JP2016519133A - ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波照射を適用することによる、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、前記ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、該コア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、該ポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。
Description
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥プロセスを含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。
WO2006/010457は、ビニル(コ)ポリマーのコーティングに基づいて制御された放出特性有する、安定した作用物質放出プロフィールを有する剤形(pharmaceutical forms)の製造方法を記載している。この方法は、コーティングされた剤形を、流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で少なくとも10分間、安定した作用物質放出プロフィールが達成されるまで、30〜70℃の温度で条件調整し、この条件調整の間に、5〜30%の空気湿度を調節することを特徴としている。この安定化または条件調整の結果は、慣用の、循環空気乾燥棚において、40℃にて24時間、剤形を安定化または条件調整(硬化)することに相当する。
Wong T.W.は、Current Drug Delivery,2008,5,77〜84ページに、the Use of Microwave in Processing of Drug Delivery Systems(薬物送達系の処理におけるマイクロ波の使用)を記載している。マイクロ波の使用が、投薬形態の薬物送達プロフィールの物理化学的性質を制御するための新たな道を開くことが概ね言及されている。さらに、マイクロ波は、過度の熱、非常に長いプロセスおよび/または毒性の反応物質を必要とせずに、投薬形態の薬物の意図した放出特性がもたらされうることが言及されている。しかし、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出特性の安定化についての詳細は、開示されていない。
本発明の目的は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための代替的な方法を提供することであり、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである。前記方法は、容易かつ公知の方法よりも時間がかからないことが望ましい。
「薬物放出プロフィールの安定化」という用語は、「薬物放出プロフィールの条件調整」という用語、または「薬物放出プロフィールの硬化」という用語と類似に使用される。それらの短縮用語は、「安定化プロセス」、「条件調整プロセス」もしくは「硬化プロセス」、または簡潔に「安定化」、「条件調整」もしくは「硬化」である。「硬化されていない」とは、安定化、条件調整または硬化プロセスが、コーティングされたコアに適用されていないことを意味する。
作用物質と、ポリマーラテックス粒子を含む分散液からのフィルム形成ポリマーコーティングとを含有する、それらを含む、またはそれらからなるペレットコア、顆粒、結晶、または錠剤コアのスプレーコーティング後のフィルム形成方法の機構は、充分公知である(例えば、Chevlier Y.ら,Film formation with latex particles. Colliod Polym.Sci 1992;270(8):806〜821参照)。フィルム形成方法は、通常、2つの段階に区分される。第一段階は、いわゆる合体段階であり、ここで、親水性のラテックス粒子層は、作用物質を含有する、それを含む、またはそれからなるペレットコア、顆粒、結晶または錠剤コアにスプレーされた後、崩壊する。これは、これらのコアの表面上のラテックス粒子それぞれが、主に、水の蒸発により生じる力によって、互いに融合して連続的なフィルム層になることを意味する。この段階の後、大量の水が蒸発により取り除かれて、ポリマー鎖は、相互拡散プロセスを開始する。この相互拡散プロセスの間の含水率は、ほぼ一定である。このプロセスの間、ポリマー層は、その表面上でさらに凝縮して平滑になる。前記相互拡散プロセスは、ある程度の時間がかかることがあり、例えば、終点に達するまでに数時間、数日、数週間、数ヶ月、あるいはさらには数年かかることがある。前記ポリマー層の構造が、前記時間の間に絶えず変化するため、薬物放出プロフィールは変化することがあり、通常、貯蔵の間、安定ではない。安定した薬物放出プロフィールを達成するには、安定化、条件調整または硬化プロセスにより相互拡散プロセスを促進する必要がある。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを、相互拡散によって安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、医薬品作用物質を含有するコアと、このコア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、このポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法に関する。相互拡散および完全なフィルム形成は、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波を適用することによって強化される。
放出制御特性
前記フィルムコーティングされた医薬組成物が、放出制御特性を有するポリマーフィルムコーティングを有しているのが好ましい。例えば、ゼラチンなどのポリマーは、放出制御特性を示さない。前記ポリマーコーティングが、ビニル(コ)ポリマーを含有するのが好ましい。放出制御特性は、前記フィルムコーティングが、平滑で密であり、かつ充分な厚さを有するフィルムとしてコアに塗布される場合に達成されうる。前記フィルムコーティングは、前記ポリマーフィルムコーティングの放出制御特性を拡散効果により妨げることがある空孔または細孔を全く含んでいないか、またはほぼ含んでいないのが望ましい。
前記フィルムコーティングされた医薬組成物が、放出制御特性を有するポリマーフィルムコーティングを有しているのが好ましい。例えば、ゼラチンなどのポリマーは、放出制御特性を示さない。前記ポリマーコーティングが、ビニル(コ)ポリマーを含有するのが好ましい。放出制御特性は、前記フィルムコーティングが、平滑で密であり、かつ充分な厚さを有するフィルムとしてコアに塗布される場合に達成されうる。前記フィルムコーティングは、前記ポリマーフィルムコーティングの放出制御特性を拡散効果により妨げることがある空孔または細孔を全く含んでいないか、またはほぼ含んでいないのが望ましい。
前記ポリマーフィルムコーティングは、さらに、賦形剤、例えば、酸化防止剤、漂白剤、結合剤、乳化剤、着香料、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマーまたは安定剤を含有していてよい。前記賦形剤の量は、薬物放出特性が、なおも実質的にポリマーフィルムコーティングの性質によって制御される範囲でなければならない。したがって、フィルム構造内に不均衡または細孔を引き起こすことがある過剰量の賦形剤は、避けるのが望ましい。
「放出制御特性」という用語は、当業者に充分公知である。当業者は、この用語を、例えば、特定の作用物質のための放出プロフィールが、剤形の調製によって、特に、外側のコーティングの選択によって、再生可能な方法で前記作用物質に適合しうることであると理解する。公知の「制御された」放出特性は、作用物質のpH制御された放出、または作用物質の制御して遅延された(遅放性とも表される)拡散である。前記剤形の販売後、放出プロフィールは、生体内での治療効果を保証するために、比較的長期間の貯蔵後でもそれ以上著しく変化してはならない。
放出プロフィールを測定するための標準方法は、当業者に充分公知である。USP35−NF30<711>溶解および<724>薬物放出は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載している。
「コア」または「複数のコア」という用語は、作用物質を含有する、作用物質を含む、または作用物質からなるペレットコア、顆粒、結晶または錠剤コアを包含しており、前記作用物質は、医薬品作用物質、または栄養補助作用物質、またはそれらの組み合わせであってよい。
放出制御特性を剤形に与えるビニル(コ)ポリマーのコーティングは、充分公知である。特に、(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有するか、もしくはそれからなる種類のビニル(コ)ポリマーのコーティングのコーティング、またはポリ酢酸ビニルの誘導体を含むポリ酢酸ビニルからなる種類のコーティングを挙げることができる。中性のラジカルを有する(メタ)アクリレートコポリマー、第四級アミノ官能基を有する(メタ)アクリレートコポリマー、およびポリ酢酸ビニルのコーティングは、そのpHに無関係に、腸液中で徐々に膨張する特性により、遅延する作用物質の放出制御を生じさせる。アニオン性官能基(カルボキシル側基)を有する(メタ)アクリレートのコーティングは、腸のアルカリ性環境によって、pH制御された、作用物質の放出制御を引き起こす。第三級アミノ側基を有する(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングは、味覚遮断(taste isolation)のために用いられ、胃の酸性環境中で溶解して、pH制御された、作用物質の迅速な放出制御をもたらす。
前記方法は、水性分散液から塗布されるビニル(コ)ポリマーを含有するコーティングを有する剤形に特に好適である。前記方法は、さらに、特に、作用物質の遅延放出または徐放性をもたらすコーティングを有する剤形に好適である。
安定した作用物質放出プロフィール
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、包装材料ありまたは包装材料なしで、特定の期間、例えば1ヶ月間、温度および湿度が調整された条件下で貯蔵する間に、安定した作用物質放出プロフィールをもたらす方法である。
