KR101319773B1 - 핵산-함유 점막점착성 활성 성분을 포함한 다입자 투여 형태, 및 이러한 투여 형태의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 핵산 활성 성분을 포함하고, 점막점착성 효과를 가진 중합체의 기질 내에 끼워져 있는 나노입자를 포함한 내부 기질 층, 및 b) 제약학적으로 통상적인 보조제, 특히 에몰리언트와 임의로 제형될 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체로 실질적으로 구성된 외부 필름 코팅으로 이루어진, 50 내지 2500 ㎛범위의 크기를 가진 펠릿을 포함하는 경구 다입자 투여 형태에 관한 것이다.
다입자 투여 형태, 핵산 활성 성분, 점막점착성 효과.

Description

핵산-함유 점막점착성 활성 성분을 포함한 다입자 투여 형태, 및 이러한 투여 형태의 제조 방법 {MULTIPARTICULATE FORM OF ADMINISTRATION, COMPRISING NUCLEIC ACID-CONTAINING MUCOADHESIVE ACTIVE INGREDIENTS, AND METHOD FOR PRODUCING SAID FORM OF ADMINISTRATION}
본 발명은 점막점착성으로 제형된 핵산 활성 성분을 포함하는 다입자 제약학적 형태, 및 상기 제약학적 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
WO 02/64148호는 뮤코-다당류를 포함한 제형 및 그의 제조 방법을 기재하고 있다. 이러한 경우에, 뮤코다당류, 예를들어 헤파린을 흡착 증진제, 예를들어 키토산과 함께 제형하고, 이어서 장액에 가용성인 코팅을 제공하여, 활성 성분이 소장의 중간 또는 하부 분절에서 방출될 수 있도록 한다. 장액에 가용성인 적절한 코팅의 예는 유드라지트(Eudragit)(R) L, S, L100-55 유형의 음이온성 아크릴 공중합체이다. 제형은 캡슐, 정제 및 과립을 포함할 수도 있다.
텔로머라제는 세포 분열 시에 특히 염색체 말단의 영역에서 DNA 배가에 기여하는 효소이다. 따라서, 이 효소는 원상태 염색체 구조를 유지하기 위해 중요하다. 텔로머라제 활성은 대부분의 성인 신체 세포에서 억제되고, 배아 세포에서 뿐 만 아니라 많은 종양 세포 유형에서 상승된 텔로머라제 활성이 관찰된다. 텔로머라제는, 유전적으로 미리프로그램화된 세포 사멸 시까지, 세포의 정상적인 생활 주기의 분자 제어에서 중요한 역할을 하는 것으로 추측된다. 정상 세포와는 상이한, 종양 세포에서의 높은 텔로머라제 활성은 정상적인 세포 분열 제어가 잘못되어 가고 있다는 것을 표시하는 징후로서 해석된다. 텔로머라제 및 이와 관련된 유전자 구조는 종양 세포의 유전자 요법을 위한 출발 점으로서 간주된다.
WO 99/38964호는, 특히 텔로머라제 유전자 프로모터를 포함하는 유전자 요법을 위한 핵산을 설명한다. 이러한 DNA는 예를들어 세포독소-코드화 유전자와 같은 이종 유전자에 결합될 수 있다. 핵산 구조물은 상승된 텔로머라제 활성을 가진 종양 세포의 트랜스펙션을 위한 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 이것은 종양 세포 분열을 억제하고 심지어 이러한 세포를 특이적으로 사멸시키는 것으로 예상된다. WO 99/38964에 기재된 활성 성분 유형 및 그로부터 유래된 제약학적 형태의 경구 투여 가능성이 언급되어 있다.
로이(Roy) 등 (1999)은, 문헌 [Nature Medicine, Vol.5, No.4, pp. 387-391, "Oral gene delivery with chitosan-DNA nanoparticles generates immunologic protection in murine model of peanut allergy")]에서, 생쥐에서 DNA 활성 성분의 경구 투여를 기재하고 있다. 플라스미드 DNA에 존재하는 우세한 땅콩 알레르기항원 유전자 (pCMVArah2)를, 복잡한 아세르베이션에 의하여, 약 390 000의 Mw를 가진 키토산과 함께 100 내지 200nm 범위의 크기를 가진 나노입자로 제형하였다. 이러한 나노입자를 AKR/J 생쥐에 경구 투여하였으며, 이때 장 상피 세포에서 형질도입 된 유전자 발현을 검출하는 것이 가능하였다. 이러한 방식으로 처리된 생쥐는 알레르기항원-특이적 분비 IgA 항체 및 혈청 IgG2a 항체를 생성하였으며, 대조 군에 비하여 감소된 알레르기항원-유도 과민증을 나타내었다.
레옹(Leong) 등 (1998)은, 문헌 [Journal of Controlled Release 53, pp. 183-193 "DNA-Polycation nanospheres as non-viral gene delivery vehicles"]에서 BALB/c 생쥐에서 생체내에서 외래 유전자 발현을 일으키는 유전자 전달 매개체를 기재하고 있다. 나노구는 젤라틴 또는 키토산과 함께 200 내지 700nm 범위의 크기를 가진 DNA 착물로서 생성되었다.
WO 02/094983호는 핵산, DNA에 대해 특이성을 가진 항체, 및 거기에 관련된 양이온성 거대분자 착물의 제형을 기재하고 있다. 제형은 나노입자의 형태로 발생하고, 증가된 트랜스펙션 비율이 시험관내 및 생체내에서 검출된다. 활성 성분의 지연 방출을 가진 경구 투여를 위한 제형이 언급된다.
