FI109333B - Menetelmä topikaalisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Description

109333

MENETELMÄ TOPIKAALISEN VALMISTEEN VALMISTAMISEKSI

Keksintö koskee menetelmää topikaalisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää allyyliamii-niyhdistettä farmakologisesti aktiivisena aineena.

5 Keksintö liittyy topikaalisen valmisteen,

kuten kynsilakkavalmisteen kynsien sienitautien hoitamista varten, valmistukseen, joka sisältää aktiivisena aineena yhdistettä, jolla on kaava I

10 C*C-C(CH,h CH, H / ,—, I \ /

/- \ CB,-N C — C I

. 03 v ' • * · • · ··'·' ja joka on vapaan emäksen muodossa tai happoadditio- \ suolan muodossa, sekä polymeeristä kalvonmuodostaja- • · · *j 20 ainetta, kuten polyvinyyliasetaattia, akryyli- ja me-*· '· takryylihapon alkyyliesteri -kopolymeraatteja kvater- ·.· * nääristen ammoniumryhmien kanssa, tai metyylivinyyli- eetteri-maleiinihapon monoalkyyliesteri kopolymeraatteja ja tarvittaessa muita apuaineita si-25 ten, että kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaan ‘ . emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, seostetaan « · · · · [ * sopivaan polymeeriseen kalvonmuodostaja-aineeseen, '··.* joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu polyvinyyliase- taatti tai akryyli- ja metakryylihapon alkyyliesteri -30 kopolymeraatit kvaternääristen ammoniumryhmien kanssa, tai metyylivinyylieetteri-maleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatit, sekä tarvittaessa muihin, konventionaalisiin apuaineisiin siten, että kaavan I mukaisen yhdisteen ja polymeerisen kalvonmuodostaja-35 aineen välinen seossuhde on n. 1:0.5 - 1:25 w/w mukaan laskettuna.

2 109333

Kaavan I mukainen yhdiste voi olla vapaan emäksen muodossa tai happoadditiosuolan muodossa. Hap-poadditiosuolamuoto voidaan valmistaa vapaasta emäs-muodosta konventionaaliseen tapaan ja päinvastoin.

5 Esimerkkejä sopivista happoadditiosuoloista ovat hyd-rokloridi, laktaatti ja askorbaatti. Vapaa emäsmuoto ja hydrokloridi ovat edullisia muotoja.

Kaavan I mukainen yhdiste tunnetaan esim. julkaisusta EP-A-24587. Se kuuluu allyyliamiiniantimy-10 koottien luokkaan. Siitä käytetään yleisesti sen ge-neeristä nimeä terbinafiini ja se on kaupallisesti saatavana tavaramerkillä LAMISIL. Sen lisäksi, että se on tehokas dermatofyyttejä vastaan oraalisesti ja to-pikaalisesti annettuna, olemme havainneet, että se on 15 erittäin tehokas myös kynsien sienitaudin (onykomykoo-si) hoidossa oraalisesti annettuna, sillä se omaa voi- • t\m' makasta fungisidistä aktiivisuutta ja voimakasta affi- • :**: niteettia kynsien keratiiniin, johon se kerääntyy.

I’.'; Siten sillä voidaan saavuttaa merkittävästi suurempi .·. : 20 parantumisnopeus kuin konventionaalisilla hoitomene- • · · • · ; telmilla, kuten griseofulviinilla oraalisessa hoidos- • ·« » i sa.

* * ·

Vaikka kaavan I mukainen yhdiste on hyvin turvallinen lääkeaine, kynsien sienitaudin systeemisen • · ·, *: 25 hoidon epäkohtana on esimerkiksi, että koko organismi altistuu lääkeaineelle ja että tarvitaan melko korkei-ta lääkeannoksia. Siten olisi erittäin toivottavaa, mikäli paikallinen, so. topikaalinen, hoito olisi mah- • t dollista, ja tällainen hoitomuoto olisikin ensisijai-30 nen monien potilaiden tapauksessa. Toisaalta eri lää-keaineilla, esim. griseofulviinilla, on tehty lukuisia yrityksiä kynsien sienitaudin hoitoon tarkoitettujen topikaalisten valmisteiden valmistamiseksi, mutta saadut tulokset eivät ole olleet vakuuttavia. Syynä voi C λ! 1 o 1 v *ι Ί ^ -im ^ ^ /-\ v» r» /¾ ♦· τ t* i im π η λπ In m i n 3 109333

Nyt on havaittu, että kaavan I mukainen yhdiste, kun se formuloidaan asianmukaiseen kantajaan, vaikuttaa yllättävän tehokkaasti infektoituneisiin kynsiin topikaalisesti annettuna hoidettaessa kynsien 5 sienitautia.

