JPS62500031A - ニフェジピンを含有するスプレー製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製薬学的組成物及Ｏ′そＯ装盛方球 劇すｊ」 本発明は活性成分としてニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎ　）を含有する製薬 学的組成物に関する。

ｉ−頚 ニフェジピンは心臓発作に対する治療薬として公知であってニフェジピン含有固 １Ｆ４裂剤及び該製剤の製造法は例えばドイツ公開公やりＤＥ−Ｏ３第２８２２ ８８２号中に開示されている。ニフェジピンは４−（２−ニトロフェニル）−２ ，６−シメチルー３，４−ジヵルはメトキシ−１，４−ジヒドロピリジンであっ てこのものは光に対して殊のほか敏感であることが公知である。この理由により 該化合物投与の際し数々の提言、即ち光線の影響下での分解にｆｆう活性の減少 又は活性喪失を回避すべき旨の提言がなされている。就中ドイツ公開公ＩＤＥ− Ｏ３第２８２２８８２号開示の組成物によればニフェジピンは固体物質としてポ リビニルピロリドン−メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース及び ヒドロキシプロピル−メチルセルロースと混合され、その際に追加的に各イεの 界面活性剤、特に油状物質が使用される。かような投与形態は吸収後の薬剤の利 用度改善を主目的として選択されたのであるが光線の影響下での安定性欠ｒ１と いう欠点に依然としてわずられされている。経口投与用として錠剤及び丸刑のほ かにカプセル剤も提案されているけれども光線影ツー１の劣化の防止のために染 料添加が、Ｉ１８′−熱的であった。染料組成物はＩＪＩＩえばドイツ特許ＤＥ −ＰＳ第２２０９５２６号明細書開示に従えば不透明化剤以外にカプセル殻中へ 添加される染料として黄禮色３１５９８５（Ｇｅｌｂ−Ｏｒａｎｇｅ　Ｓ　１５ ９８５　）が選択された。該カプセル殻は、規則として、温度感受性であるがこ の場合に又活性成分はその分解が確実に防止されていない。

魚ｉゆ１１ｊ区 本発明は上記の型の製薬学的わ１成物、即ち活性成分の分解に関してｌｌ１１度 の安全性を与えると共に該７剤のｒ「妨明間と該粟剤に対する応答；士度との夫 々を広範囲にわたって調整する可能性を与える製薬学的組成物を提供することを 目的とする。この製薬学的組成物は更に補助的薬物を必要とせずに迅速にＨつ非 制約的に投与される利益をも与える筈である。この役１」を果すために本発明は 次の構成を採用する。Ｉｎｌち活性成分は製薬学的添加剤、特に付香剤、軟化剤 、溶剤又は被７剤を投与可能なエアゾルとして任意に組合せることから本′ａ的 に成る構成を採用する。製薬学的添加剤、特に付香剤、軟化剤、ｌ８剤又は被覆 剤をエアゾルとして任意に組合わせることにより本発明に従う活性成分は耐光性 包装物中に存在し得るので非被覆条件下に噴射された時にも急速に奏効し得るの である。吸入服用又はｊｔ下Ｊ１α用の場合にもエアゾル製剤は著しく急速に吸 収され、被覆剤が存在しているから“被りされた活性成分”を含有する成る比率 の粒子群、即ち遅延化作用をなす粒子Ｊｌｌｌを使用し得る。耐光性容器例えば エアヅル罐の中へ密閉すれば噴！１１ガスで加圧されｉ！ンるかまたはポンプ作 用の通用により担体ガスとして大気源の空気を使用し得るので温度変化の起る場 合にも活性成分を安定保１．テし得ると共に実際的使用を本質的に容易ならしめ る。