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、包装材料ありまたは包装材料なしで、特定の期間、例えば1ヶ月間、温度および湿度が調整された条件下で貯蔵する間に、安定した作用物質放出プロフィールをもたらす方法である。
USP35−NF30<711>溶解および<724>薬物放出の意義の範囲内で、それぞれの剤形または1回量のために示された量の作用物質の±10%超の偏差は、生体内で変更された治療作用を引き起しうる、許容できない著しい変化と見なされうる。この場合、剤形は不安定であると表すことができる。したがって、「安定した作用物質放出プロフィール」という用語は、USP−NFを考慮に入れて当業者に理解されるものとして定義される。
本発明の意義における、安定した作用物質放出プロフィールは、循環空気乾燥棚中で40℃にて24時間、30〜70%の範囲の空気湿度にて条件調整された標準試料の作用物質放出プロフィールと比較して±10%以下で異なる安定した作用物質放出プロフィールを意味すると理解される。ここで、この%のデータは、所定の測定時点での硬化直後の時間を表す硬化直後の時点での、剤形それぞれのための1回の量の初期作用物質含有量に関している。
例えば、錠剤型のポリマーフィルムコーティングされた剤形「X」に対して、作用物質量「Y」は、錠剤に対して示すことができる。「T1」および「T2」および「T3」の時点で、作用物質量「Y」のその都度特定される等分量(aliquot amounts)「Z1」、「Z2」および「Z3」は、所定の条件下に放出されなければならない。示された時点での許容差は、示された等分量「Z1」、「Z2」および「Z3」のそれぞれの理論値から出発して、作用物質量「Y」の±10%以下である。例えば、「Z2」値が50%である場合、40〜60%の範囲の値が安定であると見なされる。
遅延するポリマーコーティング種類を有する剤形の作用物質放出曲線は、例えば、一定のpHで4〜12時間記録することができる。アニオン性ポリマーコーティング種類を有する剤形の作用物質放出曲線は、一般に、胃液耐性試験に関してpH1.2で2時間、および続いて、作用物質放出試験に関して、一定の比較的高いpHで数時間しか記録されない。第三級アミノ基を含むカチオン性ポリマーコーティング種類を有する剤形の放出曲線は、例えば、一定のpHでは、少なくとも10〜60の短時間にわたって記録されうる、それというのは、これらのコーティングの種類が、比較的迅速に溶解するからである。
ポリマーフィルムコーティングされた剤形の製造
自体公知の方法では、作用物質を含むコアまたはペレットコアに基づいて、ポリマーコーティングが形成される、好ましくはビニル(コ)ポリマーを含有するコーティングが形成される。ペレット化は、作用物質を含まない球(ノンパレイユ)上で実施されてよいか、またはコアを含まないペレット、ペレットコアが製造されてよい。
自体公知の方法では、作用物質を含むコアまたはペレットコアに基づいて、ポリマーコーティングが形成される、好ましくはビニル(コ)ポリマーを含有するコーティングが形成される。ペレット化は、作用物質を含まない球(ノンパレイユ)上で実施されてよいか、またはコアを含まないペレット、ペレットコアが製造されてよい。
最初に、中性のキャリア(carrier)を有するまたはそれを有していない、円形の、作用物質を含む基材が製造される。流動層法を用いて、液体は、プラセボペレットまたは別の好適なキャリア材料に塗布されてよく、溶媒または懸濁化剤は蒸発する。この製造方法によれば、例えば、約5分間の乾燥段階が加えられてよい。代替的な市販の薬物を含むコアが、コーティングされるために使用されてよい。
まだコーティングされていない、円形の層は、例えば、コアまたはペレットと表される。コアの好適な寸法は、50〜1800μmまたは50〜1000μmの平均直径であってよい。作用物質は、一般に、有機溶媒または水に入れて混合される。スプレーされるこの混合物の充分な能力を提供するために、通常、比較的低い粘度の混合物を配合することが必要である。0.1〜20質量%、好ましくは0.5〜10質量%の濃度の合成洗剤、例えば、Tween(登録商標)の添加は、表面張力を低下させるために有利であることがある。作用物質の他に、前記コアは、さらなる医薬賦形剤、例えば、結合剤、例えば、セルロースおよびその誘導体、またはポリビニルピロリドン(PVP)、保湿剤、崩壊促進剤、潤滑剤、崩壊剤、(メタ)アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖可溶化剤などを含んでいてよい。
好適な塗布方法は、教科書、例えば:Bauer、Lehmann、Osterwald、Rothgang“Ueberzogene Arzneiformen”[Coated Pharmaceutical Forms]Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,第7章,165〜196ページから公知である。詳細は、さらに、当業者に教科書から公知である。例えば:Voigt,R.(1984):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology];Verlag Chemie Weinheim−Beerfield Beach/Florida−Basle参照。Sucker,H.,Fuchs,P.,Speiser,P.:Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],George Thieme Verlag Stuttgart(1991)、特に、第15章および第16章,626〜642ページ。Gennaro,A.,R.(Editor),Remington’s Pharmaceutical Sceiences,Mack Publishing Co.,Easton Pennsylvania 30(1985),第88章,1567〜1573ページ。List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre[Pharmaceutical Form Theory],Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart。
コアまたはペレットコアは、例えば、球形化が後続する湿式造粒法、回転凝集法(rotoragglomeration)、沈降法、スプレードライ法、溶融押出法またはスプレー法、特に、超音波渦流スプレー法の方法によって円形化されて、例えば、50〜1800μmまたは50〜1000μmの所定の寸法のまだコーティングされていないコアまたはペレットにすることができる。これは、コア容積全体を作用物質負荷に使用できることが利点である。したがって、この作用物質負荷は、不活性のコアを有する実施態様に関して再度高めることができる。
前記作用物質を含むコアまたはペレットコアの製造後、これらは、スプレー法で外側ポリマーフィルムコーティング、好ましくは、ビニル(コ)ポリマーのコーティングが備えられ、その結果、コーティングされたペレットが得られる。これらのペレットは、有機溶液から、または好ましくは水性分散液からスプレー塗布によって製造される。実施のために、ここで、均一の、細孔をほとんど含まない、または細孔を全く含まないコーティングが得られることがきわめて重要である。このことによって、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールは、不所望の人工的な影響を及ぼされるよりも、むしろそのコーティングの機能性に起因することが確認される。
スプレーコーティングに好適な設備、流動層コーティング装置(流動層コーター)またはドラム型コーティング装置(ドラムコーター)は、製剤学の当業者に公知である。
流動層コーティング装置では、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットに、例えば、ビニル(コ)ポリマーのコーティングを備えることができる。そのために、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットは、空気流中で流動して絶えず前後運動する一方、同時に(メタ)アクリレートコポリマーが微細に噴霧された分散液の形態でスプレーされる。このポリマー分散液は、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレット上に堆積して、そこでフィルムを形成する。含まれる水は、空気流中で蒸発して、ここで、一般に、20℃〜70℃、好ましくは30℃〜60℃の範囲の流入空気温度が設定される。
ドラム型コーティング装置(ドラムコーター)では、作用物質を含むコアまたは作用物質を含むペレットの運動は、ドラムの運動によって行われる。
一般に、前記コーティングされたペレットは、さらに続いて、スプレー塗布後、安定化、硬化または条件調整プロセスが始まる前に、数分間、例えば、約3〜8分間、好ましくは4〜6分間、または5分間乾燥される。
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率
前記スプレーコーティング方法は、後続の乾燥段階を含む。この段階では、硬化していない材料またはペレットの含水率は、すでにやや低い残留含水率に下げられる。通常、この含水率は、さらに、本願記載の以下の安定化または硬化の手順によって下げられないか、または非常にわずかにのみ下げられる。したがって、安定化または硬化の手順は、乾燥段階ではなく、むしろポリマー構造中の相互拡散プロセスが起こる段階であると見なされる。
前記スプレーコーティング方法は、後続の乾燥段階を含む。この段階では、硬化していない材料またはペレットの含水率は、すでにやや低い残留含水率に下げられる。通常、この含水率は、さらに、本願記載の以下の安定化または硬化の手順によって下げられないか、または非常にわずかにのみ下げられる。したがって、安定化または硬化の手順は、乾燥段階ではなく、むしろポリマー構造中の相互拡散プロセスが起こる段階であると見なされる。
薬物放出プロフィールが安定化されるべき、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率は、10質量%未満の範囲、0.3〜10質量%の範囲、好ましくは1〜5質量%であってよい。コーティングされていないペレットまたはコアと、コーティングされたペレットまたはコアの含水率との差は、条件調整、安定化または硬化プロセスの前に、±5%、±3%、または好ましくは±1%ちょうどであるのが望ましい。
残留含水率は、USP35−NF30<921>水分測定に準拠して、または831 KF−coulometer(Deutsche METROHM GmbH&Co.KG(ドイツ、Filderstadt))もしくは別の好適な設備を使用する「カールフィッシャー滴定」により分析されてよい。USP35−NF30<921>水分測定の用語および方法、ならびに「カールフィッシャー滴定」の用語および方法は、当業者に充分公知である。
