JP5578764B2 - 核酸包含粘膜接着性作用物質を含有する多粒子投与形、および前記投与形を生成する方法 - Google Patents
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Description
WO 02/64148は、ムコ多糖体を含有する調合物、およびムコ多糖体を生成する方法を記述する。この場合、ヘパリンなどのムコ多糖体は、キトサンなどの吸着促進剤と共に調合され、その後、小腸の中央部分または下方部分において作用物質を放出することができるように、腸液において可溶なコーティングを提供する。腸液において可溶で適切なコーティングの例は、Eudragit(登録商標)L、S、L100−55のタイプのアニオン性アクリルポリマーである。調合は、カプセル、タブレット、および顆粒を含むことが可能である。
WO 99/38964は、ヒトテロメラーゼ遺伝子およびこの遺伝子の促進剤に関する核酸およびベクターを記載している。そこで記載された核酸は、腫瘍細胞の遺伝子治療の有望な作用物質と見なすことが可能である。WO 99/38964に記載された作用物質タイプの経口投与は、非常に一般的にのみ示唆されている。特にヌクレアーゼによる時期尚早の不活性化が起きず、かつ十分な割合の作用物質が対象細胞をトランスフェクションするのに成功するような方式で、熟練者がこのタイプの作用物質を活性部位に送達することを可能にする調合を提案することが必要である。冒頭に述べられ、ナノ粒子における抗体DNA結合複合体を記載するWO 02/094983は、経口剤形の調合についてもかなり一般的な示唆を与えるだけである。
a)核酸作用物質を含有し、粘膜接着作用を有するポリマーのマトリックスに埋包されたナノ粒子を含有し、マトリックスが、薬剤的に有用な助剤を随意選択でさらに含有することが可能である、内部マトリックス層と、
b)薬剤的に一般的な助剤、特に可塑剤を有して随意選択で調合することが可能であるアニオン性ポリマーまたはコポリマーから本質的になる外部被膜コーティングとからなり、
包含されるペレットが、胃のpH範囲において放出され、コーティングが、腸において15分から60分以内に4.0から8.0のpHにおいて溶解し、それにより、作用物質包含粘膜接着マトリックス層が腸粘膜に暴露され、腸粘膜に結合して腸粘膜において作用物質を放出することができるように、外部コーティングが、アニオン性ポリマーまたはコポリマー、ならびに助剤を有するその調合およびその層の厚さを選択することにより調節され、この場合、粘膜接着作用を有するポリマーが、外部コーティングが溶け始めるpHに対して+/−0.5pH単位の範囲において、少なくともηb=150から1000mPa・sの粘膜接着作用と、15分で10%から750%の吸水性とを示すように選択され、マトリックス層のナノ粒子の作用物質含有量が、粘膜接着作用を有するポリマーの含有量の40質量%の最大値を有するように、多粒子剤形が調合されることを特徴とする、50μmから2500μmの範囲の平均直径を有するペレットを含有する経口多粒子剤形によって解決される。
本発明は、
a)核酸作用物質を含有し、粘膜接着作用を有するポリマーのマトリックスに埋包されたナノ粒子を含有する内部マトリックス層であって、マトリックスが、薬剤的に一般的な助剤を随意選択でさらに含有することが可能である、内部マトリックス層と、
b)薬剤的に有用な助剤、特に可塑剤を有して随意選択で調合することが可能であるアニオン性ポリマーまたはコポリマーから本質的になる外部被膜コーティングとからなる、特にタブレット、ミニタブレット、カプセルに実装されたペレット、サシェット、または乾燥粉末の形態にあり、50μmから2500μm、好ましくは100μmから1000μmの範囲の平均サイズまたは平均直径を有するペレットを含有する、多粒子剤形に関する。
内部マトリックス層は、作用物質の担体として作用する。内部マトリックス層は、作用物質が腸粘膜から体内に入ることができるように、包含される粘膜接着ポリマーによって、作用物質を腸粘膜に結合する機能をさらに有する。内部マトリックス層は、作用物質を物理的、化学的、または酵素的な不活性化から保護する機能をさらに有する。
マトリックス層は、核酸作用物質を有するナノ粒子を含有する。核酸作用物質は、哺乳動物細胞、特にヒト細部のDNAとの相互作用を対象部位においてインビボで誘発するタスクを有し、これにより細胞のDNA構造が変化し、または非常に一般的には細胞の特性が変化する。これに関して、遺伝子的に関連する疾患の欠陥遺伝子構造を修復することを目的とするいわゆる遺伝子治療が、主に述べられるべきである。これは、たとえば、腫瘍細胞におけるテロメラーゼ活性などの望ましくない遺伝子活性を不活性化する、または切り替える形態をとることが可能である。これはまた、p53遺伝子活性、長く既知であり、かつ集中的に研究された腫瘍抑制遺伝子など、健康な細胞に通常存在する遺伝子活性を回復する形態をとることも可能である。したがって、本発明は、特に遺伝子治療のために、核酸作用物質について経口投与することができる剤形に関する。
剤形は、20nmから1000nm、好ましくは50nmから250nm、特に好ましくは80nmから220nm、とりわけ100nmから200nmの範囲のサイズを有することが好ましい可能性があるナノ粒子を含有する。
対象細胞のタイプについてのそれぞれの核酸のトランスフェクション率は、核酸作用物質およびカチオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有するナノ粒子の調製において、核酸作用物質およびカチオン性(メタ)アクリレートコポリマーに基づいて、0.1質量%から40質量%、特に1質量%から30質量%、特に好ましくは2質量%から25質量%の割合のアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーをさらに追加することによって、さらに最適化することができる。その場合、ナノ粒子は、利用可能であれば対象細胞タイプの細胞培養基で、または少なくとも同様であるもしくは同様に反応する細胞タイプで、インビトロ検定においてトランスフェクション率について検査されなければならない。このようにして、複合体における核酸の結合力と、複合体から生細胞への放出との間において適切な均衡を調節することが可能である。カチオン性(メタ)アクリレートコポリマーのみによる結合作用が当初過度に強く、それにより核酸のトランスフェクション率が不十分に低い場合、結合作用は、使用される核酸および対象細胞のタイプに特有である最適値にトランスフェクション率が到達するまで、(メタ)アクリレートコポリマーを添加することによって弱めることができる。この調合モードは、カチオン性およびアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーの両方が薬理学的に許容可能であり、それにより副作用がほとんどまたは全く予期されないという利点を有する。
