CH683237A5 - Eine topische, Allylamin-enthaltende, Nagellack Formulierung. - Google Patents
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Description
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CH 683 237 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft topische Formulierungen, welche als pharmakologisch wirksamen Aktivstoff ein Allylamin enthalten.
Sie betrifft eine topische Formulierung in Form eines Nagellackes zur Behandlung von Onychomyko-sis enhaltend als einen aktiven Wirkstoff die Verbindung der Formel I
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, zusammen mit einem Polyvinylacetat, Acryl-und Methacrylsäurealkylester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen, oder Methylvinyl-ether-Maleinsäuremonoalkylester-Copolymerisate als polymeren Filmbildner, und weitere geeignete Arzneimittelhilfsstoffe.
Die Verbindung der Formel I kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz vorliegen. Ein Säureadditionssalz kann aus der freien Base in üblicher Weise hergestellt werden. Umgekehrt erhält man die freie Base aus dem Säureadditionssalz ebenfalls in üblicher Weise. Beispiele für geeignete Formen des Säureadditionssalzes sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat. Die freie Base und das Hydrochlorid sind bevorzugt.
Die Verbindung der Formel I ist beispielsweise auch aus der EP-A 24 587 bekannt. Sie gehört zur Klasse der Allylamin-Antimykotika. Sie ist in der Literatur unter dem generischen Namen Terbinafin bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen LAMISIL erhältlich. Zusätzlich zu ihrer Wirksamkeit gegen Dermatophyten nach oraler wie auch topischer Anwendung haben wir gefunden, dass sie bei oraler Anwendung auch hochwirksam bei der Behandlung der Onychomykosis ist, da sie eine starke fungizide Wirksamkeit und eine hohe Affinität zum Keratin der Nägei hat, wo sie angereichert wird. Daher kann eine wesentlich höhere Heilungsrate erreicht werden, als mit üblichen Therapien wie beispielsweise der oralen Behandlung mit Griseofulvin.
Obwohl die Verbindung der Formel I ein sehr sicherer Wirkstoff ist, hat doch die systemische Behandlung von Onychomykosis einige Nachteile. So wird beispielsweise der gesamte Organismus dem Wirkstoff ausgesetzt und es werden relativ hohe Dosen benötigt. Deshalb ist die Möglichkeit zur lokalen, namentlich topischen Behandlung sehr wünschenswert und würde von vielen Patienten bevorzugt werden. Andererseits sind schon viele Versuche mit verschiedenen Wirkstoffen, beispielsweise Griseofulvin, unternommen worden, um topische Formulierungen zur Behandlung von Onychomykosis herzustellen, jedoch konnten die erhaltenen Resultate nicht überzeugen. Das mag mit der ungenügenden Penetration dieses Wirkstoffes in die tieferen Lagen der Nägel zusammenhängen.
Es wurde jetzt gefunden, dass die Verbindung der Formel I, wenn sie in einem geeigneten Trägermaterial formuliert wird, überraschenderweise bei der topischen Anwendung auf infizierten Nägeln bei der Behandlung der Onychomykosis hochwirksam ist.
Solche Formulierungen sollten idealerweise die folgenden Eigenschaften haben:
- weil die Penetration in infizierte Nägel ein eher langsamer Prozess ist, sollten sie nach der Anwendung im Nagelmaterial angereichert werden, von welchem aus der Wirkstoff sich dann leicht im Nageizellgewebe verteilen kann;
- sie sollten die Eigenschaft haben, den Wirkstoff leicht abzugeben;
- sie sollten bequem für den Patienten sein, beispielsweise leicht aufzubringen sein, in niederer Frequenz anzuwenden sein, leicht zu entfernen sein und gut vertragen werden.
Es wurde jetzt gefunden, dass solche Formulierungen mit den genannten vorteilhaften Eigenschaften und einer hohen Wirksamkeit erhalten werden können, indem man die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes als Nagellack formuliert, der einen oder mehrere geeignete Filmbildner und weitere übliche geeignete Arzneihilfsmittel enthält.
