ES2260437T3 - Composicion farmaceutica que comprende poli(oxidos de alquileno) que tienen cantidades reducidas de compuestos formicos. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende poli(oxidos de alquileno) que tienen cantidades reducidas de compuestos formicos.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende partículas de un polímero, polimerizado a partir de un monómero de óxido de alquileno y un fármaco que contiene funcionalidad de amina, en el que dicho polímero tienen un
Description
Composición farmacéutica que comprende
poli(óxidos de alquileno) que tienen cantidades reducidas de
compuestos fórmicos.
La presente invención se refiere a polímeros de
poli(óxido de alquileno), que se ha usado comercialmente para una
variedad de aplicaciones. Por ejemplo, polímeros de poli(óxido de
alquileno) se han usado en aplicaciones industriales, tales como,
por ejemplo, retención de finos de papel, tratamiento de aguas
residuales, floculación, lubricación, fabricación de adhesivos, y
operaciones de de minería subterránea, así como aplicaciones
farmacéuticas y para el cuidado personal, tales como, por ejemplo,
vehículos para el suministro de fármacos y en cosmética, por
ejemplo, champús, acondicionadores, cremas para la piel, lociones,
jabones y similares.
Polímeros de poli(óxido de alquileno) se venden
en un amplio intervalo de pesos moleculares que oscilan, por
ejemplo, entre aproximadamente 100.000 g/gmol y 10.000.000 g/gmol.
Para ciertas aplicaciones, por ejemplo, aplicaciones farmacéuticas,
con frecuencia se desean polímeros de poli(óxido de alquileno) con
un intervalo de pesos moleculares más bajos, por ejemplo, entre
aproximadamente 100.000 y 2.000.000. Los procedimientos de
producción comercial parea la fabricación de polímeros de poli(óxido
de alquileno) dan lugar a productos que tienen típicamente un peso
molecular de aproximadamente 4.000.000 g/gmol o más alto.
Típicamente, estos productos de polímeros de poli(óxido de
alquileno) de pesos moleculares más altos se irradian, en presencia
de oxígeno, con una fuente de irradiación apropiada, tal como, por
ejemplo, rayos gamma de una fuente de ^{60}C o un haz de
electrones de un generador de Vandegraaff. Los detalles de tales
procesos de irradiación son conocidos por los expertos en la
técnica. Como resultado de la irradiación, se producen
sub-productos de oxidación, tales como, por ejemplo,
grupos hemiformal (ROCH_{2}OH) y grupos formiato (ROCHO) unidos a
los extremos de cadenas polímeras ("R"), así como diversos
productos de oxidación volátiles tales como, por ejemplo,
formaldehído, dióxido de carbono, monóxido de carbono, etilenglicol,
glicolaldehído y mono- y di-formiatos de
etilenglicol. Véase, por ejemplo, Radiation Induced Oxidation Of
Solid Polyethylene oxide, Christian Decker, Journal of Polymer
Science, Vol., 15, 781-798 y Vol. 15,
799-813, John Wiley & Sons, Inc (1977).
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que los subproductos de oxidación que comprenden
compuestos fórmicos, por ejemplo, ácido fórmico y sus ésteres y
sales, pueden impartir características indeseables a los polímeros
de poli(óxido de alquileno), en particular para aplicaciones
farmacéuticas). Sería deseable proporcionar polímeros de poli(óxido
de alquileno) que tengan cantidades reducidas de subproductos de
oxidación, que resultan de la irradiación de los polímeros y
particularmente compuestos fórmicos.
En un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica, que comprende
partículas de un polímero polimerizado a partir de un monómero de
óxido de alquileno y un fármaco que tiene funcionalidad amina, en el
que dicho polímero tiene un peso molecular promedio en peso de entre
100.000 y 2.000.000 g/gmol, y se produce
(i) polimerizando un monómero de óxido de
alquileno para producir un producto polímero y subsiguientemente
irradiando el producto polímero en presencia de oxígeno para reducir
su peso molecular, produciendo así partículas de polímero que tienen
un peso molecular promedio en peso de entre 100.000 y 2.000.000
g/gmol y que contienen un compuesto fórmico;
(ii) poniendo en contacto el producto de la
etapa (i) con un ácido de tratamiento que tiene una Pka más baja que
la Pka de ácido fórmico, para reducir la cantidad del compuesto
fórmico a un nivel inferior a 200 ppm del compuesto fórmico, basado
en el peso total de la partícula.
Muy sorprendentemente, de acuerdo con la
presente invención, se ha comprobado que separando los compuestos
fórmicos que están libres, es decir, no unidos químicamente a la
cadena de poli(óxido de alquileno), se pueden mejorar
significativamente las características de los polímeros de
poli(óxido de alquileno).
