HU201242B

HU201242B - Process for production of medical compositions containing niphedipin

Info

Publication number: HU201242B
Application number: HU853765A
Authority: HU
Inventors: Walter Burghart; Kurt Burghart
Original assignee: Kuhlemann & Co
Priority date: 1984-08-23
Filing date: 1985-08-23
Publication date: 1990-10-28
Also published as: EP0190292B2; DK184786D0; AU4773285A; HUT40757A; EP0175671A1; WO1986001405A1; FI861695A; FI861695A0; EP0190292B1; ATE64093T1; JPS62500031A; DK184786A; AU584122B2; DE3583135D1; EP0190292A1; JPH0657655B2

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként Nifedipint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A Nifedipin ismert a koronaér gyógyászatban és ismertek például a 28.22.882. számú német szövetség) köztársaságbeli közzétételi iratból a Nifedipint tartalmazó szilárd készítmények, valamint ezek előállítására szolgáló eljárások. A Nifedipin 4-(2-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-di(metoxi-karbonil)-l,4-d ihidropiridin és ismert továbbá, hogy ez a vegyület nagy mértékben fényérzékeny. Ezért már több javaslat született, hogy a vegyületet sikeresen alkalmazhassák. A javaslatok alapján kiküszöbölik a fény által kiváltott bomlás hatására létrejövő hatékonyságcsökkenést és a hatékonyság veszteséget. A 22.82.882. sz. német szövetségi köztársaságbeír közzétételi iratból egy olyan készítmény összetétel vált ismertté, amelyben a Nifedipint szilárd készítményként, polivinil-pirroUdon-metil-cellulózzal, hidroxi-propil-cellulózzal és hidroxi-propil-metil-cellulózzal keverik össze. A keverésnél még különböző felületaktív szert, főleg olajat alkalmaznak. Ezt az adagolási formát elsősorban azért választották, hogy a gyógyszerkészítmény felhasználhatóságát javítsák a reszorpció után. ez a forma egyébként a fénystabilitást tekintve nagyon hátrányos. Orális adagoláshoz a tabletták és a pirulák mellett a kapszulákat is javasolták. A kapszulák burkolatába színezéket dolgoztak be, hogy ezáltal meggátolják a fény hatására létrejövő bomlást. Ilyen készítményt említ a 22.09526. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás. Ebben a készítményben az opálosítószer mellett a kapszula burkolatába színezékként s 15985 sárga-narancsot adagoltak, ugyancsak orális adagolásra alkalmas készítményt ismertetnek a C«A. 97: 78923a irodalmi helyen. Itt bevont, szilárd részecskéket állítanak elő, amelyek Nifedipint és egy polimert tartalmaznak. Az ilyen jellegű kapszulák általában hőérzékenyek, és így a hatóanyag elbontásával szemben nem nyújtanak teljes biztonságot.

A Nifedipin aeroszolos adagolását megemlítik az Am-Rev. Respir. Dis. 1983,127(1) 14-17 és a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,221(2), 410-15 irodalmi helyen. Itt azonban a Nifedipint nem oldatban, hanem oldatlan állapotban alkalmazzák.

Ezekkel a készítményekkel a Nifedipin adagolás nem oldható meg, és az adagolás utáni gyors hatás nem érhető el.

A találmány célja, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki az említett típusú gyógyszerkészítmény előállítására, hogy a hatóanyag bomlását tekintve nagyfokú biztonságot nyújtsunk és amellyel a gyógyszerkészítmény hatásának időtartamát, illetve a készítmény működésének sebességét széles tartományban biztosítjuk. A találmány szerint előállított készítménnyel gyors hatóanyagfelszívódás érhető el.

A készítménynek olyan előnnyel kell rendelkeznie, hogy korlátozás nélkül és orvosi segítség igénybevétele nélkül gyorsan adagolható legyen. Ezt a feladatot a találmány szerinti eljárással úgy oldottuk meg, hogy a hatóanyagot polietilénglikolt és/vagy glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearátot tartalmazó oldószerben feloldjuk, és oldat formájában vivőgáz-áramban, illetve hajtógáz-áramban szusz2 pendáljuk.