残留含水率は、乾燥減量(LOD)法によって分析されてもよい。薬物放出プロフィールが安定化されるべき、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の乾燥減量(LOD)は、5質量%未満の範囲、0.3〜5質量%の範囲、好ましくは1〜4質量%の範囲であってよい。コーティングされていないペレットまたはコアと、コーティングされたペレットまたはコアとの乾燥減量の差は、条件調整、安定化または硬化プロセスの前に、±5%、±3%、または好ましくは±1%ちょうどであるのが望ましい。
乾燥減量(LOD)の測定のために、粉砕された錠剤または粒子(コーティングされていない、もしくはコーティングされている錠剤、またはコーティングされていない、もしくはコーティングされているペレット)の所定の量、例えば、3gが、所定温度、例えば、110℃まで温められて、Moisture Analyzer HG 63(Mettler−Toledo GmbH(ドイツ、Giessen))または別の好適な設備を使用して恒量に達するまで乾燥される。乾燥減量は、加熱前の試料質量の、乾燥前と乾燥後の%で示される質量差である。USP35−NF30<731>乾燥減量の用語および方法は、当業者に充分公知である。
安定化プロセス
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、安定化プロセス、条件調整プロセスまたは硬化プロセスと呼ばれてもよい。
ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための開示される方法は、安定化プロセス、条件調整プロセスまたは硬化プロセスと呼ばれてもよい。
多くの場合に適用される安定化プロセスは、40℃にて24時間空気炉硬化することである。したがって、40℃にて24時間の空気炉硬化は、例における標準方法とする。本発明により達成される安定化の結果、結果として生じる作用物質放出プロフィールは、空気炉硬化の結果と同じ範囲であるが、実施に必要な時間ははるかに少ない。
マイクロ波照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に300MHz〜300GHz未満(波長1mm〜1m)の範囲内の周波数を有するマイクロ波照射を適用してよい方法を開示する。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に300MHz〜300GHz未満(波長1mm〜1m)の範囲内の周波数を有するマイクロ波照射を適用してよい方法を開示する。
マイクロ波の原理は、Wong T.W.によるCurrent Drug Delivery,2008,5,77〜84ページ,the Use of Microwave in Processing of Drug Delivery Systems(薬物送達系の処理におけるマイクロ波の使用)に詳しく記載されており、これを参照することによって本願に組み入れる。Wongによれば、マイクロ波は、電気エネルギーを電界に変換するマグネトロンによって発生される。マグネトロンは、通常、4つの成分:陽極ブロック、陰極フィラメント、1組の永久磁石、およびアンテナで構成される。マイクロ波の生成は、電子が、陰極フィラメントによって放出されて、陽極ブロックに向けて加速される場合に開始する。電子は、適用された電界および磁場の影響下にらせん状に動いている。電界は、電荷と磁場を高い周波数で交互に入れ替えている。電流は、アンテナによって集められて、マイクロ波として導波管を通して放出される。
本発明は、好ましくは2.4〜2.5GHzの範囲、好ましくは約2.45GHzまたは2.45GHzのマイクロ波照射を適用する方法を開示している。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物のバッチに、2.4〜2.5GHzの範囲、好ましくは約2.45GHzまたは2.45GHzのマイクロ波照射を、好ましくは国内適用に好適な寸法および性能速度のマイクロ波装置を用いて、大まかに300〜1500ワットで1〜10分適用する方法を開示している。
国内適用に好適な寸法および性能速度のマイクロ波設備または装置は、食事を温める準備をするのに好適であってよく、および例えば、幅、長さおよび高さが約20〜60cmの寸法の照射室を有する筐体を有していてよく、ここで、生成物は、約15〜55cm、好ましくは15〜25cmの距離で、例えば、50〜1500ワット、好ましくは300〜1000ワットで、数秒間〜数分間まで照射を受けてよい。
本発明による方法の好適な照射条件は、例えば、100ワット、200ワット、300ワット、400ワット、500ワット、600ワット、700ワット、800ワット、900ワットまたは1000ワットを30秒または1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分または10分の間、およびありとあらゆる可能な組み合わせであり、本願記載の値から算出できるその間の、またはその範囲の値であってよい。好適な作業範囲は、300〜1200ワット、400〜1000ワットであってよい。好適な適用時間は、1〜8分、好ましくは、1.5〜6分であってよい。好適な貯蔵安定性を含む望ましくまずまずの結果は、1〜4分間400〜630ワットで達成されうる。
マイクロ波硬化は、比較的高いエネルギー入力によって短縮することができる。
マイクロ波設備中の生成物温度は、30〜160℃、好ましくは40〜120℃、50〜100℃、または60〜80℃で変化してよい。
薬学または製剤学の当業者は、特定のマイクロ波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
好適な市販のマイクロ波設備は、例えば、SHARP R−939−A;周波数2450MHzであり;好ましくは、900ワットを使用し、生成物の位置は中央であり;マイクロ波源と生成物との距離は約20cmであり;生成物温度は30〜160℃で変化してよい。
赤外線照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に300GHz〜400THz(波長780nm〜1mm)の範囲内の周波数を有する赤外線照射が、適用してよい方法を開示している。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に300GHz〜400THz(波長780nm〜1mm)の範囲内の周波数を有する赤外線照射が、適用してよい方法を開示している。
薬学または製剤学の当業者は、特定の設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
超赤外線照射を適用するために好適な設備は、IRランプ、IR乾燥機、IR分光計、IR放熱器、またはIR加熱器である。
好適な市販のモデルは、例えば、InfraCare Phillips HP3621である;好ましくは200ワットを使用;750ワット/m2;生成物の位置:中央;ランプと生成物との距離は、好ましくは8〜15cmの範囲である;生成物温度は、35〜70℃で変化してよい。好適な硬化時間は、2〜40分、3〜20分、または3〜14分であってよい。
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化されうる。
UV照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に789THz〜300PHzの範囲内の波長(波長1nm〜200nm)を有するUV照射を適用してよい方法を開示している。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に789THz〜300PHzの範囲内の波長(波長1nm〜200nm)を有するUV照射を適用してよい方法を開示している。
薬学または製剤学の当事者は、特定の超音波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
UV照射を適用するために好適な設備は、UVランプ、UV照射器、UV加熱器、UV乾燥機またはUV分光計である。
好適な市販のモデルは、例えば、安全キャビネットHERA Safe 2020(Thermo Scientific)であり;ランプと生成物との距離:約5〜8cm;生成物温度:室温は22〜24℃で変化してよい。好適な硬化時間は、2〜150分、3〜130分、18〜150分または20〜130分であってよい。
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化されうる。
超音波/超音波照射
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に16kHz〜1GHzの範囲内に周波数を有する超音波(超音波照射)を適用してよい方法を開示している。超音波もしくは超音波照射の波長は、媒体および硬化が行われる媒体(例えば、空気中または水中)およびその密度による。
本発明は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるために、前記組成物に16kHz〜1GHzの範囲内に周波数を有する超音波(超音波照射)を適用してよい方法を開示している。超音波もしくは超音波照射の波長は、媒体および硬化が行われる媒体(例えば、空気中または水中)およびその密度による。
本発明は、好ましくは20kHz〜2MHzの範囲、好ましくは20kHz〜400kHz、または特に、35〜200kHzの範囲の超音波照射を適用する方法を開示している。
本発明の方法に好適な超音波条件は、例えば、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃または90℃、または30〜90℃または30〜50℃で、30秒、1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分または10分、または0.5〜150分または1〜150分、および本願記載の値から算出できるその間の、またはその範囲の値を含む、これらの値のありとあらゆる可能な組み合わせであってよい。
硬化条件は、試料の物理的特性に応じて、特に、ポリマーの種類およびコーティング組成物の配合に応じて最適化することができる。さらに、硬化期間は、試料による温度相互作用に影響される。
薬学または製剤学の当事者は、特定の超音波設備または装置、および安定化させる医薬組成物に応じて、好適な安定化条件を選択または見出すことができる。