En virtud de la presente invención, es posible,
ahora, tratar polímeros de poli(óxido de alquileno) que han sido
sometidos a irradiación, con el fin de reducir la cantidad de
compuestos fórmicos. De acuerdo con la presente invención, los
polímeros de poli(óxido de alquileno) se ponen en contacto con un
ácido de tratamiento que tiene Pka menor que el de ácido fórmico
para sustituir los compuestos fórmicos con el ácido de
tratamiento.
Los polímeros de poli(óxido de alquileno)
apropiados para uso de acuerdo con la presente invención comprenden
polímeros de óxido de alquileno que contienen de 1 a aproximadamente
4 átomos de carbono por molécula, por ejemplo óxido de etileno u
óxido de propileno, así como sus copolímeros y derivados.
\newpage
Preferiblemente, los polímeros de poli(óxido de
alquileno) de la presente invención son polímeros de óxido de
etileno. Los polímeros de óxido de etileno incluyen, por ejemplo,
homopolímeros de óxido de etileno y copolímeros de óxido de etileno
con uno o más comonómeros polimerizables, usualmente comonómeros de
óxidos de olefinas. El comonómero particular, cuando se usa de
acuerdo con la presente invención, no es crítico y puede contener
sustituyentes hidrocarbonados tales como grupos alquilo,
cicloalquilo, aromáticos, alqueno y alquilo ramificado. Sin embargo,
la cantidad de comonómero, por ejemplo, óxido de
1,2-propileno no debe exceder la que causaría que
el poli(óxido de etileno) llegara a ser insoluble en agua.
Comonómeros de óxidos de olefinas típicos incluyen óxido de
1,2-propileno, óxido de
2,3-butileno, óxido de 1,2-butileno,
óxido de estireno, 2,3-epoxi-hexano,
1,2-epoxi-octano, monóxido de
butadieno, monóxido de ciclohexano, epiclorhidrina y similares.
Procedimientos comerciales para fabricar
polímeros de poli(óxido de alquileno) típicamente emplean un
catalizador o combinación de catalizadores que se consume en la
polimerización. Un catalizador comprende un producto de reacción de
calcio y amoníaco. Catalizadores de este tipo se describen, además,
en la Patente de EE.UU. No. 4.667.013 concedida a Reichle. Otro
catalizador comprende un compuesto orgánico de zinc tal como, por
ejemplo, dietil-zinc, por ejemplo,
dietil-zinc y agua o un alcohol. Catalizadores de
este tipo se describen, también, por ejemplo, en la patente de
EE.UU. No. 5.326,852, concedida a Masato et al., y en las
Patentes Japonesas Nos. JP 46007709, JP 45007751, y JP 5302731. Aún
otro catalizador es un catalizador a base de aluminio conocido como
catalizador de Vandenberg. Catalizadores de este tipo se describen,
también, por ejemplo en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.135.705,
3.219.591 y 3.403.114 concedidas a E.J. Vandenberg et al.
Detalles adicionales acerca de catalizadores apropiados son
conocidos por los expertos en la técnica.
Detalles adicionales acerca de la preparación de
polímeros de poli(óxido de alquileno) de la presente invención son
conocidos por los expertos en la técnica y se describen en la
literatura; véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos.
2.969.403, concedida a Helmut et al.; 3.037.943, concedida a
Bailey et al.; 3.167.519, concedida a Bailey et al.;
4.193.892, concedida a Geoke et al.; y 4.267.309, concedida a
Geoke et al. Además, los polímeros se pueden preparar usando
aparatos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica.
Los polímeros de poli(óxido de alquileno) que se
han irradiado para reducir el peso molecular tienen un peso
molecular promedio en peso superior a aproximadamente 100.000 a
2.000.000, preferiblemente entre aproximadamente 100.000 y 1.000.000
y frecuentemente entre aproximadamente 300.000 y 1.000.000 g/gmol.
Técnicas para determinar el peso molecular promedio en peso de
polímeros de poli(óxido de alquileno) son conocidos por los expertos
en la técnica. Una de tales técnicas es la cromatografía de
penetrabilidad. Tal como se sugiere más arriba, procedimientos de
irradiación apropiados para reducir el peso molecular de polímeros
de poli(óxido de alquileno) son conocidos por los expertos en la
técnica y tales procedimientos no son crítios para la presente
invención.
Preferiblemente, los polímeros de poli(óxido de
alquileno) de la presente invención son solubles en agua. Tal como
se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "soluble
en agua" significa que, al menos 0,1 g y preferiblemente, al
menos 1 g del poli(óxido de alquileno) es soluble en 100 g de agua
destilada a 25ºC y 1 atmósfera. Técnicas para variar la solubilidad
en agua de polímeros de poli(óxido de alquileno) son conocidos por
los expertos en la técnica.
