JP2008522989A5 - - Google Patents

Description

適切で好ましいアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、外部コーティングについて使用することもできる同じタイプであり、すなわち５質量％から６０質量％のアニオン性基を有するモノマー含有量を有する（メタ）アクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）タイプＬ、Ｓ、Ｌ１００−５５、ＦＳ）である。多くの場合、トランスフェクション率の驚くべき増大は、
２０質量％から３３質量％のメチルアクリル酸および／またはアクリル酸、
５質量％から３０質量％のアクリル酸メチル、
２０質量％から４０質量％のアクリル酸エチル、
１０質量％を上回り３０質量％までのメタクリル酸ブチル、
および適切であれば、
ビニルコポリマー化することができる０質量％から１０質量％の他のモノマーであって、
モノマーの割合が合計で１００質量％まで他のモノマーからなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを使用することによって達成することができ、
ＩＳＯ １１３５７‐２、サブセクション３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（中点温度Ｔｍｇ）が、５５℃から７０℃であることを条件とする。

上述されたコポリマーは、特に、
２０質量％から３３質量％、好ましくは２５質量％から３２質量％、特に好ましくは２８質量％から３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸であり、好ましくはメタクリル酸と、
５質量％から３０質量％、好ましくは１０質量％から２８質量％、特に好ましくは１５質量％から２５質量％のアクリル酸メチルと、
２０質量％から４０質量％、好ましくは２５質量％から３５質量％、特に好ましくは１８質量％から２２質量％のアクリル酸エチルと、
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５質量％から２５質量％、特に好ましくは１８質量％から２２質量％のアクリル酸ブチルとの遊離基重合からなり、
モノマーの組成は、コポリマーのガラス転移温度が、５５℃から７０℃、好ましくは５９℃から６６℃、特に好ましくは６０℃から６５℃であるように選択される。

２０質量％から３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５質量％から３０質量％のアクリル酸メチル、
２０質量％から４０質量％のアクリル酸エチル、
１０質量％を上回り３０質量％までのメタクリル酸ブチル、および適切であれば、
ビニル共重合することができる０質量％から１０質量％の他のモノマーからなり、
モノマーの割合が１００質量％まで増大する、コポリマーがさらに適切であり、
ＩＳＯ １１３５７−２、ポイント３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度が５５℃から７０℃であることを条件とする。このタイプのコポリマーは、ペレットをタブレットに圧縮するための良好な機械的特性のために、特に適している。

上述されたコポリマーは、特に、
２０質量％から３３質量％、好ましくは２５質量％から３２質量％、特に好ましくは２８質量％から３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、好ましくはメタクリル酸と、
５質量％から３０質量％、好ましくは１０質量％から２８質量％、特に好ましくは１５質量％から２５質量％のアクリル酸メチルと、
２０質量％から４０質量％、好ましくは２５質量％から３５質量％、特に好ましくは１８質量％から２２質量％のアクリル酸エチルと、
１０質量％を上回り３０質量％まで、好ましくは１５質量％から２５質量％、特に好ましくは１８質量％から２２質量％のメタクリル酸ブチルとの遊離基重合単位からなり、
モノマー組成物は、コポリマーのガラス転移温度が、５５℃から７０℃、好ましくは５９℃から６６℃、特に好ましくは６０℃から６５℃であるように選択される。

Claims (22)

