BR112020023982A2

BR112020023982A2 - dispositivo implantável para liberação prolongada de um composto de fármaco macromolecular

Info

Publication number: BR112020023982A2
Application number: BR112020023982-8A
Authority: BR
Inventors: Christian Schneider
Original assignee: Celanese Eva Performance Polymers Llc
Priority date: 2018-05-24
Filing date: 2019-05-20
Publication date: 2021-02-23
Also published as: US11690806B2; MX2020012459A; JP2021524840A; WO2019226519A1; EP3801378A1; US20190358166A1; AU2019275409A1; SG11202005949UA; KR20210013089A; JP2024028832A; EP3801378A4; CN111989068A; CA3087410A1

Abstract

DISPOSITIVO IMPLANTÁVEL PARA LIBERAÇÃO PROLONGADA DE UM COMPOSTO DE FÁRMACO MACROMOLECULAR. Trata-se de um dispositivo implantável para entrega de um composto de fármaco macromolecular. O dispositivo compreende um núcleo que tem uma superfície externa e uma camada de membrana posicionada adjacente à superfície externa do núcleo. O núcleo compreende uma matriz polimérica de núcleo dentro da qual é disperso um composto de fármaco que tem um peso molecular de cerca de 0,5 kDa ou mais, sendo que a matriz polimérica contém um polímero hidrofóbico. Além disso, a camada de membrana compreende uma matriz polimérica de membrana dentro da qual o composto de fármaco macromolecular é opcionalmente disperso. A matriz polimérica de membrana contém um polímero hidrofóbico em combinação com um composto hidrofílico, e a razão em peso do polímero hidrofóbico para o composto hidrofílico dentro da matriz polimérica de membrana varia de cerca de 0,25 a cerca de 200.

Description

“DISPOSITIVO IMPLANTÁVEL PARA LIBERAÇÃO PROLONGADA DE UM COMPOSTO DE FÁRMACO MACROMOLECULAR” PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de nº de série U.S. 62/675.994 (depositado em 24 de maio de 2018), que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência ao mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Compostos de fármaco de macromolécula biológica são tipicamente compostos de uma ou mais cadeias oligoméricas ou poliméricas, que formam uma estrutura tridimensional unidas por forças não covalentes. Embora esses compostos de fármaco tenham o potencial para múltiplos benefícios terapêuticos, tem sido tradicionalmente difícil entregar de modo controlável esses compostos por um período de tempo prolongado. Muitos dispositivos de entrega implantáveis, por exemplo, são formados solubilizando-se um composto de fármaco em uma matriz polimérica. Essas moléculas de fármaco solubilizadas podem se difundir através do implante e ser liberadas em um paciente. Infelizmente, no entanto, a eluição de fármaco é altamente dependente do coeficiente de difusão da molécula de fármaco, que, por sua vez, é inversamente proporcional ao peso molecular da molécula de fármaco. Desse modo, compostos de fármaco macromolecular tendem a ter um coeficiente de difusão inferior devido a seu maior peso molecular. Além disso, tais compostos têm frequentemente emaranhamentos de comprimento de cadeia, que podem reduzir ainda mais o coeficiente de difusão eficaz. Em luz dessas dificuldades, continua a existir uma necessidade de um dispositivo de entrega implantável que tem capacidade de entregar um composto macromolecular em quantidades eficazes por um período de tempo prolongado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] De acordo com uma modalidade da presente invenção, um dispositivo implantável para entrega de um composto de fármaco macromolecular é revelado. O dispositivo compreende um núcleo que tem uma superfície externa e uma camada de membrana posicionada adjacente à superfície externa do núcleo. O núcleo compreende uma matriz polimérica de núcleo dentro da qual é disperso um composto de fármaco que tem um peso molecular de cerca de 0,5 kDa ou mais, sendo que a matriz polimérica contém um polímero hidrofóbico. Além disso, a camada de membrana compreende uma matriz polimérica de membrana dentro da qual o composto de fármaco macromolecular é opcionalmente disperso, em que a matriz polimérica de membrana contém um polímero hidrofóbico em combinação com um composto hidrofílico. A razão em peso do polímero hidrofóbico para o composto hidrofílico dentro da matriz polimérica de membrana varia de 0,25 a cerca de 200.

[0004] Outros recursos e aspectos da presente invenção são apresentados em mais detalhes abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0005] Uma revelação total e habilitadora da presente invenção, que inclui o melhor modo da mesma, direcionado a um elemento de habilidade comum na técnica, é apresentado mais particularmente no restante do relatório descritivo, que faz referência aos desenhos anexos nos quais:

[0006] A Figura 1 é uma vista em perspectiva de uma modalidade do dispositivo implantável da presente invenção;

[0007] A Figura 2 é uma vista em corte transversal do dispositivo implantável da Figura 1;

[0008] A Figura 3 é uma vista em perspectiva de outra modalidade do dispositivo implantável da presente invenção;

[0009] A Figura 4 é uma vista em corte transversal do dispositivo implantável da Figura 3;

[0010] A Figura 5 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 1 a 4;

[0011] A Figura 6 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 1 a 4;

[0012] A Figura 7 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 5 a 7;

[0013] A Figura 8 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 5 a 7;

[0014] A Figura 9 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 8 a 13;

[0015] A Figura 10 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 8 a 13;

[0016] A Figura 11 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 14 a 18;

[0017] A Figura 12 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 14 a 18;

[0018] A Figura 13 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 19 a 20;

[0019] A Figura 14 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 19 a 20;

[0020] A Figura 15 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 21 a 23;

[0021] A Figura 16 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 21 a 23;

[0022] A Figura 17 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de colágeno versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 24 a 27;

[0023] A Figura 18 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de colágeno (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 24 a 27;

[0024] A Figura 19 é um gráfico que mostra a razão de liberação cumulativa de bromelaína versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 28 a 30; e

[0025] A Figura 20 é um gráfico que mostra a taxa de liberação de bromelaína (µg/h) versus tempo de liberação (horas) para os Exemplos 28 a 30.

[0026] O uso repetido de referências numéricas no presente relatório descritivo e no desenho se destina a representar os mesmos recursos ou recursos análogos ou elementos da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0027] Deve ser entendido por um elemento de habilidade comum na técnica que a presente discussão é uma descrição de modalidades exemplificativas somente, e não se destina a ser limitadora dos aspectos mais amplos da presente invenção.

[0028] Falando de modo geral, a presente invenção é direcionada a um dispositivo implantável que tem capacidade de entregar um composto de fármaco macromolecular para proibir e/ou tratar uma afecção, doença, e/ou estado cosmético em um paciente (por exemplo, humano, animal doméstico, animal de fazenda, cavalo de raça, etc.). O dispositivo implantável pode ter uma variedade de diferentes formatos geométricos, tais como cilíndricos (haste), disco, anel, rosca, helicoidal, elíptico, triangular, ovular, etc. Em uma modalidade, por exemplo, o dispositivo pode ter um formato de corte transversal geralmente circular de modo que a estrutura geral esteja na forma de um cilindro (haste) ou disco. Em tais modalidades, o dispositivo terá tipicamente um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 50 milímetros, em algumas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 40 milímetros e, em algumas modalidades, de cerca de 5 a cerca de 30 milímetros. O comprimento do dispositivo pode variar, mas está tipicamente na faixa de cerca de 1 a cerca de 25 milímetros. Dispositivos cilíndricos podem, por exemplo, ter um comprimento de cerca de 5 a cerca de 50 milímetros, enquanto dispositivos em formato de disco podem ter um comprimento de cerca de 0,5 a cerca de 5 milímetros.

[0029] Independentemente do formato ou tamanho particular, o dispositivo tem múltiplas camadas pelo fato de que o mesmo contém pelo menos uma camada de membrana posicionada adjacente a uma superfície externa de um núcleo. O núcleo contém uma matriz polimérica de núcleo que inclui um polímero hidrofóbico e um composto de fármaco macromolecular que é disperso dentro da matriz polimérica de núcleo. Tipicamente, compostos de fármaco macromolecular constituirão de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 15% em peso a cerca de 45% em peso do núcleo, enquanto a matriz polimérica de núcleo constitui de cerca de 40% em peso a cerca de 95% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 55% em peso a cerca de 85% em peso do núcleo. A camada (ou camadas) de membrana também contêm uma matriz polimérica de membrana dentro da qual um composto de fármaco pode ser opcionalmente disperso. A matriz polimérica de membrana contém uma combinação de um polímero hidrofóbico e um composto hidrofílico (por exemplo, polímero hidrofílico) que é solúvel e/ou passível de inchaço em água. Para ajudar a obter a liberação desejada do composto de fármaco macromolecular, a razão em peso dos polímeros hidrofóbicos aos compostos hidrofílicos dentro da matriz polimérica de membrana é seletivamente controlada, tal como dentro de uma faixa de cerca de 0.25 a cerca de 200, em algumas modalidades, de cerca de 0,4 a cerca de 80, em algumas modalidades, de cerca de 0.8 a cerca de 20, em algumas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 16 e, em algumas modalidades, de cerca de 1,2 a cerca de 10.