超音波または超音波照射を適用するのに好適な設備は、溶媒として水を備える超音波浴である:好適な市販のモデルは、例えば、Bandelin SONOREX(登録商標)SUPER RK514 BH;周波数35kHz;450ワットである。
適用時間
本願で開示される方法は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波照射を、2分以内、5分以内、10分以内、20分以内、30分以内、40分以内、50分以内、または60分以内の間適用することを特徴としている。
本願で開示される方法は、ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波照射を、2分以内、5分以内、10分以内、20分以内、30分以内、40分以内、50分以内、または60分以内の間適用することを特徴としている。
さらなる実施態様
得られた、安定化または条件調整されたコーティングされたコアは、好ましくは、薬学上慣用の賦形剤を用いて、および自体公知の方法で、多粒子の剤形にするために、特に、ペレットを含む錠剤、小型錠剤、カプセル、小袋、または濃縮液にするためにさらに加工されてよい。
得られた、安定化または条件調整されたコーティングされたコアは、好ましくは、薬学上慣用の賦形剤を用いて、および自体公知の方法で、多粒子の剤形にするために、特に、ペレットを含む錠剤、小型錠剤、カプセル、小袋、または濃縮液にするためにさらに加工されてよい。
前記方法は、流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内でのコーティングおよび乾燥の手順の後に、別個のマイクロ波照射機器、赤外線照射機器、UV照射機器または超音波機器内で、実施されてよい。
前記方法は、さらに、マイクロ波照射機器、赤外線照射機器、UV照射機器または超音波機器がさらに備えられている流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で実施されてよく、ここで、最初にコア(作用物質を含有する、それを含む、またはそれからなるペレット、顆粒、結晶または錠剤コア)がコーティングされ、乾燥されて、次に同一の装置内で安定化または条件調整される。
中性ビニル(コ)ポリマーを含有するコーティング
中性(メタ)アクリレートコポリマー、EUDRAGIT(登録商標)NE型またはEUDRAGIT(登録商標)NM型
本発明による方法は、剤形であって、そのコーティングが、(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなっており、前記(メタ)アクリレート(コ)ポリマーの95質量%超〜100質量%が、中性のラジカルを含むモノマーから重合される、前記剤形の条件調整に好適である。特に、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルであってよい中性のラジカルを含むモノマーは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
中性(メタ)アクリレートコポリマー、EUDRAGIT(登録商標)NE型またはEUDRAGIT(登録商標)NM型
本発明による方法は、剤形であって、そのコーティングが、(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなっており、前記(メタ)アクリレート(コ)ポリマーの95質量%超〜100質量%が、中性のラジカルを含むモノマーから重合される、前記剤形の条件調整に好適である。特に、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルであってよい中性のラジカルを含むモノマーは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
例えば、エチルアクリレート20〜40質量%、およびメチルメタクリレート(EUDRAGIT(登録商標)NE型)60〜80質量%を含有するか、またはそれらを含む中性(メタ)アクリレートコポリマーを挙げることができる。任意に、挙げられた大部分の中性(メタ)アクリレートコポリマーは、アルキルラジカル中にアニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマー、例えば、アクリル酸、しかし好ましくは、メタクリル酸を、ごく少量、例えば、0〜5質量%未満、好ましくは0〜2質量%含んでいてよい。中性コポリマーの大部分またはすべては、水中または腸液環境中の、pH5.0超で膨張特性、および作用物質放出性を有しているのが好ましい。
EUDRAGIT(登録商標)NEは、エチルアクリレート30質量%とメチルメタクリレート70質量%とのコポリマーである。このポリマーは、例えば、30%濃度の水性分散液(EUDRAGIT(登録商標)NE30D)の形態で使用されてよい。
アニオン性ラジカルもしくはカルボキシル側基を含むメタクリレートコポリマー
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%と、アルキルラジカルもしくはカルボキシル側基中にアニオン性基を含む(メタ)アクリレートモノマー30〜75質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%と、アルキルラジカルもしくはカルボキシル側基中にアニオン性基を含む(メタ)アクリレートモノマー30〜75質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルは、特に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキルラジカルもしくはカルボキシル側基中にアニオン性基を含む(メタ)アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸であってよいが、好ましくはメタクリル酸である。
一般に、記載の割合は、合計100質量%になる。しかし、必須の特性に悪影響または変化をもたらすことなく、0〜10質量%、例えば、1〜5質量%の範囲の少量の、さらなるビニル共重合可能なモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートがさらに存在していてよい。
EUDRAGIT(登録商標)L100型、L100−55型、S100型およびFSコーティング型
前記方法は、メタクリル酸40〜60質量%と、メチルメタクリレート60〜40質量%またはエチルアクリレート(EUDRAGIT(登録商標)L100型またはEUDRAGIT(登録商標)L100−55型)60〜40質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
前記方法は、メタクリル酸40〜60質量%と、メチルメタクリレート60〜40質量%またはエチルアクリレート(EUDRAGIT(登録商標)L100型またはEUDRAGIT(登録商標)L100−55型)60〜40質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
EUDRAGIT(登録商標)Lは、メチルメタクリレート50%とメタクリル酸50質量%からなるコポリマーである。EUDRAGIT(登録商標)L30Dは、EUDRAGIT(登録商標)Lを30質量%含有する分散液である。
EUDRAGIT(登録商標)L100−55は、エチルアクリレート50質量%とメタクリル酸50質量%からなるコポリマーである。EUDRAGIT(登録商標)L30−55は、EUDRAGIT(登録商標)L100−55を30質量%含有する分散液である。
前記方法は、メタクリル酸20〜40質量%とメチルメタクリレート(EUDRAGIT(登録商標)S100型)80〜60質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適である。
前記方法は、メチルメタアクリレート10〜30質量%、メチルアクリレート50〜70質量%とメタクリル酸(EUDRAGIT(登録商標)FS型)5〜15質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適である。EUDRAGIT(登録商標)FSは、メチルメタクリレート25質量%、メチルアクリレート65質量%とメタクリル酸10質量%とからなるコポリマーである。EUDRAGIT(登録商標)FS30Dは、EUDRAGIT(登録商標)FSを30質量%含有する分散液である。
メタクリル酸の媒体含有量を有するEUDRAGIT(登録商標)コーティング型
前記方法は、メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜34質量%、メチルアクリレート20〜69質量%、エチルアクリレート0〜40質量%、および任意にさらなるビニル共重合可能なモノマー0〜10質量%からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適であるが、ただし、ISO11357−2、条項3.3.3に準拠する前記コポリマーのガラス転移温度は、最大で60℃である。
前記方法は、メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜34質量%、メチルアクリレート20〜69質量%、エチルアクリレート0〜40質量%、および任意にさらなるビニル共重合可能なモノマー0〜10質量%からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーからなる(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に好適であるが、ただし、ISO11357−2、条項3.3.3に準拠する前記コポリマーのガラス転移温度は、最大で60℃である。
そのようなコポリマーは、特に、メタクリル酸またはアクリル酸20〜34質量%、好ましくは25〜33質量%、特に好ましくは28〜32質量%(メタクリル酸が好ましい)、メチルアクリレート20〜69質量%、好ましくは35〜65質量%、特に好ましくは35〜55質量%、および任意にエチルアクリレート0〜40質量%、好ましくは5〜35質量%、特に好ましくは35〜35質量%のフリーラジカル重合した単位で構成されていてよいが、ただし、ISO11357−2、条項3.3.3に準拠する、前記コポリマー(可塑剤添加なし)のガラス転移温度は、最大で60℃、好ましくは40〜60℃、特に好ましくは45〜55℃である。
前記(メタ)アクリレートコポリマーは、上に示された定量的割合のメタクリル酸、メチルアクリレートおよびエチルアクリレートのモノマーを含有する、それらを実質的に含むか、またはそれらからなっていてよい。一般に、記載の割合は、合計100質量%であってよい。しかし、必須の特性に悪影響または変化をもたらすことなく、0〜10質量%、例えば、1〜5質量%の範囲の少量のさらなるビニル系、例えば、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートがさらに存在していてよい。
