CZ284232B6

CZ284232B6 - Topická farmaceutická formulace, způsob její přípravy a způsob léčení onychomykosy

Info

Publication number: CZ284232B6
Application number: CS921532A
Authority: CZ
Inventors: Friedrich Dr. Richter; Marianne Dr. Roser
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-21
Publication date: 1998-09-16
Also published as: RU2110257C1; NZ242849A; LU88117A1; CS153292A3; MX9202407A; NO922006D0; FI922316A0; GB2256138B; FR2676647A1; HK1000242A1; CY2070B1; KR920021140A; KR100367150B1; AT400518B; IT1254571B; ITRM920381A1; NO922006L; GB9210974D0; ATA105892A; HUT62467A

Abstract

Vynález se týká topické farmaceutické formulace, jakou je lak na nehty obsahující sloučeninu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou jako účinnou látku společně s polymerní filmotvornou látkou a dalšími případnými pomocnými látkami. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedené topické farmaceutické formulace smíšením sloučeniny vzorce I s polymerní filmotvornou látkou a dalšími případnými konvenčními pomocnými látkami, jakož i způsobu léčení onychomykosy.ŕ

Description

Tato sloučenina patří do skupiny antimykoticky účinných allylaminů, je známa pod generickým názvem terbinafin a je komerčně dostupná pod obchodním označením Lamisil. O této sloučenině je známo, že je při perorálním a topickém podání účinná proti dermatofytům (skupina rostlinných parazitů, vyvolávajících u člověka kožní onemocnění označované jako dermatomykosa).

Onvchomykosa je plísňové onemocnění nehtové ploténky, vyvolané plísní ze skupiny trichophyton. V minulosti byly činěny čemé pokusy s různými farmakologicky účinnými látkami, například s griseofulvinem, jejich cílem bylo připravit topické formulace pro léčení onychomykosy, avšak všechny dosažené výsledky byly neuspokojivé. Vyvinuté topické formulace vykazovaly nedostatečnou penetraci účinné látky do hlubších vrstev nehtů.

Nyní bylo zjištěno, že terbinafin vzorce I je při perorální aplikaci také účinný při léčení onychomykosy, neboť má potentní fungicidní účinnost a vysokou afinitu k nehtovému keratinu. Vzhledem k tomu může být pomocí této sloučeniny dosaženo účinnějšího a rychlejšího léčení onychomykosy ve srovnání s klasickými terapiemi, mezi které například patří i perorální podávání griseofulvinu.

I když je sloučenina vzorce I velmi bezpečným léčivem, má její systemická aplikace při léčení onychomykosy některé nevýhody, mezi které například patří expozice účinnou látkou celého organismu a potřeba poněkud vyšších dávek účinné látky. Proto by bylo výhodné a preferované mnoha pacienty mít možnost lokální, zejména topické aplikace uvedené účinné látky.

Takové formulace by měly ideálně mít následující vlastnosti:

- vzhledem k tomu, že penetrace do infikovaných nehtů je poněkud pomalým procese, měly by uvedené formulace vytvořit po jejich aplikaci na nehtech depozit, ze kterého by potom docházelo k volní difúzi účinné látky do nehtové tkáně;

- tyto formulace by měly mít schopnost snadno uvolňovat účinnou látku;

- 1 CZ 284232 B6

- tyto formulace by měly být pro pacienta pohodlné, což znamená, že by se například měly snadno nanášet, neměly by se nanášet příliš často, měly by se snadno odstraňovat a měly by být nehty a jejich bezprostředním okolím dobře tolerovány.

Nyní bylo zjištěno, že takové formulace, mající výše uvedené vlastnosti a vysokou terapeutickou účinnost, mohou být získány formulováním sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou do formy laku na nehty obsahujícího jednu nebo více filmotvomých látek a případné další konvenční přísady.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická formulace, jakou je lak na nehty, pro léčení onycho15 mykosy, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terbinafin vzorce I

ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou jako účinnou látkou společně s poly20 měrní filmotvomou látkou, která je chemicky kompatibilní s terbinafmem vzorce I, a případnými dalšími farmaceutickými pomocnými látkami, přičemž terbinafin vzorce I a polymemí filmotvomá látka jsou přítomné v hmotnostním poměru 1:0,5 až 1:25.