[0030] Através de controle seletivo sobre a natureza particular do núcleo e camada (ou camadas) de membrana conforme observado acima, e a maneira na qual as mesmas são formadas, os presentes inventores constataram que o dispositivo resultante pode ser eficaz para liberação prolongada sobre um composto de fármaco macromolecular por um período de tempo prolongado. Por exemplo, o dispositivo implantável pode liberar o composto de fármaco por um período de tempo de cerca de 5 dias ou mais, em algumas modalidades cerca de 10 dias ou mais, em algumas modalidades, de cerca de 20 dias a cerca de 60 dias e, em algumas modalidades, de cerca de 25 dias a cerca de 50 dias (por exemplo, cerca de 30 dias). Além disso, os presentes inventores também constataram que o composto de fármaco pode ser liberado de maneira controlada (por exemplo, ordem zero ou ordem próxima de zero) através do curso do período de tempo de liberação. Após um período de tempo de 15 dias, por exemplo, a razão de liberação cumulativa do dispositivo implantável pode ser de cerca de 20% a cerca de 70%, em algumas modalidades, de cerca de 30% a cerca de 65%, e em algumas modalidades, de cerca de 40% a cerca de 60%. De modo similar, após um período de tempo de 30 dias, a razão de liberação cumulativa do dispositivo implantável pode ser ainda de cerca de 40% a cerca de 85%, em algumas modalidades, de cerca de 50% a cerca de 80%, e em algumas modalidades, de cerca de 60% a cerca de 80%. A “razão de liberação cumulativa” pode ser determinada dividindo-se a quantidade do composto de fármaco liberada em um intervalo de tempo particulado pela quantidade total de composto de fármaco inicialmente presente, e então multiplicando-se esse número por 100.

[0031] Evidentemente, o nível de dosagem real do composto de fármaco entregue variará dependendo do composto de fármaco particular empregado e do período de tempo para o qual o mesmo é destinado a ser liberado. O nível de dosagem é geralmente alto o suficiente para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fármaco para render um resultado terapêutico desejado, isto é, um nível ou quantidade eficaz para reduzir ou aliviar sintomas da afecção para a qual o mesmo é administrado. A quantidade exata necessária variará, dependendo do sujeito a ser tratado, da idade e condição geral do indivíduo ao qual o composto de fármaco macromolecular deve ser entregue, a capacidade do sistema imune do indivíduo, o grau de efeito desejado, a severidade da afecção a ser tratada, o composto de fármaco particular macromolecular selecionado e modo de administração da composição, entre outros fatores. Uma quantidade eficaz apropriada pode ser prontamente determinada por um elemento versado na técnica. Por exemplo, uma quantidade eficaz variará tipicamente de cerca de 5 µg a cerca de 200 mg, em algumas modalidades, de cerca de 5 µg a cerca de 100 mg por dia e, em algumas modalidades, de cerca de 10 µg a cerca de 1 mg do composto de fármaco macromolecular entregue por dia.

[0032] Várias modalidades da presente invenção serão agora descritos em mais detalhes. I. NÚCLEO

[0033] Conforme indicado acima, a matriz polimérica de núcleo contém pelo menos polímero que é geralmente de natureza hidrofóbica de modo que o mesmo pode reter sua integridade estrutural por um determinado período de tempo quando colocado em um ambiente aquoso, tal como o corpo de um mamífero, e estável o suficiente para ser armazenado por um período estendido antes do uso. Exemplos de polímeros hidrofóbicos adequados para esse propósito pode incluir, por exemplo, polímero de silicone, poliolefinas, cloreto de polivinila, policarbonatos, polissulfonas, copolímeros de acrilonitrila de estireno, poliuretanos, poliéter-uretanos de silicone, policarbonato-uretanos, policarbonato-uretanos de silicone, etc., assim como combinações dos mesmos. Evidentemente, polímeros hidrofílicos que são revestidos ou de outro modo encapsulados com um polímero hidrofóbico são também adequados para uso na matriz polimérica de núcleo. Tipicamente, o índice de fluxo de fusão do polímero hidrofóbico varia de cerca de 0,2 a cerca de 100 g/10 min, em algumas modalidades, de cerca de 5 a cerca de 90 g/10 min, em algumas modalidades, de cerca de 10 a cerca de 80 g/10 min e, em algumas modalidades, de cerca de 30 a cerca de 70 g/10 min, conforme determinado de acordo com ASTM D1238-13 em uma temperatura de 190 °C e uma carga de 2.16 quilogramas.

[0034] Em determinadas modalidades, a matriz polimérica de núcleo pode conter um copolímero de olefina semicristalino. A temperatura de fusão de tal copolímero de olefina pode, por exemplo, variar de cerca de 40 °C a cerca de 140 °C, em algumas modalidades, de cerca de 50 °C a cerca de 125 °C e, em algumas modalidades, de cerca de 60 °C a cerca de 120 °C, conforme determinado de acordo com ASTM D3418-15. Tais copolímeros são geralmente derivados de pelo menos um monômero de olefina (por exemplo, etileno, propileno, etc.) e pelo menos um monômero polar que é enxertado na cadeia principal de polímero e/ou incorporado como um constituinte do polímero (por exemplo, copolímeros de bloco ou aleatórios). Monômeros polares adequados incluem, por exemplo, um acetato de vinila, álcool vinílico, anidrido maleico, ácido maleico, ácido (met)acrílico (por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, etc.), (met)acrilato (por exemplo, acrilato, metacrilato, acrilato de etila, metacrilato de metila, metacrilato de etila, etc.), e assim por diante.

Uma ampla variedade de tais copolímeros pode ser geralmente empregada na composição de polímero, tal como copolímeros de acetato de vinila de etileno, polímeros de ácido (met)acrílico de etileno (por exemplo, copolímeros de ácido acrílico de etileno e ionômeros parcialmente neutralizados desses copolímeros, copolímeros de ácido metacrílico de etileno e ionômeros parcialmente neutralizados desses copolímeros, etc.), polímeros de (met)acrilato de etileno (por exemplo, copolímeros de metilacrilato de etileno, copolímeros de acrilato de etila de etileno, copolímeros de butilacrilato de etileno, etc.), e assim por diante.

Independentemente dos monômeros particulares selecionados, os presentes inventores constataram que determinados aspectos do copolímero podem ser seletivamente controlados para ajudar a alcançar as propriedades de revelação desejadas.

Por exemplo, o teor monomérico polar do copolímero pode ser seletivamente controlado para estar dentro de uma faixa de cerca de 10% em peso a cerca de 60% em peso, em algumas modalidades cerca de 20% em peso a cerca de 55% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 25% em peso a cerca de 50% em peso.

Em contrapartida, o monômero de teor olefinaico do copolímero pode estar, de modo similar, dentro de uma faixa de cerca de

40% em peso a cerca de 90% em peso, em algumas modalidades cerca de 45% em peso a cerca de 80% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 50% em peso a cerca de 75% em peso.

[0035] Em uma modalidade particular, por exemplo, a matriz polimérica de núcleo pode conter um acetato de vinila de etileno polímero, que é um copolímero que é derivado de pelo menos um monômero de etileno e pelo menos um monômero de acetato de vinila. A densidade do copolímero de acetato de vinila de etileno também pode variar de cerca de 0,900 a cerca de 1,00 grama por centímetro cúbico (g/cm3), em algumas modalidades, de cerca de 0,910 a cerca de 0,980 g/cm3 e, em algumas modalidades, de cerca de 0,940 a cerca de 0,970 g/cm3, conforme determinado de acordo com ASTM D1505-10. Exemplos de copolímeros de acetato de vinila de etileno adequados que podem ser empregadas incluem aquelas disponíveis junto à Celanese sob a designação ATEVA® (por exemplo, ATEVA® 4030AC); DuPont sob a designação ELVAX® (por exemplo, ELVAX® 40W); e Arkema sob a designação EVATANE® (por exemplo, EVATANE 40-55). Qualquer dentre uma variedade de técnicas podem ser geralmente usadas para formar o copolímero de acetato de vinila de etileno com as propriedades desejadas conforme é conhecido na técnica. Em uma modalidade, o polímero é produzido copolimerizando-se um monômero de etileno e um monômero de acetato de vinila em uma reação de alta pressão. Acetato de vinila pode ser produzido a partir da oxidação de butano para render anidrido acético e acetilaldeído, que podem reagir em conjunto para formar diacetato de etilideno. Diacetato de Etilideno pode ser então termicamente decomposto na presença de um catalisador ácido para formar o monômero de acetato de vinila. Exemplos de catalisadores de ácido adequados incluem ácidos sulfônicos aromáticos (por exemplo, ácido sulfônico de benzeno, ácido sulfônico de tolueno, ácido sulfônico de etilbenzeno, ácido sulfônico de xileno, e ácido sulfônico de naftaleno), ácido sulfúrico, e ácidos alcanossulfônicos, tais como descritos nos documentos de Patente nº U.S.