WO 03/007913호는 이른바 다수의 패치의 형태로 활성 성분을 포함하는 경구 다입자 제약학적 형태를 기재하고 있다. 패치는 500㎛ 내지 5mm의 직경 및 100 내지 1000㎛의 높이를 가진 생체적합성 재료로 만들어진 원판 형태의 물체이다. 패치는 2개의 층 또는 면으로 구성되고, 그것의 한 면은 예를들어 에틸셀룰로스로 만들어진, 물 또는 체액에 대해 단지 낮은 투과성을 갖고, 다른 쪽 면은 활성 성분, 예를들어 점막점착성 중합체, 예를들어 키토산, CMC, 폴리아크릴산 또는 펙틴과의 혼합물로 존재할 수도 있는 단백질, 다당류 또는 소분자를 포함한다. 패치를 압축하여 정제로 형성할 수 있거나, 또는 캡슐 안에 충진하여 장액에 가용성인 코팅을 추가로 만들 수 있다. 활성 성분 제제를 이른바 지방산, 지방 알콜, 에스테르, 표면-활성 물질 및 프로테아제 억제제와 같은 증진제와 함께 조합할 수 있다. 작용 부위, 특히 장의 분절에서, 캡슐이 용해되고 패치를 방출한다. 방출된 패치는 그들의 점막점착성 면에서 장 점막에 부착될 수 있고, 그곳에서 지연된 방식으로 활성 성분을 전달하고 장 점막을 향해 활성 성분을 보낸다. 두번째로, 패치의 단지 약간의 투과성인 면은, 장 내강에 접해 있는 면으로부터 화학적 또는 효소적 불활성화에 대해 활성 성분을 보호하기 위한 것이고, 또한 활성 성분이 이 면에서 이탈되는 것을 막기 위한 것이다.
WO 03/092732호는 1000 내지 50000의 비교적 낮은 분자량 Mw을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기초로 한 pH-감수성 중합체를 기재하고 있다. 핵산을 착물화하기 위하여 pH-감수성 중합체가 특히 적절하다. pH-감수성 중합체는 단지 고 농도에서만 세포독성 성질을 갖거나 pH 7.0 또는 그 보다 약간 높은 영역에서는 전혀 갖지 않지만, pH 6.5 미만의 저 농도에서는 생체 내에서 세포독성 또는 용혈 또는 막분해 효과를 갖는다.
문제점 및 해결책
WO 99/38964호는 인간 텔로머라제 유전자 및 이러한 유전자의 프로모터에 관한 핵산 및 벡터를 기재하고 있다. 여기에 기재된 핵산은 종양 세포의 유전자 요법을 위한 잠재적인 활성 성분으로서 간주될 수도 있다. WO 99/38964호에 기재된 활성 성분 유형의 경구 투여가 단지 매우 일반적으로 제시된다. 특히 뉴클레아제에 의한 조기 불활성화가 발생하지 않고 활성 성분의 충분한 비율이 표적 세포를 트랜스펙션하는데 성공하는 방식으로, 당업자가 이러한 유형의 활성 성분을 작용 부위에 전달할 수 있도록 하는 제형이 요구되고 있다. 초기에 언급되었고 나노입자에서의 항체-DNA 접합 착물을 기재하고 있는 WO 02/094983호는, 경구 제약학적 형태의 제형을 위한 일반적인 조언 만을 제공하고 있다.
WO 03/007913호는 장 내강에서 방출되고 그곳에서 작용할 예정의 경구 제약학적 형태를 제공하기 위해 가능한 해결책을 기재하고 있다. 이러한 해결책의 한가지 단점은, 특히, 2-층 패치 구조의 정교한 구조 및 생성으로서 간주될 수도 있다. 이것은, 약물 형태가 위액에 저항성이고 장액에 가용성인 코팅을 가진 캡슐로서 제공될 때 특히 불리한 것으로 보인다. 뚜렷하게 2.5mm 초과의 크기를 가지면, 치료 재생성이 부적절할 것으로 염려된다. 캡슐이 위를 통과하는 시간은 매우 다양하게 변할 수도 있다. 어떠한 경우에라도, 작용 개시의 지연이 기대되어야 한다. 또한, 캡슐은 코팅의 부분 용해 후에 빠르거나 천천히 그 자체로 용해될 수도 있다. 이러한 경우에 코팅 및 캡슐의 2가지 원리가 바람직하지 못한 방식으로 겹쳐지고, 따라서 패치의 방출이 전체적으로 제어되지 못할 것으로 예상되어야 한다. 장액에 적어도 부분적으로 접근하기 쉬운 상황에서, 캡슐은 원상태로 유지될 수 있거나, 또는 현재의 장 내용물 또는 장 연동에 의존하여 실질적으로 기계적으로 파손될 수도 있다. 한편으로 다량의 패치가 갑작스럽게 방출될 수도 있거나, 다른 한편으로 초기 코팅된 캡슐 구조에 대한 기계적 응력 또는 붕해에 의존하여 원치않게 방출이 지연될 수도 있다. 따라서, 더욱 양호하게 전체적으로 조절될 수 있는 활성 성분 전달이 요망된다.
본 발명은 특히 유전자 요법의 목적을 위하여 핵산 활성 성분을 위해 경구 투여될 수 있는 제약학적 형태에 관한 것이다. 이와 관련된 일반적인 문제점은, 작용 부위에서 살아있는 세포의 트랜스펙션에 유리하고, 동시에 활성 성분 또는 적어도 충분한 양이 트랜스펙션을 가능하게 하는 형태로 작용 부위에 도달할 수 있는 형태로 활성 성분을 제형해야 한다는 것이다. 본 발명의 문제점 중의 하나는, 핵산 활성 성분의 표적화 및 효율적인 방출을 위해 적절한 제약학적 형태를 제공하는 것으로 간주되었다. 제약학적 형태는 고 투여량 신뢰성을 제공하고 위를 통해 빠르게 통과한 후에 장 내강에서 잘 분포되도록 해야 한다. 또한, 함유된 핵산 활성 성분은 물리적, 화학적 또는 핵분해 불활성화로부터 실질적으로 보호되어야 하고 활성 성분의 대부분이 신체에 의해 흡수될 수 있도록 한정된 작용 부위에서 방출되어야 한다. 방출 부위는 치료 목적에 의존하여 다양하고 안전하게 조절될 수 있어야 한다. 제약학적 형태는 DNA 활성 성분 이외에 약리학적으로 허용가능한 비독성 성분 만을 포함해야 하고, 따라서 제약학적 형태의 섭취가 빈번하거나 규칙적일 때라도 처음부터 원치 않는 부작용이 예상되지 않아야 한다.