La forma física particular de los polímeros de
poli(óxido de alquileno) no es crítica en la presente invención.
Típicamente, la forma física elegida es entre comprimidos, píldoras,
polvo, gránulos o extrusiones.
En forma de polvo, el tamaño de partícula de los
polímeros de poli(óxido de alquileno) es típicamente desde menos de
aproximadamente 40 a 2.000 \mum, y preferiblemente teniendo , al
menos aproximadamente el 65% de las partículas un tamaño de
partículas superior a aproximadamente 150 \mum. Una forma
conveniente para medir el tamaño de partículas del polímero es usar
tamices que corresponden a los tamaños de tamices estándar. Tamices
que tienen los valores de tamices que corresponden a "U.S.
Standard Sieve and Tyler Equivalents, Table 21-12,
CHEMICAL ENGINEERING HANDBOOK, Perry and Chilton, 5th Edition,
McGraw-Hill Book Company", son apropiados para
uso en la presente memoria descriptiva.
Cuando están en forma de gránulos, es decir, una
partícula grande comprende un material compuesto de numerosas
partículas más pequeñas, comprimidos o píldoras, el tamaño de
partícula está típicamente entre aproximadamente 0,1 y 5 mm. Cuando
están en forma de extrusiones, las partículas del polímero de
poli(óxido de alquileno) tienen un diámetro medio de entre
aproximadamente 2 y 10 mm. Cuando están en forma granular, de
comprimidos, píldoras o extrusiones, las partículas pueden
comprender otros polímeros o materiales además del polímero de
poli(óxido de alquileno).
Detalles adicionales acerca de los
procedimientos y equipo apropiados para fabricar las partículas de
polímero de poli(óxido de alquileno) de la presente invención, por
ejemplo, en forma de polvo, píldoras, gránulos, comprimidos o
extrusiones, son conocidos por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en la presente memoria
descriptiva, la expresión "compuesto fórmico" se refiere a
cualquier compuesto o grupo dentro de un compuesto o polímero que
contiene un grupo de ácido fórmico o una de sus sales o ésteres.
Típicamente, la cantidad del compuesto fórmico en el material de
partida de poli(óxido de alquileno) de la presente invención es
entre aproximadamente 200 y 2.000 ppm en peso, y más típicamente
entre aproximadamente 300 y 1.500 ppm en peso, basado en el peso
total del polímero. Preferiblemente, los compuestos fórmicos que se
tratan de acuerdo con la presente invención son los que están
libres, es decir, no unidos químicamente a la cadena de poli(óxido
de alquileno). Ejemplos de tales compuestos fórmicos libres incluyen
ácido fórmico, formiato cálcico, formiato sódico, formiato de
metilo, formiato de isopropilo, y formiato de etilenglicol. Para
polímeros de poli(óxido de etileno) producidos en pH básico, tal
como POLYOX® disponible de The Dow Chemical Company, de Midland,
MI. Los compuestos fórmicos libres se denominan también en la
presente memoria descriptiva "formiatos inorgánicos".
De acuerdo con la presente invención, las
partículas polímeras de poli(óxido de alquileno) que comprenden el
compuesto fórmico se tratan con el fin de reducir la cantidad del
compuesto fórmico, particularmente sobre o cerca de la superficie de
la partícula polímera, poniendo en contacto la superficie de la
partícula con un ácido es decir, un ácido de tratamiento, que tiene
una Pka menor que la Pka del ácido fórmico, es decir, 3.75. Por
tanto, el ácido de tratamiento puede liberar el ácido fórmico del
compuesto fórmico en la partícula de polímero. La Pka es una medida
de la compleción de una reacción química incompleta. Se define como
el logaritmo negativo (base 10) de una constante de equilibrio
("K") para la reacción en cuestión. Detalles adicionales acerca
de la Pka de ácidos débiles y su medida, son conocidos por los
expertos en la técnica. Ácidos de tratamiento preferidos se eligen
en el grupo que consiste en ácido fluorhídrico (Pka = 3,14), ácido
sulfúrico (Pka = 0,4), ácido nítrico, ácido tiosulfúrico (Pka =
2,00), ácido fosfórico (Pka = 2,12), ácido citracónico (Pka = 2,48),
ácido cítrico (Pka = 3,06), ácido dicloroacético (Pka = 1,30), ácido
oxálico (Pka = 1,19), ácido metanosulfúrico (Pka < 3,75), ácido
malónico (Pka = 2,85) y sus mezclas.
El método particular de tratar el polímero de
poli(óxido de alquileno) con el ácido de tratamiento no es crítico
para la presente invención.