20質量%から33質量%のメチルアクリル酸および/またはアクリル酸、
5質量%から30質量%のアクリル酸メチル、
20質量%から40質量%のアクリル酸エチル、
10質量%を上回り30質量%までのメタクリル酸ブチル、
および適切であれば、
ビニルコポリマー化することができる0質量%から10質量%の他のモノマーであって、
モノマーの割合が合計で100質量%まで他のモノマーからなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを使用することによって達成することができ、
ISO 11357‐2、サブセクション3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度(中点温度Tmg)が、55℃から70℃であることを条件とする。
20質量%から33質量%、好ましくは25質量%から32質量%、特に好ましくは28質量%から31質量%のメタクリル酸またはアクリル酸であり、好ましくはメタクリル酸と、
5質量%から30質量%、好ましくは10質量%から28質量%、特に好ましくは15質量%から25質量%のアクリル酸メチルと、
20質量%から40質量%、好ましくは25質量%から35質量%、特に好ましくは18質量%から22質量%のアクリル酸エチルと、
10質量%を上回り30質量%まで、好ましくは15質量%から25質量%、特に好ましくは18質量%から22質量%のアクリル酸ブチルとの遊離基重合からなり、
モノマーの組成は、コポリマーのガラス転移温度が、55℃から70℃、好ましくは59℃から66℃、特に好ましくは60℃から65℃であるように選択される。
好ましい実施形態では、50000以下、5000から40000、10000から30000、または15000から25000のMwなど、低分子量を有するアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーが、ナノカプセル化によってシェルとして、核酸作用物質およびカチオン性ポリマー、好ましくはカチオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有するナノ粒子に加えられる。ナノ粒子の表面上において低分子量を有するアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、特に、その後の不安定化または溶解によりエンドソーム内に摂取した後、特に核酸作用物質の細胞内放出に寄与することができる。さらに、核酸作用物質は、内部において核酸の分解からより良好に保護され、それにより、より多くの作用物質が、対象部位に到達することができる。
マトリックス層におけるナノ粒子の割合は、粘膜接着作用を有するポリマーの含有量の40質量%を超えない、特に0.001質量%から15質量%、または0.05質量%から5質量%であることが好ましい。ナノ粒子における核酸作用物質の割合は、たとえば、1質量%から50質量%、好ましくは2質量%から25質量%とすることができる。
ナノ粒子の調製は既知である。既知の方法は、コアセルベーション、複合体形成、エマルジョン沈殿、油中水エマルジョンからの有機溶媒含有物の蒸発であり、水溶性相においてナノ粒子を得る。Leongら(1998年)が、Journal of Controlled Release 53、183〜193ページ、「DNA polycation nanospheres as non−viral gene delivery vehicles」において、ナノ粒子の準備を記載している。Leongら(1998年)が、Journal of Controlled Release 53、183から193ページ、「DNA polycation nanospheres as non−viral gene delivery vehicles」において、ナノ粒子の調製を記載している。Royら(1999年)が、Nature Medicine、Vol.5、No.4、387から391ページ、「Oral gene delivery with chitosan−DNA nanoparticles generates immunologic problems in murine model of peanut allergy」おいて、ナノ粒子の調製を記載している。
マトリックス層は、粘膜接着作用を有するポリマーをさらに含有する。粘膜接着作用を有する適切なポリマーは、特にキトサン(キトサンおよび誘導体、キトサン)、20質量%から45質量%のメチルメタクリレートおよび55質量%から80質量%のメタクリル酸からなる(メタ)アクリレートコポリマー、セルロース、特にNaカルボキシメチルセルロース(たとえば、Blanose(登録商標)またはMethocel(登録商標))などのメチルセルロースである。比較的わずかな薬理学的経験を有する他の物質に関して、(メタ)アクリレートコポリマーが好ましいが、その理由は、経口投与された医薬品において数10年にわたり安全に使用されてきたからである。
粘膜接着特性を特徴付ける適切な測定方法が、HassanおよびGallo(1990年)に含まれている(Hassan E.E.およびGallo J.M.「A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin−Polymer Bioadhesive Bond Strength」、Pharma Res.7(5)、491(1990年)を参照されたい)。この方法は、ポリマーを有するムチンの混合物の粘性(η、動的粘性または粘性係数)が、個々の構成要素の粘性の全体とは異なるという想定に基づく。適用される関係は、ηポリマーとムチンとの混合物=ηムチン+ηポリマー+ηbであり、ηbは差を表す。より高いηbは、より優れた粘膜接着特性を意味する。個々の構成要素は、回転粘度計を使用して粘性について当初測定された。粘膜接着ポリマーの0.5%強度(W/W)水溶液および豚の胃粘素の15%強度溶液が使用される。粘膜接着特性ηbを決定するために、ムチンおよびポリマーは単独で測定され、述べられた濃度で混合される。