문제점은,
함유된 펠릿이 위의 pH 범위에서 방출되도록 다입자 제약학적 형태가 제형되고, 코팅이 장 내의 4.0 내지 8.0의 pH 범위에서 15 내지 60분 내에 용해될 수 있도록 음이온성 중합체 또는 공중합체 및 부형제와의 제형 및 층 두께를 선택함으로써 외부 코팅을 조절하여, 활성 성분-함유 점막점착성 기질 층이 장 점막에 노출되고 그것에 결합하여 그곳에서 활성 성분을 방출할 수 있도록 하고, 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5 pH 단위 범위에서 15분 내에 10 내지 750%의 수분 섭취 및 적어도 ηb=150 내지 1000 mPa·s 이상의 점막점착성 효과를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체가 선택되며, 기질 층 내에서 나노입자의 활성 성분 함량이 점막점착성 효과를 가진 중합체의 함량의 최대 40중량%임을 특징으로 하는,
a) 핵산 활성 성분을 포함하고, 점막점착성 효과를 가진 중합체의 기질 내에 끼워져 있으며, 기질이 제약학적으로 통상적인 부형제를 임의로 더욱 포함할 수도 있는 나노입자를 포함한 내부 기질 층,
b) 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 가소제와 임의로 제형될 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅으로 이루어진, 50 내지 2500㎛ 범위의 평균 직경을 가진 펠릿을 포함하는 경구 다입자 제약학적 형태에 의해 해결된다.
발명의 구현양태
본 발명은, a) 핵산 활성 성분을 포함하고, 점막점착성 효과를 가진 중합체의 기질 내에 끼워져 있으며, 기질이 제약학적으로 통상적인 부형제를 임의로 더욱 포함할 수도 있는 나노입자를 포함한 내부 기질 층,
b) 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 가소제와 임의로 제형될 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅으로 이루어진, 50 내지 2500㎛, 바람직하게는 100 내지 1000㎛ 범위의 평균 크기 또는 평균 직경을 가진 펠릿을 포함하는 경구 다입자 제약학적 형태, 특히 정제, 소정제, 캡 슐 내에 충진된 펠릿, 향낭 또는 재구성을 위한 분말의 형태에 관한 것이다.
함유된 펠릿을 위의 pH 범위에서 방출하도록 다입자 제약학적 형태를 제형한다.
본 발명의 내용에서 용어 펠릿은, 이들이 본 발명에 기재된 구조 및 크기를 갖는 이상, 미세입자, 비드 또는 소정제로 일컬어질 수도 있는 둥글거나 구형의 응집물을 포함한다.
코팅이 장 내에서 4.0 내지 8.0의 pH 범위, 바람직하게는 5.5 내지 7.8의 pH 범위, 특히 바람직하게는 5.8 내지 7.5의 pH 범위에서 15 내지 60분 내, 바람직하게는 20 내지 40분 내에 용해될 수 있도록 음이온성 중합체 또는 공중합체 또는 부형제와의 그의 제형 및 층 두께를 선택함으로써 외부 코팅을 조절하여, 활성 성분-함유 점막점착성 기질 층이 장 점막에 노출되고 그것에 결합하여 그곳에서 활성 성분을 방출할 수 있도록 한다.
외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5, 바람직하게는 ±0.3 pH 단위 범위에서 15분 내에 10 내지 750%, 바람직하게는 10 내지 250%, 특히 바람직하게는 10 내지 160%의 수분 섭취 및 적어도 ηb=150 내지 1000, 바람직하게는 150 내지 600 mPa·s의 점막점착성 효과를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체 또는 공중합체가 선택되며, 기질 층의 활성 성분 함량은 점막점착성 효과를 가진 중합체의 함량의 40중량% 이하, 특히 0.001 내지 15 또는 0.05 내지 5중량%이다.
내부 기질 층
내부 기질 층은 활성 성분 담체로서 작용한다. 내부 기질 층은, 활성 성분이 그로부터 신체에 들어갈 수 있도록, 함유된 점막점착성 중합체에 의하여 장 점막에 활성 성분을 결합하는 기능을 추가로 갖는다. 내부 기질 층은 물리적, 화학적 또는 효소적 불활성화로부터 활성 성분을 보호하는 기능을 추가로 갖는다.
내부 기질은 추가로 제약학적 부형제, 특히 G-단백질 결합된 수용체 및 리간드(예를들어, WO 02/102407, pp. 74-76), 특히 8-OH-DPAT, 아미노케탄세린, 아트로핀, 부타클라몰, 클로르프로마진, 클로로프로즈힉센, 시난세린, 시아노핀돌롤, 시프로헵타딘, 돔페리돈, 에피-데프리드, 에피-네프린, 페놀도팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 헥소시클리움, 힘바신, 요오도멜라토닌, 케탄세린, 리세르긴산 유도체, 메조리다진, 메술레리긴, 메톡트라민, 메틸세르기드, 메토클로프라미드, 메안세린, 몰린도넴, 무스카리닉, 날록손, N-메틸스피페론, 노레핀프린, 페르골리드, 펜톨아민, 피렌제핀, PPHT-쿠마린, PPHT-로다민, PPHT-텍사스 레드, 프라조신, 프로마진, 라클로프리드, 세로토닌, 스페페론, 스프리록사트린, 술피리드, 수마트립탄, 테닐라핀, 및 트리플루프리마진을 포함할 수도 있다.