ニフェジピンの特別な場合においてこの活性成分は水に対して僅かに局限された 可溶性をもつに過ぎない物質である。局限された水溶性をもつのみの該活性成分 の使用についＣは溶解特性の面から吸入＋１ｆ７用の場合が実質上有利であるの でかようにして肺への吸収が改善され得る。この目的のために溶剤中の溶液の形 状で、小滴ｌ］Ｙの懸濁物（４）・スペンション）として、本発明の活性成分組 成物が噴出されることが特に有利であってこの場合の好適溶剤はポリアルコール （多価アルコール）及び特にグリセリンーポリエチレンーグリコールオキシステ アレーｈである。

吸入服用の目的に特に有利とされる形状は又活性成分が１４体ガス流又は噴射ガ スの中に固体（び濁物として存在していて補助ｌｄ剤例えばポリエチレン　グリ コールと混合され及び（又は）被覆されている形状である。常用の不活性爪体ガ ス又は噴射ガス例えばハロゲン４　化炭化水素をｌＵ体ガス流として使用し得る 。ポンプ使用のガス充填によるニアゾル罐の場合には大気源の空気さえも１１１ 体ガスとして使用され得るがエアゾル噴射ノズル通用後の迅速な吸収にもとづき 酸化によるいかなる劣化も回避される。不活性１１体ガスの圧力下に活性成分が 貯蔵される！ｔ３様は長期間にわたる活性成分の安定性に更に寄与する。

特別にＩＪ！純な方式においては活性成分を製薬学」二許容Ｆｉｌ能な溶剤、特 にポリアルコール、の中に溶液とし７て熔かして１１１体ガス流中にで濁させる 。適宜の許ｇ可能溶剤の選択により比較的に簡単な用具を用いて所望量を確実に 投与し得る。活性成分を製薬学的」二受容可能な膜（フィルム）形成性液状ポリ マー、特にポリメタクリレ−１・の中に熔かし、遮光性顔料例えば乾爆状のＴｌ Ｏ２又はＰｅｙＯｖを任意に加えて該液中で１１１体ガス流中に′！！、濁させ るならば特に有利である。

フィルム形成性液状ポリマーは活性成分噴射の時に？′ｆｉ性成分金成分込むこ とができるので活性成分含有粒子群の一部分は包み込まれた状態において服用さ れ、かようにして遅延作用が果される。本組成物を経皮的に通用しようとするな らば皮ｊｆからの吸収の時間間隔を通して分解防止用の遮光性顔料をフィルム形 成性液状ポリマー中へ添加する必要がある。特に在利な態様において、急速吸収 と長期に及ぶ遅延作用との達成のために活性成分は扱？された粒子１１丁の形状 において活性成分全重量の少くとも１０市量％で存在し、該被覆物質即ち夕）被 、特に合成可塑性物質はり架学上受容可能物質から成り、該物質は例えばポリエ チレン又はヒドロキソ−プロピルメチルセルロース　ツクレートであり、これら はｉ壽濁物の形状で？１．１体ガス広中に存在する。

直径０．２〜１０μｍ１好ましくは０．５〜５μｍの範囲内の寸法をもつ小滴１ １１の達成のために、包装物中のエマルション（乳濁物）の形状で溶解粒イ群が 存在することが好ましい。かようなエマルゾリンはこの場合に次のように調節さ れ得る。即ち溶解粒子１１ｒが粒径０．２〜１０μｍをもつようにエマルジョン 中に存在するか又は噴出１ａ後の１１を体ガス流中に粒径０．２〜１０μｍ、好 ましくは０．５〜５μｍをもつように存在する。

既述の通りフッ素化炭化水素又は圧搾空気にもとづく噴射ガスを１１体ガス流の ための噴射ガスとし一ζ公知技術に従って使用し７得る。

吸入服用の目的のためならば活性成分量０．２〜５ｍｇ、好ましくは０．５〜５ コ■において固体物質のＩＥ濁物（サスペンション）の形状で、或は好まＵバは 溶解粒子ｆｌｌｉの形状で服用され、舌下服用の目的のためならば２〜２０■に おいて特に被覆粒子群の形状で及び（又は）溶液の形状で服用されｆｊＦるし、 経皮的服用の目的のためならば２０〜］　０　（ｌ　ｕｇにおいて服用され１ｑ るが各目的の場合に夫々１同役４９である。