Die Bestandteile der erfindungsgemässen Nagellacke sind:
1. Die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssaizes.
2. Ein polymerer Filmbildner. Dieser kann entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Als wasserunlösliche Filmbildner eignen sich Polymere wie beispielsweise Polyvinylacetat, Acryl- und Methacryl-säureester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen und Methylvinylether-Maleinsäuremono-alkylester-Copolymerisate. Obwohl das am meisten verwendete Polymer in Nagellacken Nitrocellulose ist, kann dieses Polymer gemäss vorliegender Erfindung wegen seiner chemischen Unverträglichkeit mit dem Wirkstoff nicht verwendet werden. Als wasserlösliche Filmbildner eignen sich Polymere, die insbe
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sondere sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Solche Polymere sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere. Vorzugsweise liegt das mittlere Molekulargewicht dieser Copolymere bei ungefähr 60 000 ± 15 000. Ein im Handel erhältliches Polymer der letzteren Klasse ist beispielsweise bekannt unter der Handelsbezeichnung KOLLI DON VA 64. Bevorzugt sind wasserunlösliche Filmbildner wie Polyvinylacetat oder Acryl- und Methacrylsäu-realkylester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen wie sie beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS, Harze oder Methylvinylether-Maleinsäuremono-alkylester-Copolymerisate, die beispielsweise unter der Handelsbezeichnung GANTREZ ES erhältlich sind.
Die Verbindung der Formel I und der polymere Filmbildner sind in den erfindungsgemässen Mitteln vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis zwischen ungefähr 1:0,5 bis ungefähr 1:25 vorhanden. Weiter bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis zwischen ungefähr 1:1 und ungefähr 1:20, insbesondere aber ein Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:10.
Der Anteil der Verbindung der Formel I bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels beträgt beispielsweise von ungefähr 0,5% bis ungefähr 30%, vorzugsweise von ungefähr 1 % bis ungefähr 20%.
Normalerweise enthält das erfindungsgemässe Mittel ausser dem Wirkstoff und dem polymeren Filmbildner weitere übliche Arzneimittelhilfsstoffe, beispielsweise ein Lösungsmittelsystem. Dieses kann entweder wässrig oder organisch sein oder es ist eine Mischung aus organischen Lösungsmitteln und Wasser. Solche geeigneten Lösungsmittel sind physiologisch annehmbar und mit dem Wirkstoff und den anderen Bestandteilen des Mittels vereinbar. Typische Lösungsmittel sind Ethanol, Isopropanol, Aceton und Ethylacetat. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Ethanol, welches einen gewissen Anteil an Wasser enthält. Die Menge des Wassers ist in den meisten Fällen geringer als die Menge der Lösungsmittel. Typische Wasser-Lösungsmittel-Verhältnisse liegen beispielsweise unterhalb von 1:3. Jedoch kann in einigen Fällen der Wasseranteil auch den des Lösungsmittels übersteigen. Das Mischungsverhältnis liegt dann beispielsweise bis zu 2,5:1.
Die erfindungsgemässen Mittel enthalten üblicherweise weitere Bestandteile, die die Formulierung stabilisieren und ihre Eigenschaften verbessern. Im einzelnen sind solche Arzneimittelhilfsstoffe:
- Weichmacher wie Dialkylphthalate, beispielsweise Dibutylphthalat, Hydroxy-Fettsäureöle, beispielsweise Rizinusöl, Triglyceride und Silikonöle;
- Filmmodifizierungsmittel, welche die Eigenschaften des hauptsächlichen Filmbildners verändern, insbesondere seine Anwendungseigenschaften verbessern, beispielsweise die Härte nach dem Verdampfen des Lösungsmittels oder die Flexibilität auf dem Nagel. Diese Modifizierungsmittel können beispielsweise Acrylesterharze, Arylsulfonamid-Formaldehydharze-Cellulosederivate oder Polyamidharze sein;
- oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyethylenglykol-Alkylether (beispielsweise erhältlich unter der Handelsbezeichnung BRIJ), welche die Löslichkeit des Wirkstoffs bessern, insbesondere in wasserhaltigen Trägern;
- Penetrationsverstärker, beispielsweise Azol, Dimethylsulfoxid, ungesättigte Fettalkohole, oberflächenaktive Mittel und Propylenglykol;
- Farbstoffe;
- Antioxidantien, beispielsweise Tocopherol;
- komplexierende Reagenzien, beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (Komplexon III); und
- UV-Absorber.