A készítményt adott esetben gyógyászati segédanyagokkal, különösen ízanyagokkal, lágyítókkal, oldószerekkel vagy kasírozószerekkel, adagolható aeroszolként állítjuk elő. Azáltal, hogy a hatóanyag adott esetben gyógyászati segédanyagokkal, különösen ízanyagokkal, lágyítókkal, oldószerrel vagy kasírozószerekkel aeroszolként áll rendelkezésre, a hatóanyagot fényzáró burkolatban állítjuk elő, és réteg nélküli szétporlasztással közvetlenül és gyorsan hat. Ezenkívül inhalálásnál vagy szublingvális alkalmazásnál gyors az aeroszol reszorpciója. Kasírozószer esetén a rétegezett hatóanyagokat tartalmazó részecskéknek egy bizonyos része úgy adódik le, hogy csak késleltetve fejtik ki hatásukat. A fényzáró tartályba, így például aeroszol dobozba történő csomagolás lehetővé teszi, hogy a hatóanyagot hőmérsékleti ingadozáskor is stabilan tartsuk, és így jelentősen megkönnyítődik a hatóanyag gyakorlati alkalmazhatósága is. Az aeroszoldoboz hajtógázzal töltött, a pumpás működésű doboznál a légkör levegője szolgál vivőgázként.

A Nifedipin speciális esetében olyan hatóanyagról van szó, amely csak korlátozottan oldódik vízben. Az ilyen korlátozottan vízoldható hatóanyagoknál inhaláláskor nagyon előnyös, ha az oldási viszonyokat megjavítjuk, és így elősegítjük a tüdőben a reszorpciót. Erre a célra különösen előnyös, ha az oldószerben feloldott hatóanyagkészítmény cseppszuszpenzióként kilövődik. Ekkor oldószerként előnyösen glicerin-polietilén-glikol-sztearátot alkalmazunk.

Különösen egyszerű módon történik a hatóanyag gyógyászatiig elfogadható oldószerben, különösen polialkoholban történő oldása és oldatként vivőgáz-áramban történő szuszpendálása. Megfelelő gyógyászatiig elfogadható oldószer kiválasztásával, viszonyig egyszerű berendezéssel is biztosíthatjuk a kívánt adagolást.

A (0,2-10). 10⁶ m előnyösen (0,5-5) . 10^-6 m cseppméret előállítása érdekében úgy járunk el, hogy a burkolatban a feloldott részecskéket már emulzióként állítjuk elő. Az ilyen jellegű emulziók úgy keletkeznek, hogy a feloldott részecskék vagy már az emulzióban (0,2-10.10⁶ m részecskeméretben vannak jelen, vagy közvetlenül a vivőgázáram kilövelésnél (0,2-10). 10⁶ m előnyösen (0,5-5) . 10⁶ m méretű részecskék keletkeznek.

Vivőgázáramként, mint már említettük, ismert módon a fluorozott szénhidrogén alapú hajtógázokat vagy a sűrített levegőt alkalmazhatjuk.

A különböző alkalmazásra megfelelő dózist úgy állítjuk be, hogy alkalmazásonként, oldott részecskéket tartalmazó szuszpenzióban, inhalálásnál 0,25 mg, előnyösen 0,5-5 mg hatóanyagot, transzdermális alkalmazásnál 20-100 mg hatóanyagot adagolunk.

Különösen egyszerű módon az ilyen készítményt úgy alkalmazzuk, hogy a hatóanyagot szétporlasztjuk egy gyógyászatiig elfogadható gázhalmazállapotú hordozóval. Az alkalmazás ilyen formájához a hagyományos, már a nitroglicerin aeroszolként történő adagolásakor ismertetett berendezéseket alkalmazzuk, csupán egy megfelelő adagolást kell biztosítanunk.

-2HU 201242 Β

Hajtógáz, így például halogénezett szénhidrogének alkalmazásakor azonban sok határfeltételre is ügyelni kell. Ez azért fontos, hogy megakadályozzuk a Nifedipin kiválását vagy a fázis szétválását. A hajtógáz alkalmazáskor reprodukálható adagoláshoz különösen előnyös a következő összetételű gyógyászati készítmény:

1-5 tömeg% Nifedipin,

25-40 tömeg% polietilén-glikol,

40-25 tömeg% etanol és

30-50 tömeg%, előnyösen kb. 35 tömeg% hajtóanyag.

A találmány szerinti eljárásban fontos követelmény, hogy a hatóanyagkészítmény előállításához fényvédő, illetve fényzáró tartályt alkalmazóink, és az eljárást előnyösen úgy folytathatjuk le, ha a hatóanyagot stabil oldatként helyezzük a fényvédő tartályba és adagoló berendezéssel juttatjuk a kinyomó csőbe.

A gyógyászati készítmény pumpás spray formában történő előállításához megfelelő viszkozitásról kell gondoskodni azért, hogy a hatóanyag reprodukálható mennyiségét adagolhassuk. A pumpás spray gyógyászati készítmény adagolásához előnyösen 5-20 mg Nifedipint, 70-300 mg poli-etilénglikolt, előnyösen polietilénglikoi 600 és 400 elegyét 5:4-4:5 arányban, 30-135 mg etanolt, 5-20 mg vizet és adott esetben 3-20 mg glicerint, valamint adott esetben 2-20 mg szacharint és adott esetben 1-12 mg ízanyagot, borsmentaolajat alkalmazunk.