特別にｉ′１１純な聾様においてこの！ｉｉ１薬学的ＩＩ成物は製薬！’ｉ”　 、ｈ許容可能なガス状用体によって活性成う）を噴ｆｌ＝ｔ　して投与し得る。

この型の投与のために例えばエアゾルの形状でのニトログリセリン服用について 周知されているような常用手段を用い得るがこれらは適切な段ｒｊ、量を確実に する必要があるのめであることに？を目されたい。

噴Ｊｕｔ剤使用時、例えば噴射剤としてハロゲン化炭化水素の使用時にニフェジ ピンの沈殿又は相分離を確実に防止するように多数の限界的諸条件が考慮されね ばならない。再現可能な用量の設定のため及び噴射ガス使用のために特に好適な 製薬学的組成物は１〜５角量％のニフェジピン、２５〜４０［１％のポリエチレ ングリコール、４０〜２５市９％のエタノール及び３０〜５０重量％好ましくは 約３５重量％の噴射剤を含有する。

本発明実施のための実質的必要事項は次の通りである。即ぢ本発明に従う活性成 分収納用容器は光線から保護された容藷叉は耐光性容器であること、及び収納及 び服用方法の遂行に当り活性成分を安定溶液の形状で射光保護容器中へ収納し、 服用手段を介して射出経路内へ通過させることである。粒子群の少くとも部分的 な包み込みを達成するための操作としてはフィルム形成性液体又は熔解性ポリマ ー、特にＰＭＭＡ　（ポリメチルメタクリレ−日又はＨＰ　Ｍ　ＣＰ（ヒドロキ シプロピルメチルセルロース　フタレート）と共に［１体ガスによって噴射する ことが好適である。該Ｐ聞Ａ又はＩＩＰＭＣＰを液状で用いることにより、これ らが噴射ノズルを別れた後に、噴射の際に射出された粒子群の部分は該ポリマー によって包み込まれる。このフィルム形成性液状ポリマーの比率を選択すること により、及び適切なノズルの射出開口を選択することにより、エアゾル内に包み 込まれる粒子群の比率を広範囲に調節し得る。かようにして包み込まれた粒子群 の比較的大量が長期にわたり遅延作用を達成するに至るのであるが但し包み込ま れない形状での噴射は応惣治療のために有利である。

噴射ポンプによって本発明の製薬学的組成物を射出させる場合には等量の活性成 分を再現性ある方式で射出させるために対応する粘度を定めておかねばならない 。噴射ポンプ使用時に本発明の製薬学的組成物は５〜２０■のニフェジピン、７ ０〜３００・■のポリエチレングリコール、特にポリエチレングリコール６００ 及びポリエチレングリコール４００の５：４〜４；５の比率の混合物、３０〜１ ３５曙のエタノール、５〜２Ｑ＋＋ｇの水及び任意成分として３〜２０■のグリ セリン並びに任意に２〜２０■のサッカリン及び任意に１〜１２■の付香剤例え ばペパーミント油を含有することが好ましい。

発明を実施するための最良の形覧 下文において本発明の具体例について説明する。

性−−１ ニフェジピンの１重量％を平均分子ｆｆ１３００〜６００のポリエチレングリコ ールの１５〜３５重！ｉｔ％の中へ加ｇ丁に溶かし、この溶液をエタノールで薄 めてアルミニウム罐中へ満たした。この罐を、その吸引子ヤンネルが液内にｌＪ 漬されるバルブを与えるポンプを具えるように密１４シた。１回のポンプ操作に より４００■のニフェジピンがエアゾル状で射出され舌下服用に通用された。こ の／８液は安定で無味であることがＭ明された。