Tällaisten valmisteiden ihanteellisia ominaisuuksia olisivat: - Koska penetroituminen infektoituneisiin soluihin on melko hidas prosessi, niiden tulisi muodostaa varas- 10 tosäiliö (depot) annon jälkeen, josta lääkeaine voi diffundoitua vapaasti kynsikudokseen; - Niillä tulisi olla kapasiteettia lääkeaineen vapauttamiseksi vaivattomasti; - Niiden tulisi olla potilaalle miellyttäviä, esim.

15 helppokäyttöisiä, antokertojen välit tulisi olla pitkät, ne tulisi olla helposti poistettavissa ja niiden *,{.·’ tulisi olla hyvin siedettyjä.

:··· On havaittu, että tällaisia valmisteita voi- *·*; daan saada, joilla on edellä mainitut edulliset omi- : 20 naisuudet ja hyvä teho, formuloimalla kaavan I mukai- ; nen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muo- dossa kynsilakaksi, joka sisältää yhtä tai useampaa ' sopivaa kalvonmuodostaja-ainetta ja tarpeen mukaan muita, konventionaalisia apuaineita.

25 Keksinnön mukaisten kynsilakkavalmisteiden komponentteihin kuuluu: ____: 1. Kaavan I mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa.

2. Polymeerinen kalvonmuodostaja-aine. Täl-30 lainen aine voi olla joko vesiliukoinen tai veteen liukenematon. Sopivista veteen liukenemattomina kal-vonmuodostaja-aineina käytettävistä polymeereistä mainittakoon esim. polyvinyyliasetaatti, akryyli- ja me-takryylihapon alkyyliesteri -kopolymeraatit kvaternää-35 risten ammoniumryhmien kanssa, ja metyylivinyylieette-ri-maleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatit.

Vaikka nitroselluloosa on kynsilakoissa kaikkein 4 109333 useimmin käytetty polymeeri, tätä polymeeriä ei voida käyttää esillä olevassa keksinnössä, koska se on lääkeaineen kanssa kemiallisesti yhteensopimaton. Sopivista vesiliukoisina kalvonmuodostaja-aineina käytet-5 tävistä polymeereistä mainittakoon erityisesti sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin liukenevat polymeerit. Tällaisia polymeerejä ovat esim. polyvinyyli-pyrrolidoni (PVP) ja vinyylipyrrolidoni- vinyyliasetaattikopolymeerit. Näiden polymeerien kes-10 kimääräinen molekyylipaino on edullisesti n. 60 000 ± 15 000. Jälkimmäiseen luokkaan kuuluu esim. kaupallinen polymeeri, joka tunnetaan tavaramerkillä KOLLIDON VA 64. Edullisia ovat veteen liukenemattomat kalvonmuodostaj a-aineet, kuten polyvinyyliasetaatti tai ak-15 ryyli- ja metakryylihapon alkyyliesteri kopolymeraatit kvaternääristen ammoniumryhmien kanssa, • .Ι.ϊ esim. hartsit, jotka ovat saatavilla tavaramerkillä ·:·: EUDRAGIT RL ja EUDRAGIT RS, tai metyylivinyylieetteri- maleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatit, esim.

: 20 jotka ovat saatavilla tavaramerkillä GANTREZ ES.

t*# ; Kaavan I mukaisen yhdisteen ja polymeerisen kalvonmuodostaj a-aineen suhde koostumuksessa on edul-‘ lisesti n. 1:0.5 - 1:25, edullisemmin n. 1:1 - 1:20 ja vielä edullisimmin n. 1:1 - 1:10 w/w mukaan lasket-” 2 5 tuna.

