DE3810897A1

DE3810897A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen auf basis von miconazolnitrat oder von econazolnitrat zur behandlung von pilzinfektionen der naegel

Info

Publication number: DE3810897A1
Application number: DE3810897A
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Laugier; Beatrice Renault
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-04-01
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1988-10-20
Also published as: GB2202743B; GB8807788D0; IT1218204B; FR2613227A1; IT8820055A0; FR2613227B1; CH674710A5; JPS63258814A; GB2202743A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammen setzungen auf der Basis von Miconazolnitrat oder von Econazol nitrat zur Behandlung von Pilzinfektionen der Nägel und der umgebenden Gewebe.

Miconazolnitrat und Econazolnitrat sind Imidazolderivate, die eine hervorragende Antifungus- und antibakterielle Aktivität besitzen.

Diese Imidazolderivate werden insbesondere zur lokalen Behand lung von Candidosen, Dermathophytien, Pityriasis versicolor und von Onychomykosen (Nagelerkrankungen) empfohlen.

Die bisher vorgeschlagenen galenischen Formen auf der Basis von Miconazolnitrat oder von Econazolnitrat ermöglichen es nicht, eine gute Bio-Verfügbarkeit der Wirkstoffe sicherzu stellen, weil sie sich in einer Suspension im kristallinen Zustand befinden.

Um eine bessere Bio-Verfügbarkeit zu gewährleisten, hat man im europäischen Patent Nr. 0 064 830 Lösungen dieser Imidazol derivate in Fettgrundmassen vorgeschlagen, insbesondere in Undecylensäure (acide und´cyl´nique), um eine bessere Löslich keit zu gewährleisten.

Diese Lösungen sind jedoch nicht geeignet, weil sie den Nach teil besitzen, daß sie wasserfrei sind und deshalb die Nägel nicht hydratisieren und somit die Bio-Verfügbarkeit der Wirk stoffe verlangsamen.

Das Miconazolnitrat und das Econazolnitrat sind in Wasser nicht löslich und sehr wenig löslich in wäßrig-alkoholischen Lösungen, und es war deshalb bis heute nicht möglich, wäßrige Antifungus-Zusammensetzungen zu entwickeln, die diese aktiven Substanzen im gelösten Zustand in ausreichenden Konzentratio nen enthalten, die eine gute therapeutische Wirkung gewährlei sten.

Die Gegenwart von Wasser ist nämlich insofern von besonderem Interesse, weil sie die gute Hydratisierung der Nägel und die Freisetzung des Wirkstoffes in der Tiefe erlaubt.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Antifungus-Zusammen setzungen zu erhalten, die in wäßriger Lösung Miconazolnitrat oder Econazolnitrat enthalten, wenn man als Lösungsvermittler Harnstoff verwendet.

Die durchgeführten Untersuchungen haben nämlich gezeigt, daß die Gegenwart von Harnstoff in den wäßrigen Lösungen die Lös lichkeit von Miconazolnitrat und von Econazolnitrat in beson ders signifikanter Weise erhöht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb eine Anti fungus-Zusammensetzung in Form einer Lotion, eines Gels oder eines Lacks auf der Basis von Miconazolnitrat oder von Econa zolnitrat, die diese Wirksubstanzen in einem Anteil von 1% oder darüber in gelöstem Zustand in einer Mischung aus Wasser, Harnstoff und einem dritten in Wasser löslichen Lösungsmittel enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Harnstoff zu Wasser kleiner oder gleich 1 ist.

Zweckmäßige Ausgestaltungen davon sind Gegenstand der An sprüche 2 bis 11.

Wie dies vorstehend dargelegt wurde, vergrößert die Gegenwart von Harnstoff die Löslichkeit von Miconazolnitrat oder von Econazolnitrat unabhängig von der Natur des dritten, in Was ser löslichen Lösungsmittels, das zur Bildung der wäßrigen Phase verwendet wird.

In den erfindungsgemäßen Antifungus-Zusammensetzungen ist das Miconazolnitrat oder das Econazolnitrat, in gelöstem Zustand, vorzugsweise in einem Anteil von zwischen 1 und 2 Gew.-% vor handen.

Der Anteil an Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zu sammensetzung, liegt im allgemeinen zwischen 5 und 20%, und der Anteil an Harnstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 20%.

Wie vorstehend erwähnt, ist es jedoch wichtig, daß das Gewichts verhältnis von Harnstoff zu Wasser kleiner oder gleich 1 ist.

Das dritte Lösungsmittel kann ein primärer oder sekundärer Alkohol sein, ein Keton, ein Glykol oder ein Glykolether, oder auch eine Mischung dieser Lösungsmittel.

Das dritte Lösungsmittel soll nicht nur in Wasser löslich sein, sondern, für den Fall der Lacke, auch dazu fähig sein, das filmbildende Harz zu lösen und nach Verdampfung und/oder Penetration einen Film zu hinterlassen.

Unter den primären oder sekundären Alkoholen sind insbesondere zu nennen Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol und Ben zylalkohol.

Unter den Ketonen sind insbesondere zu nennen Aceton, Diethyl keton, Diisobutylketon, Ethylbutylketon, Methylisobutylketon und Methylpropylketon.

Unter den Glykolen und Glykolethern sind insbesondere zu nen nen Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol, Dipropy lenglykol, Ethylenglykolmethylether, Ethylenglykolethylether, Diethylenglykolmethylether, usw.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das dritte Lösungsmittel Ethanol oder eine Mischung von Ethanol und Propylenglykol.

Wie dies vorstehend erwähnt wurde, können die erfindungsgemä ßen Antifungus-Zusammensetzungen in Form von Lotionen, von Gelen (verdickte Zusammensetzungen) und in Form von Lacken vor liegen.

Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form eines Gels vorliegen, werden sie mit Hilfe eines Verdickungsmittels oder Geliermittels erhalten, wie dies zum Beispiel sind die Derivate von Montmorillonit oder von Bentonit, Bentone, Hecto rit, Kaolin, Attapulgit, Hydropropylguar, die Derivate von Cellulose wie zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxymethylcel lulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxy propylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose oder Methylhydro xypropylcellulose, oder die vernetzten Polyacrylsäuren, die zum Beispiel unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL" von der Soci´t´ Goodrich vertrieben werden.

Gemäß dieser Ausführungsform werden die Verdickungsmittel oder Geliermittel in einem Anteil zwischen 0,5 und 2%, und vor zugsweise zwischen 0,5 und 1,5 Gew.-%, verwendet.

Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form eines Lackes vorliegen, enthalten sie ein Harz, das dazu fähig ist, nach Verdampfen der Lösungsmittel einen Film zu hinterlassen.

Unter den zur Bildung von erfindungsgemäßen Lacken brauch baren Harzen sind insbesondere zu nennen das Polyvinylpyrroli don/Vinylacetat-Polymer, das von der Soci´t´ GAF Corporation unter der Bezeichnung "PVP-VA E335" vertrieben wird, das Poly vinylacetat, das von der Soci´t´ Rhone-Poulenc unter der Bezeichnung "Rhodopas M60A" vertrieben wird, das Polyacrylamid, das von der Soci´t´ American Cyanamid unter der Bezeichnung "Gelamide 250" vertrieben wird, das Hydroxymethylcellulose phthalat, das von der Soci´t´ Seppic unter der Bezeichnung "HP55" vertrieben wird, das Dimethylaminoethylmethacrylat/ Niederalkylmethacrylat, vertrieben von der Soci´t´ Roh und Haas unter der Bezeichnung "Eudragit E100", das Vinylacetat/ Krotonsäure-Copolymere, vertrieben von der Soci´t´ National Starch unter der Bezeichnung "Resin 28-1310", das Methylvinyl ether/Butylmonomaleat-Copolymere, vertrieben von der Soci´t´ GAF Corporation unter der Bezeichnung "Gantrez ES 425", die Polymeren auf der Basis von Alkylacrylat oder Alkylmethacry lat und Acrylsäure oder Methacrylsäure, sowie alle anderen Polymeren oder Copolymeren, die mit der Lösungsmittelmischung kompatibel sind.

Gemäß dieser Ausführungsform kann das in den Zusammensetzun gen vorhandene Harz in einem Anteil zwischen 7,5 und 30% und vorzugsweise zwischen 10 und 20%, bezogen auf das Gesamt gewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich andere Bestandteile enthalten, wie zum Beispiel Konservierungs mittel, Antioxidantien, und im Falle von Lacken Plastifizie rungsmittel, wie zum Beispiel Glyzerin.

Zur Veranschaulichung werden nun mehrere Beispiele für erfin dungsgemäße Antifungus-Zusammensetzungen gegeben, ohne die Er findung darauf zu beschränken.

Beispiel I: Lack

Miconazolnitrat 2% Wasser 9,5% Harnstoff 9% Ethanol (absolut)25,5% Aceton14% Polymer PVP-VA E 335, vertrieben von
Soci´t´ GAF (50%ige Lösung)40%

Beispiel II: Gel

Econazolnitrat 1% Wasser10% Harnstoff 1% Propylenglykol43,5% Ethanol (absolut)43,5% Hydroxypropylcellulose, vertrieben unter
der Bezeichnung "KLUCEL H" von Soci´t´ Hercules 1%

Beispiel III: Lotion

Miconazolnitrat 1% Wasser 5% Harnstoff 5% Propylenglykol45,5% Ethanol (absolut) 4,3%

Beispiel IV: Lack

Miconazolnitrat 2% Wasser10% Harnstoff10% Ethanol (absolut)64% Glyzerin 2% Dimethylaminoethylmethacrylat/Niederalkylmethacrylat-Polymeres,
vertrieben unter der Bezeichnung "Eudragit E 100=
von der Soci´t´ Rohm und Haas12%

Claims

1. Antifungus-Zusammensetzung in Form einer Lotion, eines Gels oder eines Lacks auf Basis von Miconazolnitrat oder Econazolnitrat, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Micona zolnitrat oder das Econazolnitrat in einem Anteil von 1% oder darüber in gelöstem Zustand in einer Mischung aus Wasser, Harnstoff und einem dritten in Wasser löslichen Lösungsmittel enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Harnstoff zu Wasser kleiner oder gleich 1 ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie, in gelöstem Zustand, 1 bis 2 Gew.-% von Micona zolnitrat oder Econazolnitrat enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Wasser im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung zwischen 5 und 20% liegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an Harnstoff im Verhältnis zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung zwischen 1 und 20% liegt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das dritte Lösungsmittel ein primärer oder sekundärer Alkohol, ein Keton, ein Glykol oder ein Glykolether ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der primäre oder sekundäre Alkohol Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder Benzylalkohol ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Keton Aceton, Diethylketon, Diisobutylketon, Ethylbutylketon, Methylisobutylketon oder Methylpropyl keton ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol oder der Glykolether Ethylenglykol, Propy lenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol, Ethylengly kolmethylether, Ethylenglykolethylether oder Diethylen glykolmethylether ist.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das dritte Lösungsmittel Etha nol oder eine Mischung von Ethanol und Propylenglykol ist.

10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Verdickungs mittel oder Geliermittel in einem Anteil enthält, der zwi schen 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Harz in einem Anteil enthält, der zwischen 7,5 und 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.