A találmányt a következő kiviteli példákkal szemléltetjük:

1. példa

Melegítés közben feloldottunk 1 tömegrész Nifedipint 15-35 tömegrész 300-600 átlagmolekulasúlyú polietilén-glikollal, majd alkohollal hígítottuk és alumíniumdobozba töltöttük. A dobozt pumpás adagolószeleppel lezártuk. A szelep szívócsöve a folyadékba merült. Egy pumpalökettel aeroszolként 4 mg Nifedipint lövelltünk ki és szublingálisan alkalmaztuk. Az oldat stabil volt, de ízre nem volt megfelelő.

la) példa

A következő összetételű készítményt állítjuk elő az 1. példa szerint:

0,1 g Nifedipin

3,5gPEG300

6,4 g etanol lb) példa

0,1 g Nifedipin

3,5gPEG600

6,4 g etanol

A polietilén-glikol koncentráció-tartomány felső határértékét alkalmazva is könnyen porlasztható készítményt kapunk.

2. példa

150 mg-os adagolópumpával ellátott pumpás spray előállításához több elegyet állítunk elő, amikoris a 400 molekulatömegű polietilén-glikolnak és a 600 molekulatömegű polietilén-glikolnak elegyként történő adagolásakor a viszkozitás csökkentése érdekében alkoholt és vizet adagoltunk. Alkalmazásonként 150 mg-nyi következő összetételű készítményre jó porlaszthatóságot és reprodukálható adagolást állapítottunk meg: 10 mg Nifedipin, 70100 mg polietilén-glikol, különösen polietién-glikol 600 és polietilén-glikol 400 elegy esetén 5:4-4:5 arányban, 30-40 mg etanol, 5-20 mg víz és adott esetben 3-5 mg glicerin, valamint 2-5 mg szacharin és adott esetben 1-3 mg ízanyag, így borsmentaolaj.

3. példa

Hajtógázas spray előállításához több, különböző elegyet próbáltunk ki. Az ilyen jellegű készítmények jelentős részénél azt tapasztaltuk, hogy a Nifedipin kikristályosodik vagy fázisszétválás történik, illetve szételegyedés lép fel. A következő összetételnél sikerült csak stabil és reprodukálhatóan adagolható készítményt előállítani: 2-5 tömeg% Nifedipin, 25-40 tömeg% polietilén-glikol, 40-25 tömeg% etanol és 30-50 tömeg%, előnyösen körülbelül 35 tömeg% hajtóanyag.

Többek között a következő készítményeket állítottuk elő a koncentrációtartományokon belül:

3a) példa

Nifedipin PEG600 etanol hajtóanyag	3,3 tőmeg% 30,0 tömeg% 33.3 tömeg% 33.4 tömeg%
3b) példa
Nifedipin	3,0 tömeg%
PEG600	27,0 tömeg%
etanol	33,0 tömeg%
hajtóanyag	37,0 tömeg%
3c) példa
Nifedipin	5,0 tömeg%
PEG600	40,0 tömeg%
etanol	25,0 tömeg%
hajtóanyag	30,0 tömeg

A készítményekből a hatóanyag sem szobahőmérsékleten, sem +6°C-on nem válik ki.

4. példa

220 mg-os adagolópumpával ellátott pumpás spray előállításához feloldottunk 10 mg Nifedipint 66 mg polietilén-glikol 600-ban és 47 mg polietilénglikol 400-ban és hozzáadtunk 56 mg etanolt, majd 6 mg glicerint, 21 mg vizet, 4,5 mg nátrum-szacharátot és 3,5 mg borsmentaolajat.

Az ilyen összetételű pumpás spray, a 2. példa szerint előállított pumpás spray-kkel ellentétben, stabilabb volt alacsony hőmérsékleten, és a Nifedipin alacsony hőmérsékleten sem vált ki az oldószerből.

Hajtógázként a már említett fluorozott halogénszénhidrogének mellett alkalmazhatunk dietilétert és speciálisan diklór-fluor-metánt, triklór-fluor-metánt, 1,1,2,2-diklór'tetraíluor-etánt és ezek elegyek is.