官能性カチオン性ラジカルを含む(メタ)アクリレートコポリマーを含有するコーティング
第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマー、EUDRAGIT(登録商標)E100型およびEPO型
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル30〜80質量%と、アルキルラジカル中に第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートモノマー70〜20質量%とから重合された(メタ)アクリレートコポリマーを含有するコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマー、EUDRAGIT(登録商標)E100型およびEPO型
前記方法は、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル30〜80質量%と、アルキルラジカル中に第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートモノマー70〜20質量%とから重合された(メタ)アクリレートコポリマーを含有するコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に好適である。
第三級アミノ官能基を含む好適なモノマーは、US4705695、第3欄64行目〜第4欄13行目に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、2−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレート、(3−ジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレートおよびジエチル(アミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレート、ジエチルアミノエチルアクリレートまたはジエチルアミノエチルメタクリレートを挙げることができる。ジメチルアミノエチルメタクリレートが、特に好ましい。
前記コポリマー中に第三級アミノ基を含むモノマーの含有率は、20〜70質量%、好ましくは40〜60質量%であってよい。アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルの割合は、80〜30質量%、好ましくは60〜40質量%であってよい。好適なアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステルは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよび/またはブチルアクリレートであってよい。
慣用の第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%、およびジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から合成されたものであってよい。
一般に用いられる市販の第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%、およびジメチルアミノエチルメタクリレート(EUDRAGIT(登録商標)E100)50質量%から合成されたものであってよい。
さらなる一般に用いられる市販の第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマーは、例えば、EUDRAGIT(登録商標)E POである:平均粒径15μmを有する、25:25:50の比のメチルメタクリレート、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートからのコポリマー。
第四級アンモニウム基を含む(メタ)アクリレートコポリマー、EUDRAGIT(登録商標)RS型またはRL型
前記方法は、第四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートコポリマーのコーティング、特に、メチルメタクリレート50〜70質量%、エチルアクリレート20〜40質量%、および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド(EUDRAGIT(登録商標)RS型またはRL型)12〜2質量%のフリーラジカル重合した単位から合成されるコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
前記方法は、第四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートコポリマーのコーティング、特に、メチルメタクリレート50〜70質量%、エチルアクリレート20〜40質量%、および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド(EUDRAGIT(登録商標)RS型またはRL型)12〜2質量%のフリーラジカル重合した単位から合成されるコポリマーのコーティングを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
前記方法は、水性分散液から塗布された、第四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に特に好適である。
前記方法は、メチルメタクリレート65質量%、エチルアクリレート30質量%、および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド(EUDRAGIT(登録商標)RS)5質量%の重合単位から合成される(メタ)アクリレートコポリマーを含有するコーティングを含有する剤形に特に好適である。
前記方法は、メチルメタクリレート60質量%、エチルアクリレート30%質量%、および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド(EUDRAGIT(登録商標)RL)10質量%のフリーラジカル重合した単位からの(メタ)アクリレートコポリマーのコーティングを含有する剤形に特に好適である。前記方法は、EUDRAGIT(登録商標)RSとEUDRAGIT(登録商標)RLとの混合物を含有するコーティングを有する剤形に特に好適である。
ビニルコポリマー
前記方法は、ポリ酢酸ビニルである(コ)ポリマーコーティングか、またはポリ酢酸ビニルを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
前記方法は、ポリ酢酸ビニルである(コ)ポリマーコーティングか、またはポリ酢酸ビニルを含有するか、またはそれを実質的に含むか、またはそれからなる剤形に特に好適である。
「ポリ酢酸ビニル」という用語は、ポリ酢酸ビニルの誘導体をさらに包含している。ポリ酢酸ビニルは、分散液(例えば、Kollicoat(登録商標)SR30D型の分散液、BASF社製、ポリビニルピロリドン(povidone)およびラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリ酢酸ビニル分散液)として存在していてよい。
例
フィルムおよびコーティングされた薬剤のマイクロ波、超音波、IRおよびUVによる硬化
I.硬化技術
IRランプ:
InfraCare Philips HP3621(Philips Consumer Lifestyle B.V.(オランダ、Drachten));200ワット;750ワット/m2;ランプと生成物との距離:8〜15cm;生成物温度:35〜70℃;硬化:ガラスシャーレ上で開放。
フィルムおよびコーティングされた薬剤のマイクロ波、超音波、IRおよびUVによる硬化
I.硬化技術
IRランプ:
InfraCare Philips HP3621(Philips Consumer Lifestyle B.V.(オランダ、Drachten));200ワット;750ワット/m2;ランプと生成物との距離:8〜15cm;生成物温度:35〜70℃;硬化:ガラスシャーレ上で開放。
UVランプ:
安全キャビネットHERA Safe 2020(Termo Sientific)(Thermo Electron LED GmbH(ドイツ、Langenselbold));ランプと生成物との距離:約5〜8cm;生成物温度:室温22〜24℃;硬化:PMMAシート内に密閉。
安全キャビネットHERA Safe 2020(Termo Sientific)(Thermo Electron LED GmbH(ドイツ、Langenselbold));ランプと生成物との距離:約5〜8cm;生成物温度:室温22〜24℃;硬化:PMMAシート内に密閉。
マイクロ波:
SHARP R−939−A(SHARP Electronics(Europe)GmbH(ドイツ、Hamburg));900ワット;生成物の位置:中央;マイクロ波源と生成物との距離:約20cm;生成物温度:30〜160℃;硬化:マイクロ波に好適な皿上で開放。
SHARP R−939−A(SHARP Electronics(Europe)GmbH(ドイツ、Hamburg));900ワット;生成物の位置:中央;マイクロ波源と生成物との距離:約20cm;生成物温度:30〜160℃;硬化:マイクロ波に好適な皿上で開放。
媒体として水(精製水)を使用する超音波洗浄機:
Bandelin SONOREX SUPER RK 514 BH(BANDELIN electronic GmbH&Co.KG(ドイツ、Berlin));450ワット;硬化:生成物をPEプラスチック袋に密封して、水浴の中央で完全に水に沈めて置いた;水温40〜80℃。
Bandelin SONOREX SUPER RK 514 BH(BANDELIN electronic GmbH&Co.KG(ドイツ、Berlin));450ワット;硬化:生成物をPEプラスチック袋に密封して、水浴の中央で完全に水に沈めて置いた;水温40〜80℃。
空気炉:
EHRET TK/L 4250(EHRET GmbH&Co.KG(ドイツ、Emmendingen));3000ワット;生成物の位置:中央;硬化:棚上で開放。
EHRET TK/L 4250(EHRET GmbH&Co.KG(ドイツ、Emmendingen));3000ワット;生成物の位置:中央;硬化:棚上で開放。