升−一上 ポンプ操作１回で約１５０■を与えるポンプ作用噴射に用いるために複数のｉＪ ’ｂ合物を調製し、ＰＥＧ４００とＰＥＧ６０（ｌとの混合物を加え、粘度低下 のためにエタノールと水とを加えた。各回１５０１茗の投与時に下記の範囲にお いて良好な噴ｑ＝を能と再現性ある射出能とを４えることが見出された： １０■のニフェジピン、７０〜１００■のポリエ・丁・レンゲリコール特にポリ エチレングリコール６００及びポリエチレングリコール４００の５：４〜４：５ 混合物、３０〜４０＋＋ｇのエタノール、５〜２０ｎｗの水及び任意に３〜５■ のグリセリン並びに任意に２〜５■のサッカリン並びに任意に１〜３暉の付香剤 例えばペパーミント油。

（７１１−−−そ− 噴射ガススプレィも“Ｊ晶の製造のための複数の互いに異る混合物について試験 した。これら諸調合物の大部分においてニフェジピンの結晶化又は相分離或は成 分分離の有無を観察した。下記範囲内の数値を選ぶならば再現性ある段Ｊ］量を り、える安定υ品が達成されｆＧる。

ニフェジピン　２〜５重９％ ポリエチレングリコール　２５〜４０　市Ｉ＋１％エタノール　４０〜２５重量 ％ 噴射用ガス　３０〜５０市量％、 好ましくは３５市量％ 四−−−−１ ポンプ操作１四投与、９約２２０■を与えるポンプ煕作スプレィ製品の製造のた めに１０■のニフェジピンを６６暉のポリエチレングリコール６００と４７■の ポリエチレングリコール４００との中へ溶解させ、５６ＩＩｆのエタノールを加 えた。更に６喀のグリセリン、２１■の水、４．５■のサッカリンナトリウム及 び３．５■のペパーミント油を加えた。

この組成物にもとづくポンプ操作スプレィ製品は例２の記載に従うポンプ操作ス プレィ製品の大部分の製品に比較すると低温下でも改良された低温安定性と溶剤 からのニフェジピン沈殿不生成性とを示した。

既述のハロゲン化又はフッ素化炭化水素のほかにジメチルエーテル及び特にジク ロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、１．１，２．２−ジクロロテ トラフルオロエタン及びこれらの混合物を噴射用ガスとして使用し得ることは本 発明の範囲内にある。

既述のポリエチレングリコール特にポリエチレングリコール４００と６００との 混合物の代りにソルビタン又はポリヒドロキシエチレンソルビタンの脂肪酸部分 エステル、並びにポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキ シエチレン脂肪族アルコールエーテル並びにポリヒドロキシエチレン脂肪酸エス テル及びポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物並びに特に グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートを使用し得る。工ｌ・ キシル化トリグリセリドも又活性成分の溶剤として適切である。就中ポリオキシ エチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル又はポリオキシエチレンステアリン酸エステルがこの目的に使用され得る。更 に１↑味剤（す・ツカリンナトリウム）のみならず付香剤及び任意に染料例えば クルクミン（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ）又はエーテル性浦（ベパーミン１−油）を添加 し得る。

例−−１ 噴射ガススプレィ製品製造の目的で０．１ｇのニフェジピン、０．５ｇのエタノ ール、２．０ｇのジエチレンエーテル及び７．４ｇのジクロロンフルオｌ〕メタ ンを７１コ合した。この５１１Ｊ合製品を用いて、ニフエンビ７　固体ｉｆ　Ｒ Ｊ＆メ１ζテ０．５■のニフェジピンを各回射出物中に含有する射出物の２００ 回分が達成されＩｌる。１回射出分の全重量は約５０■である。この製品に対し 凝築防止用添加物例えばオレイン酸、ソルビタン　オレエ−１１、レシチン、及 び非イオンイ！Ｌ乳１ヒ剤を公知方法によって添加しくｉ）る。ケーキ生成防止 用にはラフ［−）又は類似物が適すノで沙）る。

０．１ｇのグリセリン−ポリエチレングリコール　オキシステ７レー１・、１ｇ のエタノール及び８．８ｇのジクロロジフルオロメタンを混合した。この調合製 品に対し１ナリ５記載の添加物を添加してもよい。

