Fläche aufweist und weiterhin
einen Konzentrationsgradienten der Ameisensäureverbindung aufweist, worin
eine höhere
Konzentration der Ameisensäureverbindung
in dem inneren Teil vorliegt als an der äußeren Fläche. Es ist bevorzugt, dass
der Konzentrationsgradient so ist, dass er weniger als etwa 5 Gew.% der
Ameisensäureverbindung
in den äußeren 10%
des Partikels entlang einem radialen Querschnitt des Partikels aufweist,
beginnend in der Mitte des Partikels und endend an der Oberfläche.
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Das
durch das Säurebehandlungsverfahren
erzeugte Produkt dieser Erfindung kann entweder einen sauren, basischen
oder neutralen pH aufweisen, in Abhängigkeit von der Behandlung
des Produkts nach dem Säurewaschschritt.
Für bestimmte
pharmazeutische Anwendungen ist es vorteilhaft, eine ausreichende
Menge der Säure
in dem Produkt zu belassen, um ihm einen sauren pH zu verleihen.
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Die
erfindungsgemäß hergestellten
Poly(alkylenoxid)polymere besitzen eine Vielzahl von Endverwendungen.
Typische Endverwendungen umfassen beispielsweise Verdickungsmittel
für Latexfarben,
ein Arzneiträger
für die
Verabreichung von Arzneimitteln, wie etwa bei Arzneimitteln mit
verzögerter
Freisetzung in pharmazeutischen Anwendungen, Körperpflegeanwendungen, Füllmittelretention
und Drainagehilfe bei der Papierherstellung, Gleitmittel für Sicherheitsrasiermesser,
Bindemittel für
Keramiken, wasserlösliche
Samenbänder,
Betonpumphilfen und Flockungsmittel für die Bergbauindustrie.
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Oft
werden die Poly(alkylenoxid)polymere mit einem Wirkstoff verbunden.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff "Wirkstoff' Arzneimittel oder therapeutische Mittel,
wie etwa beispielsweise Spermizide, Viruzide, Analgetika, Anästhetika,
antibiotische Mittel, antibakterielle Mittel, antiseptische Mittel,
Vitamine, Corticosteroide, Antipilzmittel, Vasodilatoren, Hormone,
Antihistamine, Autakoide, keratolytische Mittel, Antidiarrhoemittel,
Antialopeziemittel, entzündungshemmende
Mittel, Glaukommittel, Zusammensetzungen für trockene Augen, Wundheilungsmittel,
Antiinfektionsmittel und dergleichen, ebenso wie Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel
und Hilfsmittel wie etwa beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol,
höhere
Alkohole, Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Konservierungsmittel,
oberflächenaktive
Stoffe, Menthol, Eukalyptusöl,
andere ätherische Öle, Duftstoffe,
Viskositätsanpassungsmittel
und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Solche aktive Bestandteile
sind kommerziell erhältlich
und Fachleuten bekannt.
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Die
Menge der Poly(alkylenoxid)polymere und Wirkstoffe variiert in Abhängigkeit
von der Endverwendung der Zusammensetzung. Im Allgemeinen umfasst
die Zusammensetzung von etwa 0,1 bis 99,9 Gew.% des Poly (alkylenoxid)polymers
und von 99,9 Gew.% des Wirkstoffs. Fachleute können die geeignete Menge der
entsprechenden Verbindungen in Abhängigkeit von der Endverwendung
bestimmen. Beispielsweise können
Arzneimittel in kleinen Mengen beispielsweise im Bereich von etwa
0,1 Gew.% oder weniger bis 10,0 Gew.% oder mehr verwendet werden,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Oft liegt die Konzentration
des Poly(alkylenoxid)polymers in der Zusammensetzung zur Arzneimittelverabreichung
im Bereich von etwa 0,5 bis 50 Gew.% und häufiger von etwa 0,5 bis 10
Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Typische
Reinigungssysteme können
Wasser und ein oberflächenaktives
Mittel enthalten, wie etwa Ammoniumlaurylsulfat und Ammoniumlaurethsulfat
und weitere oberflächenaktive
Stoffe wie etwa Lauramid DEA oder Cocobetaine, Verdickungsmittel
wie etwa NaCl, Hydroxypropylcellulose oder PEG-120-Methylcellulosedioleat, Anpassungsmittel
für den
pH wie etwa Zitronensäure
oder Triethylamin und ein Geliermittel wie etwa Tetranatrium-EDTA.
Auf ähnliche
Art und Weise können
Seifen oberflächenaktive
Stoffe enthalten, wie etwa Talg bzw. Tallowat oder Cocoat und Tastmodifikationsmittel
wie etwa Glycerin.