V topické farmaceutické formulaci je polymemí filmotvomou látkou výhodně polyvinylacetát, 25 kopolymer alkylesteru kyseliny akrylové a kyseliny metakrylové s kvartémími amoniovými skupinami nebo kopolymer methylvinyletheru a monoalkylesteru kyseliny maleinové. Výhodně jsou terbinafin vzorce I a polymemí filmotvomá látka přítomné v hmotnostním poměru 1:1 až 1:10. Výhodně topická farmaceutická formulace podle vynálezu obsahuje 0,5 až 30 % hmotnosti terbinafinu vzorce I, vztaženo na celkovou hmotnost formulace. Výhodněji tato formulace 30 obsahuje 1 až 20 % hmotnosti terbinafinu vzorce I, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.

Složkami laků na nehty podle vynálezu jsou:

1) sloučenina vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou;

2) polymemí filmotvomá látka, která může být buď ve vodě rozpustná nebo ve vodě nerozpustná; polymery, které jsou vhodné jako ve vodě nerozpustné filmotvomé látky, jsou například polyvinylacetát, kopolymery alkylesterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s kvartémími amoniovými skupinami a kopolymery monoalkylesterů kyseliny maleinové a methylvinyletheru; přestože nejčastěji používaným polymerem v lacích na nehty je nitrocelulóza, nemůže být tento polymer v lacích na nehty podle vynálezu použit vzhledem k tomu, že je chemicky nekompatibilní s účinnou látkou: polymery, které jsou vhodné jako ve vodě rozpustné filmotvomé látky, jsou zejména polymery, které jsou rozpustné jak ve vodě, tak i v organických rozpouštědlech; takovými polymery jsou například polyvinylpyrrolidon 45 (PVP) a kopolymery vinylpyrrolidonu a vinylacetátu; výhodně je střední molekulová hmotnost těchto kopolymerů rovna asi 60 000 ± 15 000; komerčně dostupným polymerem

- 2 CZ 284232 B6 posledně uvedené skupiny je například polymer, který je znám pod obchodním označením Kollidon VA 64; výhodnými ve vodě nerozpustnými polymemími filmotvomými látkami jsou polyvinylacetát nebo kopolymeryalkylesteru kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s kvartémími amoniovými skupinami, například dostupné pod obchodními označeními Eudragit RL a Eudragit RS, nebo kopolymery methylvinyletheru a monoalkylesteru kyseliny maleinové, které jsou například dostupné pod obchodním označením Gantrez ES.

Kromě účinné látky a polymemí filmotvomé látky mohou formulace podle vynálezu normálně obsahovat i další konvenční pomocné látky, například rozpouštědlový systém. Tento rozpouštědlový systém může být buď vodný nebo organický anebo může být tvořen směsmi organických rozpouštědel a vody. Organickými rozpouštědly jsou v tomto případě ta organická rozpouštědla, která jsou fyziologicky přijatelná a kompatibilní s účinnou látkou a ostatními přísadami přítomnými ve formulaci. Typickými rozpouštědly jsou ethanol, isopropanol, aceton a ethylacetát. Výhodným rozpouštědlovým systémem je ethanol s přídavkem určitého množství vody. Množství vody je ve většině případech menší než množství organických rozpouštědel. Typickým poměrem voda/rozpouštědlo v uvedených rozpouštědlových systémech je poměr například nižší než 1:3. Nicméně v některých případech může množství vody být větší než množství rozpouštědla. V tomto případě může uvedený poměr dosahovat například hodnoty až 2,5:1.