내부 기질은 침투 촉진제, 예를들어 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 중합체, 예컨대 카르보머, 키토산, 키토산-시스테인, 소듐 카르복시메틸-셀룰로스, N-트리메틸화 키토산, 폴리카르보필-시스테인, 장쇄 지방산, 그들의 에스테르 (예를들어, 모노- 및 디글리세리드) 및 그들의 염, 예컨대 라우르산, 라우린술폰산, 팔미틴산, 카프릴산, 카프르산, 올레산, 아실카르니틴, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 살리실레 이트, 시클로덱스트린, 폴리아크릴산, 담즙산, 예컨대 콜린산, 콜릴타우린, 콜릴사르코신, 케노데옥시콜린산 및 그들의 염, 예컨대 Na 콜레이트, Na 글리코콜레이트, Na 타우로콜레이트, Na 타우로디히드로푸시데이트, Na 글리코디히드로푸시데이트, 계면활성제 및 유화제, 예컨대 특히 폴리에틸렌-660 12-히드록시-스테아레이트(솔루톨(R) HS15), (솔루톨 HS15), 폴리소르베이트 80 (트윈 80), 폴리옥시에틸화 피마자유 (크레모포르 EL), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 (플루로닉(R) F68), 독소 조눌라 오클루덴 독소(ZOT), 및 비타민, 예컨대 비타민 E (토코페롤) 또는 비타민 B12를 추가로 포함할 수도 있다.
제약학적 부형제, 침투 촉진제 및/또는 G-단백질 결합 수용체 및 리간드가 내부 기질 층에 존재하지 않는 것이 바람직하거나, 단지 소량, 예를들어 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 0.05 내지 2중량%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 1중량%의 양으로 존재한다.
핵산 활성 성분
기질 층은 핵산 활성 성분을 가진 나노입자를 포함한다. 핵산 활성 성분은 생체내에서 표적 부위에서 포유동물 세포, 특히 인간 세포의 DNA와의 상호작용을 이끌어내는 임무를 갖고 있으며, 이것은 세포 내에서 변경된 DNA 구조를 유도하거나 매우 일반적으로 세포 성질의 변경을 유도한다. 이와 관련하여, 이른바 유전자 요법이 주로 언급되어야 하고, 그것의 목적은 유전적으로 관련된 장애에서 결함을 가진 유전자 구조를 회복시키는 것이다. 이것은 예를들어 종양 세포에서 텔로머라 제 활성과 같은 원하지 않는 유전자 활성을 불활성화시키거나 또는 없애는 형태를 취할 수도 있다. 이것은 또한 건강한 세포에 보통 존재하는 유전자 활성, 예를들어 p53 유전자 활성을 복원시키는 형태를 취할 수도 있으며, 그의 종양 억제인자 유전자는 오랫동안 알려져 왔으며 철저히 조사되어 왔다. 따라서, 본 발명은 핵산 활성 성분, 특히 유전자 요법을 위해 경구 투여될 수 있는 제약학적 형태에 관한 것이다.
핵산 활성 성분은 단일- 또는 이중-가닥 DNA (데옥시리보핵산) 또는 RNA (리보핵산) 또는 DNA-RNA 키머(chimer)일 수도 있고, 자연 발생적 및/또는 비-자연 발생적 합성 변형된 뉴클레오티드가 존재하는 것이 가능하다. 핵산 활성 성분은 선형 또는 원형 형태로 존재할 수도 있다. 이것은 예를들어, 10 내지 200개 염기 또는 염기 쌍의 길이를 가진 올리고뉴클레오티드 단위의 형태를 취할 수도 있다. 이것은 또한 예를들어 200 내지 100 000, 500 내지 10000, 또는 1000 내지 5000개 염기 또는 염기 쌍의 더욱 긴 단위의 형태를 취할 수도 있다. 실제 활성 성분으로서 작용하는 서열, 예를들어 표적 세포에 존재하거나 보충되어져야 하는 핵산 서열 이외에도, 적절하다면, 핵산 활성 성분이 표적 세포에 일반적으로 존재하지 않고 표적 세포와 상호작용하지 않는 것으로 이해되는 벡터 서열을 포함할 수도 있다.
공지된 벡터 체계의 예는, 이중-가닥 DNA를 기초로 하고 바이러스 체계를 기본으로 하는 플라스미드 또는 벡터로부터 유래되는 것이다. 공지된 예는 재조합 아데노-결합 바이러스 벡터(rAAV)이다. 다른 이중 가닥 벡터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 또는 SV40 바이러스로부터 프로모터 또는 조절 서열을 포함할 수도 있 다. 다른 벡터는 부착된 RNA 요소의 도움을 받아 분해되는 것에서 보호될 수 있는 단일-가닥 DNA로부터 유래될 수도 있다. 또한, 짧은 DNA 조각, 예를들어 30 내지 60개 염기가 1 내지 4개 염기의 짧은 RNA 조각과 함께 말단에 제공되어진 이른바 RDO I 및 RDO II 구조물이 알려져 있다. RNA 또는 DNA 내에 비-자연 발생 뉴클레오티드를 도입함으로써 반감기 또는 뉴클레아제 내성이 추가로 증가될 수 있다. 이와 관련하여, 예를들어 하나의 산소 원자가 황 원자로 대체되는 것이 가능하고, 그 결과 인-황 다리결합이 수득된다(MSO). 유전자 수복 또는 유전자 치환 벡터로서 적절하고 본 발명의 내용에서 활성 성분으로서 사용될 수 있는 핵산 형태의 다양성이 예를들어 문헌 [Nature Reviews Vol. 4, 2003, pp.679-689, Li Liu 등]에 기재되어 있다. 필수적으로 활성 성분으로서 작용하는 핵산 서열 및 단지 소량의 벡터 DNA를 포함하거나 또는 이 벡터 DNA를 포함하지 않는 핵산 단편이 선호된다.