ポリマーの水和は、水を吸収するポリマーの親和力に基づく。ポリマーは、この水の摂取により膨潤する。これは、ポリマーの水と周囲媒質の水の化学的電位の間の不均衡に関連する。水は、内相と外相の間で平衡に到達するまで、ポリマーの浸透圧のために吸収される。したがって、ポリマーは、100%水和される。その場合、低平均分子量を有するポリマーは、溶液の形態にある。より高い分子量を有するポリマーまたは架橋ポリマーで、ゲルが生成される。均衡が設定されるまでの水の吸収は、たとえば、ポリマー質量の1000%に対応して、最高で固有質量の10倍に達する可能性がある。
吸水性の割合の測定は、当業者には周知である。適切な方法が、たとえば、Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt、Basel:Verlag Chemie、第5完全改定版、1984年、151ページ、7.7.6under「Aufsaugvermogen」に記載されている。この方法は、いわゆるインシュリン装置を使用し、ガラス吸引フィルタ漏斗が、管によって目盛り付きピペットに接続される。ピペットは、ガラス・フリットと同じレベルにあるように、正確に水平に取り付けられる。100%の吸水性は、この場合は、15分における粘膜接着作用を有するポリマーの1gあたりの1mlの水の吸水性として確定される。
粘膜接着作用は、多くの粘膜接着ポリマーについてpH依存性である。マトリックスのpHは、酸、塩基、または緩衝系を追加することにより特定的に制御することができる。内部マトリックスは、粘膜接着作用を有するポリマーとして、酢酸塩緩衝系と共に使用されるキトサンを含有することが可能である。たとえばpH5.0から5.5に調節された酢酸塩/Na酢酸塩緩衝剤が、マトリックスにおいて添加剤として存在する、またはマトリックスが上に加えられているコアに加えることができる。このようにして、pH6.0から8.0.など、より高いpH値において溶け始める膜コーティングと組み合わせて、キトサンを使用することも可能である。高い周囲pHにもかかわらず、低いpHが、マトリックスのミクロ環境において維持される。したがって、そうでない場合には粘膜接着特性を有さない、またはこの程度には有さないpH範囲において、ポリマーの粘膜接着作用を利用することが可能である。これは、pH最適値がより高いpH範囲にあるヌクレアーゼに対してある保護を達成することができるという利点を有する。同じ原理は、塩基を追加し、より低いpH値で溶ける膜コーティングと組み合わせることによって、マトリックスのpH値を上げることによっても、反対の方式で同じ原理を適用することができる。
適切な粘膜接着ポリマーの選択の実施例は、粘膜接着特性および吸水性能力に基づく。ポリマーは、それぞれのpH範囲において15分で、少なくともηb=150から1000mPa・sの粘膜接着作用および10%から750%の吸水性を有するべきである。以下の表は、実施例の方法としてリストを与える。
アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーの外部コーティング
アニオン性(メタ)ポリマーまたはコポリマーの外部コーティングは、内部マトリックス層を胃液から保護するために、胃液に対して耐性コーティングとして作用する。外部コーティングは、コーティングが溶け始める腸のセクション(十二指腸、空腸、回腸、または結腸)にコーティングが到達する時間まで、作用物質を核酸分解酵素から保護するようにさらに作用する。外部コーティングは、この場合、いわゆる「胃腸対象化」、すなわち優勢であるpHによって決定される腸のセクションにおける内部マトリックス層の対象放出について作用する。内部マトリックス層への送達に障害がないように、外部コーティングの(メタ)アクリレートコポリマーは、内部マトリックス層の作用物質または粘膜接着ポリマーと最小限またはごくわずかな相互作用を提示するべきである。
20質量%から69質量%のアクリル酸メチル、
0質量%から40質量%のアクリル酸エチル、および/または適切であれば、
ビニル共重合することができる0質量%から10質量%の他のモノマーからなるコポリマーがさらに適切であり、
ISO 11357−2、サブセクション3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度が60℃を超えないことを条件とする。この(メタ)アクリレートコポリマーは、ペレットをタブレットに圧縮するための破壊特性における良好な延びのために、特に適している。
5質量%から30質量%のアクリル酸メチル、
20質量%から40質量%のアクリル酸エチル、
10質量%を上回り30質量%までのメタクリル酸ブチル、および適切であれば、
ビニル共重合することができる0質量%から10質量%の他のモノマーからなり、
モノマーの割合が100質量%まで増大する、コポリマーがさらに適切であり、
ISO 11357−2、ポイント3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度が55℃から70℃であることを条件とする。このタイプのコポリマーは、ペレットをタブレットに圧縮するための良好な機械的特性のために、特に適している。
20質量%から33質量%、好ましくは25質量%から32質量%、特に好ましくは28質量%から31質量%のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
5質量%から30質量%、好ましくは10質量%から28質量%、特に好ましくは15質量%から25質量%のアクリル酸メチルと、
20質量%から40質量%、好ましくは25質量%から35質量%、特に好ましくは18質量%から22質量%のアクリル酸エチルと、
10質量%を上回り30質量%まで、好ましくは15質量%から25質量%、特に好ましくは18質量%から22質量%のメタクリル酸ブチルとの遊離基重合単位からなり、
モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が、55℃から70℃、好ましくは59℃から66℃、特に好ましくは60℃から65℃であるように選択される。
述べられたすべての(メタ)アクリレートコポリマーは、ブロック、ビーズ、またはエマルジョン重合およびポリマーの放出によって、重合開始剤および分子量調節剤が存在する状態で、モノマーの遊離基重合によって得ることができる(たとえば、EP 0704207A2、EP 0704208A2、またはWO 03/092732を参照されたい)。(メタ)アクリレートコポリマーは、たとえばDE‐C 2135073に記載されている方法によって、好ましくはアニオン性乳化剤が存在する状態で、水溶性相におけるエマルジョン重合によって本質的に既知の方式で調製することができる。原理的にやはり適切である他の調製方法は、基移入重合(GTP)または原子移入遊離基重合(ATRP)である(たとえばMatyjaszewski,K.ら、Chem.Rev.2001年、101、2921から2990ページを参照されたい)。結果として得られるポリマー構造は、ランダムコポリマーまたはブロックコポリマーである。
述べられた(メタ)アクリレートコポリマーは、たとえば10質量%から30質量%の濃度において、有機溶液の形態で提供することができる。使用することが可能である溶媒は、たとえば、アセトン、イソプロパノール、またはエタノール、あるいはその混合物であり、これらは、適切であれば、約10質量%までの割合で水を含有することが可能である。しかし、水溶性分散が好ましい。
述べられた(メタ)アクリレートコポリマーは、好ましくは10質量%から50質量%、特に20質量%から40質量%の強度の水溶性分散の形態で、エマルジョンポリマーとして生成および使用することができる。30質量%の固体含有量が、商用形態として好ましい。処理のためにメタクリル酸単位の部分中和を分散させることができる。しかし、たとえば、コーティング組成分散を安定させる、または厚くすることが望ましい場合、最高で5mol%または10mol%の程度まで可能である。ラテックス粒子の質量平均サイズは、通常、40nmから100nm、好ましくは50nmから70nmであり、それにより、処理に有益な1000mPa・sより小さい粘性を保証する。
外部コーティングの層の厚さは、2μmから200μm、好ましくは50μmから120μmの範囲にあることが好ましい。
本発明は、
a)既知の方式で助剤を有する核酸作用物質をナノ粒子に調合することと、
b)ナノ粒子の形態の核酸作用物質、および粘膜接着作用を有するポリマーを含有する内部マトリックス層、ならびに適切であれば他の薬剤的に一般的な助剤の噴霧を適用することによってコアの上に、またはコア有さずに球状集塊(rotagglomeration)、沈殿、または噴霧の方法によって生成することと、その後、
c)薬剤的に一般的な助剤、特に可塑剤を有して随意選択で調合することが可能であるアニオン性ポリマーから本質的になる外部被膜コーティングの噴霧の適用によって加え、それにより、作用物質を含有する包皮ペレットが得られることと、
d)結果として得られるペレットを薬剤的に一般的な助剤によって、および本質的に既知の方式で、多粒子剤形に処理する、特に、包含されるペレットが胃のpH範囲において放出されるように調合されるペレット包含タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェット、または乾燥粉末の形態に処理することとによって、多粒子剤形を生成する方法にさらに関する。
ペレット化は、作用物質フリービーズ(ノンパレイユ(nonpareilles))上で行うことができ、またはコアフリーペレットを生成することができる。
Voigt,R.(1984年):Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie;Verlag Chemie Weinheim−Beerfield Beach/Florida−Basel、
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を参照されたい。
ペレットは、顔料コーティングをさらに設けることができるが、顔料コーティングは、溶解pHに影響を与えてはならない。適切な例は、顔料ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または水において可溶であるもしくは水において迅速に崩壊する他のポリマーである。
生成中に、一般的な助剤または添加剤を本発明の調合に追加することができる。当然、使用されるすべての物質が、患者にとって危険ではなく、毒性学的に許容可能であり、特に医薬品において使用可能であることが常に必要である。
放出剤は、通常、親油性を有し、通常、噴霧懸濁液に追加される。放出剤は、膜コーティング中にコアが凝集するのを防止する。タルク、ステアリン酸Mgまたはステアリン酸Ca、研摩シリカ、カオリン、あるいは3と8の間のHLBを有する非イオン乳化剤が使用されることが好ましい。本発明のコーティング剤および結合剤の放出剤に使用される通常の量は、コポリマー基づいて0.5質量%から100質量%である。
コーティング剤を有する不適合の顔料は、特に、(メタ)アクリレートコポリマーの乾燥質量に基づいて、たとえば20質量%から400質量%の通常使用量において、撹拌などによって(メタ)アクリレートコポリマー分散に直接追加される場合、不均一性または同様の望ましくない効果の徴候まで分散を不安定にし、凝集させる顔料である。使用される顔料は、さらに無毒であり、薬剤の目的に適している。これに関して、たとえば、Deutsche Forschungsgemeinschaft、Farbstoffe fur Lebensmittel、Harald Boldt Verlag KG、Boppard(1978年);Deutsche Lebensmittelrundschau 74、第4、156ページ(1978年);Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV、25.08.1980年も参照されたい。