Formulace podle vynálezu obvykle rovněž obsahují další přísady, které stabilizují tyto formulace a zlepšují jejich vlastnosti. Takovými přísadami jsou zejména:

- změkčovadla, jakými jsou dialkylftaláty, například dibutylftalát, oleje na bázi mastných hydroxykyselin, například ricinový olej, triglyceridy a silikonové oleje;

- filmové modifikátory, které mění vlastnosti základní filmotvomé látky, zejména zlepšují její aplikační vlastnosti, například tvrdost po odpaření rozpouštědla nebo ohebnost na nehtech; těmito modifikátory mohou být například akrylesterové pryskyřice, arylsulfonamid— formaldehydové pryskyřice, celulózové deriváty nebo polyamidové pryskyřice;

- povrchově aktivní činidla, například polyethylenglykolaikylethery (například komerčně dostupné pod označením Brij), která pomáhají rozpustit účinnou látku zejména ve vehikulu obsahujícím vodu;

- činidla zlepšující penetraci, jakými jsou například azol, dimethylsulfoxid, nenasycené mastné alkoholy, povrchově aktivní látky a propylenglykol;

- barvicí činidla;

- antioxidační přísady, například tokoferol;

- komplexotvomá činidla, například kyselina ethylendiamintetraoctová (komplexon III), a

- absorbery ultrafialového záření.

Topické formulace podle vynálezu, jakými jsou laky na nehty, mohou být získány způsobem, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou smísí v příslušnou polymemí filmotvomou látkou, jakou je polyvinylacetát nebo kopolymer alkylesteru kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s kvartémími amoniovými skupinami nebo kopolymer methylvinyletheru a monoalkylesteru kyseliny maleinové, a dalšími pomocnými látkami, které jsou případně například tvořeny rozpouštědlovým systémem. Uvedený způsob může být proveden konvenčním způsobem.

Topické farmaceutické formulace podle vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení onychomykosy. Indikovaná denní dávka typicky činí asi 0,05 až asi 5,0 mg sloučeniny vzorce I na čtvereční centimetr ošetřované plochy nehtu. Výhodné aplikační dávky se pohybují od asi 0,1 do asi 3,0 mg na čtvereční centimetr. Koncentrace sloučeniny vzorce I v místě účinku v nehtové

- J CZ 284232 B6 tkání je výhodně rovna například 0,001 až 1,0 mg/g v závislosti na typu fungální nehtové infekce a typu ošetřovaných nehtů. Nanesení topické formulace se může provádět jednou denně ve vážných případech nebo dokonce pouze jednou týdně. Výhodné je opakovat nanesení topické formulace každý druhý nebo třetí den.

Topickou formulací podle vynálezu mohou být ošetřeny nehty na rukou i nohou v případě, že jsou infikovány plísní způsobující onychomykosu, jako jsou například dermatofyty, kvasinky a plísně.

V následujících příkladech bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech je sloučenina vzorce I stručně označována jako sloučenina 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

20% Lak na nehty

Složka	Množství (g/100 g)
Sloučenina 1 ve formě volné báze	20,00
Dibutylftalát	0,70
Akrylová pryskyřice, tvrdá, trvanlivá
(například Paraloid A-21)	2,50
Polyvinylacetát	13,50
Ethylacetát	63,30

Příklad 2

5% Lak na nehty

Složka	Množství (g/100 g)
Sloučenina 1 ve formě volné báze	5,0
Dibutylftalát	0,6
50% Roztok kopolymeru methylvinyletheru
a monobutylesteru kyseliny
maleinové v ethanolu (např. Gantrez ES 425)	30,0
Ethanol	30,0
Ethylacetát	34,4

-4CZ 284232 B6

Příklad 3

5% Lak na nehty

J .... Složka	Množství (g/100 g)
	Sloučenina 1 ve formě volné báze	5,0
	Glyceroltriacetát	2,0
10	Oleylalkohol	2,0
	50% Roztok kopolymeru methylvinyletheru a monoethylesteru kyseliny maleinové v ethanolu (například Gantrez ES 225)	40,0
	Voda	10,0
15	94% Ethanol (hm./hm.)	40,98
	Buty lhydroxyto luen	0,02
	Příklad 4
20	5% Lak na nehty
	Složka	Množství (g/100 g)
25	Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	5,0
	Glyceroltriacetát	2,0
	Isopropylmyristát	2,0
	Gantrez ES 225	40,0
	Voda	10,0
30	94% Ethanol (hm./hm.)	40,98
	Butylhydroxytoluen	0,02
	Příklad 5
35	5% Lak na nehty
	Složka	Množství (g/100 g)
40	Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	5,0
	Glyceroltriacetát	2,0
	Isopropylmyristát Kopolymer esterů kyseliny akrylové a kyseliny methakrylové s malým množstvím	2,0
45	kvartémích amoniových skupin (například Eudragit RL 100)	20,0
	Akrylová pryskyřice, tvrdá, trvanlivá (například Paraloid B-82)	2,5
	Voda	5,0
50	Ethanol (94% hm./hm.)	63,48
	Butylhydroxytoluen	0,02