2.425.389 por Oxley et al.; 2.859.241 por Schnizer; e

4.843.170 por Isshiki et al. O monômero de acetato de vinila também pode ser produzido reagindo-se anidrido acético com hidrogênio na presença de um catalisador em vez de acetilaldeído. Esse processo converte acetato de vinila diretamente de anidrido acético e hidrogênio sem a necessidade de produzir diacetato de etilideno. Em ainda outra modalidade, o monômero de acetato de vinila pode ser produzido a partir da reação de acetilaldeído e um ceteno na presença de um catalisador sólido adequado, tal como uma resina de ácido perfluorossulfônico ou zeólito.

[0036] Um ou mais compostos de fármaco podem também ser dispersos dentro da matriz polimérica de núcleo que têm capacidade de proibir e/ou tratar uma afecção, doença, e/ou estado cosmético um paciente. O composto de fármaco pode ser profilática, terapêutica, e/ou cosmeticamente ativo, de maneira sistêmica ou localizada. Independentemente, pelo menos um composto de fármaco dentro do núcleo é um composto “macromolecular” no sentido de que o mesmo tem um grande peso molecular, tais como cerca de 0,5 quilodaltons (“kDa”) ou mais, em algumas modalidades, cerca de 1 kDa ou mais, em algumas modalidades, de cerca de 5 kDa a cerca de 250 kDa e, em algumas modalidades, de cerca de 20 kDa a cerca de 200 kDa. Tipicamente, a bioatividade de tais compostos depende de uma estrutura tridimensional exclusiva (por exemplo, dobrada) da molécula. Essa estrutura molecular tridimensional é substancialmente mantida por interações de ligação não covalente específicas, tais como interações de ligação de hidrogênio e ligação hidrofóbica entre átomos (hidrofobicidade). O composto de fármaco pode ser tanto naturalmente ocorrentes ou produzidos pelo homem por qualquer método conhecido na técnica. Tipicamente, é também desejado que o composto de fármaco seja estável em altas temperaturas de modo que o mesmo possa ser incorporado na matriz polimérica na temperatura de fusão do polímero hidrofóbico empregada ou próximo da mesma na matriz polimérica de núcleo. Por exemplo, o composto de fármaco tipicamente permanece estável em temperaturas de cerca de 25 °C a cerca de 120 °C, em algumas modalidades, de cerca de 40 °C a cerca de 110 °C, em algumas modalidades, de cerca de 40 °C a cerca de 100 °C, em algumas modalidades, de cerca de 40 °C a cerca de 80 °C e, em algumas modalidades, de cerca de 50 °C a cerca de 70 °C.

[0037] Exemplos particulares de compostos de fármaco macromolecular adequados podem incluir, por exemplo, proteínas, peptídeos, enzimas, anticorpos, interferons, interleucinas, fatores sanguíneos, vacinas, nucleotídeos, lipídios, etc., assim como análogos, derivados, e combinações dos mesmos. Proteínas ou peptídeos adequados podem incluir, por exemplo, hormônio adrenocorticotrópico, angiotensina, beta-endorfina, bombesina, calcitonina, polipeptídeo relacionado a gene de calcitonina, colecistocinina-8, fatores estimulantes de colônia, desmopressina, endotelina, encefalina, eritropoietinas,

gastrinas, glucagona, polipeptídeo natriurético atrial humano, interferons, insulina, fatores de crescimento, hormônios de crescimento, hormônio de liberação de hormônio luteinizante, hormônio estimulante de melanócito, dipeptídeo de muramila, neurotensina, oxitocina, hormônio de para tireoide, peptídeo T, secretina, somatomedinas, somatostatina, hormônio estimulante de tireoide, hormônio de liberação de tirotropina, hormônio estimulante de tirotropina, polipeptídeo intestinal vasoativo, vasopressina, etc.

Anticorpos adequados (por exemplo, anticorpos monoclonais) podem incluir, sem limitação, anticorpo 2F5 monoclonal de HIV, rituxumab, infliximab, trastuzumab, adalimumab, omalizumab, tositumomab, efalizumab e cetuximab.

Interferons adequados podem incluir interferon alfa-2b, peg interferon alfa-2b, interferon alfa- 2b+ribavirina, interferon alfa-2a, interferon peguilado alfa-2a, interferon beta-1a, e interferon beta.

Fatores sanguíneos adequados podem incluir alteplase/tenecteplase e fator rhesus VIIa.

Interleucinas adequadas podem incluir interleucina-2. Vacinas adequadas podem incluir partículas virais totais, proteínas recombinantes, proteínas de subunidade, tais como gp41, gp120 e gp140, vacinas de DNA, plasmídeos, vacinas bacterianas, polissacarídeos tais como polissacarídeos capsulares extracelulares, e outros vetores de vacina.

De modo similar, ácidos nucleicos adequados podem incluir moléculas à base de RNA ou DNA, tais como oligonucleotídeos, aptâmeros, ribozimas, DNAzimas e pequenos RNAs interferente, tal como mensageiro (mRNA), transferência (tRNA), ribossomal (rRNA), interferente (iRNA), interferente pequeno (siRNA), etc.

[0038] O núcleo também pode conter opcionalmente um ou mais excipientes se for desejado, tais como agentes de radiocontraste, modificadores de liberação, agentes de volume, plastificantes, tensoativos, agentes de reticulação, auxiliadores de fluxo, agentes de colorização (por exemplo, clorofila, azul de metileno, etc.), antioxidantes, estabilizadores, lubrificantes, outros tipos de agentes antimicrobianos, conservantes, etc. para intensificar propriedades e processabilidade. Quando empregados, o excipiente (ou excipientes) opcional constitui tipicamente de cerca de 0,01% em peso a cerca de 20% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,05% em peso a cerca de 15% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso do núcleo. Em uma modalidade, por exemplo, um agente de radiocontraste pode ser empregado para ajudar a garantir que o dispositivo pode ser detectado em uma técnica de imageamento baseada em raio X (por exemplo, tomografia computadorizada, radiografia projetacional, fluoroscopia, etc.). Exemplos de tais agentes incluem, por exemplo, compostos à base de bário, compostos à base de iodina, compostos à base de zircônio (por exemplo, dióxido de zircônio), etc. Um exemplo particular de tal agente é sulfato de bário. Outros agentes antimicrobianos conhecidos e/ou conservantes também podem ser empregados para ajudar a prevenir crescimento de superfície e fixação de bactérias, tais como compostos de metal (por exemplo, prata, cobre, ou zinco), sais de metal, compostos de amônio quaternário, etc.

[0039] Independentemente dos componentes particulares empregados, o núcleo pode ser formado através de uma variedade de técnicas conhecidas, tais como por extrusão de fusão a quente, moldagem por injeção, fundição de solvente, revestimento por imersão, revestimento por aspersão, microextrusão, coacervação, etc. Em uma modalidade, uma técnica de extrusão de fusão a quente pode ser empregada. Extrusão de fusão a quente é geralmente um processo livre de solvente nos quais os componentes do núcleo (por exemplo, polímero hidrofóbico, composto (ou compostos) de fármaco, excipientes opcionais, etc.) podem ser mesclados por fusão e opcionalmente modelados em um processo de fabricação contínua para permitir qualidade de emissão consistente em taxas de alto rendimento. Essa técnica é particularmente adequada para vários tipos de polímeros hidrofóbicos, tais como copolímeros de olefina. Ou seja, tais copolímeros exibem tipicamente um grau relativamente alto de ramificação de cadeia longa com uma ampla distribuição de peso molecular. Essa combinação de traços pode causar afinamento de cisalhamento do copolímero durante o processo de extrusão, cuja ajuda facilita a extrusão de fusão a quente. Além disso, as unidades de comonômero polares (por exemplo, acetato de vinila) pode servir como um plastificante “interno” inibindo-se cristalização dos segmentos de cadeia de polietileno. Isso pode causar um ponto de fusão inferior do copolímero de olefina, que aprimora a flexibilidade geral do material resultante e intensifica sua capacidade de ser formada em dispositivos de uma ampla variedade de formatos e tamanhos.

[0040] Durante um processo de extrusão de fusão a quente, mescla por fusão pode ocorrer em uma faixa de temperatura de cerca de 40 C a cerca de 200 C, em algumas modalidades, de cerca de 60 C a cerca de 180 C e, em algumas modalidades, de cerca de 80 C a cerca de 150 C para formar uma composição de polímero.

Qualquer de uma variedade de técnicas de mescla por fusão pode ser geralmente empregada.

Por exemplo, os componentes podem ser supridos separadamente ou em combinação a uma extrusora que inclui pelo menos um parafuso montado de modo giratório e recebido dentro de um barril (por exemplo, barril cilíndrico). A extrusora pode ser um parafuso único ou extrusora de parafuso duplo.