40℃にて24時間の空気炉硬化は、多くの場合に適用される安定化プロセスである。したがって、40℃にて24時間の空気炉硬化は、本願では例における標準方法とする。
II.例1(本発明による);EUDRAGIT(登録商標)RS30Dでコーティングされたジプロフィリンペレット
ジプロフィリンペレット(平均直径800〜1,000μm:薬物含有率50%)(NBS Bioglogicals Ltd.(UK、Huntingdon、Cambridgeshire))1,200gを、第1表の配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)RS30D(Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
ジプロフィリンペレット(平均直径800〜1,000μm:薬物含有率50%)(NBS Bioglogicals Ltd.(UK、Huntingdon、Cambridgeshire))1,200gを、第1表の配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)RS30D(Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
水(精製水)50%を80℃に温めた。ポリソルベート 80(Tween(登録商標)80)(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))、クエン酸トリエチル(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))、およびモノステアリン酸グリセリン(Imwitor900K)(Sasol Germany GmbH(ドイツ、Witten))を、温めた前記水(精製水)中で15分間、高せん断力(例えば、Ultra Turrax)を使用して均一化した。15分後、水の残量を、前記懸濁液に加え、次に慣用のプロペラ型撹拌機で撹拌しながら室温に冷却した。その後、前記懸濁液を、絶えず撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。前記懸濁液を240μmのふるいに通して、この懸濁液が、アグロメレートを含まないことを検査して終了した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。
コーティングパラメータは、第2表に記載されている。
第3表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している;放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したUSP35−NF30<724>薬物放出および<711>溶解を使用。薬物放出の試験は、装置2、例えば、ErwekaDT708/1000B(ERWEKA GmbH(ドイツ、Heusenstamm))で、pH1.2の塩酸0.1N中で最初に120分間、続いてpH6.8のリン酸緩衝液中で100rpmにて残りの時間実施した。薬物放出量は、UV分光計を使用して波長273nmで、全容積914mlで測定した。
結果:450ワットで1分間および3分間、900ワットで1分間のマイクロ波硬化、または40℃(周囲の水の温度)で30分間および45分間、60℃(周囲の水の温度)で3分間および5分間、同じく80℃(周囲の水の温度)で1分間の超音波硬化の結果は、40℃にて24時間の空気炉硬化の標準方法の作用物質放出(ジプロフィリン)と非常によく似ている。偏差は、前記標準の薬物含有量の±10%未満であり、したがって、マイクロ波照射または超音波照射によって、安定化された作用物質放出プロフィールが達成された。
第4表の乾燥減量(LOD)も、残留含水率(USP35−NF30<921>水分測定に準拠)も、硬化効果を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。LODの測定は、Moisture Analyzer HG 63(Mettler−Toledo GmbH(ドイツ、Giessen))を使って実施した。ペレット3gを110℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。含水率は、831 KF−coulometer(Deutsche METROHM GmbH&Co.KG(ドイツ、Filderstadt))を使用して、カールフィッシャー(KF)滴定によって分析した。
薬学または製剤学の当業者には、乾燥減量(LOD)の測定が、カールフィッシャー滴定による含水率の測定と比べて非常に容易かつ迅速であり、および前記2つの方法の相違点が、測定の原理に起因するが(化学的な滴定法、物理的な乾燥減量法)、その有意義な関係に影響を及ぼさないことが公知である。
1%未満の減量乾燥(LOD)では、残留含水率(KF)の相関関係は、2〜3倍(fold)である。1%超の減量乾燥では、減量乾燥(LOD)と残留含水率(KF)との相関関係は、より小さくなる傾向がある。
結果:硬化していない材料のLOD値も、硬化した材料のLOD値もやや低く、同じ範囲にある。したがって、硬化または安定化の手順は、これまで論じてきたポリマーフィルム構造中の相互拡散効果よりも、フィルムコーティングの乾燥に検出可能な影響を及ぼさないようである。
マイクロ波および超音波の適用に基づいて、コーティングされて硬化したいくつかのペレットを、HDPE容器内に開放して、および密閉して、6ヶ月まで25℃/相対湿度(r.h.)60%で貯蔵した。薬物放出プロフィールを、初期値と比較した。第5表および第6表は、貯蔵した試料の薬物放出プロフィールおよび試験したLODを示している。
結果:貯蔵されたペレットおよび貯蔵されなかったペレット(初期値)の薬物放出プロフィールもLODも同じ範囲である。その結果、900ワット/1分のマイクロ波照射の適用は、結果的に、作用物質放出プロフィールの安定化に成功し、貯蔵の間でさえもその安定性が続いている。
結果:貯蔵されたおよび貯蔵されなかったペレット(初期値)の薬物放出プロフィールもLODも同じ範囲である。したがって、40℃(周囲の水の温度)で30分間の超音波照射の適用は、結果的に、作用物質放出プロフィールの安定化に成功し、貯蔵の間でさえもその安定性が続いている。
III.例2(本発明による);EUDRAGIT(登録商標)NM30Dでコーティングされたプロプラノロールペレット
プロプラノロールHClペレット(1,000〜1,500μm;薬物含有率40%)(Lee Pharma Ltd.(インド、Hyderabad))1,000gを、第7表の配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)NM30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
プロプラノロールHClペレット(1,000〜1,500μm;薬物含有率40%)(Lee Pharma Ltd.(インド、Hyderabad))1,000gを、第7表の配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)NM30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
水(精製水)1/3を45〜55℃に温めた。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(JRS PHARMA GmbH&Co.KG(ドイツ、Rosenberg))を、温めた前記精製水中で、澄明な溶液が得られるまで、高せん断力(例えば、Ultra Turrax)を使って均一化した。澄明な溶液が形成されたら、ポリソルベート80(Tween(登録商標)80)(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))およびタルク(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を加えて、前記高せん断力を使用して少なくとも10分分散させた。その後、賦形剤懸濁液を、慣用のプロペラ型撹拌機で撹拌しながら、ゆっくりと前記ポリマー分散液に加えた。前記懸濁液を240μmのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含んでいないことを確認して終了した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。
コーティングパラメータは、第8表に記載されている。
第9表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している;放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したUSP35−NF30<724>薬物放出および<711>溶解を使用。薬物放出の試験は、装置2、例えば、Erweka DT708/1000B(ERWEKA GmbH(ドイツ、Heusenstamm))で、pH1.2の塩酸0.1N中で最初に120分間、続いて、pH6.8の緩衝液中で100rpmにて残りの時間実施した。薬物放出量は、UV分光計を使用して波長289nmで、全容積914mlで測定した。
結果:450ワット/3分、900ワット/3分でのマイクロ波硬化は、結果的に、標準方法である24時間/40℃の空気炉硬化と非常によく似た作用物質放出(プロプラノロール)をもたらす。したがって、450ワット/3分または900ワット/3分でのマイクロ波照射の適用は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。
IV.例3(本発明による);EUDRAGIT(登録商標)L30D−55でコーティングされたジプロフィリン錠剤
Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt)により、第10表の錠剤配合を使用して製造されたジプロフィリン錠剤(10mm;円形;曲率半径12mm;平均硬度85N;平均直径335mg;平均高さ5mm;薬物含有率60%、つまり、1つの錠剤あたり200mg;薬物は、NBS Biologicals Ltd.,(UK、Cambridgeshire UK、Huntingdon)製)2,000gを、第11表のコーティングの配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)FS30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt)により、第10表の錠剤配合を使用して製造されたジプロフィリン錠剤(10mm;円形;曲率半径12mm;平均硬度85N;平均直径335mg;平均高さ5mm;薬物含有率60%、つまり、1つの錠剤あたり200mg;薬物は、NBS Biologicals Ltd.,(UK、Cambridgeshire UK、Huntingdon)製)2,000gを、第11表のコーティングの配合を使用して、EUDRAGIT(登録商標)FS30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