他の添加剤は、可塑剤とすることも可能である。一般的な量は、0質量%と50質量%の間、好ましくは2質量%から20質量%、特に好ましくは5質量%から10質量%である。
作用物質包含コーティング・ペレットは、薬剤的に一般的な助剤によって、本質的に既知の方式で、多粒子剤形、特にペレット包含タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェット、または乾燥粉末に処理することができ、これらは、包含されているペレットが胃のpH範囲において放出されるように調合される。調製は、多粒子剤形が高投与量信頼性を提示するので、ペレットが腸管腔において良好に分布するという利点を提供する。本発明の多粒子剤形はまた、異なる作用物質および/または異なるペレット構造を有する異なるペレット・タイプをもさらに有することが可能である。
作用物質包含粒子と共に薬剤的に一般的な結合剤を圧縮することによる多粒子剤形の生成は、たとえば、Beckertら(1996年)、「Compression of enteric−coated pellets to disintegrating tablets」、International Journal of Pharmaceutics 143、13から23ページ、およびWO 96/01624に記載されている。
圧縮タブレットまたはミニタブレットの代替として、作用物質包含コーティング・ペレットは、あらゆる他の経口投与多粒子剤形に処理されることも可能である。コーティングされたペレットは、たとえば、ゼラチン・カプセルなどのカプセルに実装することができ、またはサシェットもしくは乾燥粉末に調合することができる。
本発明の剤形は、核酸作用物質の対象化した効率的な放出に適している。剤形は、高投与量信頼性を示し、胃および腸管腔において十分に分布する。包含されている核酸作用物質は、さらに、物理的または核酸分解的な不活性化から実質的に保護され、高い割合の作用物質を身体によって摂取することができるように、確定作用部位において放出することができる。したがって、剤形は、失われる作用物質がごくわずかなので、少ない作用物質で間に合う。副作用の危険性は、対象化送達によって全体的に低減される。作用部位は、治療目的に応じて変動的に調節することができる。したがって、作用物質摂取のタイミングは、よりよく制御することができる。剤形は経口使用についてなので、他の投与形と比較して、患者によって全体的により良好に受け取られる(患者服薬遵守)。したがって、大量の核酸作用物質を経口使用に利用可能とすることができる。投与の危険性は、特に非経口投与よりしばしば低い。投与のコストも、低く維持することができるが、その理由は、投与のための熟練スタッフを必要としないからである。
本発明の特別な態様は、作用物質が、約37℃、好ましくは約45℃、特に好ましくは約55℃の融点を有する親油性マトリックスにナノ粒子の形態で組み込まれるとき、出現し、作用物質包含親油性マトリックスは、粘膜接着作用を有するポリマーからなるマトリックスに組み込まれる。親油性マトリックスの調合の目的は、作用物質、好ましくは控えめにまたはわずかに可溶性の作用物質の可溶性および生体適合性(DAB10、2003年において確定されている)を改善させることである。
好ましい実施形態では、親油性マトリックスと、粘膜接着作用を有するポリマーとの可能な相互作用が考慮される。制御不可能な相互作用を回避するために、親油性マトリックスを形成する1つまたは複数の物質、および粘膜接着作用を有するポリマーは、同じイオン特性を有するべきである。すなわち、両方とも、調和して少なくとも主にカチオン、または調和してアニオン性の特性を有するべきである。反対のイオン特性を有する物質が選択される場合、粘膜接着作用を有するポリマーは、少なくとも50%、特に好ましくは100%の中和形態で存在するべきである。中和は、既知の方式で酸または塩基を追加することによって行うことができる。
親油性マトリックスは、0から15、好ましくは2から10の(平均)HLBを有する物質または物質の混合物の80質量%から100質量%、好ましくは90質量%から100質量%、特に好ましくは100質量%からなることが好ましい。親油性マトリックスは、薬剤的に一般的な助剤、特に安定剤、増粘剤、または吸着剤の0質量%から20質量%、好ましくは0質量%から10質量%からなることが可能である。薬剤的に一般的な助剤が存在することが特に好ましい。
親油性マトリックスは、たとえば、以下の脂質製剤の1つを含有することが可能である:(Imwitor308)80%以下のモノエステル含有量を有するグリセリルモノカプリレート、(Imwitor312)90%以下のモノエステル含有量を有するグリセリルモノラウレート、(Imwitor491)90%以下のモノエステル含有量を有するグリセロールモノステアレート(C16+C18)、(Imwitor900P)40%から55%のモノエステル含有量および40%から60%のC18含有量を有するモノステアリン酸グリセロール、(Imwitor900K)40%から55%のモノエステル含有量および60%から80%のC18含有量を有するモノステリン酸グリセロール、(Imwitor742)45%から55%のモノエステル含有量を有する中鎖長C8およびC10グリセリド、(Imwitor928)C12の主含有量を有し、かつ34%から36%のC8およびC10グリセリド、Naカプリレート、またはNaカプリエートのモノエステル含有量を有する飽和植物性脂肪酸。
たとえばカナウバ・ワックス、蜜蝋、ウールワックスなどのワックス、
グリセロールベヘン酸エステル、
たとえばステアルアミド、パルミトアミド、ラウルアミドなどの脂肪酸アミド、
たとえばステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、カプリル酸、リノレン酸、リノレン酸、リノレン酸などの脂肪酸長鎖カルボン酸、ならびにそのNa塩、Al塩、およびMg塩、
たとえばステアリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチンアルコール、グリセロール形式、などの脂肪族アルコール、