Por exemplo, uma modalidade de uma extrusora de parafuso único pode conter um alojamento ou barril e um parafuso acionado de modo giratório em uma extremidade por um acionador adequado (que inclui tipicamente um motor e caixa de engrenagem). Se for desejado, uma extrusora de parafuso duplo pode ser empregado que contém dois parafusos separados.

A configuração do parafuso não é particularmente crucial e a mesma pode conter qualquer número e/ou orientação de roscas e canais conforme é conhecido na técnica.

Por exemplo, o parafuso tipicamente contém uma rosca que forma um canal geralmente helicoidal que se estende radialmente ao redor de um núcleo do parafuso.

Uma seção de alimentação e seção de fusão pode ser definida ao longo do comprimento do parafuso.

A seção de alimentação é a porção de entrada do barril em que o copolímero (ou copolímeros) de olefina e/ou composto (ou compostos) de fármaco são adicionados.

A seção de fusão é a seção de mudança de fase na qual o copolímero é mudado de um estado sólido para um estado similar a líquido.

Embora não haja delineação precisamente definida dessas seções quando a extrusora é fabricada, está dentro da habilidade comum dos elementos dessa técnica identificar de forma segura a seção de alimentação e a seção de fusão na qual mudança de fase de sólido para líquido ocorre. Embora não seja necessariamente exigido, a extrusora também pode ter uma seção de mistura que é localizada adjacente à extremidade de saída do barril e a jusante da seção de fusão. Se for desejado, um ou mais elementos distributivos e/ou dispersivos podem ser empregados dentro das seções de mistura e/ou fusão da extrusora. Misturadores distributivos adequados para extrusoras de parafuso único podem incluir, por exemplo, Saxon, Dulmage, Cavity Transfer mixers, etc. De modo similar, misturadores dispersivos adequados podem incluir anel de Blister, Leroy/Maddock, misturadores de CRD, etc. Conforme é conhecido na técnica, a mistura pode ser adicionalmente aprimorada com uso de pinos no barril que criam uma dobragem e reorientação da fusão de polímero, tais como aquelas usadas em extrusoras Buss Kneader, misturadores Cavity Transfer, e misturadores Vortex Intermeshing Pin.

[0041] Se for desejado, a razão do comprimento (“L”) para diâmetro (“D”) do parafuso pode ser selecionado para alcançar um equilíbrio ideal entre rendimento e mescla dos componentes. O valor de L/D pode, por exemplo, variar de cerca de 10 a cerca de 50, em algumas modalidades, de cerca de 15 a cerca de 45 e, em algumas modalidades, de cerca de 20 a cerca de 40. O comprimento do parafuso pode, por exemplo, variar de cerca de 0,1 a cerca de 5 metros, em algumas modalidades, de cerca de 0,4 a cerca de 4 metros e, em algumas modalidades, de cerca de 0,5 a cerca de 2 metros. O diâmetro do parafuso pode ser de modo similar de cerca de 5 a cerca de 150 milímetros, em algumas modalidades, de cerca de 10 a cerca de 120 milímetros e, em algumas modalidades, de cerca de 20 a cerca de 80 milímetros. Adicionalmente ao comprimento e diâmetro, outros aspectos da extrusora também podem ser selecionados para ajudar a alcançar o grau desejado de mescla. Por exemplo, a velocidade do parafuso pode ser selecionada para alcançar o tempo de permanência desejado, taxa de cisalhamento, temperatura de processamento de fusão, etc. Por exemplo, a velocidade de parafuso pode variar de cerca de 10 a cerca de 800 revoluções por minuto (“rpm”), em algumas modalidades, de cerca de 20 a cerca de 500 rpm e, em algumas modalidades, de cerca de 30 a cerca de 400 rpm. A taxa de cisalhamento aparente durante mescla por fusão também pode variar de cerca de 100 segundos-1 a cerca de 10.000 segundos-1, em algumas modalidades, de cerca de 500 segundos- 1 a cerca de 5.000 segundos-1 e, em algumas modalidades, de cerca de 800 segundos-1 a cerca de 1.200 segundos-1. A taxa de cisalhamento aparente é igual a 4Q/πR3, em que Q é a taxa de fluxo volumétrico (“m3/s”) do fusão de polímero e R é o raio (“m”) da capilaridade (por exemplo, molde de extrusora) através da qual o polímero fundido flui.

[0042] Uma vez mesclada por fusão, a composição de polímero resultante pode estar na forma de péletes, lâminas, fibras, filamentos, etc., que pode ser modelada no núcleo com uso de uma variedade de técnicas de modelagem conhecidas, tais como moldagem por injeção, moldagem por compressão, nanomoldagem, sobremoldagem, moldagem por sopro, impressão tridimensional, etc. A moldagem por injeção pode, por exemplo, ocorrer em duas fases principais – isto é, uma fase de injeção e fase de retenção. Durante a fase de injeção, uma cavidade de molde é preenchida com a composição de polímero fundida. A fase de retenção é inicializada após a conclusão da fase de injeção na qual a pressão de retenção é controlada para empacotar material adicional na cavidade e compensar enrugamento volumétrico que ocorre durante o resfriamento.

Depois que a dose se formou, a mesma pode ser então resfriada.

Uma vez que o resfriamento é concluído, o ciclo de moldagem é concluído quando o molde se abre e a parte é expulsa, tal como com o auxílio de pinos ejetores dentro do molde.

Qualquer equipamento de moldagem por injeção adequado pode ser geralmente empregado na presente invenção.

Em uma modalidade, um aparelho de moldagem por injeção pode ser empregado que inclui uma primeira base de molde e uma segunda base de molde, que definem em conjunto uma cavidade de molde que tem o formato do núcleo.

O aparelho de moldagem inclui uma trajetória de fluxo de resina que se estende de uma superfície exterior externa da primeira metade de molde através de um jito a uma cavidade de molde.

A composição de polímero pode ser suprida à trajetória de fluxo de resina com uso de uma variedade de técnicas.

Por exemplo, a composição pode ser suprida (por exemplo, na forma de péletes) a um tremonha de alimentação fixada a um barril extrusora que contém um parafuso giratório (não mostrado). À medida que o parafuso gira, os péletes são movidos para frente e sofrem pressão e atrito, o que gera calor para fundir os péletes.

Um mecanismo de resfriamento também pode ser fornecido para solidificar a resina ao formato desejado do núcleo (por exemplo, disco, haste, etc.) dentro da cavidade de molde.

Por exemplo, as bases de molde podem incluir uma ou mais linhas de resfriamento através das quais um meio de resfriamento flui para conferir a temperatura de molde desejada à superfície das bases de molde para solidificar o material fundido.

A temperatura de molde (por exemplo, temperatura de uma superfície do molde) pode variar de cerca de 50 °C a cerca de 120 °C, em algumas modalidades, de cerca de 60 °C a cerca de 110 °C e, em algumas modalidades, de cerca de 70 °C a cerca de 90 °C.

[0043] Conforme indicado acima, outra técnica adequada para formar um núcleo do formato e tamanho desejados é impressão tridimensional. Durante esse processo, a composição de polímero pode ser incorporada em um cartucho de impressora que é prontamente adaptado para uso com um sistema de impressora. O cartucho de impressora pode, por exemplo, conter uma bobina ou outro dispositivo similar que transporta a composição de polímero. Quando suprida na forma de filamentos, por exemplo, a bobina pode ter um aro geralmente cilíndrico ao redor do qual os filamentos são enrolados. A bobina pode definir de modo similar um furo ou fuso que permite que a mesma seja prontamente montada na impressora durante o uso. Quaisquer dentre uma variedade de sistemas de impressora tridimensional podem ser empregados na presente invenção. Sistemas de impressora particularmente adequados são sistemas baseados de extrusão, que são frequentemente denominados como sistemas de “modelagem de deposição fundida”. Por exemplo, a composição de polímero pode ser suprido a uma câmara construída de uma cabeça de impressão que contém um chapa e gantry. A chapa pode se mover ao longo de um eixo geométrico z vertical com base em sinais fornecido de um controlador operado por computador. O gantry é um sistema de trilhos de guia que pode ser configurado para mover a cabeça de impressão em um plano x-y horizontal dentro da câmara construída com base em sinais fornecidos do controlador. A cabeça de impressão é sustentado pelo gantry e é configurado para imprimir a estrutura de construção na chapa em de maneira de camada a camada, com base em sinais fornecidos do controlador. Por exemplo, a cabeça de impressão pode ser uma cabeça de extrusão de ponta dupla. II. CAMADA DE MEMBRANA

[0044] Conforme indicado acima, o dispositivo implantável contém pelo menos uma camada de membrana que é posicionada adjacente a uma superfície externa de um núcleo. O número de camadas de membrana pode variar dependendo da configuração particular do dispositivo, a natureza do composto de fármaco, e do perfil de liberação desejado. Por exemplo, o dispositivo pode conter somente uma camada de membrana. Em referência às Figuras 1 a 2, por exemplo, uma modalidade de um dispositivo implantável 10 é mostrada que contém um núcleo 40 que tem um formato de corte transversal geralmente circular e é alongado de modo que o dispositivo resultante tenha geralmente natureza cilíndrica. O núcleo 40 define uma superfície circunferencial externa 61 em torno da qual uma camada de membrana 20 é circunferencialmente disposta. Similar ao núcleo 40, a camada de membrana 20 também tem um formato de corte transversal geralmente circular e é alongada de modo que a mesma cubra o comprimento inteiro do núcleo 40. Durante o uso do dispositivo 10, um composto de fármaco tem capacidade de ser liberado do núcleo 40 e através da camada de membrana 20 de modo que a mesma saia de uma superfície externa 21 do dispositivo.