この調合製品は各回射出分中０．２■（固体重量基準）のニフェジピンを有する ２００同射出分を射出し得る。各回射出分の全重量は約５０［ばである。

固体物質の形状で活性成分を含むエアゾル製品は１〜５重９％のニフェジピンを 含有することが特に適切であり、これによって基本的に全重量５０〜１１００ｎ の１回射出分が与えられる。ポリエチレン　グリコールとエタノールとの混合物 を使用し得るほかに０．０４〜０．２ｇのニフエ・ジピンに対して０〜４ｇのエ タノールをも使用しｔＹ、７る。更に０〜８ｇのジエチルエーテル又は０〜８ｇ のトリクロロフルオロメタンを使用し得るがその場合にジクロロジフルオロメタ ンの補助的添加によって全ｉ［量を夫々１０又は２０ｇとする。既述のジクロロ ジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタンの混合物又は更に常用噴射用ガ スとの混合物も又噴射剤として遡りであることはもちろんである。本例の調合製 品の場合に各射出投与量は５０〜］０Ｏｎｒである。使用のニフェジピンは粒径 ０．５〜５μｍの微粉化されたニフェジピンであった。

蝕−ユ 溶剤状でニフェジピンを含むスプレィ製品の製造のために０．０４ｇのニフェジ ピン、２．　Ｏ＄！のエタノール及び８．０　ｇのジクロロジフルオロメタンを 含む調合物を使用した。この混合物に対して添加物例えば１列ノ４記載の添加物 例えばポリエチレングリコール、ソルビタン及びポリヒドロキシエチ！／ン　ソ ルビタンと脂１１Ｊｊ酸との部分エステル１１ｔ！びに例４記載の他種化合物、 肋にグリセリンーボリエ（・レンゲリコール　オキシステアレート又はレシチン を溶解度改善の目的で添加し得る。本例の調合製品においてニフェジピンは熔解 された小滴としてエアゾル中に存在し、かようにして該製品は吸入服用に好適で ある。

凱−」− 動物試験の場合に迅速に奏効し特に惣連に吸収されるスプレィ製品は下記の特異 的組成を有する：ニフエジビン０．０５ｇ、グリセリン−ポリエチレングリコー ル　オキシステアレー１−１．０　、エーテル２．０ｇ、トリクロロフルオロメ タン２．０ｇ及びジクロロジフルオロメタン５．０ｇ、このスプレィ製品は動物 試験の際に投与後の数秒間で既に明瞭な型理学的効果を示した。この製薬学的組 成物は就中、投与量と達成効果との間の明かな関係の存在を証するものであるが その理由は投与量を二倍にすると達成効果の差が明瞭となることを観察し得たこ とにある。この効果は特に気管支抵抗力についての実験値によって糺明された。

本組成物は良好な水混合性をインビトｌ：Ｉ試験で示したがそれは水中へ射出さ れた場合に透明溶液を与える事実によって証明された。

本例の製薬学的組成物は吸入による服用に特に適切であるがその組成は、一般的 には、０．２〜５市量％のニフェジピン、２〜２０１Ｒｑ％のグリセリン−ポリ エチレングリコール　オキシステアレート、Ｏ〜２５改量％のジエチルエーテル 及び（又は）トリクロロフルオロメタン、残部として噴射用ガス又は噴射用ガス とエタノールとの混合物の組成範囲をもつことが見出され得た。既述の諸例にお ける−４べての場合にピ及された添加剤を更に添加使用し得る。