Kaavan I mukaista yhdistettä on esim. n. 0.5 - 30 %, edullisesti n. 1 - 20 % koostumuksen kokonais-painosta.

Lääkeaineen ja polymeerikalvonmuodostaja-30 aineen lisäksi koostumus sisältää tavallisesti muita, konventionaalisia apuaineita esim. liuotinjärjestel-män. Tämä voi olla joko vesipitoinen tai orgaaninen liuotinjärjestelmä tai vesipitoisen ja orgaanisen liuot injärjestelmän seos. Orgaanisina liuottimina käyte-35 tään fysiologisesti hyväksyttäviä ja lääkeaineen ja muiden koostumuksen aineosien kanssa yhteensopivia liuottimia. Tyypillisiä liuottimia ovat etanoli, iso- 5 109333 propanoli, asetoni ja etyyliasetaatti. Edullinen liuo-tinjärjestelmä on etanoli, joka sisältää tietyn määrän vettä. Vesimäärä on yleensä pienempi kuin liuotinmää-rä. Tyypillinen vesi/liuotin -suhde on esim. alle 1:3.

5 Joissakin tapauksissa vesimäärä voi kuitenkin olla suurempi kuin liuottimen. Suhde voi olla tällöin esim.

2.5:1 saakka.

Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät tavallisesti myös muita aineosia, jotka stabiloivat 10 valmisteita ja parantavat niiden ominaisuuksia. Täl laisia muita apuaineita ovat: - pehmittimet, kuten dialkyyliftalaatit, esim. dibu-tyyliftalaatti, hydroksirasvahappoöljyt, esim. risiiniöljy, triglyseridit ja silikoniöljyt; 15 - kalvoa modifioivat aineet, jotka muuttavat pääasial lisen kalvonmuodostaja-aineen ominaisuuksia parantaen • erityisesti sen käyttöominaisuuksia, esim. kovuutta ·;··: liuottimen haihtumisen jälkeen tai joustavuutta kynnen päällä. Tällaisia modifioivia aineita voivat olla .·. : 20 esim. akryyliesterihartsit, aryylisulfonamidi- ^ j formaldehydihartsit, selluloosajohdannaiset tai poly- amidihartsit ; *’ * - pinta-aktiiviset aineet, esim. polyetyleeniglykoli- alkyylieetterit (esim. jotka ovat saatavilla tavara-.'· 25 merkillä BRIJ) , jotka helpottavat lääkeaineen liukene- mistä erityisesti vettä sisältäviin kantajiin; - penetroitumista lisäävät aineet, esim. atsoli, dime- ..._ tyylisulfoksidi, tyydyttämättömät rasva-alkoholit, Ί' pinta-aktiiviset aineet ja propyleeniglykoli; 30 - väriaineet; ·;··: - antioksidantit, esim. tokoferoli; - kompleksoivat aineet, esim. etyleenidiamiinitetra-etikkahappo (Kömpiexon III); ja - UV-absorboivat aineet.

35 Keksinnön mukaiset topikaaliset valmisteet, kuten kynsilakkavalmisteet, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaan 6 109333 emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, seostetaan asianmukaiseen polymeerikalvonmuodostaja-aineeseen, I kuten polyvinyyliasetaattiin tai akryyli- ja metakryy- lihapon alkyyliesteri -kopolymeraatteihin kvaternää-5 risten ammoniumryhmien kanssa tai metyylivinyylieette-rimaleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatteihin, sekä tarvittaessa muihin apuaineisiin esim. liuotin-järjestelmään. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa konventionaaliseen tapaan.

10 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia kynsien sienitautien hoidossa. Indikoitu annettava päiväannos on tyypillisesti n. 0.05 - 5.0 mg kaavan I mukaista yhdistettä per neliösentti-metri käsiteltävää kynsimateriaalia. Edulliset käyttö-15 määrät ovat n. 0.1 - 3.0 mg per neliösenttimetri. Kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuus vaikutuskohdan ku-. : : doksessa on edullisesti esim. 0.001 - 1.0 mg/g riippu- ;··· en kynnen sieni-infektiotyypistä ja käsiteltävästä '.·. kynsityypistä. Käyttökertoja voidaan tarvita kerran .·. : 20 päivässä vakavissa tapauksissa tai ainoastaan vain .' kerran viikossa. Käsittely toistetaan edullisesti joka toinen tai kolmas päivä.