핵산 활성 성분이 예를들어 항체와 같은 양이온성 중합체 또는 단백질과 함께 착물 또는 접합체로 존재할 수도 있다. 착물화 또는 접합체 형성은 화학 다리 결합을 통해 공유결합으로 또는 반 데르 바스 힘, 이온 결합, 소수성 결합을 통해 비-공유결합으로 가역적으로 또는 불가역적으로 일어날 수도 있다. 그러나, 착물 또는 접합체 자체 내의 핵산 활성 성분 이외에 나타나는 분자는 치료 효과를 나타내지 않았으며, 따라서 활성 성분 또는 활성 성분의 일부가 아니라 제형 보조제로서 간주된다.
핵산 활성 성분은, 적절하다면, 단백질 또는 펩티드의 보조를 받아 제형될 수도 있다. 그러나, 그들 자체는 치료 효과를 나타내지 않으며 따라서 활성 성분 또는 활성 성분의 일부가 아니라 제형 보조제로서 간주되어야 한다.
예를들어 WO 02/094983호에 개시된 바와 같이, 핵산은 핵산에 특이적으로 결합하는 항체 및 양이온성 물질과의 착물의 형태일 수도 있다. 이러한 표준은 시험관내 및 생체내에서 증가된 트랜스펙션 비율에 기여할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 이와 관련하여, 완벽하게 작용하거나, 또는 단편, Fc 항체 단편, Fab' 항체 단편, F(a,b)'2 항체 단편 또는 반 항체 단편으로서 작용하는 단클론성 IgG 항체 또는 IgM 항체가 가능하고 바람직하지만, 단편은 각각의 경우에 적어도 하나의 항-DNA 결합 부위를 포함해야 한다. 핵산 대 항-DNA 항체의 분자 비는 예를들어 1:20 내지 1:5일 수도 있다.
핵산 활성 성분은 예를들어 혈우병의 치료를 목적으로 할 수도 있고, 응고 인자 유전자, 예를들어 인간 응고 인자 IX의 cDNA 유전자를 포함한다 (예를들어, WO 03/028657호 또는 문헌 [Palmer 등, Blood, 1989, 73(2), p.438-445] 또는 [Yao 등, Proc Natl Acad Sci, USA, 1992, 89(8): pp. 3357-3361] 참조). 핵산 활성 성분은, 치료적으로 유효한 유전자 일부 이외에도, 예를들어 Fas 리간드와 같은 면역내성-유도 유전자를 포함할 수도 있다. 공동발현된 Fas 리간드 또는 Fas 유전자 단편은, 표적 세포 내로 유전자 전달 후에 특이적으로 활성화될 수 있는 T 세포에서 세포고사를 유도할 수 있다. 백혈병 세포에서 세포고사 유도와 연관된 벡터는 문헌 [Walensky 등, 2004, "Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 Helix", Science, 305, pp. 1466-1470]으로부터 추론될 수 있다.
핵산 활성 성분은 예를들어 인간 텔로머라제 유전자의 유전자 단편, 특히 프 로모터 영역을 포함할 수도 있다. 적절한 예는 WO 99/38964에 기재된 유전자 요법 벡터 pGT62-codAupp, 또는 당업자에 의해 WO 99/38964호로부터 추론될 수 있는 기타 벡터이다. 핵산 활성 성분은 종양 억제인자 유전자 단편, 예를들어 p53 종양 억제인자 유전자 또는 그의 단편을 포함할 수도 있다. 미국 6,451,593 B1은 본 발명의 내용에서 핵산 활성 성분을 생성하기 위해 적절한 유전자 요법을 위해 발현 벡터를 구축하기 위한 원리를 설명하고 있다.
나노입자
제약학적 형태는 바람직하게는 20 내지 1000, 바람직하게는 50 내지 250, 특히 바람직하게는 80 내지 220, 특히 100 내지 200nm 범위의 크기를 가질 수도 있는 나노입자를 포함한다.
나노입자에 존재하는 핵산은 바람직하게는 양이온성 물질과 착물의 형태로 바람직하게 존재할 수도 있다.
양이온성 물질은 양이온성 지질, 양이온성 폴리펩티드 및/또는 양이온성 중합체일 수도 있다. 폴리에틸렌이민 또는 유도체가 또한 적절할 수도 있다.
양이온성 지질은 예를들어 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N-N-N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA) 및 디올레일포스파티딜에탄올아민 (DOPE)의 상업적인 혼합물일 수도 있다. 적절한 예는 또한 N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N-N-N- 트리메틸암모늄 메틸 설페이트(DOTAP), 디올레일포스파티딜콜린(DOPC), 디옥타데실아미도글리실스퍼민(DOGS)이다.
양이온성 폴리펩티드는 바람직하게는 양이온성 측쇄 기를 가진 아미노산의 합성적으로 제조된 단독중합체이다. 폴리-리신, 폴리아르기닌, 폴리오르니틴 및 폴리-히스티딘을 언급해야 한다. 사슬 길이는 수 개의 단위 내지 더욱 많은 단위, 예를들어 3 내지 20, 10 내지 50, 50 내지 100 또는 500개 이하 또는 1000개 이하의 아미노산으로 변할 수도 있다. 또한, 히스톤 단백질과 같은 양이온성 성질을 주로 가진 자연 발생 단백질을 사용하는 것이 가능하다.