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Typische
Aerosol- und Nicht-Aerosol-Haarsprays können ein Lösungsmittel wie etwa einen
Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht und/oder Wasser, ein Treibmittel
wie etwa Dimethylether oder einen Kohlenwasserstoff, ein Harz wie
etwa ein Poly(vinylpyrrolidon)Ninylacetat-Copolymer und/oder ein
Poly(vinylmethacrylat)/Methacrylat-Copolymer, einen Weichmacher
wie etwa Dimethiconcopolyol und ein Neutralisierungsmittel wie etwa
Aminomethylpropanol enthalten.
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Typische
Cremes können
ein Öl
wie etwa Mineralöl,
Wasser, ein Emulgiermittel wie etwa Methylglukosesesquistearat oder
PEG-20-Methylglukosesesquistearat, ein Tastmodifikationsmittel wie
etwa Isopropylpalmitat oder PEG-20-Methylglukosedistearat, einen
mehrwertigen Alkohol wie etwa Methylgluketh-20 und einen Stabilisator
wie etwa Carbomer enthalten.
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Typische
Schäume
können
ein Lösungsmittel
wie etwa Wasser und/oder einen Alkohol, einen oberflächenaktiven
Stoff wie etwa Oleth-10, ein Tastmodifikationsmittel wie etwa Isopropylpalmitat
und ein Harz wie etwa Polyquarternium-10 oder ein Poly(vinylmethacrylat)/Methacrylat-Copolymer
enthalten.
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Typische
Gele können
ein Viskositäts-verleihendes
Mittel wie etwa Carbomer, ein Lösungsmittel
wie etwa Wasser und/oder Alkohol, ein Stylingharz wie etwa ein Poly(vinylmethacrylat)/Vinylmethacrylat-Copolymer,
ein Neutralisationsmittel wie etwa Aminomethylpropanol und ein Tastmodifikationsmittel
wie etwa Methylgluketh-20 enthalten.
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Arzneimittel,
welche für
eine Verwendung mit den Poly(alkylenoxid)polymeren der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, sind oft Verbindungen, welche eine Aminfunktionalität enthalten.
Beispiele für
aminhaltige Arzneimittel, welche primäre oder sekundäre Amine
aufweisen, umfassen: Enalaprilmaleat, Famotidin, Metforminhydrochlorid,
Nifedipin, Buspironhydrochlorid, Glipizid, Bupropionhydrochlorid,
Omeprazol, Fluoxetinhydrochlorid, Lisinopril, Lovastatin, Lisinopril,
Isotretinoin, Amoxicillin + Clavulanat, Interferon α2b, Imipenem
und Cilastatin, Tamoxifencitrat, Nabumeton, Nizatidin, Alprazolam,
Ciprofloxacinhydrochlorid, Clarithromycin, Fluticasonpropionat,
Doxazosinmesylat, Benazeprilhydrochlorid, Fluticason, Nefazodonhydrochlorid,
Tolcapon, Tolterodintartrat, Israpidin, Naratriptanhydrochlorid,
Candesartancilexetil, Paclitaxel, Fluconazol, rekombinante DNA HepB,
Carboplatin, Bupropionhydrochlorid, Simvastatin, Sertralinhydrochlorid,
Paroxetinhydrochlorid, Pravastatinnatrium, Azithromycin, Ondansetronhydrochlorid,
Goserelinacetat, Sumatriptansuccinat, Amlodipinbesylat, Cetirizinhydrochlorid,
Losartankalium, Losartankaliumhycrochlorothiazid, Atorvastatincalcium, Olanzapin
und Ioratadin.
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Normalerweise
umfasst die Zusammensetzung von etwa 0,1 bis 10,0 Gew.% der Verbindung
mit der Aminfunktionalität,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Zusammensetzung
kann in einer beliebigen geeigneten Dosierungsform vorliegen, wie
etwa als ein Feststoff, beispielsweise eine Tablette, Kapsel oder
als ein Pflaster bzw. Lappen, als ein Flüssigkeit oder kann auf eine
medizinische Vorrichtung, beispielsweise einen katheter, aufgetragen
sein.
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Die
Erfindung wird nachfolgend im Hinblick auf die Beispiele beschrieben,
welche nicht den Umfang der folgenden Ansprüche beschränken sollen.
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Beispiel 1
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Eine
Aufschlämmung,
welche 70 g POLYOX® WSR N80 NF (ein Poly(ethylenoxid)
mit einem Molekulargewicht von 300.000, hergestellt von Union Carbide
in Danbury, CT), 20 ml Salzsäure
(37%) und 480 ml Isopropylalkohol (IPA) enthält, wurde bei Raumtemperatur
für 60
min gerührt.
Das Polymer wurde durch Filtration unter Verwendung eines Vakuumfilters
gesammelt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 100 ml Isopropylalkohol
("IPA") gewaschen, gefolgt
von einer abschließenden
Spülung
mit 100 ml Aceton. Das gewaschene Polymer wurde dann gesammelt und
bei 30°C
unter Vakuum getrocknet. Das fertiggestellte Polymer war ein freifließender Feststoff.
