RO112081B1

RO112081B1 - Compozitie farmaceutica topica

Info

Publication number: RO112081B1
Application number: RO92-200709A
Authority: RO
Inventors: Richter Friedrich; Roser Marianne
Original assignee: Sandoz Ltd
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-21
Publication date: 1997-05-30
Also published as: NZ242849A; MX9202407A; KR920021140A; HK1000242A1; GB2256138B; AT400518B; PH31205A; ZA923765B; FR2676647B1; IE921670A1; AU642090B2; IE66476B1; ES2091441T3; CS153292A3; ATA105892A; FR2676647A1; US5866105A; CH683237A5; EP0515312B1; IL101944A0

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică topică, care conține un derivat de alilamină ca agent activ farmacologic, condiționată sub formă de lac de unghii, utilizat în tratamentul onicomicozei.

Se cunoaște o compoziție de lac de unghii, conținând cel puțin un film insolubil în apă și o substanță antimicotică din grupul tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftalat și naftifine clorhidrică.

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică topică, care este condiționată sub până la lac de unghii, cuprinzând ca agent activ trans-N-metil-N-(1n afti I meti I )-6,6-d i m eti I h e pt-2-e η-4-i n i I-1amină cu formula I:

sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu un acid, constituită dintr-un agent activ cu formula I și substanță care formează o peliculă de polimer, cum ar fi poliacetatul de vinii, sau copolimeri de esteri alchilici ai acidului acrilic și metacrilic cu grupe de amoniu cuaternare sau copolimeri de metilvinileter cu monoalchilesteri ai acidului maleic într-un raport de amestecare de la circa 1:0,5 până la circa 1:25 greutate/greutate și excipienți adecvați, cum ar fi solvenți, plastifianți, modificatori de peliculă, agenți activi de suprafață, intensificatori ai penetrației, agenți de colorare, antioxidanți, agenți de complexare și adsorbanți UV; compusul cu formula I reprezintă preferențial aproximativ 0,5% până la aproximativ 30% în greutate din totalul compoziției și mai preferențial de la aproximativ 1 % până la aproximativ 20% din totalul compoziției: raportul de amestecare între compusul cu formula I și substanța care formează pelicula de polimer este preferențial de la aproximativ 1:1 la aproximativ 1:20 și mai preferențial de la aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:10.

Această formulare în mod ideal are următoarele avantaje:

- având în vedere că penetrarea în unghiile infectate este un proces destul de încet, ele trebuie să constituie un depozit după aplicare din care medicamentul să poată să difuzeze liber în țesutul unghiei:

- ele au capacitatea de a pune în libertate ușor medicamentul;

- ele sunt ușor de aplicat, ușor de îndepărtat și bine tolerate.

S-a constatat că această formulare se poate obține cu avantajele de mai sus și cu o mare eficacitate prin asocierea compusului cu formula I sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu acizi într-un lac de unghii, cu una sau mai multe substanțe ce formează pelicula corespunzătoare și cu alți excipienți cunoscuți dacă sunt adecvați.

Compusul cu formula I poate fi sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu acizi. Forma de sare de adiție cu acizi se poate prepara din baza liberă, în mod cunoscut și invers. Ca exemple de forme de sare de adiție cu acizi sunt clorhidratul, lactatul și ascorbatul. Se preferă baza liberă și clorhidratul.

Compusul cu formula I este cunoscut de exemplu din EP-A-24587. El aparține clasei de antimicotice pe bază de alilamină. Este cunoscut de specialiști sub numele său generic de terbinafină și în comerț este disponibil sub numele comercial LAMISIL. în afară de eficacitatea sa împotriva dermatofitelor, după administrarea orală, precum și topică, sa constatat acum că este foarte eficient, de asemenea, după aplicarea orală în tratamentul onicomicozei, pentru că are o activitate puternică fungicidă și o mare afinitate pentru cheratina din unghii, unde crește. De aceea, se poate realiza o viteză de vindecare mult mai mare decât cu terapiile cunoscute, cum este, de exemplu, tratamentul oral cu griseofulvină.

Cu toate că, compusul cu formula I este un medicament foarte sigur, trata

RO 112081 Bl mentul sistemic al onicomicozei prezintă unele dezavantaje, de exemplu expunerea întregului organism la substanța medicament și necesitatea folosirii de doze cam mari. De aceea, este de dorit posibilitatea de a trata local, adică topic și aceasta va fi preferată de mulți pacienți. Pe de altă parte, s-au făcut multe încercări cu diferite medicamente, de exemplu cu griseofulvină, pentru a se prepara formulări topice pentru tratamentul onicomicozei, dar rezultatele obținute au fost neconvingătoare. Aceasta poate fi în legătură cu insuficienta penetrare a medicamentelor în straturile mai adânci ale unghiilor.