비교적 약리학적 경험이 거의 없는 다른 물질에 비하여, (메트)아크릴레이트 공중합체가 바람직한데, 그 이유는 이들이 수십 년 동안 경구 투여되는 약제로 안전하게 사용되었기 때문이다. 따라서, 양이온성 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체, 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체, 특히 3차 또는 4차 아미노기를 가진 (메트)아크릴레이트 공중합체일 수도 있다. 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도(ISO 11357-2, 부항목 3.3.3)는 바람직하게는 40 내지 60℃의 범위이고, 분자량 Mw(중량 평균)은 100 000 내지 200 000이다 (분자량 Mw는 예를들어 겔 투과 크로마토그래피에 의해 또는 광 산란 방법에 의해 결정될 수 있다) (예를들어, 문헌 [H.F.Mark 등, Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 제2판, Vol.10, 1면 이하, J.Wiley 1989] 참조). 신장 또는 담즙관을 통한 배출을 개선하기 위하여, 저 분자량 Mw, 예를들어 50 000 이하, 5000 내지 40000, 10000 내지 30000, 또는 15000 내지 25000의 Mw을 가진 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 바람직하다.
분자량 Mw(중량 평균)은 예를들어 점도측정법 또는 겔 배제 크로마토그래피 (GPC)에 의해 결정될 수 있다. 점도측정 값(점도 값 제한)은 23℃에서 클로로포름 중에서 또는 DMF (디메틸포름아미드)중에서 결정될 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20, 바람직하게는 11 내지 15 nspec /c (cm3/g)의 범위이어야 한다. 점도 값은 예를들어 ISO 1628-6에 규정된 바와 같이 측정될 수 있다.
20 내지 30중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 30중량% 부틸 메타크릴레이트 및 60 내지 40중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체가 특히 바람직하다. (메트)아크릴레이트 공중합체는 특히 10 내지 30㎛의 평균 입자 크기를 가진 미세화 형태로 사용될 수 있다. 3차 아미노기를 가진 특이적으로 적절한 상업적인 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를들어 25중량% 메틸 메타크릴레이트, 25중량% 부틸 메타크릴레이트 및 50중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 (유드라지트(R) E100)으로 이루어진다. 10 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 가진 미세화 형태 (유드라지트(R) E PO, 분말)가 특히 바람직하다. 이러한 형태를 특히 핵산-함유 나노입자로 가공할 수 있다. 이러한 경우에 결과는 특히 유리한 착물 형성이고, 이것은 핵산 분자와 함께 트랜스펙션 비율의 증가에 기여한다.
핵산 활성 성분 및 양이온성 및 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체를 포함한 나노입자
표적 세포 유형을 위한 각각의 핵산의 트랜스펙션 비율은, 핵산 활성 성분 및 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 나노입자의 제조에서, 음이 온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 핵산 활성 성분 및 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여 0.1 내지 40, 특히 1 내지 30, 특히 바람직하게는 2 내지 25중량%의 비율로 첨가함으로써 더욱 최적화될 수 있다. 나노입자는, 적절하다면 표적 세포 유형의 세포 배양액과 함께, 또는 적어도 유사하거나 유사하게 반응하는 세포 유형과 함께, 시험관내 분석에서 트랜스펙션 비율에 대해 점검되어야 한다. 이러한 방식으로 착물 내에서 핵산의 결합 력과 착물로부터 생체 세포 내로의 방출 간에 적절한 균형을 조절할 수 있다. 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 단독에 기인한 결합 효과가 초기에 너무 강하다면, 핵산의 트랜스펙션 비율이 만족스럽지 못하게 낮고, 트랜스펙션 비율이 사용된 핵산 및 표적 세포 유형을 위해 특이적인 최적값에 이르를 때까지 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 첨가함으로써 결합 효과가 약해질 수 있다. 이러한 제형 방식은, 양이온성 및 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 약리학적으로 허용가능하다는 장점을 갖고, 그 결과 부작용이 거의 없거나 전혀 예측되지 않는다.
적절하고 바람직한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 외부 코팅을 위해 사용될 수 있는 동일한 유형, 다시말해서 5 내지 60중량%의 음이온 기를 가진 단량체 함량을 가진 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트(R) 유형 L, S, L100-55, FS)이다. 많은 경우에,
20 내지 33중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30중량%의 메틸 아크릴레이트 및
20 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및
10 내지 30중량% 이상의 부틸 메타크릴레이트 및
적절하다면
0 내지 10중량%의 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체로 이루어진 음이온성 (메트)아크릴레이트를 사용함으로써 트랜스펙션 비율에서의 놀라운 증가가 달성될 수 있으며, 여기에서 단량체 비율을 100중량%까지 첨가하며, 단, ISO 11357-2, 소항목 3.3.3 (중간점 온도 Tmg)에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃이다.
상기 언급된 공중합체는 특히,
20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31중량% 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산,
5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25중량%의 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22중량%의 에틸 아크릴레이트, 및
10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22중량%의 부틸 메타크릴레이트
의 자유 라디칼 중합 단위로 구성되고, 여기에서 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃가 되도록 단량체 조성이 선택된다.
신장 또는 담관을 통한 분비를 개선하기 위하여, 저 분자량을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 바람직하고, 예를들어 50000 이하, 5000 내지 40000, 10000 내지 30000 또는 15000 내지 25000의 Mw가 바람직하다.
예를들어 점도측정법 또는 겔 배제 크로마토그래피(GPC)에 의하여 분자량 Mw (중량 평균)이 결정될 수 있다. 점도측정 값(제한 점도 값)을 클로로포름 중에서 또는 DMF (디메틸포름아미드) 중에서 23℃에서 결정할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20, 바람직하게는 11 내지 15 nspec /c(cm3/g)의 범위에 있어야 한다. 점도 값은 예를들어 ISO 1628-6에 규정된 바와 같이 측정될 수 있다.