たとえばコレステロール、モノステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸エチレングリコール、ソルビタンモノオレエート(Span(登録商標)80)、ソルビタンモノパルミテート(Span(登録商標)40)、ソルビタンモノラウレート(Span(登録商標)20)、モノステアリン酸ソルビタン(Span(登録商標)60)、ソルビタントリオレエート(Span(登録商標)85)、ソルビタントリステアレート(Span(登録商標)65)、ソルビタンセスキノレエート(Arlacel(登録商標)83)、Ca、Al、Mgステアレート、ポリオキシエチレン、ソルビタントリステアレート(Tween(登録商標)65)、ポロキシエチレンソルビタントリオレエート(Tween(登録商標)85)などのW/O乳化剤、
たとえばマクロゴールステアレート400(Chremophor(登録商標)A)、マクロゴールラウリルエーテル、ポリエチレングリコール20ソルビタンモノラウレート、モノステアリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、マクロゴール1500グリセロールトリリシノレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート(Cremophor(登録商標)RH)、マクロゴール1000グリセロールモノラウレート、モノステアリン酸、モノオレエート、モノステアリン酸スクロース。ポリソルベート60(Tween(登録商標)60)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(Myrj49)、ポリソルベート80(Tween(登録商標)80)、ポリソルベート40(Tween(登録商標)40)、ポリソルベート20(Tween(登録商標)20)、ポロキサマ407(Lutrol(登録商標)F127)、ポロキサマ188(Lutrol(登録商標)F68)、ポリオキシエチレンリシノレート(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシエチレン5ステアリルステアレートなどの非イオンO/W乳化剤、
たとえばセチルステアリルスルフェート(Lanette(登録商標)E)、Naラウリルスルフェート(Texapon(登録商標)Z)、Naグリココレート、ヘデラゲニンなどのイオンO/W乳化剤、
たとえば卵ホスファチジルコリン(卵レシチン)、大豆ホスファチジルコリン(大豆レシチン)、ベタイン、スルフォベタイン、セラミド(スフィンゴミエリン)などの両親媒性乳化剤、
たとえばレチノール(ビタミンA)、コレカルシフェロール(ビタミンD)、アルファトコフェロールおよび酢酸アルファトコフェロール(ビタミンE)、フィロキノン(ビタミンK)などのビタミン、
他の助剤は、たとえば、モノガラクトシルジアシルグリセロール、ジガラクトシルジアシルグリセロール、トリガラクトシルジアシルグリセロールなどのガラクトリピド、およびたとえばアニス油、シトロネラ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、カモミール油、ショウズク油、マツ葉油、キャラウエイ油、ドワーフ・パイン油、ラベンダー油、ミント油、マスカット油、クローブ油、ペパーミント油、ローズマリー油、サルビア油などの芳香族油、ならびにたとえばメントール、リナロール、1,4−シネオール、ピレトリン、ボルネオール、ユーデスモール、フィトール、マヌール、アザジラクチン、ニムビンなどのテルペンである。
本発明はまた、
a)親油性マトリックスを形成する物質、および適切であれば他の薬剤的に一般的な助剤と共に、核酸作用物質を含有するナノ粒子を勢いよく混合する、または融解することによって、作用物質包含親油性マトリックスを生成する工程と、
b)作用物質包含親油性マトリックスと混合された粘膜接着性ポリマーをコアの上に噴霧で加えることによって、またはコアを有さずに球状集塊、沈殿、もしくは噴霧の方法によって前ペレット(ペレット・コア)を生成する工程と、
c)薬剤的に一般的な助剤、特に可塑剤および放出剤の混合物を随意選択で含有することが可能であるアニオン性ポリマーまたはコポリマーのコーティングを、分散または有機溶液から工程b)の前ペレットの上に噴霧で加えることによってペレットを生成する工程と、
d)本質的に既知の方式で、適切であれば薬剤的に一般的な助剤を使用して、特にペレット包含タブレット、ミニタブレット、カプセル、サシェット、または乾燥粉末に処理することによって、工程c)のペレットを充填するまたは組み込むことによって多粒子剤形を生成する工程とで、多粒子剤形を生成する方法にも関する。
方法工程a)およびb)は、以下のように実施されることが好ましい:
a)親油性マトリックス用の物質、および適切であれば他の薬剤的に一般的な助剤と共に核酸作用物質を含有するナノ粒子のエマルジョンまたは懸濁液を、水において成分を勢いよく混合し、60μmを超えない、好ましくは20μmを超えない平均粒子サイズを有する水中油製剤を生成することによって調製することによる内部マトリックス層の生成、
b)工程a)の水中油製剤を、他の薬剤的に一般的な助剤の混合物を随意選択で含有することが可能である粘膜接着ポリマーの上に噴霧で加えることによる前ペレットの生成、この場合、成分は、たとえば球状集塊、押出し、または顆粒化によって、10μmから100μmの平均粒子サイズを有するミクロ粉末の形態にある。
実施例は、本発明に一般的な手続きを示す。
カチオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有するナノ粒子の調製
たとえば3000から10000の塩基対を有し、ヒトの細胞において発現し、かつ治療効果を有することを意図する遺伝子を有する二本鎖プラスミドDNAからなる遺伝子治療ベクターなど、2mgのDNA(核酸作用物質)を、pH7.4の4mlのリン酸緩衝剤に溶解し、2mlのマウス単クローン抗ヒトDNA IgM溶液(1mg/ml)と混合し、37℃で1時間培養する。次いで、1mlのLipofectin(商標)または好ましくは3ml(1mg/ml)の改質Eudragit(登録商標)E(25質量%のメタクリル酸メチル、25質量%のメタクリル酸ブチル、および50質量%のメタクリル酸ジメルアミノエチルの(メタ)アクリレートコポリマー、低分子量、腎臓排泄Mw=21000)を混合し、37℃に維持して、約30分ゆっくり撹拌する。この時間の後、pHを測定し、0.001NのHClで7.4に調節する。この時間の後、pHを測定し、0.001NのHClでpHを7.4に調節する。たとえばヴォルテックス上で勢いよく混合して、Lipofectin(登録商標)の使用で約250nmの平均径およびEudragit(登録商標)の使用の際に約150nmの平均径を有するナノ粒子を得る。ナノ粒子の懸濁液を透析によって精製する。懸濁液は、さらに直接処理することができ、または凍結乾燥によってナノ粒子を分離することができる。