S-a constatat acum că, compusul cu formula I, când este formulat într-un vehicol corespunzător, este surprinzător de eficient prin aplicarea topică pe unghiile infectate în tratamentul onicomicozei.

Componentele lacului de unghii, conform invenției, sunt:

1. Compusul cu formula I, sub formă de bază liberă sau de sare de adiție cu acizii.

2. O substanță ce formează peliculă polimeră. Aceasta poate fi solubilă în apă sau insolubilă în apă. Polimerii corespunzători ca formatori de peliculă insolubilă în apă sunt, de exemplu, polivinilacetatul, copolimerizatele de esteri alchilici ai acidului acrilic și metacrilic cu grupe amoniu cuaternare și copolimerizatele eterului metilvinilic cu un ester monoalchilic al acidului maleic. Cu toate că polimerul utilizat cel mai frecvent la lacurile pentru unghii este nitroceluloza, aceasta nu poate fi folosită în prezenta invenție datorită incompatibilității sale chimice cu substanța medicament. Polimerii corespunzători ca formatori de pelicule solubile în apă sunt, în special, polimerii solubili în apă ca și în solvenții organici. Acești polimeri sunt, de exemplu, polivinilpirolidona (PVP) și copolimerii vinilpirolidonă-vinilacetat. De preferință, greutatea moleculară medie a acestor copolimeri este de circa 6O DOO ? 15 000. Un polimer existent în comerț din acestă ultimă categorie este, de exemplu, cunoscut sub numele KOLLIDON VA 64. Se preferă formatorii de pelicule insolubile în apă, cum sunt polivinilacetatul sau copolimerizatele de ester alchilic al acidului acrilic sau metacrilic cu grupe amoniu cuaternare ca, de exemplu, cele existente în comerț sub numele comercial EUDRAGIT RL și EUDRAGIT RS, sau copolimerizatele de eter metilvinilic cu ester monoalchilic de acid maleic, ca de exemplu cel cu numele comercial GANTREZ ES.

Compusul cu formula I și formatorul de peliculă de polimer sunt, de preferință, prezenți în compoziție în proporție de la aproximativ 1 : 0,5 la aproximativ 1:25, mai preferabil de la aproximativ 1 : 1 la aproximativ 1 : 20 și cel mai preferabil de la aproximativ 1 : 1 la aproximativ 1 : 10, raportul fiind în greutate.

Compusul cu formula I reprezintă, de exemplu, de la aproximativ 0,5 % până la aproximativ 30%, de preferință de la aproximativ 1 % la aproximativ 20% din totalul compoziției exprimat în greutate.

Pe lângă substanța medicament și cea formatoare de peliculă de polimer, compoziția mai conține în mod normal alți excipienți cunoscuți, de exemplu un sistem de solvenți. Acesta poate fi apos sau organic, sau un amestec între solvenții organici și apă. Solvenții organici sunt cei care sunt acceptabili fiziologic și compatibili cu medicamentul și celelalte ingrediente ale compoziției. Solvenții tipici sunt etanolul, izopropanolul, acetona și acetatul de etil. Sistemul preferat de solvent este etanolul, cu adăugarea unei anumite cantități de apă. Cantitatea de apă este în cele mai multe cazuri mai mică decât cantitatea de solvenți. Rapoartele tipice apă/solvent sunt, de exemplu, sub 1:3. însă în unele cazuri cantitatea de apă poate să o depășeasacă pe cea a solventului. Atunci ea poate fi, de exemplu, până la 2,5:1.

Compozițiile, conform invenției, de obicei mai conțin și alte ingrediente care stabilizează formulările și le îmbunătățesc proprietățile. Astfel de excipienți

RO 112081 Bl sunt, de preferință:

- plastifianți, cum sunt dialchilftalații, de exemplu dibutilftalatul, uleiuri de acizi grași cu grupe hidroxi, de exemplu uleiul de ricin, trigliceridele și uleiurile siliconice;

- modificatorii de peliculă care schimbă proprietățile principalului formator al peliculei, în special îmbunătățesc proprietățile sale de aplicare, de exemplu duritatea după evaporarea solventului sau flexibilitatea pe unghie. Acești modificatori pot fi, de exemplu, rășini esterice acrilice, rășini arilsulfonamido-formaldehidice, derivați de celuloză sau rășini poliamidice;

