CN113945535B - 用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，属于药物分析领域，具体涉及一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，将磷酸缓冲液与叠氮化钠、表面活性剂、释放剂混合制备得到体外快速释放体系；将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中监测醋酸戈舍瑞林的释放度；释放剂为4‑氨基嘧啶‑5‑羧酸甲酯。本发明由于采用了含有4‑氨基嘧啶‑5‑羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，因而具有如下有益效果：提高了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在体外释放体系的释放效果，即提高了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外溶出度，可以加速醋酸戈舍瑞林的释放，从而对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的质量进行表征。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法。
背景技术
醋酸戈舍瑞林植入剂是醋酸戈舍瑞林与生物可降解的丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）热熔挤压制成的植入剂，患者肚脐下方皮下注射给药。活性成分醋酸戈舍瑞林，是一种人工合成的十肽促黄体酮释放激素类似物，主要用于治疗如前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性癌症。该制剂目前有2种规格，分别含醋酸戈舍瑞林3.6 mg和10.8 mg，对应释药周期分别为1个月和3个月。
目前文献及质量标准中公开的醋酸戈舍瑞林缓释制剂的释放度评价方法包括常速体外实验及动物体内实验。其中，常速体外释放度方法的评估周期为28天，而动物体内实验周期不会缩短，并且动物体内实验需要前期准备工作。
体外释放度测定是产品批间一致性监测的手段之一，是否与体内释放有较好的相关性，有必要深入研究，为工艺改进提供技术支持。对于释药周期长的植入制剂有必要建立与体内释放相关的体外加速释放度测定法，以便快速有效地考察植入制剂的释放机制和体外释放行为。药物体内外相关性是利用数学模型拟合体外释放数据与体内血药浓度或利用率数据的关系，可以用来评价各企业标准中体外释放度测定方法是否与体内释放相关。以上均可作为进一步研究醋酸戈舍瑞林植入制剂体内外相关性的参考。
专利申请如CN110954491A已经公开了一种含有氯烃基二甲基苯甲胺和聚山梨酯作为促释剂以及柠檬酸的释放介质，其中柠檬酸起到维持缓冲液pH稳定的作用，氯烃基二甲基苯甲胺和聚山梨酯起到加速释放醋酸戈舍瑞林的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，包括：
将磷酸缓冲液与叠氮化钠、表面活性剂、释放剂混合制备得到体外快速释放体系；
将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中监测醋酸戈舍瑞林的释放度；
释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，体外快速释放体系中加入辅助剂，辅助剂含有甘露醇。缓冲液用以维持pH的稳定，模拟醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放，因此，本发明中磷酸缓冲液采用生理盐水作为稀释剂进行配制，为了提高醋酸戈舍瑞林的释放，本发明通过研究发现4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯具有加速醋酸戈舍瑞林的释放的性质，且稳定性好，不会导致醋酸戈舍瑞林释放速度的突变。普通释放方法下，醋酸戈舍瑞林的完全释放需要28d左右，而本发明发现4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯可以加快醋酸戈舍瑞林的释放，缩短释放时间。虽然4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯可以加快醋酸戈舍瑞林的释放，但时间要超过9 d，经过进一步的探索优化，可以通过加入辅助剂与4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯配合，进一步提高醋酸戈舍瑞林的释放，将时间缩短为9 d。
优选地，磷酸缓冲液以生理盐水作为稀释剂制备得到。
优选地，磷酸缓冲液的pH为6.5-7.8。
优选地，磷酸缓冲液的配制，将磷酸氢二钠、磷酸二氢钾加入生理盐水中，调节pH至6.5-7.8，得到磷酸缓冲液。
更优选地，磷酸氢二钠的添加量为生理盐水的0.17-3 wt%。
更优选地，磷酸二氢钾的添加量为生理盐水的0.03-2 wt%。
优选地，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚。
更优选地，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐。甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐于释放体系中，具有较优异的效果，可以进一步将醋酸戈舍瑞林的释放时间缩短至5 d。
优选地，体外快速释放体系构建，向磷酸缓冲液中加入叠氮化钠、表面活性剂、释放剂、辅助剂，混合均匀，微孔滤膜过滤得到体外快速释放体系。
更优选地，叠氮化钠的添加量为磷酸缓冲液的0.01-0.03 wt%。醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放周期长，体外快速释放体系中添加叠氮化钠可以防止发生微生物污染，提高醋酸戈舍瑞林检测的准确性。
更优选地，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪醇醚的添加量为磷酸缓冲液的0.2-1.2 wt%。
更优选地，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.01-0.06 wt%。
更优选地，辅助剂为甘露醇，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.06-0.6 wt%。
优选地，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定，将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中，每支醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外快速释放体系的使用量为50-100 mL，在20-50℃的温度下进行释放，每天取样检测直至达到最大溶出度，取样后，立即补充与取样量相同的磷酸缓冲液体外快速释放体系的溶液；测定过程中，测试体系处于超声振荡下。
更优选地，采用紫外法测定275-285 nm波长范围内的平均吸光度，监测醋酸戈舍瑞林的释放度。
更优选地，辅助剂含有S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.01-0.2 wt%。
本发明公开了4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇在加速醋酸戈舍瑞林缓释植入剂中醋酸戈舍瑞林释放的用途。
本发明公开了一种含有4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，体外快速释放体系中包含磷酸缓冲液与叠氮化钠、表面活性剂。
优选地，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚。
更优选地，体外快速释放体系还包含S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐。
本发明由于采用了含有4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，因而具有如下有益效果：提高了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂在体外释放体系的释放效果，即提高了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外溶出度，可以加速醋酸戈舍瑞林的释放，从而对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的质量进行表征。因此，本发明是一种可以加速醋酸戈舍瑞林释放从而快速测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法。