저 분자량을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH-감수성 중합체이고, 이것은 pH 7.0 또는 그보다 약간 범위에서, 높은 농도에서만 세포독성 성질을 갖거나 전혀 갖지 않지만, pH 6.5 미만에서는 생체내에서 저 농도에서 용혈 및 막용해 효과를 갖는다. 중합체는 나노입자에서 핵산 활성 성분과 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 간에 결합 강도의 조절인자로서 작용할 수 있고, 동시에 트랜스펙션 속도에 유리한 영향을 미친다. 나노입자에서 저 분자량을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 일부는, 이후의 탈안정화 또는 용균를 통해 엔도솜 내로 흡수된 후에, 특히 핵산 활성 성분의 세포내 방출에 기여할 수 있다.
나노캡슐화를 위해 저 분자량을 가진 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체
바람직한 구현양태에서, 저 분자량, 예를들어 50000 이하, 5000 내지 40000, 10000 내지 30000 또는 15000 내지 25000의 Mw을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가, 핵산 활성 성분 및 양이온성 중합체, 바람직하게는 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함한 나노입자에 나노캡슐화에 의해 쉘로서 적용된다. 나노입자의 표면 위에서 저 분자량을 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 일부가 특히, 이후의 탈안정화 또는 용균을 통해 엔도솜 내로 흡수된 후에, 핵산 활성 성분의 세포내 방출에 기여할 수 있다. 또한, 핵산 활성 성분은 내부에서 핵분해로부터 보호되고, 그 결과 더 많은 활성 성분이 표적 부위에 근접할 수 있다.
활성 성분의 비율
기질 층에서 나노입자의 비율은 바람직하게는 점막점착성 효과를 가진 중합체 함량의 40중량% 이하, 특히 0.001 내지 15, 또는 0.05 내지 5중량%이다. 나노입자에서 핵산 활성 성분의 비율은 예를들어 1 내지 50, 바람직하게는 2 내지 25중량%일 수 있다.
나노입자의 제조
나노입자의 제조가 알려져 있다. 공지된 방법은 코아세르베이션, 착물 형성, 에멀젼 침전, 유중수 에멀젼으로부터 유기 용매 함량의 증발이고, 그 결과 수성 상 중에서 나노입자가 얻어진다. 수중유 에멀젼으로부터 유기 용매 내용물의 증발에 의해 수성 상 중에서 나노입자가 얻어진다. 레옹(Leong) 등 (1998)은 문헌 [Journal of Controlled Release 53, pp.183-193, "비-바이러스성 유전자 전달 매개체로서 DNA 다양이온 나노구"]에서 나노입자의 제조를 설명하고 있다. 로 이(Roy) 등 (1999)은, 문헌 [Nature Medicine, Vol.5, No.4, pp.387-391, "Oral gene delivery with chitosan-DNA nanoparticles generates immunologic problems in murine model of peanut allergy"]에서 나노입자의 제조를 설명한다.
나노캡슐화는 경계 층 중합 방법이다 (예를들어, 문헌 [Chouinard F. 등, Pharm Res., 1994, June 11(6): 869-874] 참조). 나노캡슐은 나노입자를 불용성 착물로서 수성 매질 중에 분산시키고, 분산액을 유기 용매에 유화시킴으로써 생성될 수 있다. 유기 용매 중의 분산액은 예를들어 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유기 용매의 증발 시에, (메트)아크릴레이트 공중합체가 침전되고 나노 입자 주위에서 쉘을 형성한다. 장세포 및 간에 의한 흡수 과정 동안에, 착물화된 핵산 활성 성분의 추가의 보호가 보장되기 때문에, 나노입자의 캡슐화가 유리하다.
점막점착성 효과를 가진 중합체
기질 층은 점막점착성 효과를 가진 중합체를 더욱 포함한다. 점막점착성 효과를 가진 적절한 중합체는 특히 키토산 (키토산 및 유도체, 키토산), 20 내지 45중량% 메틸 메타크릴레이트 및 55 내지 80중량% 메타크릴산, 셀롤로스, 특히 메틸셀룰로스, 예컨대 Na 카르복시메틸셀룰로스 (예, 블라노스(R) 또는 메토셀(R))로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 약리학적 경험을 비교적 거의 갖지 않는 다른 물질에 비하여, (메트)아크릴레이트 공중합체가 바람직한데, 그 이유는 이들이 경구 투여된 약제에서 수십 년 동안 안전하게 사용되었기 때문이다.
외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5, 바람직하게는 ±0.3의 pH 범위에서 15분 내에 중합체가 10 내지 750%, 바람직하게는 10 내지 250, 특히 바람직하게는 10 내지 160%의 물 흡수를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체가 선택된다.
점막점착성 성질의 측정
점막점착성 성질을 특징화하기 위해 적절한 측정 방법은 문헌 [Hassan and Gallo (1990), Hassan E.E. and Gallo J.M. "A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength" Pharm Res. 7(5), 491 (1990)]에 포함되어 있다. 방법은 뮤신과 중합체의 혼합물의 점도 (η, 동적 점도 또는 점도 계수)가 개개의 성분들의 전체 점도와 상이하다는 가정을 기초로 한다. 적용되는 관계식은 η뮤신과 중합체의 혼합물 = η뮤신 + η중합체 + ηb이고, 여기에서, ηb는 차이를 나타낸다. 더 높은 ηb는 더욱 큰 점막점착성 성질을 의미한다. 각각의 성분들을 회전 점도계를 사용하여 초기에 그들의 점도에 대해 측정한다. 점막점착성 중합체의 0.5% 농도(w/w) 수용액 및 돼지 위 뮤신의 15% 농도 용액을 사용한다. 점막점착성 성질 ηb를 결정하기 위하여, 뮤신 및 중합체를 단독으로 측정하고 출발 농도로 혼합한다.
외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5, 바람직하게는 ±0.3 단위의 pH 범위에서 150 내지 1000, 바람직하게는 150 내지 600mPa·s의 점도 ηb로서 측정된 점막점착성 효과를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체를 선택한다.