[0045] Evidentemente, em outras modalidades, o dispositivo pode conter múltiplas camadas de membrana. No dispositivo das Figuras 1 a 2, por exemplo, uma ou mais camadas de membrana adicionais (não mostrada) pode ser disposta sobre a camada de membrana 20 para ajudar adicionalmente a controlar a liberação do composto de fármaco.

Em outras modalidades, o dispositivo pode ser configurado de modo que o núcleo seja posicionado ou ensanduichado entre camadas de membrana separadas.

Em referência às Figuras 3 a 4, por exemplo, uma modalidade de um dispositivo implantável 100 é mostrada que contém um núcleo 140 que tem um formato de corte transversal geralmente circular e é alongado de modo que o dispositivo resultante tenha geralmente natureza de formato de disco.

O núcleo 140 define uma superfície externa superior 161 na qual é posicionado uma primeira camada de membrana 120 e uma superfície externa inferior 163 na qual é posicionada uma segunda camada de membrana 122. Similar ao núcleo 140, a primeira camada de membrana 120 e a segunda camada de membrana 122 também têm um formato de corte transversal geralmente circular que geralmente cobre o núcleo 140. Se for desejado, bordas das camadas de membrana 120 e 122 também podem se estender além da periferia do núcleo 140 de modo que as mesmas possam ser vedadas entre si para cobrir quaisquer áreas expostas de uma superfície circunferencial externa 170 do núcleo 140. Durante o uso do dispositivo 100, um composto de fármaco pode ser liberado do núcleo 140 e através da primeira camada de membrana 120 e segunda camada de membrana 122 de modo que a mesma saia das superfícies externas 121 e 123 do dispositivo.

Evidentemente, se for desejado, um ou mais camadas de membrana adicionais (não mostradas) também podem ser dispostas sobre a primeira camada de membrana 120 e/ou segunda camada de membrana 122 para ajudar adicionalmente a controlar a liberação do composto de fármaco.

[0046] Independentemente da configuração particular empregada, a camada (ou camadas) de membrana geralmente contém uma matriz polimérica de membrana que contém um polímero hidrofóbico e composto hidrofílico, tal como descrito acima. A matriz polimérica constitui tipicamente de cerca de 30% em peso a 100% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 40% em peso a cerca de 99% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 50% em peso a cerca de 90% em peso de uma camada de membrana. Conforme indicado acima, a razão em peso dos polímeros hidrofóbicos para os compostos hidrofílicos dentro da matriz polimérica de membrana pode variar de cerca de 0,8 a cerca de 20, em algumas modalidades, de cerca de 1 a cerca de 16, e em algumas modalidades, de cerca de 1,2 a cerca de 10. Tais compostos hidrofílicos podem, por exemplo, constituir de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 2% em peso a cerca de 40% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso da matriz polimérica de membrana, enquanto polímeros hidrofóbicos tipicamente constituem de cerca de 50% em peso a cerca de 99% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 60% em peso a cerca de 98% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 70% em peso a cerca de 95% em peso da matriz polimérica de membrana. Em tais modalidades, compostos hidrofílicos podem constituir de modo similar de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 2% em peso a cerca de 40% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso de uma camada de membrana. Compostos hidrofílicos adequados podem incluir, por exemplo, polímeros, materiais não poliméricos (por exemplo, glicerina, açúcares, sais, peptídeos, etc.), etc. Exemplos de polímeros hidrofílicos adequados incluem, por exemplo, sódio, potássio e alginatos de cálcio, carboximetilcelulose, ágar, gelatina, álcoois de polivinila, polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol), colágeno, pectina, quitina, quitosana, poli-1- caprolactona, polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilpirrolidona-co-vinila), polissacarídeos, poliuretano hidrofílico, polidroxiacrilato, dextrano, xantana, celulose de hidroxipropila, metilcelulose, proteínas, copolímeros de álcool vinílico de etileno, polissilanos solúveis em água e silicones, poliuretanos solúveis em água, etc., assim como combinações dos mesmos. Polímeros hidrofílicos particularmente adequados são polialquileno glicóis, tais como aqueles que têm um peso molecular de cerca de 100 a

500.000 gramas por mol, em algumas modalidades, de cerca de 500 a 200.000 gramas por mol e, em algumas modalidades, de cerca de 1.000 a cerca de 100.000 gramas por mol. Exemplos específicos de tais polialquileno glicóis incluem, por exemplo, polietileno glicóis, polipropileno glicóis politetrametileno glicóis, poliepiclorohidrinas, etc.

[0047] Ao empregar múltiplas camadas de membrana, é tipicamente desejado que cada camada de membrana contenha uma matriz polimérica que inclui um polímero hidrofóbico e composto hidrofílico. Por exemplo, uma primeira camada de membrana pode conter uma primeira matriz polimérica de membrana e uma segunda camada de membrana pode conter uma segunda matriz polimérica de membrana. Em tais modalidades, a primeira e a segunda matrizes poliméricas contêm, cada uma, um polímero hidrofóbico e composto hidrofílico.

O composto hidrofílico e polímero hidrofóbico dentro de uma camada de membrana podem ser iguais ou diferentes daqueles empregados em outra camada de membrana.

Em uma modalidade, por exemplo, tanto a primeira quanto a segunda matrizes poliméricas empregam o mesmo composto hidrofílico (por exemplo, polímero hidrofílico) e polímero hidrofóbico (por exemplo, copolímero de α-olefina). De modo similar, o polímero hidrofóbico usado na camada (ou camadas) de membrana também pode ser igual ou diferente do polímero hidrofóbico empregado no núcleo.

Em uma modalidade, por exemplo, tanto o núcleo quanto a camada (ou camadas) de membrana empregam o mesmo polímero hidrofóbico (por exemplo, copolímero de α-olefina). Em ainda outras modalidades, a camada (ou camadas) de membrana pode empregar um polímero hidrofóbico (por exemplo, copolímero de α-olefina) que tem um índice de fluxo de fusão menor do que um polímero empregado no núcleo.

Entre outras coisas, isso pode ajudar adicionalmente a controlar a liberação do composto de fármaco do dispositivo.

Por exemplo, a razão do índice de fluxo de fusão de um polímero hidrofóbico empregado no núcleo ao índice de fluxo de fusão de um polímero hidrofóbico empregado na camada (ou camadas) de membrana pode ser de cerca de 1 a cerca de 20, em algumas modalidades cerca de 2 a cerca de 15 e, em algumas modalidades, de cerca de 4 a cerca de 12. O índice de fluxo de fusão do polímero hidrofóbico na camada (ou camadas) de membrana pode, por exemplo, variar de cerca de 1 a cerca de 80 g/10 min, em algumas modalidades, de cerca de 2 a cerca de 70 g/10 min e, em algumas modalidades, de cerca de 5 a cerca de 60 g/10 min, conforme determinado de acordo com ASTM D1238-13 em uma temperatura de 190 °C e uma carga de 2,16 quilogramas. Exemplos de copolímeros de acetato de vinila de etileno adequados que podem ser empregados incluem aqueles disponíveis junto à Celanese sob a designação ATEVA® (por exemplo, ATEVA® 4030AC ou 2861A).

[0048] Conforme indicado acima, a camada (ou camadas) de membrana usada no dispositivo pode conter opcionalmente um composto de fármaco macromolecular, tal como descrito acima, que é disperso dentro da matriz polimérica. O composto de fármaco na camada (ou camadas) de membrana pode ser o mesmo ou diferente do que o composto de fármaco empregado no núcleo. Independentemente, quando tal composto de fármaco macromolecular é empregado em uma camada de membrana, a camada de membrana geralmente contém o composto de fármaco em uma quantidade de modo que a razão da concentração (% em peso) do composto de fármaco no núcleo para a concentração (% em peso) do composto de fármaco na camada de membrana seja maior do que 1, em algumas modalidades cerca de 1,5 ou mais e, em algumas modalidades, de cerca de 1,8 a cerca de 4. Quando empregados, compostos de fármaco tipicamente constituem somente de cerca de 1% em peso a cerca de 40% em peso, em algumas modalidades, de cerca de 5% em peso a cerca de 35% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 10% em peso a cerca de 30% em peso de uma camada de membrana. Evidentemente, Em outras modalidades, a camada de membrana é geralmente livre de tais compostos de fármaco macromolecular antes da liberação do núcleo. Quando múltiplas camadas de membrana são empregadas, cada camada de membrana pode conter geralmente o composto de fármaco em uma quantidade de modo que a razão da porcentagem em peso do composto de fármaco no núcleo para a porcentagem em peso do composto de fármaco na camada de membrana é maior do que 1, em algumas modalidades cerca de 1,5 ou mais e, em algumas modalidades, de cerca de 1,8 a cerca de 4.