カチオン性およびアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有するナノ粒子
適切なヒト細胞培養基での予備試験において、たとえば10%の割合のアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーEudragit(登録商標)L(改質)がカチオン性Eudragit(登録商標)E(改質)に追加されるとき、核酸作用物質の最適なトランスフェクション率を達成することができることが判明している。
表面改質ナノ粒子(アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーのシェルを有するカチオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有するナノ粒子)
たとえば3000から10000の塩基対を有し、ヒトの細胞において発現し、かつ治療効果を有することを意図する遺伝子を有する二本鎖プラスミドDNAからなる遺伝子治療ベクターなど、2mgのDNA(核酸作用物質)を、pH7.4の4mlのDulbeccoリン酸緩衝剤に溶解し、2mlのマウス単クローン抗ヒトDNA IgM溶液(1mg/ml)と混合し、37℃で1時間培養する。次いで、4ml(1mg/ml)の改質Eudragit(登録商標)E(25質量%のメタクリル酸メチル、25質量%のメタクリル酸ブチル、および50質量%のメタクリル酸ジメチルアミノエチルの(メタ)アクリレートコポリマー、低分子量、腎臓排泄Mw=21000)を混合し、37℃に維持して、約30分ゆっくり撹拌する。この時間の後、pHを測定し、0.001NのHClで7.4に調節する。
実施例1、2、または3からのナノ粒子を、キトサンを含有し、かつ酸でpH5.0から5.5に調節される内部マトリックス層に組み込むことによる未コーティング・ペレット(前ペレット)としての粘膜接着の生成
粘膜接着溶液の調製
4gの酢酸キトサンを20gの水に溶解する。次いで、迅速に撹拌しながら、2gのクエン酸一水和物を追加する。pHを5.2に設定する。次いで、0.4gのNaドデカネートを、得られた澄んだ黄色状の粘性溶液に追加する。実施例1、2、または3からの懸濁液をゆっくり撹拌してこの溶液に混合する。
5から8g/分/kgの撹拌率で流動床装置(HuttlingからのMicro−Lab)を使用して、混合された懸濁液を、30℃の吸気温度で約400μmから600μmの直径を有する40gの中和ペレットの上に噴霧する。この場合、吸気は、35から45m3/hに設定される。この場合の歩留まりは85%から90%である。
(コーティング)ペレットの生成
実施例4において生成した前ペレットを流動床方法において、Eudragit(登録商標)L12.5(50質量%のメタクリル酸メチルおよび50質量%のメタクリル酸の(メタ)アクリレートコポリマー、Mw=約200000、イソプロパノール/アセトン3:2において12.5%強度の有機溶液)でコーティングする。加えるポリマーの量は、コアの質量に基づいて40質量%になる。コーティング用の懸濁液は、
Eudragit(登録商標)L12.5 53.5%
クエン酸トリエチル 1.33%
イソプロパノール 38.3%
タルク 2.0%
水 5.0%
からなる。
胃液に対して耐性であり、外皮が十二指腸または空腸において約pH6.0で迅速に溶解し、粘膜接着前ペレットを放出する一様に被覆されたペレットを得る。
カプセル形態の多粒子剤形の生成
実施例5において生成したペレットを、カプセル充填装置によって、サイズが0のカプセルである固いゼラチン・カプセルに直接実装し、550mgの充填質量を有する単位を与える。経口投与後、カプセルは、胃のpH範囲において迅速に溶解し、胃においてさえ一様に分布するペレットを放出する。
タブレット形態の多粒子剤形の生成
実施例5において生成したペレットをタブレット化補助剤、結合剤、崩壊促進剤、および潤滑剤と共に調合する。550gのペレットを390gの微結晶性セルロース、150gのNaカルボキシメチル−スターチ、および10gのMgステアレートと混合する。混合物をタブレット・プレスにおいて1100mgの全質量を有するコンパクトに圧縮する。経口投与後、タブレットは、胃のpH範囲において崩壊し、胃においてさえ一様に分布するペレットを放出する。
Claims (17)
- 50μmから2500μmの範囲の平均直径を有するペレットを含有する経口多粒子剤形であって、ペレットが、主として
a)天然産生のヌクレオチドおよび/または非天然産生の合成改質ヌクレオチドが存在してよい、一本鎖または二本鎖のDNAまたはRNAあるいはDNA−RNAキメラである核酸作用物質を含有し、キトサン、20質量%から40質量%のメタクリル酸メチルおよび60質量%から80質量%のメタクリル酸からなる(メタ)アクリレートコポリマー、セルロース、架橋および/または未架橋ポリアクリル酸、レクチン、Naアルギネート、ならびに/あるいはペクチンである粘膜接着作用を有するポリマーのマトリックスに埋包されたナノ粒子を含有し、該マトリックスが、他の薬剤的に一般的な助剤を随意選択で含有してよい、内部マトリックス層と、
b)薬剤的に一般的な助剤と共に随意選択で調合してよいアニオン性ポリマーまたはコポリマーから本質的になる外部被膜コーティングとから構成される経口多粒子剤形において、