附图说明
图1为普通方法下醋酸戈舍瑞林的溶出度图；
图2为实施例3方法下醋酸戈舍瑞林的溶出度图；
图3为实施例8方法下醋酸戈舍瑞林的溶出度图；
图4为不同释放体系下醋酸戈舍瑞林的5 d累积释放度图；
图5为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯低添加量对醋酸戈舍瑞林释放效果的影响图；
图6为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯高添加量对醋酸戈舍瑞林释放效果的影响图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
本申请实施例所用的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂来自阿斯利康制药有限公司，规格为3.6 mg。
实施例1：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
磷酸缓冲液：将磷酸氢二钠、磷酸二氢钾加入生理盐水中，调节pH至7.2，得到磷酸缓冲液。磷酸氢二钠的添加量为生理盐水的0.21 wt%，磷酸二氢钾的添加量为生理盐水的0.05 wt%。
体外快速释放体系构建：向磷酸缓冲液中加入叠氮化钠、表面活性剂、释放剂、辅助剂，混合均匀，0.22 μm微孔滤膜过滤得到体外快速释放体系。叠氮化钠的添加量为磷酸缓冲液的0.02 wt%，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪醇醚的添加量为磷酸缓冲液的0.6 wt%，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.02 wt%，辅助剂为甘露醇，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.48 wt%。
醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定：将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中，每支醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外快速释放体系的使用量为100 mL，在35℃的温度下进行释放，每天取样检测直至达到最大溶出度，取样后，立即补充与取样量相同的磷酸缓冲液体外快速释放体系的溶液；测定过程中，测试体系处于超声振荡下。采用紫外法测定275-285 nm波长范围内的平均吸光度，监测醋酸戈舍瑞林的释放度。
实施例2：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例1相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.03 wt%。
实施例3：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例1相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.05 wt%。
实施例4：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例1相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.05 wt%，辅助剂为甘露醇，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.29 wt%。
实施例5：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例1相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.05 wt%，辅助剂为甘露醇，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.12 wt%。
实施例6：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
磷酸缓冲液：将磷酸氢二钠、磷酸二氢钾加入生理盐水中，调节pH至7.2，得到磷酸缓冲液。磷酸氢二钠的添加量为生理盐水的0.21 wt%，磷酸二氢钾的添加量为生理盐水的0.05 wt%。
体外快速释放体系构建：向磷酸缓冲液中加入叠氮化钠、表面活性剂、释放剂、辅助剂，混合均匀，0.22 μm微孔滤膜过滤得到体外快速释放体系。叠氮化钠的添加量为磷酸缓冲液的0.02 wt%，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪醇醚的添加量为磷酸缓冲液的0.6 wt%，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.05 wt%，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.48 wt%，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.04 wt%。
醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定：将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中，每支醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外快速释放体系的使用量为100 mL，在35℃的温度下进行释放，每天取样检测直至达到最大溶出度，取样后，立即补充与取样量相同的磷酸缓冲液体外快速释放体系的溶液；测定过程中，测试体系处于超声振荡下。采用紫外法测定275-285 nm波长范围内的平均吸光度，监测醋酸戈舍瑞林的释放度。
实施例7：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例6相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.48 wt%，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.09 wt%。
实施例8：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例6相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.48 wt%，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.16 wt%。
实施例9：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
本实施例与实施例6相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.35 wt%，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.16 wt%。
实施例10：
一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，
磷酸缓冲液：将磷酸氢二钠、磷酸二氢钾加入生理盐水中，调节pH至7.2，得到磷酸缓冲液。磷酸氢二钠的添加量为生理盐水的0.21 wt%，磷酸二氢钾的添加量为生理盐水的0.05 wt%。
体外快速释放体系构建：向磷酸缓冲液中加入叠氮化钠、表面活性剂、释放剂、辅助剂，混合均匀，0.22 μm微孔滤膜过滤得到体外快速释放体系。叠氮化钠的添加量为磷酸缓冲液的0.02 wt%，表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪醇醚的添加量为磷酸缓冲液的0.6 wt%，释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.05 wt%，辅助剂为甘露醇和S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.19 wt%，S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐的添加量为磷酸缓冲液的0.16 wt%。
醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定：将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中，每支醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的体外快速释放体系的使用量为100 mL，在35℃的温度下进行释放，每天取样检测直至达到最大溶出度，取样后，立即补充与取样量相同的磷酸缓冲液体外快速释放体系的溶液；测定过程中，测试体系处于超声振荡下。采用紫外法测定275-285 nm波长范围内的平均吸光度，监测醋酸戈舍瑞林的释放度。
对比例1：
本对比例与实施例3相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中未使用4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯。
对比例2：
本对比例与实施例3相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中未使用甘露醇。
对比例3：
本对比例与实施例3相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中未使用4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇。
对比例4：
本对比例与实施例8相比，不同之处仅在于，体外快速释放体系构建中未使用甘露醇。
试验例1：
1.醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度
普通方法下醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度：
磷酸缓冲液：将磷酸氢二钠、磷酸二氢钾加入生理盐水中，调节pH至7.2，得到磷酸缓冲液。磷酸氢二钠的添加量为生理盐水的0.21 wt%，磷酸二氢钾的添加量为生理盐水的0.05 wt%。
醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定：将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入磷酸缓冲液中，每支醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的磷酸缓冲液的使用量为100 mL，在35℃的温度下进行释放，每天取样检测直至达到最大溶出度，取样后，立即补充与取样量相同的磷酸缓冲液体外快速释放体系的溶液；测定过程中，测试体系处于超声振荡下。采用紫外法测定275-285 nm波长范围内的平均吸光度，监测醋酸戈舍瑞林的释放度。
普通方法中对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定结果如图1所示，其中，分别于第3、9、15、21、28 d取样对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度进行测定，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂完全溶出的时间为28 d，累积释放度为102.34%，第3 d的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂中醋酸戈舍瑞林的释放度为1.93%，从第3 d以后，醋酸戈舍瑞林的释放度逐渐增大，表明在最开始的阶段，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂对醋酸戈舍瑞林的包埋效果非常好，基本在经过一段时间浸泡处理后，醋酸戈舍瑞林的溶出度开始提升。普通方法对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出速度均匀，没有突变性的溶出，普通方法的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积溶出度与时间呈现线性关系，线性方程y=3.92x-9.87，R2=0.98。
为了与普通方法下醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度相对比，采用本发明实施例3的方法的溶出度进行测试。
实施例3的方法中对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定结果如图2所示，其中，分别于第1、3、5、7、9 d取样对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度进行测定，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂完全溶出的时间为9 d，累积释放度为102.32%，第1 d的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂中醋酸戈舍瑞林的释放度为3.72%，同样地，从第1 d以后，醋酸戈舍瑞林的释放度便开始迅速增大，通过普通方法对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定结果中，可以发现醋酸戈舍瑞林缓释植入剂需要一定的时间才能具有较好的释放效果，普通方法中处理3 d后的溶出度仅为1.93%，而实施例3的方法处理1 d的溶出度便已经达到3.77%，表明实施例3中使用4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇后，大大缩减了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂释放所需要的前处理时间，并且对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出也有加速效果。本申请实施例3方法的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积溶出度与时间呈现线性关系，线性方程y=12.05x-8.33，R2=0.996。
为了与普通方法下醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度相对比，采用本发明实施例8的方法的溶出度进行测试。
实施例8的方法中对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定结果如图3所示，其中，分别于第1、2、3、4、5、6 d取样对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度进行测定，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂完全溶出的时间为6 d，累积释放度为103.19%，第1 d的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂中醋酸戈舍瑞林的释放度为4.81%，同样地，从第1 d以后，醋酸戈舍瑞林的释放度便开始迅速增大，通过实施例3的方法与普通方法对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂溶出度的测定结果中，可以发现实施例3中使用了4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯与甘露醇后，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂释放速度加入，在本实施例中，进一步发现，在实施例3的方法的基础上进一步使用S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂释放速度再次提高，并缩减了醋酸戈舍瑞林缓释植入剂释放所需要的前处理时间。本申请实施例8方法的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积溶出度与时间呈现线性关系，线性方程y=19.71x-14.93，R2=0.9991。
2.累积释放度
按各实施例和对比例的方法检测醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度，溶出时间选择第5 d，进行醋酸戈舍瑞林的累积释放度对比。