[0049] A camada (ou camadas) de membrana e/ou o núcleo também pode conter opcionalmente um ou mais excipientes conforme descrito acima, tais como agentes de radiocontraste, agentes de volume, plastificantes, tensoativos, agentes de reticulação, auxiliadores de fluxo, agentes de colorização (por exemplo, clorofila, azul de metileno, etc.), antioxidantes, estabilizadores, lubrificantes, outros tipos de agentes antimicrobianos, conservantes, etc. para intensificar propriedades e processabilidade. Quando empregado, o excipiente (ou excipientes) opcional constitui tipicamente de cerca de 0,01% em peso a cerca de 60% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,05% em peso a cerca de 50% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 40% em peso de uma camada de membrana.

[0050] Um ou mais tensoativos não-iônicos, aniônicos, e/ou anfotéricos também podem ser empregados para ajudar a criar uma dispersão uniforme. Quando empregados, tal tensoativo (ou tensoativos) constitui tipicamente de cerca de 0,05% em peso a cerca de 8% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,1% em peso a cerca de 6% em peso e, em algumas modalidades, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso do núcleo. Tensoativos não-iônicos, que tipicamente têm uma base hidrofóbica (por exemplo, grupo alquila de cadeia longa ou um grupo arila alquilada) e um cadeia hidrofílica (por exemplo, cadeia que contém porções químicas de etóxi e/ou propóxi), são particularmente adequados.

Alguns tensoativos não-iônicos adequados que podem ser usados incluem, porém, sem limitação, alquifenóis etoxilados, álcoois graxos etoxilados e propoxilados, éteres de polietileno glicol de metil glucose, éteres de polietileno glicol de sorbitol, copolímeros de bloco de óxido de óxido de propileno de etileno, ésteres etoxilados de ácidos graxos (C8-C18), produtos de condensação de óxido de etileno com aminas de cadeia longa ou amidas, produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois, ésteres de ácido graxo, monoglicerídeo ou diglicerídeos de álcoois de cadeia longa, e misturas dos mesmos.

Tensoativos não-iônicos particularmente adequados podem incluir condensados de óxido de etileno de álcoois graxos, éteres de polioxietileno de ácidos graxos, ésteres de polioxietileno sorbitano de ácido graxo, e ésteres de ácido graxo sorbitano, etc.

Os componentes graxos usados para formar tais emulsificantes podem ser saturados ou não saturados, substituídos ou não substituídos, e podem conter de 6 a 22 átomos de carbono, em algumas modalidades de 8 a 18 átomos de carbono e, em algumas modalidades, de 12 a 14 átomos de carbono.

Ésteres de ácido graxo sorbitano (por exemplo, monoésteres, diéster, triésteres, etc.) que foram modificados com polioxietileno são um grupo particularmente útil de tensoativos não- iônicos.

Esses materiais são tipicamente preparados através da adição de óxido de etileno a um éster de 1,4-sorbitano.

A adição de polioxietileno converte o tensoativo de éster sorbitano lipofílico a um tensoativo hidrofílico que é geralmente solúvel ou dispersível em água.

Tais materiais são comercialmente disponíveis sob a designação TWEEN® (por exemplo, TWEEN® 80, ou monooleato sorbitano de polietileno (20)).

[0051] A camada (ou camadas) de membrana pode ser formada com uso da mesma técnica ou de uma técnica diferente da usada para formar o núcleo, tais como por extrusão de fusão a quente, moldagem por injeção, fundição de solvente, revestimento por imersão, revestimento por aspersão, microextrusão, coacervação, etc. Em uma modalidade, uma técnica de extrusão de fusão a quente pode ser empregada. O núcleo e a camada (ou camadas) de membrana também pode ser formada separada ou simultaneamente. Em uma modalidade, por exemplo, o núcleo e camada (ou camadas) de membrana são separadamente formados e então combinados entre si com uso de uma técnica de ligação conhecida, tais como por estampagem, vedação a quente, ligação adesiva, etc. III. USO DE DISPOSITIVO

[0052] O dispositivo implantável da presente invenção pode ser usado em uma variedade de diferentes modos de tratar, proibir e/ou tratar uma afecção, doença, ou estado cosmético em um paciente. O dispositivo pode ser implantado de modo subcutâneo, oral, mucosal, etc., com uso de técnicas padrão. A rota de entrega pode ser intrapulmonar, gastroenteral, subcutânea, intramuscular, ou para introdução no sistema nervoso central, intraperitoneo ou para entrega entre órgãos. Se for desejado, o dispositivo pode ser vedado dentro de um pacote (por exemplo, pacote de blister estéril) antes do uso. Os materiais e maneira na qual o pacote é vedado pode variar conforme é conhecido na técnica. Em uma modalidade, por exemplo, o pacote pode conter um substrato que inclui qualquer número de camadas desejadas para alcançar o nível desejado de propriedades protetoras, tais como 1 ou mais, em algumas modalidades, de 1 a 4 camadas e, em algumas modalidades, de 1 a 3 camadas. Tipicamente, o substrato contém um filme de polímero, tais como aqueles formados de uma poliolefina (por exemplo, copolímeros de etileno, copolímeros de propileno, homopolímeros de propileno, etc.), poliéster (por exemplo, tereftalato de polietileno, naftalato de polietileno, tereftalato de polbutileno, etc.), polímero de cloreto de vinila, polímero de cloridina de vinila, iômero, etc., assim como combinações dos mesmos. Um ou múltiplos painéis do filme podem ser vedados entre si (por exemplo, vedados por calor), tais como nas bordas periféricas, para formar um cavidade dentro da qual o dispositivo pode ser armazenado. Por exemplo, um filme único pode ser dobrado em um ou mais pontos e vedados ao longo de sua periferia para definir a cavidade dentro da qual o dispositivo é localizado. Para usar o dispositivo, o pacote pode ser aberto, tal como rompendo-se a vedação, e o dispositivo pode ser então removido e implantado em um paciente.

[0053] A presente invenção pode ser mais bem entendida em referência aos exemplos a seguir.

MÉTODOS DE TESTE

[0054] Liberação de Fármaco: A liberação de um composto de fármaco (por exemplo, bromelaína) pode ser determinado com uso de um método in vitro. Mais particularmente, amostras de dispositivo implantáveis podem ser colocados em 150 milímetros de uma solução de azida de sódio aquosa. As soluções são encerradas em frascos de Duran® de 250 ml protegidos de UV. Os frascos são então colocados em um banho d'água de temperatura controlada e continuamente agitados a 100 rpm. Uma temperatura de 37 °C é mantida através da liberação de experimentos para simular condições in vivo. Amostras são tomadas em intervalos de tempo regular para trocar completamente a solução de azida de sódio aquosa. A concentração do composto de fármaco na solução é determinada por meio de espectroscopia de absorção de UV/Vis com uso de um instrumento de feixe dividido Cary 1. A partir desses dados, a quantidade do composto de fármaco liberada por intervalo de amostragem (micrograma por hora) é calculado e plotado ao longo do tempo (horas). Além disso, a razão de liberação cumulativa do composto de fármaco é também calculada como uma porcentagem dividindo-se a quantidade do composto de fármaco liberada em cada intervalo de amostragem pela quantidade total de composto de fármaco inicialmente presente, e então multiplicando-se esse número por 100. Essa porcentagem é então plotada ao longo do tempo (horas). EXEMPLOS 1 A 4

[0055] Quatro (4) diferentes tipos de camadas de núcleo são formadas com concentrações variadas de um polímero hidrofóbico (Ateva® 4030AC) e um agente biológico macromolecular (bromelaína). Para formar as amostras, pó de bromelaína é inicialmente composta por fusão em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica. A temperatura durante a prensagem é 50 °C, o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar). Para evitar a adesão do filme de EVA fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de EVA e as placas de prensagem. Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos. Discos que têm um diâmetro de 25 milímetros são estampados fora da lâmina de EVA-bromelaína com uso de uma prensa de perfuração para criar a bromelaína que contém implantes de camada de núcleo/bromelaína monolítica.

[0056] O conteúdo de bromelaína e Ateva® 4030AC dentro das diferentes camadas de núcleo dadas na Tabela 1. TABELA 1 Ateva® 4030AC (% Bromelaína (% em Exemplo em peso) peso) 1 80 20 2 60 40 3 40 60 4 20 80

[0057] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 5 e 6. EXEMPLOS 5 a 7

[0058] Três (3) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 20% em peso de um polímero hidrofóbico e 80% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo-

se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p.

Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C.

A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete.

Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C.

Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica.

A temperatura durante a prensagem é 50 °C, o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar). Para evitar a adesão do filme de EVA fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de EVA e as placas de prensagem.

Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos.

Discos que têm um diâmetro de 23 milímetros são estampados fora da lâmina de EVA-bromelaína com uso de uma prensa de perfuração para criar a bromelaína que contém implantes de camada de núcleo/bromelaína monolítica.

As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 4030AC e Luviskol® VA64 com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que os discos resultantes tinham um diâmetro de 25 milímetros.

Para formar os implantes de núcleo-membrana, uma técnica de ligação de solvente é empregada.

Ou seja, uma pequena quantidade de tolueno é aplicada nos lados dos discos com uso de um pincel de tinta e então imediatamente em seguida as camadas ensanduichadas são ligadas e prensadas entre si.

É mantida pressão por um período de 24 horas visto que o tolueno é permitido a evaporar. Após esse período de tempo, a borda do camada de núcleo é vedada com uso de uma solução de tolueno altamente concentrada de Ateva® 4030AC aplicada a partir de uma pipeta plástica. As bordas são permitidas a secar a partir do tolueno por um período de tempo de pelo menos 48 horas. A tabela 2 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo. TABELA 2 Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana (1 mm x 23 mm) (1 mm x 25 mm) Exemplo Ateva® Ateva® Luviskol® Bromelaína 4030AC (% 4030AC (% VA64 (% em (% em peso) em peso) em peso) peso) 5 20 80 80 20 6 20 80 60 40 7 20 80 40 60

[0059] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 7 e 8. EXEMPLOS 8 A 13

[0060] Seis (6) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva®

4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C.

Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos.

As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 2861A e polietileno glicol (“PEG”) que tem um peso molecular de 100.000 gramas por mol com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que a formação de composição ocorreu em uma temperatura de 170 °C e os discos resultantes tiveram uma espessura de 0,5 milímetros e um diâmetro de 25 milímetros.

É mantida pressão por um período de 24 horas visto que o tolueno é permitido a evaporar.

Após esse período de tempo, a borda do camada de núcleo é vedada com uso de uma solução de tolueno altamente concentrada de Ateva® 4030AC aplicada a partir de uma pipeta plástica.

As bordas são permitidas a secar a partir do tolueno por um período de tempo de pelo menos 48 horas. A tabela 3 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo. TABELA 3 Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana Exempl (1 mm x 23 mm) (0,5 mm x 25 mm) o Ateva® 4030AC Bromelaína Ateva® 2861A PEG (% (% em peso) (% em peso) (% em peso) em peso) 8 40 60 99 1 9 40 60 95 5 10 40 60 90 10 11 40 60 75 25 12 40 60 70 30 13 40 60 65 35

[0061] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 9 e 10. EXEMPLOS 14 A 18

[0062] Cinco (5) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica.

Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos.

As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 2861A e Luviskol® VA64 com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que a formação de composição ocorreu em uma temperatura de 170 °C, a temperatura usada durante a prensagem foi 100 °C, e os discos resultantes tiveram uma espessura de 0,5 milímetros e um diâmetro de 25 milímetros.

As bordas são permitidas a secar a partir do tolueno por um período de tempo de pelo menos 48 horas.

A tabela 4 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo. TABELA 4 Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana (1 mm x 23 mm) (0,5 mm x 25 mm) Exemplo Ateva® Ateva® Luviskol® Bromelaína 4030AC (% 2861A (% VA64 (% em (% em peso) em peso) em peso) peso) 14 40 60 99 1 15 40 60 95 5 16 40 60 90 10 17 40 60 75 25 18 40 60 50 50

[0063] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 11 e 12. EXEMPLOS 19 A 20

[0064] Dois (2) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica. A temperatura durante a prensagem é 50 °C,

o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar). Para evitar a adesão do filme de EVA fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de EVA e as placas de prensagem.

Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos.

As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 4030AC, polietileno glicol (“PEG”) que tem um peso molecular de 100.000 gramas por mol, e pó de bromelaína com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que os discos resultantes tiveram um diâmetro de 25 milímetros.

A tabela 5 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo.

TABELA 5 Exemplo Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana

(1 mm x 23 mm) (1 mm x 25 mm) Ateva® Ateva® Bromelaína Bromelaína PEG (% 4030AC 4030AC (% em (% em em (% em (% em peso) peso) peso) peso) peso) 19 40 60 75 20 5 20 40 60 60 20 20

[0065] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 13 e 14. EXEMPLOS 21 A 23

[0066] Três (3) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de bromelaína é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica. A temperatura durante a prensagem é 50 °C, o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar). Para evitar a adesão do filme de EVA fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de EVA e as placas de prensagem. Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos.

As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 4030AC e polietileno glicol (“PEG”) que tem um peso molecular de 100.000 gramas por mol com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que a formação de composição ocorreu em uma temperatura de 50 °C, a temperatura usada durante a prensagem foi de 80 °C, e os discos resultantes tiveram uma espessura de 0,5 milímetros e um diâmetro de 25 milímetros.

TABELA 6 Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana (1 mm x 23 mm) (0,5 mm x 25 mm) Exemplo Ateva® Bromelaína Ateva® 4030AC (% (% em 4030AC (% PEG (% em peso) em peso) peso) em peso) 21 40 60 95 5 22 40 60 80 20

[0067] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 15 e 16. EXEMPLOS 24 A 27

[0068] Quatro (4) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A camada de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de colágeno em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de colágeno é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica. A temperatura durante a prensagem é 50 °C, o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar). Para evitar a adesão do filme de EVA fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de EVA e as placas de prensagem. Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos. Discos que têm um diâmetro de 23 milímetros são estampados fora da lâmina de EVA-colágeno com uso de uma prensa de perfuração para criar o colágeno que contém implantes de camada de núcleo/colágeno monolítico. As camadas de membrana são formadas compondo-se por fusão Ateva® 4030AC e Luviskol® VA64 com uso de um Haake Rheomix 600p da mesma maneira conforme descrito acima, exceto que a formação de composição ocorreu em uma temperatura de 50 °C, a temperatura usada durante a prensagem foi 50 °C, e os discos resultantes tiveram uma espessura de 1,0 milímetros e um diâmetro de 25 milímetros. Para formar os implantes de núcleo-membrana, uma técnica de ligação de solvente é empregada. Ou seja, uma pequena quantidade de tolueno é aplicada nos lados dos discos com uso de um pincel de tinta e então imediatamente em seguida as camadas ensanduichadas são ligadas e prensadas entre si. É mantida pressão por um período de 24 horas visto que o tolueno é permitido a evaporar. Após esse período de tempo, a borda do camada de núcleo é vedada com uso de uma solução de tolueno altamente concentrada de Ateva® 4030AC aplicada a partir de uma pipeta plástica. As bordas são permitidas a secar a partir do tolueno por um período de tempo de pelo menos 48 horas. A tabela 7 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo. TABELA 7 Camada de Núcleo 2 Camadas de Membrana (1 mm x 23 mm) (1 mm x 25 mm) Exemplo Ateva® Colágeno Ateva® Luviskol® VA64 4030AC (% (% em 4030AC (% (% em peso) em peso) peso) em peso) 24 40 60 75 25 25 40 60 70 30 26 40 60 65 35 27 40 60 60 40

[0069] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima.

Os resultados são apresentados nas Figuras 17 e 18. EXEMPLOS 28 A 30

[0070] Três (3) diferentes tipos de dispositivos implantáveis em núcleo-membrana são formados com uso de uma camada de núcleo que contém 40% em peso de um polímero hidrofóbico e 60% em peso de um agente biológico em combinação com concentrações variadas de componentes nas camadas de membrana. A haste de núcleo é formada compondo- se por fusão pó de bromelaína em Ateva® 4030AC com uso de uma extrusora de parafuso duplo de bancada DSM com parafusos entrelaçados cônicos. Primeiro, Ateva® 4030AC (pó fino de 1 mm) é mesclado a seco com bromelaína. A mistura mesclada é então fornecida à extrusora de DSM. A temperatura de extrusão foi de 60 °C e a velocidade de parafuso foi de 50 rpm. O filamento extrusado é permitido a resfriar à temperatura ambiente e então cortado em hastes longas de 30 mm. O diâmetro do filamento extrusado foi de 3,4 mm. A camada de membrana é formada compondo-se por fusão pó de Luviskol® VA64 em Ateva® 4030AC com uso de um Haake Rheomix 600p. Primeiro, a câmara de Rheomix 600p é preenchida com péletes de Ateva® 4030AC e composta por 8 minutos a 50 °C. A formação de composição no Rheomix 600p é realizada a 50 rpm com uso de rotores do tipo rolete. Depois de 8 minutos, o pó de Luviskol® VA64 é adicionado à fusão Ateva® 4030AC e a mistura de fusão continua por 3 minutos a 50 °C. Após a mistura de fusão, a mescla é retirada do Rheomix 600p e prensada em lâminas de 1 mm de espessura com uso de uma prensa térmica. A temperatura durante a prensagem é 50 °C, o tempo de prensagem é 3 minutos, e a pressão é 10 MPa (100 bar).