- agenți activi de suprafață, de exemplu polietilenglicol-alchileteri (de exemplu cel sub numele comercial BRIJ), care ajută la solubilizarea medicamentului, în special în vehicole care conțin apă;

- intensificatori ai penetrației, de exemplu azol, dimetilsulfoxid, alcooli grași nesaturați, agenți activi de suprafață și propilenglicol;

- agenți de colorare;

- antioxidanți, de exemplu tocoferol;

- agenți de complexare, de exemplu acid etilendiaminotetraacetic (Komplexon III);

- absorbanți UV.

Formulările topice, conform invenției, cum sunt lacurile pentru unghii, se pot obține printr-un procedeu care constă din amestecarea compusului cu formula I sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu acizi cu o substanță corespunzătoare ce formează peliculă de polimer ca polivinilacetatul sau copolimerizate de ester alchilic, ',al acidului acrilic și metacrilic, cu grupe amoniu cuaternare sau copolimerizate de eter metilvinilic cu ester monoalchilic de acid maleic, precum și alți excipienți, de exemplu sistemul de solvent, dacă este adecvat. Procedeul, conform invenției, se poate efectua în mod cunoscut.

Compozițiile, conform invenției, sunt utile, în special pentru tratamentul onicomicozei. O doză zilnică indicată pentru administrare este, de obicei, de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 5,0 mg compus cu formula l/cm²unghie tratată. Dozele preferate de aplicare sunt de la aproximativ 0,1 la 3,0 mg/cm². Concentrația compusului cu formula I în țesut la locul de acțiune este, de preferință, de exemplu, între 0,001 și 1,0 mg/g în funcție de tipul de infecție fungică a unghiei și tipul de unghii tratate. Aplicațiile se pot face o dată pe zi în cazurile grave sau chiar numai o dată pe săptămână. De preferință, tratamentele se repetă la fiecare a doua sau a treia zi.

Atât unghiile cât și degetele de la mâini și picioare pot fi tratate atunci când sunt infectate cu fungi care provoacă onicomicoza, de exemplu dermatofite, fungi ai drojdiei sau mucegaiuri.

Se dau în continuare exemple care ilustrează invenția (compusul cu formula I este numit aici compusul 1).

Exemplul 1. Lac de unghii 20%

Ingredientul

Compusul 1 sub formă de bază liberă

Dibutilftalat

Rășină acrilică, durabilă, tare (de exemplu PARALOID A-21) Polivinilacetat

Acetat de etil

Cantitatea (g/100 q) 20,00 0,70 2,50

13,50

63,30

RO 112081 Bl

8

Exemplul 2. Lac de unghii 5%

Ingredientul	Cantitatea (g/100 g)
Compusul 1 sub formă de bază liberă	5,0
Dibutilftalat	0,6
Soluție 50% de copolimerizat de metilvinileter
cu ester monobutilic de acid maleic în etanol
(de exemplu GANTREZ ES 425)	30,0
Etanol	30,0
Acetat de etil	34,4
Exemplul 3. Lac de unghii 5%
Ingredientul	Cantitatea (g/100 gl
Compusul 1 în formă de bază liberă	5,0
Triacetat de gliceril	2,0
Alcool oleic	2,0
Soluție 50% de copolimerizat de metilvinileter
și ester monoetilic de acid maleic în etanol
(de exemplu GANTREZ ES 225)	40,0
Apă	10,0
Etanol 94% greutate/greutate	40,98
Butilhidroxitoluen	0,02
Exemplul 4. Lac de unghii 5%
Ingredientul	Cantitatea (g/100 gl
Compusul 1 în formă de clorhidrat	5,0
Triacetat de gliceril	2,0
Miristat de izopropil	2,0
GANTREZ ES 225	40,0
Apă	10,0
Etanol 94% greutate/greutate	40,98
Butilhidroxitoluen	0,02
Exemplul 5. Lac de unghii 5%
Ingredientul	Cantitatea (g/100 g)
Compusul 1 în formă de clorhidrat	5,4
Triacetat de gliceril	2,0
Miristat de izopropil	2,0
Copolimerizat de esteri ai acidului acrilic și
metacrilic cu o mică cantitate de grupe de
amoniu cuaternare (de exemplu EUDRAGIT RL 100)	20,0
Rășină acrilică, tare, durabilă
(de exemplu PARALOID B-82)	2,5
Apă	5,0
Etanol 94% în greutate/greutate	63,48
Butilhidroxitoluen	0,02