·* " Sekä sormien että varpaiden kynsimateriaalia voidaan hoitaa, kun ne ovat infektoituneet kynsien ·.*· 25 sienitautia aiheuttavalla sienellä esim. dermatofyy- ‘ teillä, hiivasienillä tai homesienillä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksin-... töä (kaavan I mukaisesta yhdisteestä käytetään lyhyes- y ti nimitystä yhdiste 1): 30

Esimerkki 1: Kynsilakka 20 % 7 109333

Aineosa__Määrä (q/lOOq)

Yhdiste 1 vapaan emäksen muodossa__20.00_

Dibutyyl if talaat ti__0,70_

Akryylihartsi, hyvin kestävä 2.50 (esim. PARALOID A-21)__

Polyvinyyliasetaatti__13.50_

Etyyliasetaatti 63.30_|

Aineosa__Määrä (g/lOOq)

Yhdiste 1 vapaan emäksen muodossa__5.0__

Dibutyyl if talaat ti__0.6___

Metyylivinyylieetterin ja male- 30.0 iinihapon monobutyyliesterin kopo-lymeraatin 50 % etanoliliuos (esim, GANTREZ ES 425)________ :t Etanoli 30.0 *· ’· Etyyliasetaatti 34.4___ 5 :* Esimerkki 3: Kynsilakka 5 %

Aineosa__Määrä (q/iopg) ‘ : Yhdiste 1 vapaan emäksen muodossa__5,0_

Glyserolitriasetaatti__2.0__ Öljyalkoholi___2.0_

Metyylivinyylieet terin ja male- 40.0 :...· iinihapon monoetyyl ies terin 50 %

etanoliliuos (esim. GANTREZ ES

225)___

Vesi__10. o_

Etanoli 94 % w/w__40.98__

Butyylihydroksitolueeni 0.02_

Esimerkki 4: Kynsilakka 5 % 8 109333

Aineosat__Määrä (q/lOOq)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__5.0_ |

Glyserolitriasetaatti__2.0_

Isopropyylimyristaatti__2.0_ GANTREZ ES 225__40.0_

Vesi__10.0_

Etanoli 94 % w/w__40,98_

Butyylihydroksitolueeni 0.02

Esimerkki 5: Kynsilakka 5 % 5

Aineosat__Määrä (q/100q)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__5.0_ .*. Glyserolitriasetaatti__2.0_ ....: Isopropyylimyristaatti__2.0_ ·.·. Akryyli- ja metakryylihappoeste- 20.0 '. *. reiden kopolymeraatti pienen kva- ; | ternäärisen ammoniumryhmämäärän * kanssa, (esim. EUDRAGIT RL 100)__ ·* * Akryylihartsi, hyvin kestävä 2.5 (esim. PARALOID B-82)__ :‘ · Vesi__5.0_ ' /· Etanoli 94 % w/w__63.48_ ····! Butyylihydroksitolueeni 0.02 I » I ·

Esimerkki 6: Kynsilakka 2 % 9 109333

Aineosat__Määrä (q/lOOq)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__2.0_

Risiiniöljy__3.0_

Metyylivinyylieetterin ja male- 40.0

iinihapon monobutyyliesterin 50 % etanoliliuos (esim. GANTREZ ES

425)__

Etanoli 94 % w/w_ 55.0

Esimerkki 7: Kynsilakka 10 % - vedellä poistettava 5

Aineosat__Määrä (q/l00q)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__10.0_

Isopropyylimyristaatti__6.0_ ____· Vinyylipyrrolidoni- 12.0 .. . vinyyliasetaattikopolymeeri__ \ Vesi__5.0_ ; · Isopropanoli__67,0_ '·' Esimerkki 8: Kynsilakka 5 % - vedellä poistettava

Aineosat__Määrä (q/lOOq)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__5.0_

Isopropyylimyristaatti__6.0_ *·. Vinyylipyrrolidoni- 10.0 ’·’ vinyyliasetaattikopolymeeri__ '··.* Isopropanoli__79.0_ 10 109333