A javasolt polietilén-glikol helyett, különösen a polietilén-glikol 400 és 600 elegye helyett a követ3

-3HU 201242 Β kező vegyületeket is alkalmazhatjuk: a szorbitán parciális zsírsavésztere, illetve a polihidroxi-etilénszorbitán parciális zsírsavésztere, valamint polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol, polihidroxi-etilénzsíralkohol-éter, illetve polihidroxi-etilén-zsírsa- 5 vószter, valamint polihidroM-etilén-polihidroxipropilén-koncentrátum, illetve különösen a glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearát. A hatóanyag oldószereként az etoxilezett trigliceridek is megfelelőek. Különösen alkalmazhatjuk erre a célra a po- 10 li-oxi-etilén-zslralkohol étereket, poli-oxi-etilénszorbitán-zsírsavésztereket vagy a poli-oxi-etilénsztearinsav észtereket. Édesítőszerek mellett (nátrium-szacharát) alkalmazhatunk még aromaanyagokat és adott esetben színanyagokat is, például 15 kurkumint vagy illóolajokat (borsmentaolaj).

5. példa

Szublingvális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő a következő összetétellel: 20

Nifedipin 3 tőmeg%

Cremophor RH 40 20 tömeg% etanol 20 tömeg% hajtógáz 57 tömeg%

Az adagolásnál nem kapunk egészen kis részecs- 25 kéket, ez azonban ennél az alkalmazási formánál nem hátrányos.

6. példa

Oldott Nifedipint tartalmazó spray előállításá- 30 hoz összekeverünk 0,04 g Nifedipint, 2,0 g etanolt és 8,0 g diklór-difluor-metánt. Ehhez az elegyhez az oldhatóság javítása érdekében a 4. példánál említett segédanyagokat, így polietilén-glikolt, szorbitánt, illetve poUhidroxi-etilén-szorbitán parciális 35 zsírsavésztereit, valamint a 4. példában említett egyéb vegyületeket, különösen glicerin-polietilénglikol-oxi-sztearátot vagy lecitint adagolunk. Ebben a készítményben a Nifedipin oldott csepp formájában van jelen az aeroszolban, és ezért ezt a 40 készítményt előnyösen inhaláláshoz alkalmazzuk.

7. példa

Állatgyógyászatban különösen gyorsan reszorbálódnak és hatékonynak bizonyult a következő 45 összetételű spray. 0,05 g Nifedipin, 1,0 g glicerinpolietilén-glikol-OM-sztearát, 2,0 g éter, 2,0 g triklór-fluor-metán. Ez a spray az állatkísérletekben már az adagolást követő pár másodpercben jelentős gyógyászati hatékonyságot mutatott. Erre a ké- 50 szítményre mindenekelőtt az jellemző, hogy az adagolás és a hatás között nagyon szoros összefüggés van és megduplázott adagolásnál jelentős hatásbeli különbséget tapasztaltunk. A hatást különösen a bronchiális ellenállásra kapott értékek bizonyították. Ez a készítmény in vitro módon jó vízelegyedést mutatott, és ez abban nyilvánult meg, hogy vízbe történő kilövelléskor tiszta oldat keletkezett.

Az inhalálásos alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítmények általában a következő anyagokat tartalmazzák: 0,2-5 tömeg% Nifedipin, 2-20 tömeg% glicerin-polietilén-gükol-oxi-sztearát, 025 tömeg% dietiléter és/vagy triklór-fluor-metán, a maradék hajtóanyag vagy etanolos hajtóanyag keverék. Minden egyes esetben a készítményt az említett segédanyagokkal pótlólagosan is kiegészíthetjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként Nifedipint tartalmazó adagolható (aeroszol) gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a Nifedipint polietilén-glikolt és/vagy glicerin-polietilén-glikol-oxisztearátot tartalmazó oldószerben feloldjuk, és oldat formájában vivőgáz-áramban, illetve hajtógázáramban szuszpendáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csomagolópalackban és/vagy a hajtógázáramban (0,2-10). 10⁶ m előnyösen (0,5-5). 10⁶m nagyságú oldott részecskéket szuszpendálunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-5 tömeg% Nifedipint, 25-40 tömeg% polietilén-glikolt, 45-25 tömeg% etanolt és 30-50 tömeg%, előnyösen 35 tömeg% hajtóanyagot alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hajtóanyagként részben vagy teljesen dietil-étert alkalmazunk.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-20 mg Nifedipint, 70-100 mg polietilén-glikolt, 30-135 mg etanolt, 5-70 mg vizet, és adott esetben 3-20 mg glicerint és adott esetben 1-12 mg ízanyagot alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polietilén-glikolként polietilén-glikol 600 és polietilén-glikol 400 5:4-től 4:5-ig arányú keverékét alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hoy 0,2-5 tömeg% Nifedipint, 2-20 tömeg% glicerin-polietilén-glikol-oxi-sztearátot, 0-25 tömegei dietil-étert és/vagy triklór-fluor-metánt, és maradék mennyiségben hatóanyagot vagy etanolos hatóanyag-keveréket alkalmazunk.