[0071] Para evitar adesão do filme de Ateva®

4030AC fundido às superfícies da prensa, uma folha de poliéster tolerante à temperatura de baixa adesão (Hostaphan® RNK 23) é colocada entre a mescla de Ateva® 4030AC e as placas de prensagem. Após o resfriamento, os filmes de poliéster são removidos. Para formar o implantes de núcleo-membrana, uma técnica de ligação de membrana é empregada. Ou seja, as camadas de membrana e as hastes de núcleo são aquecidas a 55 °C por 30 minutos. Uma única camada de membrana é então fixada a uma única haste de núcleo manualmente aplicando-se pressão delicada enquanto lamina o espécime por um período de tempo prolongado. Depois disso, ambas as extremidades dos cilindros e a sutura entre as extremidades da camada de membrana são vedadas com uso de uma solução de tolueno altamente concentrada de Ateva® 4030AC aplicada a partir de uma pipeta plástica. As bordas e a sutura são permitidas a secas do tolueno por um período de tempo de pelo menos 48 horas. A tabela 8 mostra o conteúdo do núcleo e camadas de membrana usadas em cada Exemplo. TABELA 8 Haste de núcleo Camada de membrana (diâmetro 3,4 mm; (espessura: 1 mm) comprimento 30 mm) Exemplo Ateva® Ateva® Bromelaína Luviskol® VA64 4030AC (% 4030AC (% (% em peso) (% em peso) em peso) em peso) 28 40 60 80 20 29 40 60 70 30 30 40 60 60 40

[0072] Uma vez formadas, as amostras foram testadas para sua taxa de liberação conforme descrito acima. Os resultados são apresentados nas Figuras 19 a 20.

[0073] Essas e outras modificações e variações da presente invenção podem ser praticadas pelos elementos de habilidade comum na técnica, sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção.

Além disso, deve-se compreender que os aspectos das várias modalidades podem ser intercambiados tanto totalmente quanto em parte.

Adicionalmente, aqueles de habilidade comum na técnica irão observar que a descrição anterior é apenas a título de exemplo, e não se destina a limitar a invenção então descrita adicionalmente em tais reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo implantável para entrega de um composto de fármaco macromolecular, sendo que o dispositivo é caracterizado por compreender: um núcleo que tem uma superfície externa, em que o núcleo compreende uma matriz polimérica de núcleo dentro da qual é disperso um composto de fármaco que tem um peso molecular de cerca de 0,5 kDa ou mais, sendo que a matriz polimérica contém um polímero hidrofóbico; e uma camada de membrana posicionada adjacente à superfície externa do núcleo, em que a camada de membrana compreende uma matriz polimérica de membrana dentro da qual o composto de fármaco macromolecular é opcionalmente disperso, em que a matriz polimérica de membrana contém um polímero hidrofóbico em combinação com um composto hidrofílico, em que a razão em peso do polímero hidrofóbico para o composto hidrofílico dentro da matriz polimérica de membrana varia de cerca de 0,25 a cerca de 200.

2. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo é caracterizado por ter um formato de corte transversal geralmente circular.

3. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 2, em que o dispositivo é caracterizado por ter um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 50 milímetros.

4. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo é caracterizado por estar na forma de um cilindro.

5. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo é caracterizado por estar na forma de um disco.

6. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compostos de fármaco macromolecular constituírem de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso do núcleo e a matriz polimérica de núcleo constituir de cerca de 40% em peso a cerca de 95% em peso do núcleo.

7. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo é caracterizado por ter capacidade de liberar o composto de fármaco macromolecular por um período de tempo de cerca de 5 dias ou mais.

8. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, após um período de tempo de 15 dias, o dispositivo exibir uma razão de liberação cumulativa do composto de fármaco macromolecular de cerca de 20% a cerca de 70%.

9. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, após um período de tempo de 30 dias, o dispositivo exibir uma razão de liberação cumulativa do composto de fármaco macromolecular de cerca de 40% a cerca de 85%.

10. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polímero hidrofóbico da matriz polimérica de núcleo, matriz polimérica de membrana ou ambas compreenderem um copolímero de olefina semicristalino.

11. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o copolímero semicristalino ser derivado de pelo menos um monômero de olefina e pelo menos um monômero polar.

12. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o monômero de olefina incluir etileno.

13. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o monômero polar incluir acetato de vinila, álcool vinílico, anidrido maleico, ácido maleico, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato, metacrilato, acrilato de etila, metacrilato de metila, metacrilato de etila, ou uma combinação dos mesmos.

14. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o monômero polar constituir de cerca de 10% em peso a cerca de 45% em peso do copolímero.

15. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o copolímero de olefina ter uma temperatura de fusão de cerca de 40 °C a cerca de 140 °C conforme determinado de acordo com ASTM D3418-15.

16. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o copolímero de olefina incluir um copolímero de acetato de vinila de etileno.

17. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polímero hidrofóbico da matriz polimérica de núcleo, matriz polimérica de membrana ou ambos terem um índice de fluxo de fusão de cerca de 0,2 a cerca dede 100 gramas por 10 minutos conforme determinado de acordo com ASTM D1238-13 em uma temperatura de 190 °C e uma carga de 2,16 quilogramas.

18. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz polimérica de núcleo ser formada inteiramente de polímeros hidrofóbicos.

19. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fármaco macromolecular ser uma proteína, peptídeo, enzima, anticorpo, interferon, interleucina, fator sanguíneo, vacina, nucleotídeo, lipídio, ou uma combinação dos mesmos.

20. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz polimérica de membrana constituir de cerca de 30% em peso a 100% em peso da camada de membrana.

21. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada de membrana ser livre do composto de fármaco macromolecular.

22. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fármaco macromolecular constituir de cerca de 1% em peso a cerca de 40% em peso da camada de membrana.

23. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por a razão da concentração do composto de fármaco macromolecular no núcleo para a concentração do composto de fármaco macromolecular na camada de membrana ser cerca de 1,5 ou mais.

24. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão do índice de fluxo de fusão do polímero hidrofóbico no núcleo para o índice de fluxo de fusão do polímero hidrofóbico na camada de membrana ser de cerca de 1 a cerca de 20, conforme determinado de acordo com ASTM D1238-13 em uma temperatura de 190 °C e uma carga de 2,16 quilogramas.

25. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o composto hidrofílico ser um polímero hidrofílico.

26. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por polímeros hidrofílicos constituírem de cerca de 1% em peso a cerca de 50% em peso da matriz polimérica de membrana e polímeros hidrofóbicos constituírem de cerca de 50% em peso a cerca de 99% em peso da matriz polimérica de membrana.

27. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o polímero hidrofílico incluir um sódio, potássio ou alginato de cálcio, carboximetilcelulose, ágar, gelatina, álcool polivinílico, polialquileno glicol, colágeno, pectina, quitina, quitosana, poli-1-caprolactona, polivinilpirrolidona, poli(acetato de vinilpirrolidona-co-vinila), polissacarídeo, poliuretano hidrofílico, polidroxiacrilato, dextrano, xantana, celulose de hidroxipropila, metilcelulose, proteína, copolímero de álcool vinílico de etileno, polissilano solúvel em água, silicone solúvel em água, poliuretano solúvel em água, ou uma combinação dos mesmos.

28. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo, camada de membrana ou ambos conterem um agente de radiocontraste.

29. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo definir uma superfície circunferencial externa em torno da qual a camada de membrana é circunferencialmente disposta.

30. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo definir uma superfície externa superior e uma superfície externa inferior, sendo que a camada de membrana é disposta adjacente à superfície externa superior.

31. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por compreender adicionalmente uma segunda camada de membrana posicionada adjacente à superfície externa inferior.

32. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a segunda camada de membrana compreender uma segunda matriz polimérica de membrana dentro da qual um composto de fármaco macromolecular é opcionalmente disperso, em que a segunda matriz polimérica de membrana contém um polímero hidrofóbico em combinação com um composto hidrofílico, em que a razão em peso do polímero hidrofóbico para o composto hidrofílico dentro da segunda matriz polimérica de membrana varia de cerca de 0,25 a cerca de 200.

33. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a segunda camada de membrana ser livre do composto de fármaco.

34. Dispositivo implantável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o núcleo, camada de membrana ou ambos serem formados de um processo de extrusão de fusão a quente.

35. Método para proibir e/ou tratar uma afecção, doença e/ou estado cosmético de um paciente, sendo que o método é caracterizado por compreender implantar de modo subcutâneo o dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, no paciente.