En un aspecto de la invención, el procedimiento
comprende:
(i) formar una suspensión de la partícula
polímera en un medio líquido que comprende el ácido de tratamiento,
en condiciones eficaces, para promover la extracción del compuesto
fórmico, de la partícula polímera; y
(ii) recuperar una partícula de polímero
tratada, que contiene una cantidad reducida del compuesto
fórmico.
En este aspecto de la invención, el medio
líquido es preferiblemente un no disolvente del polímero de
poli(óxido de alquileno). No disolventes preferidos incluyen
cualquier disolvente orgánico inerte que sea, al menos parcialmente
miscible con agua. Ejemplos de disolventes orgánicos útiles incluyen
alcoholes, cetonas, glicol-éteres, hidroxilésteres,
alquilpirrolidonas, tolueno, isopentano, tetrahidrofurano, dioxanos,
disolventes clorados, y éteres. Los disolventes preferidos incluyen
acetona, metil-etilcetona, y alcohol isopropílico.
La cantidad de medio líquido usada en comparación con el poli(óxido
de alquileno) no es crítica. Sin embargo, es conveniente usar una
relación de medio líquido a polímero de aproximadamente 100 a
aproximadamente 2.000 mL de medio líquido por 100 g de poli(óxido de
alquileno) y preferiblemente de 200 a 1.000 mL por 100 g de poli
(óxido de alquileno).
La concentración de ácido tiene un efecto
directo sobre la eficacia del proceso de extracción. Usualmente,
cuanto más alta es la concentración de ácido, más eficiente es el
proceso de extracción. Concentraciones de ácido preferidas que son
útiles para el propósito de la presente invención oscilan entre
aproximadamente 1 y 1.000 mM de ácido por 100 g de poli(óxido de
alquileno) y más preferiblemente de aproximadamente 50 a 500 mM/100
g de poli(óxido de alquileno). También se prefiere incluir una
cantidad suficiente de agua para hinchar o disolver parcialmente el
polímero para mejorar la eficiencia de la sustitución del compuesto
fórmico con el ácido de tratamiento. La cantidad de agua puede
oscilar típicamente entre aproximadamente 0,01 y 25 g de agua por
100 g de poli(óxido de alquileno), con la condición de que la
cantidad sea suficientemente grande para mejorar el proceso de
extracción, si bien no tan grande que cause la aglomeración
indeseada de las partículas de polímero. La carga de agua preferidas
oscila de aproximadamente 0,1 a 5 g por 100 g de poli(óxido de
alquileno).
El proceso de extracción se lleva a cabo
típicamente a temperatura y presión ambiente, por ejemplo, 25ºC y 1
atm. Sin embargo, la temperatura preferida es entre 20 y 50ºC de
manera que esté por debajo del punto de fusión del polímero. Si la
reacción se lleva a cabo a una temperatura próxima al, o por encima
del punto de fusión del polímero, puede ocurrir la aglomeración de
las partículas del polímero. El tiempo de extracción no es crítico y
típicamente puede oscilar entre 1 min hasta 24 h. El tiempo de
extracción preferido es entre aproximadamente 30 min y
aproximadamente 3 h. El proceso de extracción se lleva a cabo
preferiblemente en un recipiente de acero inoxidable, en un
recipiente de acero con forro de vidrio o un recipiente de vidrio o
de cerámica.
Después de la etapa de extracción, el polímero
se filtra y se seca. La filtración del polímero, después de la
extracción del medio líquido se puede realizar por medios conocidos
por los expertos en la técnica, por ejemplo, usando un filtro o una
centrifugadora. La operación de secado se puede llevar a cabo, por
ejemplo, usando una estufa de aire forzado o una estufa de vacío. La
temperatura de tal estufa se debe controlar cuidadosamente por
debajo del punto de fusión del polímero con el fin de minimizar el
riesgo de aglomeración del polímero durante el secado. La operación
de secado preferida es secar el polímero a vacío con corriente de
nitrógeno a una temperatura de aproximadamente 15ºC por debajo del
punto de fusión del polímero. El polímetro seco debe ser partículas
de flujo libre similar a su precursor. Ciertos aditivos, tales como
antioxidantes, pigmentos colorantes, lubricantes, adyuvantes de
flujo, o cargas se pueden añadir al producto seco, si se desea.
Aunque cualquier equipo apropiado para lavado,
filtración, centrifugación, secado a vacío, secado, y mezcla se
puede usar para el propósito de realizar el proceso de extracción de
esta invención, un Nutscher Filter (o su equivalente, por ejemplo,
un Zwag Filter o un Rosenmund Filter) puede ser particularmente
útil. Si se utiliza un Nutsche Filter, el proceso de extracción y
filtración se puede realizar en el mismo aparato. Como resultado, la
necesidad de transferir material y la necesidad de limpiar el
equipo se minimizan. Adicionalmente, debido a que las operaciones se
llevan a cabo en un solo aparato, la contaminación con materiales
extraños se minimiza también.