Die erfindungsgemässen topischen Formulierungen in Form eines Nagellackes können durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, dass die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem geeigneten polymeren Filmbildner wie Polyvinylacetat oder Acryl- und Methacrylsäurealkylester-Copolymerisaten mit quaternären Ammoniumgruppen oder Methyl-vinylether-Maleinsäuremonoalkylester-Copolymerisaten und weitere Arzneihilfsstoffe wie beispielsweise ein Lösungsmittelsystem miteinander gemischt werden. Das erfindungsgemässe Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen Mittel sind besonders geeignet zur Behandlung von Onychomykosis. Eine angezeigte tägliche Dosis zur Anwendung beträgt üblicherweise zwischen ungefähr 0,05 bis ungefähr 5,0 mg der Verbindung der Formel I pro Quadratzentimeter des behandelten Nagelmaterials. Bevorzugte Anwendungsmengen sind zwischen ungefähr 0,1 und 3,0 mg pro Quadratzentimeter. Die Konzentration der Verbindung der Formel I im Gewebe am Anwendungsort ist vorzugsweise zum Beispiel zwischen 0,001 und 1,0 mg pro Gramm, wobei die Menge abhängig ist von der Art der Nagelpilzinfektion und der Art der behandelten Nägel. Die Behandlung kann in schweren Erkrankungsfällen einmal täglich stattfinden, oder sonst auch nur einmal wöchentlich. Vorzugsweise wird die Behandlung jeden zweiten oder dritten Tag wiederholt.
Sowohl das Nagelmaterial an den Fingern wie auch an den Zehen kann behandelt werden, wenn es mit Pilzen infiziert ist, welche Onychomykosis verursachen, beispielsweise Dermatophytes, Hefepilzen oder Schimmelpilzen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung (die Verbindung der Formel I ist darin kurz Verbindung 1 genannt):
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Beispiel 1 : Nagellack 20%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung 1 ais freie Base 20.00
Dibutyiphthalat 0.70
Acrylharz, hart, haltbar (z.B. PARALOID A-21) 2.50
Polyvinylacetat 13.50
Ethylacetat 63.30
Beispiel 2: Nagellack 5%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als freie Base 5.0
Dibutyiphthalat 0.6
50% Lösung des Copolymerisats aus Methylvinyl- 30.0 ether und Maleinsäure-monobutylester in Ethanol (z.B. GANTREZ ES 425)
Ethanol 30.0
Ethylacetat 34.4
Beispiel 3: Nagellack 5%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als freie Base 5.0
Glycerintriacetat 2.0
Oleyl Alkohol 2.0
50% Lösung des Copolymerisates aus Methylvinyl- 40.0 ether und Maleinsäure-mono-butylester in Ethanol (z.B. GANTREZ ES 225)
Wasser 10.0
Ethanol 94% 40.98
Butylhydroxytoluoi 0.02
Beispiel 4: Nagellack 5%
Komponente Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid 5.0
Glycerintriacetat 2.0
Isopropylmyristat 2.0
GANTREZ ES 225 40.0
Wasser 10.0
Ethanol 94% 40.98
Butylhydroxytoluoi 0.02
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Beispiel 5: Nagellack 5%
Komponente
Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid
5.0
Glycerintriacetat
2.0
Isopropylmyristat
2.0
Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einer kleinen
20.0
Menge von quaternären Ammoniumgruppen (z.B. EUDRAGIT RL 100)
Acrylharz, hart, haltbar (z.B. PARALOID B-82)
2.5
Wasser
5.0
Ethanol 94%
63.48
Butylhydroxytoluoi
0.02
Beispiel 6: Nagellack 2%
Komponente
Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid
2.0
Rizinusöl
3.0
50% Lösung des Copolymerisats aus Methylvinylether und Maleinsäu
40.0
re-monobutylester in Ethanol (z.B. GANTREZ ES 425)
Ethanol 94%
55.0
Beispiel 7: Nagellack 10% - abwaschbar
Komponente
Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid
10.0
Isopropylmyristat
6.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer
12.0
Wasser
5.0
Isopropanol
67.0
Beispiel 8: Nagellack 5% - abwaschbar
Komponente
Menge (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid
5.0
Isopropylmyristat
6.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer
10.0
Isopropanol
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Beispiel 9: Nagellösung 1% - wässrig - abwaschbar
Ingrédient Amount (g/100 g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid 1.0
Polyoxyethylen-4-laurylalkohol (z.B. BRIJ 30) 2.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer 12.0
1,2-PropyIenglykol 5.0
Ethanol 94% 25.0
Natriumpyrosulfit 0.1
Na-EDTA 0.1
Destilliertes Wasser 54.8
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Formulierung kann in vitro oder in vivo gezeigt werden. Eine geeignete In-Vitro-Methode ist das Messen der Penetration durch herausgeschnittene Nägei, wobei gezeigt werden kann, dass auch in tieferen Lagen des Nagelgewebes fungizid wirksame Konzentrationen des Wirkstoffs erreicht werden können. Eine weitere In-Vitro-Methode ist das Messen der Freisetzung des Wirkstoffes aus einer getrockneten Lackschicht, wobei gezeigt werden kann, dass fungizidwirksame Mengen des Wirkstoffes in genügender Menge aus den getrockneten Lackschichten freigesetzt werden. In vivo ist die überzeugendste Testmethode die Doppelblindstudie mit Onychomykosis.
Claims (10)
1. Eine topische Formulierung in Form eines Nagellackes zur Behandlung von Onychomykosis enthaltend als einen aktiven Wirkstoff die Verbindung der Formel I
C(CH3)3
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, zusammen mit einem Polyvinylacetat, Acryl-und Methacrylsäurealkylester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen, oder Methylvinyl-ether-Maleinsäuremonoalkylester-Copolymerisate als polymeren Filmbildner, und weitere geeignete Arzneimittelhilfsstoffe.
2. Eine Formulierung gemäss Anspruch 1, worin der polymere Filmbildner Polyvinylacetat ist.
3. Eine Formulierung gemäss Anspruch 1, worin der polymere Filmbildner ein Acryl- und Methacryl-säurealkylester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen ist.
4. Eine Formulierung gemäss Anspruch 1, worin der polymere Filmbildner ein Methylvinylether-Mal-einsäuremonoalkylester-Copolymerisate ist.
5. Eine Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel I und des polymeren Filmbildners zwischen ungefähr 1:0,5 bis ungefähr 1:25, bezogen auf das Gewicht, ist.
6. Eine Formulierung gemäss Anspruch 5, worin das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel I und des polymeren Filmbildners zwischen ungefähr 1:1 und ungefähr 1:20 liegt.
7. Eine Formulierung gemäss Anspruch 6, worin das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel I und des polymeren Filmbildners zwischen ungefähr 1:1 und ungefähr 1:10 liegt.
8. Eine Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung der Formel I bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels zwischen ungefähr 0,5% und ungefähr 30% liegt.
9. Eine Formulierung gemäss Anspruch 8, worin die Verbindung der Formel I in einer Menge von ungefähr 1% bis ungefähr 20% des Gesamtgewichts des Mittels vorliegt.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer topischen Formulierung gemäss Anspruch 1, das darin besteht, dass man die Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem Polyvinylacetat, Acryl- und Methacrylsäurealkylester-Copolymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen, oder Methylvinylether-Maleinsäuremonoalkylester-Copolymerisate als polymeren Filmbildner und übliche weitere Arzneimittelhilfsstoffe, mischt.
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