RO 112081 Bl

10

Exemplul 6, Lac de unghii 2%

Ingredientul	Cantitatea (q/100 g)
Compusul 1 sub formă de clorhidrat Ulei de ricin Soluție 50% de copolimerizat de metilvinileter cu ester monobutilic de acid maleic în etanol (de exemplu GRANTREZ ES 425) Etanol 94% greutate/greutate	2,0 3,0 40,0 55,0

Exemplul 7. Lac de unghii 10% - îndepărtabil cu apă

Ingredientul	Cantitatea [q/100 ql
Compusul 1 în formă de clorhidrat Miristat de izopropil Copolimer vinilpirolidonă-vinilacetat Apă Izopropanol	10,0 6,0 12,0 5,0 67,0

Exemplul 8. Lac de unghii 5% - îndepărtabil cu apă

Ingredientul	Cantitatea (q/100 ql
Compusul 1 sub formă de clorhidrat Miristat de izopropil Copolimer vinilpirolidonă-vinilacetat Izopropanol	5,0 6,0 10,0 79,0

Exemplul 9. Soluție 1% apoasă pentru unghii - îndepărtabilă cu apă

Ingredientul	Cantitatea (q/100 ql
Compusul 1 în formă de clorhidrat Alcool polioxietilen-4-lauric (de exemplu BRIJ 30) Copolimer vinilpirolidonă-vinilacetat 1,2-Propilenglicol Etanol 94% greutate/greutate Pirosulfit de sodiu EDTA-Na Apă distilată	1,0 2,0 12,0 5,0 25,0 0,1 0,1 54,8
Eficacitatea formulărilor, conform invenției, poate fi demonstrată in vitro și in vivo. 0 metodă corespunzătoare in vitro este măsurarea penetrației prin unghiile excizate când se poate arăta că, concentrațiile eficiente fungicide ale medicamentului se realizează și în straturile mai adânci ale țesutului unghiei. 0 altă metodă in vitro este măsurarea vitezei	de dizolvare a medicamentului dintr-un strat de lac uscat, prin care se poate vedea că, cantitățile eficiente din punct de vedere fungicid ale medicamentului sunt degajate în măsură suficientă din straturile de lac uscate. In vivo testul cel mai convingător este studiul dublu orb (blind) cu onicomicoză.

RO 112081 Bl

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică topică, cuprinzând ca agent activ transN-metil-N-(1 -naftilmetil]-6.6-dimetilhept-2- 5 en-4-inil-1 -amină cu formula I:

sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu un acid, caracterizată prin aceea că este constituită io dintr-un agent activ cu formula I și o substanță care formează o peliculă de polimer, cum ar fi poliacetatul de vinii, sau copolimeri de esteri alchilici ai acidului acrilic și metacrilic cu grupe de 15 amoniu cuaternare sau copolimeri de metilvinileter cu monoalchilesteri ai acidului maleic într.-un raport de amestecare de la circa 1:0,5 până la circa 1:25 greutate/greutate și excipienți 20 adecvați, cum ar fi solvenți, plastifianți, modificatori de peliculă, agenți activi de suprafață, intensificatori ai penetrației, agenți de colorare, antioxidanți, agenți de complexare și adsorbanți UV, condi- 25 ționată sub formă de lac de unghii.
2. Compoziție, conform reven- dicării 1, caracterizată prin aceea că substanța care formează o peliculă de polimer este poliacetatul de vinii. 30
3. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că substanța care formează pelicula de polimer este un copolimer de esteri alchilici ai acidului acrilic și metacrilic cu grupe de amoniu cuaternare.
4. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că substanța care formează o peliculă de polimer este un copolimer de metilvinileter cu monoalchiliesteri ai acidului maleic.
5. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că raportul de amestecare între compusul cu formula I și substanța care formează o peliculă de polimer este, preferențial, de la aproximativ 1:1 la aproximativ 1:20.
6. Compoziție, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că raportul de amestecare între compusul cu formula I și substanța care formează o peliculă de polimer este, mai preferențial, de la aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:10.
7. Compoziție, conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 4, caracterizată prin aceea că, compusul cu formula I reprezintă, preferențial, de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 30% în greutate, din totalul compoziției.
8. Compoziție, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, compusul cu formula I reprezintă, mai preferențial, de la aproximativ 1% până la aproximativ 20% în greutate, din totalul compoziției.