Das anorganische Formiat in dem Polymer wurde mit einem Ionenchromatographie (IC)-Instrument analysiert
und es wurde gefunden, dass der Wert 150 ppmw beträgt. Das
nicht gewaschene Poly(ethylenoxid) besaß einen Gehalt an anorganischem
Formiat von über
500 ppmw.
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Beispiel 2
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Beispiel
1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die Salzsäure durch
5 g Salpetersäure
(69,7%) ersetzt wurde und 15 g destilliertes Wasser zugegeben wurden.
Die IPA-Spülung
wurde dreimal durchgeführt und
von einer abschließenden
Acetonspülung
gefolgt. Das Vakuumtrocknen wurde bei 40°C anstelle von 30°C durchgeführt. Das
fertiggestellte Polymer war ein freifließender Feststoff. Die IC-Analyse
zeigte, dass der Gehalt an anorganischem Formiat von über 500
ppmw auf 130 ppmw verringert wurde.
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Beispiel 3
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Beispiel
2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die Salpetersäure durch
4 g Phosphorsäure (85%)
ersetzt wurde und 16 g destilliertes Wasser zugegeben wurden. Die
Vakuumtrocknung wurde bei 30°C über ein Wochenende
durchgeführt.
Das fertiggestellte Polymer war ein freifließender Feststoff. Die IC-Analyse
zeigte eine Verringerung des anorganischen Formiats von über 500
ppmw auf 170 ppmw.
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Beispiel 4
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Eine
Aufschlämmung,
enthaltend 100 g des Poly(ethylenoxids), welches in Beispiel 1 verwendet
wurde, 21,75 g Methansulfonsäure
(99,5%) und 19 g destilliertes Wasser wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das
Polymer wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, zweimal mit 70 ml
IPA gespült.
Das Polymer wurde dann bei 40°C
unter Vakuum über
ein Wochenende getrocknet. Das fertiggestellte Polymer war ein freifließender Feststoff.
Die IC-Analyse zeigte eine Menge an anorganischem Formiat von 48
ppmw. Das nicht gewaschene Poly(ethylenoxid) besaß einen
Gehalt an anorganischem Formiat von mehr als 500 ppmw.
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Beispiel 5
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Beispiel
4 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die wasserfreie Methansulfonsäure durch
20,6 g einer wässrigen
Methansulfonsäure
(70%) und 8,2 g destilliertes Wasser ersetzt wurde. Das fertiggestellte
Polymer war ein freifließender
Feststoff. Die IC-Analyse zeigte einen Gehalt an anorganischem Formiat
von 48 ppmw. Das nicht gewaschene Poly(ethylenoxid) besaß einen
Gehalt an anorganischem Formiat von mehr als 500 ppmw.
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Beispiel 6
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Beispiel
4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass kein destilliertes Wasser
zu der Aufschlämmung zugegeben
wurde. Das fertiggestellte Polymer besaß eine Menge an anorganischem
Formiat von 96 ppmw. Das nicht gewaschene Poly(ethylenoxid) besaß einen
Gehalt an anorganischem Formiat von mehr als 500 ppmw.
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Beispiel 7
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Eine
Aufschlämmung,
enthaltend 52 g POLYOX WSR N80NF, 20 ml Fluorwasserstoffsäure (49%)
und 480 ml IPA, wurde in einem Polypropylen becher unter Stickstoff
für 30
min gemischt. Das Polymer wurde durch Filtration unter Vakuum gesammelt
und in einer frischen Lösung
mit der gleichen Zusammensetzung wie oben in diesem Beispiel beschrieben
für weitere
30 min wieder aufgeschlämmt.
Das Polymer wurde durch Filtration unter Vakuum gesammelt, zweimal
mit 100 ml IPA gespült,
gefolgt von einer weiteren Spülung
mit Aceton. Dann wurde das Polymer unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht
getrocknet. Das getrocknete Polymer wurde mit 19 mg BHT gemischt.
Es wurde ein freifließendes
Polymer erhalten.
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Beispiel 8
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Es
wurde eine Reihe von Experimenten durchgeführt unter Verwendung von POLYOX
WSR N80NF und sauren Lösungen,
welche verschiedene Mengen an Methansulfonsäure (MSA) und destilliertes
Wasser in IPA enthielten, mit unterschiedlichen Längen der
Waschzeit. Die Menge an anorganischem Formiat in dem POLYOX WSR
N80NF-Ausgangsmaterial betrug 471 ppmw. Die Formulierungen, Waschbedingungen
und die Menge an anorganischem Formiat, welche in den fertiggestellten
Polymeren gefunden wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben:
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Fachleute
werden erkennen, dass andere Aspekte der Erfindung zusätzlich zu
den hierin speziell beschriebenen im Umfang der folgenden Ansprüche enthalten
sein sollen.