Esimerkki 9: Kvnsiliuos 1 % - vesipitoinen - vedellä poistettava

Aineosat__Määrä (g/lOOg)

Yhdiste 1 hydrokloridin muodossa__1.0_

Polyoksietyleeni-4- 2.0 lauriinialkoholi (esim. BRIJ 30)__

Vinyylipyrrolidoni- 12.0 vinyyliasetaattikopolymeeri__ 1,2 -propyleeniqlykoli__5.0_

Etanoli 94 % w/w__25.0_

Natriumpyrosulf iitti__0.1_

Na-EDTA__0^1_

Tislattu vesi 54.8 . 5 Keksinnön mukaisten valmisteiden teho voidaan '**. osoittaa in vitro tai in vivo. Eräässä sopivassa in vitro -menetelmässä määritetään penetraatio leikattu-: ·* jen kynsien läpi. Kokeesta voidaan nähdä, että lääke- aineen f ungisidisesti vaikuttavat pitoisuudet saavut- » · :,*·· 10 tavat myös kynsikudoksen syvimmät kerrokset. Eräässä ; toisessa in vitro -menetelmässä määritetään lääkeai neen liukenemisnopeus kuivatusta lakkakerroksesta.

•. ; Kokeesta voidaan nähdä, että lääkeaineen fungisidises- ···, ti vaikuttavia määriä vapautuu riittävästi kuivista » '!* 15 lakkakerroksista. In vivo -kokeista vakuuttavimmassa ·”· kokeessa kynsien sienitautia tutkitaan kaksoissokkoko- i keella.

Claims (8)

109333

1. Menetelmä topikaalisen valmisteen, kuten kynsilakkavalmisteen kynsien sienitautien hoitamista varten, valmistamiseksi, joka valmiste sisältää aktii-5 visena aineena yhdistettä, jolla on kaava I CnC-C(CH,), CH, H / I \ / / - \ «i-N C — c X V x" 15 ja joka on vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muo-.·. dossa, ja polymeeristä kalvonmuodostaja-ainetta, joka ti· on valittu ryhmästä, johon kuuluu polyvinyyliasetaatti . tai akryyli- ja metakryylihapon alkyyliesteri \ kopolymeraatit kvaternääristen ammoniumryhmien kanssa, • · · ’· ” 20 tai metyylivinyylieetteri-maleiinihapon monoalkyylies- • · teri -kopolymeraatit sekä tarpeen mukaan muita apuai-v · neita, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaan emäksen tai happoadditiosuolan \j muodossa, seostetaan sopivaan polymeeriseen kalvonmuo- .···. 25 dostaja-aineeseen, joka on valittu ryhmästä, johon • kuuluu polyvinyyliasetaatti tai akryyli- ja metakryy- ' * lihapon alkyyliesteri -kopolymeraatit kvaternääristen ammoniumryhmien kanssa, tai metyylivinyylieetteri-maleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatit, sekä 30 tarvittaessa muihin, konventionaalisiin apuaineisiin siten, että kaavan I mukaisen yhdisteen ja polymeerisen kalvonmuodostaja-aineen välinen seossuhde on n. 1:0.5 - 1:25 w/w mukaan laskettuna.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että polymeerinen kalvonmuo-dostaja-aine on polyvinyyliasetaatti. 109333

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerinen kalvonmuo- dostaja-aine on akryyli- ja metakryylihapon alkyylies-teri -kopolymeraatti kvaternääristen ammoniumryhmien 5 kanssa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerinen kalvonmuo- dostaja-aine on metyylivinyylieetteri-maleiinihapon monoalkyyliesteri -kopolymeraatti.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen ja polymeerisen kalvonmuodostaja-aineen välinen seossuhde on n. 1:1 - 1:20.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että kaavan I mukaisen yhdisteen ja polymeerisen kalvonmuodostaja-aineen välinen . seossuhde on n. 1:1 - 1:10. .;··) 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste 20 sisältää kaavan I mukaista yhdistettä n. 0.5 - 30 % • »· ! koko koostumuksesta w/w mukaan laskettuna. · ·

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, '’1 tunnettu siitä, että valmiste sisältää kaavan I mukaista yhdistettä n. 1 - 20 % koko koostumuksesta. 25 • » · · 109333