En otro aspecto de la invención, el proceso
comprende:
(i) aplicar una cantidad suficiente del ácido
de tratamiento a la superficie de la partícula de polímero para
promover la sustitución del compuesto fórmico sobre la superficie,
con el ácido de tratamiento; y
(ii) separar el compuesto fórmico sustituido,
de la partícula.
En este aspecto de la invención, una cantidad
suficiente del ácido de tratamiento se aplica a la superficie de la
partícula de polímero, por ejemplo, por pulverización con el fin de
promover el cambio del ácido de tratamiento con el compuesto
fórmico. Subsiguientemente, el compuesto fórmico se separa de la
partícula de polímero por evaporación, es decir, calentando en una
estufa tal como se describe más arriba, por ejemplo, a una
temperatura, al menos aproximadamente 15ºC inferior al punto de
fusión del polímero.
En otro aspecto de la invención, la extracción
se puede realizar en un sistema homogéneo. En este aspecto, el
poli(óxido de alquileno) se disuelve en un disolvente apropiado tal
como agua y se pone en contacto con el ácido de tratamiento. El
contacto del polímero con el ácido de tratamiento se puede realizar
añadiendo una disolución acuosa del ácido de tratamiento a la
disolución del polímero disuelto. La disolución se permite reposar o
se mezcla durante un corto espacio de tiempo que se puede determinar
por un experto en la técnica. El polímero se recupera por
coagulación en un no disolvente tal como acetona o alcohol
isopropílico. El polímero coagulado se lava preferiblemente con una
cantidad adicional de no disolvente, se recoge por filtración y se
seca. El proceso homogéneo descrito más arriba se prefiere cuando se
desea reducir el compuesto fórmico a un nivel inferior que el
proceso de suspensión descrito más arriba.
Después de la separación del compuesto fórmico
de acuerdo con la presente invención, la concentración media del
compuesto fórmico en la partícula es inferior a aproximadamente 200
ppm, preferiblemente de aproximadamente 10 a 150 ppm, más
preferiblemente inferior a 120 ppm y lo más preferiblemente,
inferior a 100 ppm, sobre la base del peso total de la partícula. Se
prefiere que una vez tratado, el polímero se estabilice mediante un
antioxidante apropiado o una mezcla de antioxidantes, cuyos detalles
son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales
antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado y Vitamina E.
En un aspecto de la invención, el producto
producido es una partícula
(i) un polímero polimerizado a partir de un
monómero de óxido de alquileno; y
(ii) un compuesto fórmico
teniendo dicha partícula una porción central y
una superficie exterior y teniendo, además, un gradiente de
concentración del compuesto fórmico en el que una concentración de
su componente fórmico está presente, más alta, en la porción central
que en la superficie exterior. Se prefiere que el gradiente de
concentración tenga menos de aproximadamente 5%, en peso del
compuesto fórmico presente en el exterior, como máximo 10% de la
partícula a lo largo de una sección transversal radial de la
partícula, que comienza en el centro de la partícula y termina en
su superficie.
El producto producido por el proceso de
tratamiento ácido de la invención puede tener un pH ácido, básico o
neutro, dependiendo del tratamiento del producto después de la etapa
de lavado ácido. Para ciertas aplicaciones farmacéuticas es
ventajoso dejar una cantidad suficiente de ácido en el producto para
darle un pH ácido.
Los polímeros de poli(óxido de alquileno)
producidos de acuerdo con la presente invención tienen una variedad
de usos finales. Usos finales típicos incluyen, por ejemplo,
espesante para pinturas de látex, excipiente para la administración
de fármacos tales como en la liberación controlada de fármacos en
aplicaciones farmacéuticas, aplicaciones de cuidado personal,
retención de cargas y adyuvante de drenaje en la fabricación de
papel, lubricante para máquinas de afeitar, aglutinante para
productos cerámicos, cintas de semillas solubles en agua, adyuvantes
de bombeo de hormigón, y agente de floculación para la industria
minera.
Con frecuencia, los polímeros de poli(óxido de
alquileno) se combinarán con un ingrediente activo. Tal como se usa
en la presente memoria descriptiva, la expresión "ingrediente
activo" incluye, pero no está limitado a ello, fármacos o
agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, espermicidas,
antivirus, analgésicos, anestésicos, agentes antibióticos, agentes
antibacterianos, agentes antisépticos, vitaminas, corticosteroides,
agentes antifúngicos, vasodilatadores, hormonas, antihistamínicos,
autacoides, agentes querolíticos, agentes
anti-diarrea, agentes
anti-alopecia, agentes
anti-inflamatorios, agentes
anti-glaucoma, composiciones para ojos secos,
agentes para la curación de heridas, agentes
anti-infecciones, y similares, así como disolventes,
diluyentes y adyuvantes, tales como agua, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, alcoholes superiores, glicerol, propilenglicol,
sorbitol, conservantes, tensioactivos, mentol, aceite de eucalipto,
otros aceites esenciales, fragancias, reguladores de la viscosidad y
similares. Tales ingredientes activos están disponibles
comercialmente y conocidos por los expertos en la técnica.