本申请中实施例8中醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的完全释放仅需要6 d，因此，采用第5 d的溶出度进行对比本申请方法的加速性能，本申请中各方法的醋酸戈舍瑞林的累积释放度测试结果如图4所示，其中，A为实施例1，B为实施例2，C为实施例3，D为实施例6，E为实施例7，F为实施例8，G为对比例1，H为对比例2，I为对比例3，J为对比例4；实施例1方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为41.61%，实施例2方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为44.37%，实施例3方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为47.49%，实施例1-3之间相互比较可得，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的使用量的增加可以相应提高醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放效果，但增加效果并不明显；实施例6方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为82.63%，实施例7方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为84.16%，实施例8方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为86.46%，实施例8与实施例3相比，表明在释放体系中进一步使用S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐后，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂释放速度大幅提升，并且释放速度稳定，不会突然变化。对比例1方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为9.92%，对比例2方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为23.65%，对比例3方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为8.39%，对比例4方法中的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的累积释放度为25.48%，实施例3与对比例1-3相比，表明4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯在释放体系中起到加快释放的效果，4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇共同使用时，释放效果更优；实施例8与实施例3、对比例1-4相比，表明S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐和甘露醇共同使用能够进一步提高醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放速度，在实施例8的条件下，仅需要6 d便释放完成，大大加快了释放速度，并且具有平稳的释放速度，可以用于醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外快速释放的研究。
3.所加入4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的影响
4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的使用量对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度的影响，按实施例3的方法进行验证，唯一不同之处在于4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的使用量。
当4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.005 wt%时，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度测试结果如图5所示，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放时间需要28 d，表明4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的使用量较低时，对醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放没有加速效果。
当4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.065 wt%时，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的溶出度测试结果如图6所示，表明当4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的使用量较高时，醋酸戈舍瑞林缓释植入剂的释放速度已经不再稳定，不能得到稳定的释放度。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (8)
1.一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，包括：
将磷酸缓冲液与叠氮化钠、表面活性剂、释放剂混合制备得到体外快速释放体系；
将醋酸戈舍瑞林缓释植入剂加入体外快速释放体系中监测醋酸戈舍瑞林的释放度；
所述释放剂为4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯，所述体外快速释放体系中加入辅助剂，辅助剂含有甘露醇；所述4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.01-0.06wt%，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.06-0.6wt%。
2.根据权利要求1所述的一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，其特征是：所述磷酸缓冲液以生理盐水作为稀释剂制备得到。
3.根据权利要求1所述的一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，其特征是：所述磷酸缓冲液的pH为6.5-7.8。
4.根据权利要求1所述的一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，其特征是：所述表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚。
5.根据权利要求1所述的一种测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的方法，其特征是：所述辅助剂中含有S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐。
6.一种用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的含有4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，所述体外快速释放体系中包含磷酸缓冲液与叠氮化钠、表面活性剂，所述4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯的添加量为磷酸缓冲液的0.01-0.06wt%，甘露醇的添加量为磷酸缓冲液的0.06-0.6wt%。
7.根据权利要求6所述的一种用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的 含有4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，其特征是：所述表面活性剂为聚氧乙烯脂肪醇醚。
8.根据权利要求6所述的一种用于测量醋酸戈舍瑞林缓释植入剂体外溶出度的 含有4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯和甘露醇的体外快速释放体系，其特征是：所述体外快速释放体系含有S-(2-氨基乙基)-L-半胱胺酸盐酸盐。
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