国際調査報告 −幀一一一＾沖１−１−　ＰＣＴ／ＡＴｊ１５１０００２７ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　 Ｔｌ（Ｅ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分としてニフエジピンを含有する製薬学的組成物において、該活性成 分が製薬学的添加剤、特に付香剤、軟化剤、溶剤又は被覆剤を投与可能のエアゾ ルとして任意に組合わされて存在することを特徴とする上記の組成物。
2. ２．活性成分が担体ガス流中で固体懸濁物として存在することを特徴とする請求 の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．活性成分が製薬学上許容可能の溶剤、特にポリアルコール、に溶かされてい て担体ガス流中又は噴射ガス流中で溶液として懸濁していることを特徴とする請 求の範囲第１又は２項記載の組成物。
4. ４．溶解粒子群が０．２〜１０μｍ、好ましくは０．５〜５μｍの寸法の小滴群 として包装物中及び（又は）担体ガス流中に含有される乳濁物の中に存在するこ とを特徴とする請求の範囲第１，２又は３項記載の乳濁物。
5. ５．活性成分が製薬学上許容可能のフィルム形成性液状ポリマー、特にポリメタ クリレート、の中に溶かされ、遮光性顔料例えば乾燥状ＴｉＯ２、ＦｅｘＯｙを 任意に配合され、担体ガス流内で上記溶液中に懸濁していることを特徴とする請 求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。
6. ６．活性成分が少くとも１０重量％において包み込まれた粒子群の形で存在し、 該包み込まれた粒子群の外被は製薬学上受容可能物質、特に合成可塑性物質、例 えばポリエチレン又はヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレートから成り 、該包み込まれた粒子群は担体流中で懸濁物として存在するか又は吸入服用の目 的で補助溶剤例えばポリエチレングリコールに混合され、及び（又は）包み込ま れて存在することを特徴とする請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の組成物 。
7. ７．担体ガス流が圧縮空気から構成されることを特徴とする請求の範囲第１〜６ 項のいずれかに記載の組成物。
8. ８．有効活性成分服用量として固体物質懸濁物の場合、又は吸入服用のために好 適には溶解粒子の場合には服用１回当り０．２〜５ｍｇ、特に０，５〜５ｍｇ、 舌下服用のため特に溶液中の及び（又は）包み込まれた粒子群の場合には服用１ 回当り２〜２０ｍｇ、並びに経皮服用の場合に服用１回当り２０〜１００ｍｇが 選択されることを特徴とする請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の組成物。
9. ９．組成物が１〜５重量％のニフエジピン、２５〜４０重量％のポリエチレング リコール、４０〜２５重量％のエタノール及び３０〜５０重量％、好ましくは約 ３５重量％の噴射剤を含有すること、噴射剤が任意にジエチルエーテルで部分的 に代替されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物。
10. １０．組成物がその５０〜５００ｍｇのスプレイ製品の中で５〜２０ｍｇのニフ エジピン、７０〜１００ｍｇのポリエチレングリコール、特にポリエチレングリ コール６００とポリエチレングリコール４００との５：４〜４：５の比率におけ る混合物、３０〜１３５ｍｇのエタノール、５〜７０ｍｇの水及び任意に３〜２ ０ｍｇのグリセリン並びに任意に２〜５ｍｇのサッカリン及び任意に１〜１２ｍ ｇの付香剤例えばペパーミント油を含有することを特徴とする請求の範田第７項 記載の組成物。
11. １１．組成物が０．２〜５重量％のニフエジピン、２〜２０重量％のグリセリン ーポリエチレンーグリユールオキシステアレート、０〜２５重量％のジエチルエ ーテル及び（又は）トリクロロメタン並びに残部として噴射剤又は噴射剤とエタ ノールとの混合物を含有することを特徴とする請求の範囲第１又は３〜１０項の いずれかに記載の組成物。
12. １２．請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の製薬学的組成物を投与する方 法において、活性成分が製薬学上許容可能のガス状担体によって噴射されること を特徴とする方法。
13. １３．活性成分が安定溶液として耐光性容器内に収納され、投与手段を介して射 出経路中を通過することを特徴とする請求の範囲第１２項記載の方法。
14. １４．活性成分がフィルム形成性液体又は溶解ポリマー、特にＰＭＭＡ又はＨＰ ＭＣＰ、と共に担体ガスによって噴射されることを特徴とする請求の範囲第１２ 又は１３項記載の方法。