La cantidad de los polímeros de poli(óxido de
alquileno) y agentes activos oscilará dependiendo del uso final de
la composición. Típicamente, sin embargo, la composición comprenderá
de aproximadamente 0,1 a 99,9%, en peso de polímero de
poli(oxido de alquileno) y de 99,9 a 0,1%, en peso del
ingrediente activo. Los expertos en la técnica pueden determinar la
cantidad apropiada de los componentes respectivos, que depende del
uso final. Por ejemplo, fármacos se pueden usar en cantidades
pequeñas que oscilan entre 0,1% en peso o inferior al 10%, en peso o
más, por ejemplo, basadas en el peso total de la composición. Con
frecuencia, la concentración del polímero de poli(óxido de
alquileno) en la composición de administración de fármaco oscilará
entre aproximadamente 0,5 y 50%, en peso y más frecuentemente entre
aproximadamente 0,5 y 10%, en peso basado en el peso total de la
composición.
Sistemas de limpieza típicos pueden contener
agua y un agente tensioactivo, tal como
lauril-sulfato amónico y
laureth-sulfato amónico y tensioactivos auxiliares
tales como lauramida-DEA o
coco-betaína, agentes espesantes tales como NaCl,
hidroxilpropilcelulosa o dioleato de PEG-120 y
metil-glucosa, reguladores de pH tales como ácido
cítrico o trietilamina y un agente quelante tal como
EDTA-tetrasodio. Igualmente, jabones en barras
pueden contener tensioactivos tales como seboato o cocoato y un
modificador del tacto, tal como glicerol.
Un pulverizador del cabello, de aerosol o no de
aerosol puede contener un disolvente tal como un alcohol de bajo
peso molecular y/o agua, un propulsor tal como dimetiléter o un
hidrocarburo, una resina tal como un copolímero de
poli(pirrolidona de vinilo)/acetato de vinilo y/o un
copolímero de poli(metacrilato de vinilo)/metacrilato, un
plastificante tal como dimeticona-copoliol y un
agente neutralizante tal como aminometilpropanol.
Cremas típicas pueden contener un aceite tal
como aceite mineral, agua, un emulsionante tal como sesquiestearato
de metil-glucosa o sesquiestearato de
PEG-20-metilglucosa, un modificador
del tacto tal como palmitato de isopropilo o diestearato de
PEG-20-metilglucosa, un alcohol
polihidroxilado tal como metil-gluceth y un
estabilizante tal como carbomer.
Espumas típicas pueden contener un disolvente
tal como agua y/o alcohol, un tensioactivo tal como
oleth-10, un modificador de tacto tal como palmitato
de isopropilo y una resina tal como
policuaternium-10 ó copolímero de
poli(metacrilato de vinilo)/metacrilato.
Geles típicos pueden contener un agente
modificador de la viscosidad tal como carbomer, un disolvente tal
como agua y/o alcohol, una resina de estilización tal como
copolímero de poli(metacrilato de vinilo)/metacrilato de
vinilo, un agente neutralizante tal como
aminometil-propanol y un modificador del tacto tal
como metil-gluceth-20.
Frecuentemente, fármacos apropiados para uso con
polímeros de poli(óxido de alquileno) de la presente invención son
compuestos que contienen funcionalidad de amina. Ejemplos de
fármacos que contienen amina, que contienen aminas primarias o
secundarias, incluyen: enalapril maleato, famotidina,
metformin.hidrocloruro, nifedipina, buspirona hidrocloruro,
glipizida, bupropion hidrocloruro, omeprazol, fluoxetina
hidrocloruro, lisinopril, lovastatina, isotretinoina, amoxicilina +
clavulanato, interferón \Box2b, imipenem y cilastatina, tamoxifen
citrato, nabumetona, nizatidina, alprazolam, ciprofloxacina
hidrocloruro, claritromicina, fluticasona propionato, doxazosina
mesilato, benazepril hidrocloruro, fluticasona, nefazodona
hidrocloruro, tolcapona, tolterodina tartrato, isradipina,
naratriptan hidrocloruro, candesartan cilexetil, paclitaxel,
fluconazol, DNA de recombinación HepB, carboplatino, bupropion
hidrocloruro, simvastatina, sertralina hidrocloruro, paroxetina
hidrocloruro, pravastatina sodio, Azithromicina, ondansetron
hidrocloruro, goserelina acetato, sumatriptan succinato, amlodipina
besilato, cetirizina hidrocloruro, losartan potasio, losartan
potasio hidroclorotiazida, atorvastatina calcio, Olanzapine, y
loratadine.