-5CZ 284232 B6

Příklad 6

2% Lak na nehty

Složka	Množství (g/100 g)
Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	2,0
Ricinový olej	3,0
50% R
oztok kopolymerů methylvinyletheru
a monobutylesteru kyseliny
maleinové v ethanolu
(například Gantrez ES 425)	40,0
94% Ethanol (hm./hm.)	55,0

Příklad 7

10% Lak na nehty - odstranitelný vodou

S ložka Množství (g/100 g)

Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	10,0
Isopropylmyristát	6,0
Kopolymer vinylpyrrolidonu a
vinylacetátu	12,0
Voda	5,0
Isopropanol	67,0

Příklad 8

5% Lak na nehty - odstranitelný vodou

Složka	Množství (g/100 g)
Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	5,0
Isopropylmyristát	6,0
Kopolymer vinylpyrrolidonu a
vinylacetátu	10,0
Isopropanol	79,0

Příklad 9

1% Lak na nehty - vodný - odstranitelný vodou

Složka

Množství (g/100 g)

Sloučenina 1 ve formě hydrochloridu	1,0
Polyoxyethylen-4-laurylalkohol
(například Brij 30)	2,0
Kopolymer vinylpyrrolidonu a vinylacetátu	12,0
1,2-Propylenglykol	5,0

94% Ethanol (hm./hm.)	25,0
Dvojsiřičitan sodný	0,1
Na-EDTA	0,1
Destilovaná voda	54,8

Účinnost topických formulací podle vynálezu může být prokázána testy in vitro a in vivo. Vhodným testem in vitro je měření penetrace skrze odřízlé nehty, kde se prokáže, že se fungicidně účinných koncentrací účinné látky dosáhne také v hlubších vrstvách nehtové tkáně. Dalším testem in vitro je měření rychlosti rozpouštění účinné látky za suché vrstvy laku, kdy se prokáže, že z vysušených vrstev laku se uvolňuje dostatečné účinné množství fungicidně účinné látky. Nejpřesvědčivějším testem in vivo je ošetření nehtů zasažených onychomykozou a porovnání získaných výsledků s výsledky slepého pokusu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Topická farmaceutická formulace, jakou je lak na nehty, pro léčení onychomykosy, vyznačená tím, že obsahuje terbinafm vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou jako účinnou látku společně s polymemí filmotvomou látkou, která je chemicky kompatibilní s terbinafinem vzorce I, a případnými dalšími farmaceutickými pomocnými látkami, přičemž terbinafm vzorce I a polymemí filmotvomá látka jsou přítomné v hmotnostním poměru 1:0,5 až 1:25.

2. Topická farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že polymemí filmotvomou látkou je polyvinylacetát.

3. Topická farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že polymemí filmotvomou látkou je kopolymer alkylesteru kyseliny akrylové a kyseliny metakrvlové s kvartémími aminiovými skupinami.

4. Topická farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že polymemí filmotvomou látkou je kopolymer methylvinyletheru a monoalky testeru kyseliny maleinové.

5. Topická farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačená tím, že terbinafm vzorce I a polymemí filmotvomá látka jsou přítomné v hmotnostním poměru 1:1 až 1:10.

6. Topická farmaceutická formulace podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že obsahuje 0,5 až 30 % hmotnosti terbinafinu vzorce I, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.

7. Topická farmaceutická formulace podle nároku 6, vyznačená tím, že obsahuje 1 až 20 % hmotnosti terbinafinu vzorce I, vztaženo na celkovou hmotnost formulace.