包含されるペレットが、胃のpH範囲において放出され、外部被膜コーティングが、腸において15分から60分以内に4.0から8.0のpH範囲において溶解し、それにより、内部マトリックス層が暴露され、腸粘膜に結合してそこで核酸作用物質を放出することができるように、アニオン性ポリマーまたはコポリマーを選択することにより、ならびに助剤とのその調合およびその層の厚さを選択することにより調節され、この場合、粘膜接着作用を有するポリマーが、外部被膜コーティングが溶け始めるpH値に対して+/−0.5pH単位の範囲において、少なくともηb=150から1000mPa・sの粘膜接着作用と、15分で10%から750%の吸水性とを示すように選択され、かつ、内部マトリックス層のナノ粒子の核酸作用物質含有量が、粘膜接着作用を有するポリマーの含有量の最大40質量%を有するように多粒子剤形が調合されており、かつ、ナノ粒子に含まれる核酸作用物質が、カチオン性およびアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーとの複合体の形態で存在する、ことを特徴とする、経口多粒子剤形。 - ナノ粒子が、20nmから1000nmの範囲のサイズを有することを特徴とする、
請求項1記載の剤形。 - カチオン性(メタ)アクリレートコポリマーが、第3級アミノ基または第4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項1又は2記載の剤形。
- カチオン性(メタ)アクリレートコポリマーが、20質量%から30質量%のメタクリル酸メチル、20質量%から30質量%のメタクリル酸ブチル、および60質量%から40質量%のメタクリル酸ジメチルアミノエチルの遊離基重合単位からなることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項記載の剤形。
- アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーが、5質量%から60質量%のアニオン性基を有するモノマーの含有量を有することを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項記載の剤形。
- アニオン性(メタ)アクリレートコポリマーが存在し、これが、
20質量%から33質量%のメタクリル酸および/またはアクリル酸、
5質量%から30質量%のアクリル酸メチル、
20質量%から40質量%のアクリル酸エチル、
10質量%を上回り30質量%までのメタクリル酸ブチル、
および適切であれば、
0質量%から10質量%の、ビニル共重合可能な他のモノマーとからなり、それらのモノマーの割合は合計で100質量%までとするが、但し、ISO 11357‐2 ポイント3.3.3によるコポリマーのガラス転移温度(中点温度Tmg)が、55℃から70℃であることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項記載の剤形。 - ナノ粒子が、50000以下の平均分子量Mwを有するカチオン性またはアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項1から6までのいずれか1項記載の剤形。
- ナノ粒子が、50000以下の平均分子量Mwを有するアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーによるナノカプセル化のためのシェルを有することを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項記載の剤形。
- 核酸作用物質が、核酸と特異的に結合する抗体、およびカチオン性物質との複合体の形態で存在することを特徴とする、請求項1から8までのいずれか1項記載の剤形。
- 外部被膜コーティングが、グリコール酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー、酢酸ビニル:クロトン酸9:1コポリマー、および/またはシェラックであることを特徴とする、請求項1から9までのいずれか1項記載の剤形。
- 外部被膜コーティングが、5質量%から60質量%のアニオン性基を有するモノマーの含有量を有する(メタ)アクリレートコポリマーからなることを特徴とする、請求項1から10までのいずれか1項記載の剤形。
- 外部コーティングの層の厚さが、20μmから200μmの範囲にあることを特徴とする、請求項1から11までのいずれか1項記載の剤形。
- 内部マトリックスが、塩を含むC10からC20の脂肪酸および/またはC10からC20のアルコールおよび/または脂質および/またはリン脂質および/または脂質可溶性ビタミンおよび/または浸透促進剤を含有することを特徴とする、請求項1から12までのいずれか1項記載の剤形。
- 内部マトリックスが、粘膜接着作用を有するポリマーとしてキトサンを含有し、キトサンが、酸または緩衝系と共に使用され、これらは、マトリックス中に存在するか、またはマトリックスが施与されるコア中、もしくはコア上に存在することを特徴とする、請求項1から13までのいずれか1項記載の剤形。
- 内部マトリックス層が、キトサンを含有し、酸または緩衝系でpH5.0から5.5に調節され、pH6.0から8.0の領域において溶け始める外部被膜コーティングと組み合わされることを特徴とする、請求項1から14までのいずれか1項記載の剤形。
- 作用物質を含有するマトリックス層と外部被膜コーティング層との間に分離層が施与されることを特徴とする、請求項1から15までのいずれか1項記載の剤形。
- 請求項1から16までのいずれか1項記載の多粒子剤形の製造方法において、
a)核酸作用物質と助剤とを自体公知のように調合して、ナノ粒子にする工程と、
b)ナノ粒子の形態の核酸作用物質および粘膜接着作用を有するポリマー、ならびに適切であれば、他の薬剤的に一般的な助剤を含有する内部マトリックス層を、コアの上に噴霧で施与することによって、またはコアを有さずに球状集塊、沈殿、もしくは噴霧法によって調合して、前ペレットを形成する工程と、その後、
c)薬剤的に一般的な助剤と共に随意選択で調合してよいアニオン性ポリマーから主としてなる外部被膜コーティングを、前ペレット上に噴霧によって施与し、それにより、作用物質を含有するペレットを得る工程と、
d)得られるペレットを薬剤的に一般的な助剤によって、および自体公知のように加工して多粒子剤形を得る工程によって、包含されるペレットが胃のpH範囲において放出されるように調合する多粒子剤形の製造方法。
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