Típicamente, la composición comprende entre
aproximadamente 0,1 y 10,0% en peso, del compuesto que contiene una
funcionalidad amina, sobre la base del peso total de la composición.
La composición puede estar presente en cualquier forma de
dosificación apropiada, tal como un sólido, por ejemplo, pastilla,
cápsula o parche, un líquido, o estar aplicado por revestido sobre
un dispositivo médico, por ejemplo un catéter.
La invención se describe en adelante con
respecto a los ejemplos, con los cuales no se pretende limitar el
alcance de las reivindicaciones que siguen.
Ejemplo
1
Una dispersión que contiene 70 g de POLYOX® WSR
N80 NF [que es un poli(óxido de etileno), que tiene un peso
molecular de 300.000 disponible de Union Carbide en Danbury, CT], 20
mL de ácido clorhídrico (37%) y 480 mL de alcohol isopropílico
(IPA), se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. El polímero
se recogió por filtración usando un filtro a vacío. La torta del
filtro se lavó dos veces con 100 mL de alcohol isopropílico
("IPA") y seguido por un lavado final con 100 mL de acetona. El
polímero lavado se recogió, luego, y se secó a 30ºC a vacío. El
polímero acabado era un sólido de flujo fácil. El formiato
inorgánico en el polímero se analizó con un instrumento de
intercambio iónico ("IC") y se descubrió que el valor era 150
ppm en peso. El poli(óxido de etileno) no lavado tenía un nivel de
formiato inorgánico superior a 500 ppm en peso.
Ejemplo
2
Se repitió el Ejemplo 1 con la excepción de que
el ácido clorhídrico se sustituyó con 5 g de ácido nítrico (69,7%) y
se añadieron 15 g de agua destilada. El lavado con IPA se realizó
tres veces, seguido con un lavado final con acetona. El secado a
vacío se llevó a cabo a 40ºC en lugar de 30ºC. El polímero acabado
era un sólido de flujo fácil. Por el análisis de IC se comprobó que
el nivel de formiato inorgánico se redujo desde más de 500 ppm en
peso, a 130 ppm en peso.
Ejemplo
3
Se repitió el Ejemplo 2, con la excepción de que
el ácido nítrico se sustituyó con 4 g de ácido fosfórico (85%) y se
añadieron 16 g de agua destilada. El secado a vacío se llevó a cabo
a 30ºC durante un final de semana. El polímero acabado era un sólido
de flujo fácil. Por el análisis de IC se comprobó una reducción de
formiato inorgánico desde más de 500 ppm en peso a 170 ppm en
peso.
Ejemplo
4
Una dispersión que contenía 100 g del poli(óxido
de etileno) usado en el Ejemplo 1, 21,75 g de ácido metanosulfónico
(99,5%) y 19 g de agua destilada se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. El polímero se recogió por filtración a vacío, se lavó
dos veces con 70 mL de IPA. El polímero se secó, luego, a 40ºC a
vacío durante una semana. El polímero acabado era un sólido de flujo
fácil. El análisis de IC presentaba un nivel de formiato inorgánico
de 48 ppm en peso, El poli(óxido de etileno) no lavado tenía un
nivel de formiato inorgánico superior a 500 ppm en
peso.
peso.
Ejemplo
5
Se repitió el Ejemplo 4 con la excepción de que
el ácido metanosulfónico anhidro se sustituyó con 20,6 g de un ácido
metanosulfónico acuoso (70%) y 8,2 g de agua destilada. El polímero
acabado era un sólido de flujo fácil. El análisis de IC presentaba
un contenido de formiato inorgánico de 48 ppm en peso. El poli(óxido
de etileno) no lavado tenía un nivel de formiato inorgánico superior
a 500 ppm en peso.
Ejemplo
6
Se repitió el Ejemplo 4, con la excepción de que
no se añadió agua destilada a la dispersión. El polímero acabado
tenía un nivel de formiato inorgánico de 96 ppm en peso. El
poli(óxido de etileno) no lavado tenía un nivel de formiato
inorgánico superior a 500 ppm en peso.
Ejemplo
7
Una dispersión, que contenía 52 g de POLYOX WSR
N80NF, 20 mL de ácido fluorhídrico (49%) y 480 mL de IPA se mezcló
en un vaso de precipitados de polipropileno con corriente de
nitrógeno, durante 30 min. El polímero se recogió por filtración a
vacío y se volvió a dispersar en una disolución de nueva aportación
que tenía la misma composición descrita más arriba en este ejemplo
durante otros 30 min. El polímero se recogió por filtración a vacío,
se lavó dos veces con 100 mL de IPA y se continuó con otro lavado
con acetona. El polímero se secó, luego, a vacío a temperatura
ambiente durante la noche. El polímero seco se mezcló con 19 mg de
BHT. Se obtuvo un polímero de flujo fácil.