ジプロフィリンBP(NBS Biologicals Ltd.(UK、Cambridgeshire、Huntigdon))、CapsuLac 60(Molkerei Meggle Wasserburg GmbH&Co.KG(ドイツ、Wasserburg))、Avicel(登録商標)PH200(FMC International(アイルランド、Wallingstown))、Explotab(登録商標)(JRS PHARMA GmbH&Co.KG(ドイツ、Rosenberg))、およびKollidon(登録商標)25(BASF(ドイツ、Ludwigshafen))を、台所機器Kenwood PM900(Kenwood Limited(UK、Hampshire))を使用して、水(精製水)400gにて湿式造粒して、続いて、手動ふるい分けして(メッシュサイズ2.5mm)、循環空気炉(EHRET GmbH&Co.KG(ドイツ、Emmendingen))で40℃にて20時間乾燥させた。最後に、ステアリン酸マグネシウム(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を、混合機(Servolift GmbH(ドイツ、Offenburg))を使用して、前記顆粒に混合した。次に、回転式錠剤プレス機E 150 Plus(IMA KILIAN GmbH&Co.KG(ドイツ、Koln))を使用して圧縮した。
クエン酸トリエチル(TEC)およびタルク(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を、高せん断力(例えば、Ultra Turrax)を使用して、水(精製水)中で15分間均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら、前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を240μmのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第12表に記載されている。
第13表〜第15表は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したUSP35−NF30<724>薬物放出および<711>溶解を使用して、硬化直後ならびに前記標準(空気炉中で40℃にて24時間)と比較した、硬化したコーティングされた錠剤の薬物放出プロフィールおよび乾燥減量(LOD)を示している。薬物放出の試験は、装置2、例えば、Erweka DT 708/1000B(ERWEKA GmbH(ドイツ、Heusenstamm))で、pH1.2の塩酸0.1N中で最初に120分間、続いて2時間、pH6.8のリン酸緩衝液中で100rpmにて残りの時間実施した。薬物放出量は、HPLC法(カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 column、150×4.6mm、5μmまたは同等;可動相:緩衝液:アセトニトリル:(65:35);注入量:10μm;流量:1mL/分)を使用して、波長220nmで、全容積900mlで測定した。
LODの測定は、Moisture Analyzer HG 63(Mettler−Toledo GmbH(ドイツ、Giessen))を使用して実施した。破砕された錠剤3gを110℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。
結果:450ワットで1分、3分、5分、および6分、630ワットで1分、3分、5分および6分、ならびに900ワットで1分および3分のマイクロ波硬化、または40℃(周囲の水の温度)で5分、15分、30分、60分および120分、ならびに80℃(周囲の水の温度)で1分、3分、5分および120分の超音波硬化、または5分、15分および30分のIR硬化、5分、15分、30分および120分のUV硬化は、結果的に、40℃にて24時間の標準方法である空気炉硬化とよく似た作用物質放出(ジプロフィリン放出)をもたらす。したがって、450ワット、630ワットおよび900ワットでのマイクロ波照射、または40℃および60℃での超音波照射、またはIR照射またはUV照射は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。
さらに、硬化していない錠剤と、硬化したコーティングされた錠剤の類似の乾燥減量(LOD)は、硬化を裏付けているが、乾燥プロセスを反証している。
コーティングされて、硬化した錠剤をHDPE容器に密閉し、25℃/相対湿度(r.h.)60%、30℃/65%r.h.、および40℃/75%r.h.で3ヶ月まで貯蔵した。それらの薬物放出プロフィールを初期値と比較した。
40℃/75%r.h.で貯蔵した3ヶ月後の結果:450ワットで1分、3分、5分および6分、630ワットで1分、3分、5分および6分、ならびに900ワットで1分および3分のマイクロ波硬化、または40℃(周囲の水の温度)で5分、15分、30分、60分および120分、ならびに80℃(周囲の水の温度)で1分、3分、5分および120分の超音波硬化、または5分、15分、30分のIR硬化、または5分、15分、30分および120分のUV硬化は、結果的に、初期値および標準方法(40℃にて24時間)とよく似た作用物質放出(ジプロフィリン放出)をもたらし、貯蔵の間でさえもその安定性は続いている。
V.例4(本発明による);EUDRAGIT(登録商標)FS30Dでコーティングされたジプロフィリン錠剤
第16表の錠剤の配合物を使用して、Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt)により製造されたジプロフィリン錠剤(10mm;円形;曲率半径12mm;平均硬度85N;平均直径335mg;平均高さ5mm;薬物含有量60%、つまり、1つの錠剤あたり200mg;薬物は、NBS Biologicals Ltd.,(UK、Cambridgeshire、Huntigdon)製)2,000gを、第17表のコーティングの配合を使用して、EURAGIT(登録商標)FS30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
第16表の錠剤の配合物を使用して、Evonik Industries AG(ドイツ、Darmstadt)により製造されたジプロフィリン錠剤(10mm;円形;曲率半径12mm;平均硬度85N;平均直径335mg;平均高さ5mm;薬物含有量60%、つまり、1つの錠剤あたり200mg;薬物は、NBS Biologicals Ltd.,(UK、Cambridgeshire、Huntigdon)製)2,000gを、第17表のコーティングの配合を使用して、EURAGIT(登録商標)FS30D(Evonik Industires AG(ドイツ、Darmstadt))でコーティングした。
ジプロフィリンBP(NBS Biologicals Ltd.(UK、Cambridgeshire、Huntigdon))、CapsuLac60(Molkerei Meggle Wasserburg GmbH&Co.KG(ドイツ、Wasserburg))、Avicel(登録商標)PH200(FMC International(アイルランド、Wallingstown))、Explotab(登録商標)(JRS PHARMA GmbH&Co.KG(ドイツ、Rosenberg))、およびKollidon(登録商標)25(BASF(ドイツ、Ludwigshafen))を、台所機器Kenwood PM900(Kenwood Limited(UK、Hampshire))を使用して、水(精製水)400gで湿式造粒して、続いて手動ふるい分けをして(メッシュサイズ2.5mm)、循環空気炉(EHRET GmbH&Co.KG(ドイツ、Emmendingen))中で40℃にて20時間乾燥させた。最後に、ステアリン酸マグネシウム(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を、混合機(Servolift GmbH(ドイツ、Offenburg))を使用して前記顆粒に混合した。次に、錠剤を回転式錠剤プレス機E150 Plus(IMA KILIAN GmbH&Co.KG(ドイツ、Koeln))を使用して圧縮した。
クエン酸トリエチル(TEC)およびタルク(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を、水(精製水)中で、高せん断力(例えば、Ultra Turrax)を使用して15分間均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を240μmのふるいに通して、この懸濁液がアグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第18表に記載されている。
第19表は、放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したUSP35−NF30<724>薬物放出および<711>溶解を使用して、硬化直後、ならびに標準方法(空気炉中で40℃にて24時間)と比較した、硬化したコーティングされた錠剤の薬物放出プロフィールおよび乾燥減量(LOD)を示している。薬物放出の試験は、装置2、例えば、Erweka DT708/1000B(ERWEKA GmbH(ドイツ、Heusenstamm))で、pH1.2の塩酸0.1N中で最初に120分、続いてpH6.8のリン酸緩衝液中で1時間、続いてpH7.5のリン酸緩衝液で100rpmにて残りの時間実施した。薬物放出量は、HPLC方法(カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C18カラム、150×4.6mm、5μmまたは同等;可動相;緩衝液:アセトニトリル:(65:35);注入量;10μL;流量:1mL/分)を使用して、波長220nmで、全容積900mlで測定した。
LODの測定は、Moisture Analyzer HG 63(Mettler−Toledo GmbH(ドイツ、Giessen))を使用して実施した。破砕された錠剤3gを110℃に温めて、恒量に達するまで乾燥させた。