1. ５０μｍから２５００μｍの範囲の平均直径を有するペレットを含有する経口多粒子剤形であって、主として
   ａ）核酸作用物質を含有し、粘膜接着作用を有するポリマーのマトリックスに埋包されたナノ粒子を含有し、該マトリックスが、他の薬剤的に一般的な助剤を随意選択で含有してよい、内部マトリックス層と、
   ｂ）薬剤的に一般的な助剤と共に随意選択で調合してよいアニオン性ポリマーまたはコポリマーから本質的になる外部被膜コーティングとから構成される経口多粒子剤形において、
   包含されるペレットが、胃のｐＨ範囲において放出され、外部コーティングが、腸において１５分から６０分以内に４．０から８．０のｐＨ範囲において溶解し、それにより、作用物質包含粘膜接着マトリックス層が暴露され、腸粘膜に結合してそこで作用物質を放出することができるように、アニオン性ポリマーまたはコポリマーを選択することにより、ならびに助剤とのその調合およびその層の厚さを選択することにより調節され、この場合、粘膜接着作用を有するポリマーが、外部コーティングが溶け始めるｐＨ値に対して＋／−０．５ｐＨ単位の範囲において、少なくともη_ｂ＝１５０から１０００ｍＰａ・ｓの粘膜接着作用と、１５分で１０％から７５０％の吸水性とを示すように選択され、マトリックス層のナノ粒子の作用物質含有量が、粘膜接着作用を有するポリマーの含有量の最大４０質量％を有するように多粒子剤形が調合されていることを特徴とする、経口多粒子剤形。
2. ナノ粒子が、２０ｎｍから１０００ｎｍの範囲のサイズを有することを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
3. ナノ粒子に含まれる核酸が、カチオン性物質との複合体の形態で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の剤形。
4. カチオン性物質が、カチオン性脂質、カチオン性ポリペプチド、および／またはカチオン性ポリマーであることを特徴とする、請求項３に記載の剤形。
5. カチオン性ポリマーが、第３級アミノ基または第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項４に記載の剤形。
6. （メタ）アクリレートコポリマーが、２０質量％から３０質量％のメタクリル酸メチル、２０質量％から３０質量％のメタクリル酸ブチル、および６０質量％から４０質量％のメタクリル酸ジメチルアミノエチルの遊離基重合単位からなることを特徴とする、請求項５に記載の剤形。
7. ナノ粒子に含まれる核酸作用物質が、カチオン性およびアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーとの複合体の形態で存在することを特徴とする、請求項３から６までのいずれか１項記載の剤形。
8. アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、５質量％から６０質量％のアニオン性基を有するモノマーの含有量を有することを特徴とする、請求項７に記載の剤形。
9. アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが存在し、これが、
   ２０質量％から３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
   ５質量％から３０質量％のアクリル酸メチル、
   ２０質量％から４０質量％のアクリル酸エチル、
   １０質量％を上回り３０質量％までのメタクリル酸ブチル、
   および適切であれば、
   ０質量％から１０質量％の、ビニル共重合可能な他のモノマーとからなり、それらのモノマーの割合は合計で１００質量％までとするが、但し、ＩＳＯ １１３５７‐２ ポイント３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（中点温度Ｔ_ｍｇ）が、５５℃から７０℃であることを特徴とする、請求項７または８に記載の剤形。
10. ナノ粒子が、５００００以下の平均分子量Ｍｗを有するカチオン性またはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含有することを特徴とする、請求項３から９までのいずれか１項記載の剤形。
11. ナノ粒子が、５００００以下の平均分子量Ｍｗを有するアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーによる被包を有することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の剤形。
12. 核酸作用物質が、一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡあるいはＤＮＡ−ＲＮＡキメラであり、その際、天然産生のヌクレオチドおよび／または非天然産生の合成改質ヌクレオチドが存在してよいことを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の剤形。
13. 核酸が、核酸に特定的に結合する抗体、およびカチオン性物質との複合体の形態で存在することを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の剤形。
14. 外部被膜コーティングが、グリコール酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー、酢酸ビニル：クロトン酸９：１コポリマー、および／またはシェラックであることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の剤形。
15. 外部被膜コーティングが、５質量％から６０質量％のアニオン性基を有するモノマーの含有量を有する（メタ）アクリレートコポリマーからなることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項記載の剤形。
16. 外部コーティングの層の厚さが、２０μｍから２００μｍの範囲にあることを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の剤形。
17. 内部マトリックスが、塩、エーテル誘導体、エステル誘導体、あるいはアミド誘導体を含むＣ_１０からＣ_２０の脂肪酸および／またはＣ_１０からＣ_２０のアルコールおよび／または脂質および／またはリン脂質および／または脂質可溶性ビタミンおよび／または浸透促進剤を含有することを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項記載の剤形。
18. 粘膜接着作用を有するポリマーが、キトサン、２０質量％から４０質量％のメタクリル酸メチル、および６０質量％から８０質量％のメタクリル酸からなる（メタ）アクリレートコポリマー、ならびに／あるいはセルロース、架橋および／または未架橋ポリアクリル酸、レクチン、Ｎａアルギネート、ならびに／あるいはペクチンであることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の剤形。
19. 内部マトリックスが、粘膜接着作用を有するポリマーとしてキトサンを含有し、キトサンが、酸または緩衝系と共に使用され、これらは、マトリックス中に存在するか、またはマトリックスが施与されるコア中、もしくはコア上に存在することを特徴とする、請求項１８に記載の剤形。
20. 内部マトリックス層が、キトサンを含有し、酸または緩衝系でｐＨ５．０から５．５に調節され、ｐＨ６．０から８．０の領域において溶け始める外部被膜コーティングと組み合わされることを特徴とする、請求項１９に記載の剤形。
21. 作用物質を含有するマトリックス層と外部被膜コーティング層との間に分離層が施与されることを特徴とする、請求項１から２０までのいずれか１項記載の剤形。
22. 請求項１から２１までのいずれか１項記載の多粒子剤形の製造方法において、
    ａ）核酸作用物質と助剤とを自体公知のように調合して、ナノ粒子にする工程と、
    ｂ）ナノ粒子の形態の核酸作用物質および粘膜接着作用を有するポリマー、ならびに適切であれば、他の薬剤的に一般的な助剤を含有する内部マトリックス層を、コアの上に噴霧で施与することによって、またはコアを有さずに窮状集塊、沈殿、もしくは噴霧法によって調合して、前ペレットを形成する工程と、その後、
    ｃ）薬剤的に一般的な助剤と共に随意選択で調合してよいアニオン性ポリマーから主としてなる外部被膜コーティングを、前ペレット上に噴霧によって施与し、それにより、作用物質を含有する包皮ペレットを得る工程と、
    ｄ）得られるペレットを薬剤的に一般的な助剤によって、および自体公知のように加工して多粒子剤形を得る工程によって、包含されるペレットが胃のｐＨ範囲において放出されるように調合する多粒子剤形の製造方法。