Ejemplo
8
Una serie de experimentos se llevaron a cabo
usando POLIOX WSR N80NF y disoluciones ácidas que contenían
diferentes proporciones de ácido metanosulfónico (MSA) y agua
destilada en IPA para diferentes longitudes de tiempo de lavado. El
nivel de formiato inorgánico en el material de partida de POLYOX WSR
N80NF era 471 ppm en peso. Las formulaciones, condiciones de lavado,
y el nivel de formiato inorgánico descubierto en los polímeros
acabados se presentan en la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| MSA, g (70%) | IPA g | Agua g | Tiempo lavado h | Formiato inorgánico, |
| ppm | ||||
| 10,3 | 275,1 | 4,1 | 0,5 | 114 |
| 41,2 | 275,1 | 4,1 | 0,5 | 88 |
| 10,3 | 825,3 | 12,5 | 0,5 | 100 |
| 41,2 | 825,3 | 12,5 | 0,5 | 80 |
| 10,3 | 825,3 | 12,5 | 4 | 80 |
(Continuación)
| MSA, g (70%) | IPA g | Agua g | Tiempo lavado h | Formiato inorgánico, |
| ppm | ||||
| 41,2 | 825,3 | 12,5 | 4 | 31 |
| 41,2 | 275,1 | 4,1 | 4 | 27 |
| 10,3 | 275,1 | 4,1 | 4 | 48 |
| 25,75 | 550,2 | 8,32 | 2,25 | 83 |
Los expertos en la técnica reconocerán que otros
aspectos de la invención, además de los descritos específicamente en
la presente memoria descriptiva, se pretende que están incluidos
dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica que comprende
partículas de un polímero, polimerizado a partir de un monómero de
óxido de alquileno y un fármaco que contiene funcionalidad de amina,
en el que dicho polímero tienen un peso molecular medio en peso de
entre 100.000 y 2.000.000 g/gmol, y se produce
(i) polimerizando un monómero de óxido de
alquileno para producir un producto polímero y, subsiguientemente,
irradiando el producto polímero, en presencia de oxígeno, para
reducir su peso molecular, produciendo con ello partículas de
polímero que tienen un peso molecular medio en peso entre 100.000 y
2.000.000 g/gmol y que contienen un compuesto fórmico;
(ii) poniendo en contacto el producto de la
etapa (i) con un ácido de tratamiento que tiene una Pka más baja que
la Pka de ácido fórmico, para reducir la cantidad del compuesto
fórmico a un nivel inferior a 200 ppm en peso del compuesto fórmico,
basado en el peso total de la partícula.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el monómero de óxido de alquileno es
óxido de etileno.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el polímero está polimerizado a partir
óxido de etileno y uno o más óxidos de alquileno distintos del óxido
de etileno.
4. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las
partículas están en una forma elegida entre polvos, comprimidos,
píldoras, y extrusiones.
5. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los polvos
tienen un tamaño medio de partícula de menos de 40 a 1.000
\mum.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que las partículas son extrusiones que
tienen un diámetro medio de entre 2 y 10 mm.
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que el polímero tiene un
peso molecular medio en peso entre 100.000 y 1.000.000 g/gmol.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el polímero tiene un peso molecular
medio en peso de entre 300.000 y 1.000.000 g/gmol.
9. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende entre
aproximadamente 10 y 150 ppm en peso del compuesto fórmico, basado
en el peso total de la partícula.
10. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ácido
se elige entre ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido tiosulfúrico, ácido fosfórico, ácido citracónico, ácido
cítrico, ácido dicloroacético, ácido oxálico, ácido metanosulfónico,
ácido malónico y sus mezclas.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en la que el ácido es ácido metanosulfónico.
12. Una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
tratamiento ácido se realiza
(i) formando una dispersión de la partícula de
polímero en un medio líquido que comprende el ácido de tratamiento
en condiciones eficaces para promover la extracción del compuesto
fórmico, de la partícula de polímero, y
(ii) recuperando una partícula de polímero
tratada, en forma de partícula, que tiene una cantidad reducida del
compuesto fórmico.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que tratamiento ácido se realiza
(i) aplicando una cantidad suficiente del
ácido de tratamiento a la superficie de la partícula de polímero
para promover la sustitución del compuesto fórmico en la superficie,
con el ácido de tratamiento; y
(ii) separar el compuesto fórmico sustituido,
de la partícula.
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