結果:±10%未満の偏差は、第19表に記載の硬化方法のすべてが、標準方法と比較してよく似た放出プロフィールを達成するのに好適であることを示している。さらに、乾燥減量(LOD)は、硬化作用を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。
コーティングされて硬化したいくつかの錠剤を、HDPEボトルに密閉して、25℃/60%r.h.、30℃/60%r.h.および40℃/75%r.h.で3ヶ月まで貯蔵した。薬物放出を、初期値と標準方法(空気炉硬化で40℃にて24時間)と比較した。
40℃/75%r.h.で貯蔵して3ヶ月後の結果:10%未満の偏差は、450ワットで1分および3分のマイクロ波硬化、または40℃(周囲の水の温度)で15分、および80℃(周囲の水の温度)で3分の超音波硬化、または5分のIR硬化、または30分のUV硬化が、結果的に、初期値および標準方法(40℃にて24時間)とよく似た作用物質放出(ジプロフィリン放出)をもたらし、貯蔵の間でさえもその安定性が続いていることを示している。
VI.例5(本発明による);Kollicoat(登録商標)SR30Dでコーティングされたプロプラノロールペレット
プロプラノロールHClペレット(Lee Pharma Ltd.(インド、Hyderabad))(1,000〜1,500μm;薬物含有率40%)1,300gを、第20表の配合を使用して、Kollicoat(登録商標)SR30D(BASF AG(ドイツ、Ludwigshafen))でコーティングした。
プロプラノロールHClペレット(Lee Pharma Ltd.(インド、Hyderabad))(1,000〜1,500μm;薬物含有率40%)1,300gを、第20表の配合を使用して、Kollicoat(登録商標)SR30D(BASF AG(ドイツ、Ludwigshafen))でコーティングした。
クエン酸トリエチル(TEC)およびタルク(Merck KGaA(ドイツ、Darmstadt))を、水(精製水)中で15分間、高せん断力(例えば、Ultra Turrax)を使用して均一化して、慣用のプロペラ型撹拌機で優しく撹拌しながら前記ポリマー分散液に加えた。最終的な懸濁液を240μmのふるいに通して、この懸濁液が、アグロメレートを含まないことを検査した。コーティングプロセスの間、前記懸濁液を優しく撹拌した。コーティングパラメータは、第21表に記載されている。
第22表および第23表は、硬化したコーティングされたペレットの薬物放出プロフィールを示している;放出プロフィールおよび許容差の測定方法を記載したUPS35−NF30<724>薬物放出および<711>溶解を使用。薬物放出の試験は、装置2、例えば、Erweka DT708/1000B(ERWEKA GmbH(ドイツ、Heusenstamm))で、pH1.2の塩酸0.1N中で最初に120分、続いてpH6.8の緩衝液中で100rpmにて残りの時間実施した。薬物放出量は、HPLC法(カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 column、150×4.6mm、5μmまたは同等;可動相:緩衝液:アセトニトリル:(65:35);注入量:10μL;流量:1mL/分)を使用して、波長220nmで、全容積900mlで測定した。
LODの測定は、Moisture Analayzer HG 63(Mettler−Toledo GmbH(ドイツ、Giessen))を使用して実施した。破砕された錠剤3gを110℃に温めて、恒量に達成するまで乾燥させた。
結果:450ワット、630ワットで1分、および900ワットで1.5分までのマイクロ波硬化、または40℃(5分、15分、30分、60分および120分)、60℃(5分および10分)、ならびに80℃(水の温度)で1分および2分の超音波硬化は、結果的に、標準方法である40℃にて24時間の空気炉硬化と非常に良く似た作用物質放出(プロプラノロール放出)をもたらす。したがって、マイクロ波照射または超音波照射の適用は、作用物質放出プロフィールの安定化に成功している。さらに、乾燥減量(LOD)は、硬化作用を裏付けており、明らかに硬化プロセスであり、乾燥プロセスではないことを示している。
VII.比較例1;EUDRAGIT(登録商標)RS30Dでコーティングされたジプロフィリンペレット
450ワットで5分、および900ワットで3分硬化した例1の試料は、マイナスの結果を示している。硬化プロセスの間、前記ペレットは、互いにくっついており、比較的長い硬化時間のゆえに変色した。
450ワットで5分、および900ワットで3分硬化した例1の試料は、マイナスの結果を示している。硬化プロセスの間、前記ペレットは、互いにくっついており、比較的長い硬化時間のゆえに変色した。
さらに、超音波によって40℃(水温)で15分、60℃(水温)で10分、および80℃(水温)で3分硬化させた試料は、一見したところ、短すぎるか、または長すぎる硬化時間のゆえに、1ヶ月後、25℃/60%r.h.で不安定さを示した。
VIII.比較例2;EUDRAGIT(登録商標)FS30Dでコーティングされたジプロフィリン錠剤
450ワットで5分、および900ワットで3分硬化させた例4の試料は、マイナスな結果を示している。硬化プロセスの間、前記錠剤は、互いにくっついており、フィルムは、比較的長い硬化時間のゆえに膨張した。
450ワットで5分、および900ワットで3分硬化させた例4の試料は、マイナスな結果を示している。硬化プロセスの間、前記錠剤は、互いにくっついており、フィルムは、比較的長い硬化時間のゆえに膨張した。
さらに、40℃(水温)で5分および80℃(水温)で1分の超音波による硬化および15分のUV照射も、3ヶ月後、40℃/75%r.h.で不安定さを示しており、これは、硬化時間が、硬化作用を得るには短すぎたことを示している。
Claims (19)
- ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波照射を適用することによる、前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物または栄養補助組成物の薬物放出プロフィールを安定化させるための方法であって、ここで、前記医薬組成物が、少なくとも1つの医薬品作用物質を含有するコアと、該コア上のポリマーフィルムコーティングとを含有しており、該ポリマーフィルムコーティングが、後続の乾燥段階を含むスプレーコーティング方法により塗布されたものである、前記方法。
- 前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物の残留含水率が、10質量%未満、好ましくは5質量%未満である、請求項1に記載の方法。
- 300MHz〜300GHz未満の範囲内の周波数を有するマイクロ波照射が適用される、請求項1または2に記載の方法。
- マイクロ波照射が、約433MHzもしくは433MHz、または特に2.4〜2.5GHzの範囲、好ましくは、約2.45GHzもしくは2.45GHzである、請求項3に記載の方法。
- 300GHz〜400THzの範囲内の周波数を有する赤外線照射が適用される、請求項1または2に記載の方法。
- 16kHz〜1GHzの範囲内の周波数を有する超音波照射が適用される、請求項1また2に記載の方法。
- 789THz〜300PHzの範囲内の周波数を有するUV照射が適用される、請求項1または2に記載の方法。
- 剤形のコーティングが、ビニルコポリマー、好ましくは(メタ)アクリレート(コ)ポリマーまたはポリ酢酸ビニルまたはポリ酢酸ビニルの誘導体を含有することを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有しており、該(メタ)アクリレート(コ)ポリマーの95質量%超〜100質量%が、中性のラジカルを含むモノマーから重合されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記(メタ)アクリレートコポリマーが、エチルアクリレート20〜40質量%とメチルメタクリレート60〜80質量%から重合されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、カチオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、第四級アンモニウム基を含む(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、メチルメタクリレート50〜70質量%、エチルアクリレート20〜40質量%、および2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド2〜12質量%のフリーラジカル重合した単位から合成される(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、メチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%、およびジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から合成される(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、アニオン性(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記剤形のコーティングが、フリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4アルキルエステル25〜95質量%と、アルキルラジカル中にアニオン性基を含む(メタ)アクリレートモノマー5〜75%とからなるアニオン性(メタ)アクリレート(コ)ポリマーを含有することを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 前記薬物放出プロフィールを安定化させるための方法が、マイクロ波照射機器、赤外線照射機器、UV照射機器、または超音波照射機器がさらに備えられている流動層コーティング装置またはドラム型コーティング装置内で実施され、ここで、ペレットは、最初にコーティングされ、乾燥されて、次に同一の装置内で安定化されることを特徴とする、請求項1から17までのいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリマーフィルムコーティングされた医薬組成物に、マイクロ波照射、赤外線照射、UV照射または超音波照射が60分以内の間適用されることを特徴とする、請求項1から18までのいずれか1項に記載の方法。
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