수화 및 물 흡수
중합체의 수화는 물을 흡수하기 위한 중합체의 친화력을 기초로 한다. 중합체는 이러한 물 흡수에 기인하여 팽윤된다. 이것은 주변 매질 중의 물 및 중합체 중의 물의 화학적 포텐셜 간의 불균형과 관련된다. 중합체의 삼투압에 기인하여, 내부 및 외부 상 사이에서 평형상태에 도달할 때까지 물이 흡수된다. 중합체는 100% 수화된다. 저 평균 분자량을 가진 중합체는 용액의 형태이다. 고 분자량을 가진 중합체 또는 가교된 중합체를 사용하여 겔을 생성한다. 평형상태에 도달할 때까지 물 흡수는 예를들어 고유 중량의 10배 이하의 양에 달할 수 있고, 이것은 중합체 중량의 1000%에 상응한다.
퍼센트 물 흡수의 측정
퍼센트 물 흡수의 측정은 당업자에게 익숙하다. 적절한 방법은 예를들어, 문헌 [the Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt, Basel: Verlag Chemie, 제5 완전 개정판, 1984, 151면, 7.7.6 "Aufsaugvermogen"]에 기재되어 있다. 방법은 이른바 엔슬린 장치를 이용하고, 구배 피펫에 관을 넣어서 유리 흡입 필터 깔때기에 연결시킨다. 피펫을 유리 프릿과 동일한 수준에 존재하는 방식으로 실제로 수평으로 장착한다. 이 경우에, 100%의 물 흡수는 15분 내에 점막점착성 효과를 가진 중합체의 1g 당 물 1ml의 흡수로서 정의된다.
비교적 빠른 물 흡수 또는 수화 및 고도의 수화는, 외부 코팅이 용해되기 시작하는 시간에서, 활성 성분의 빠른 보호 및 장 점막으로의 직접적인 결합을 보장한다. 점막점착성 기질에서 활성 성분의 결합은, 활성 성분이 장 점막으로부터 신체 내로 직접적으로 통과할 수 있도록 단지 작아야 한다.
기질 pH 의 제어
점막점착성 효과는 많은 점막점착성 중합체에 대해 pH-의존성이다. 기질에서의 pH는 산, 염기 또는 완충 체계의 첨가를 통해 특이적으로 조절될 수 있다. 내부 기질은 점막점착성 효과를 가진 중합체로서, 예를들어 아세테이트 완충 체계와 함께 사용되는 키토산을 포함할 수도 있다. 예를들어 pH 5.0 내지 5.5로 조절된 아세테이트/Na 아세테이트 완충제가 기질 내에서 첨가제로서 존재할 수 있거나, 또는 기질이 적용되는 코어에 적용될 수 있다. 이러한 방식으로, 더욱 높은 pH 값, 예를들어 pH 6.0 내지 8.0에서 용해되기 시작하는 필름 코팅과 조합하여 키토산을 사용하는 것이 가능하다. 높은 주변 pH에도 불구하고, 낮은 pH는 기질의 미세환경에서 유지된다. 따라서, 점막점착성 효과를 갖지 않거나 이 정도까지 점막점착성이 아닌 pH 범위에서 중합체의 점막점착성 성질을 이용하는 것이 가능하다. 이것은, pH 최적값이 더 높은 pH 범위에 있는 뉴클레아제에 대하여 특정한 보호를 달성할 수 있다는 장점을 갖는다. 염기를 첨가함으로써 기질의 pH를 올리고, 낮은 pH 값에서 용해되는 필름 코팅과 조합함으로써 동일한 원리가 역 방식으로 적용될 수 있다.
적절한 점막점착성 중합체의 선택 예
적절한 점막점착성 중합체의 선택은 그들의 점막점착성 성질 및 물 흡수 용량을 기초로 한다. 중합체는 적어도 ηb=150 내지 1000 mPa·s의 점막점착성 효과 및 각각의 pH 범위에서 15분에서 10 내지 750%의 물 흡수를 가져야 한다. 하기 표는 일례로서 목록을 제공한다.
예를들어 완충 체계의 도움을 받아 기질 pH 영역이 pH 5.5 주변의 영역으로 조절되는 이상, 키토산은 pH 5.5의 주변 pH 범위 (십이지장) 또는 다른 주변 pH 영역 (회장 또는 결장)에서 사용하기 위해 적절하다.
표에 기재된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 5.5 주변의 영역 보다는 pH 7.2의 pH 영역을 위해 더욱 적절하다.
Na 알기네이트는, pH 7.2를 위해서가 아니라, pH 5.5 주위의 pH 영역을 위해 적절하다.
Na 카르복시메틸셀룰로스 및 가교된 폴리아크릴산이 5.5 내지 7.2의 넓은 pH 범위에서 적절하다.
점막점착성 중합체 점막점착성 효과 ηb
[mPa·s]
pH 5.5		 점막점착성 효과 ηb [mPa·s]
pH 7.2		 H2O 흡수
[15분 내의 %]
pH 5.5		 H2O 흡수
[15분 내의 %]
pH 6.0		 H2O 흡수
[15분 내의 %]
pH 7.2
키토산 220 0 140 320 320
(메트)아크릴레이트 공중합체* 150 480 170 50 125
Na 알기네이트 580 0 40 50 50
Na 카르복시메틸셀룰로스 300 250 55 50 50
폴리아크릴산 가교 350 340 50 25 25
* = 30중량% 메틸 메타크릴레이트 및 70중량% 메타크릴산으로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체
음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 외부 코팅
음이온성 중합체 또는 공중합체의 외부 코팅은, 위액으로부터 내부 기질 층을 보호하기 위하여, 위액에 저항성인 코팅으로서 작용한다. 코팅이 용해되기 시작하는 장의 일부 분절(십이지장, 공장, 회장 또는 결장)에 도달할 때까지, 외부 코팅은 추가로 핵분해 효소로부터 활성 성분을 보호하기 위한 작용을 한다. 이러한 경우에, 외부 코팅은 특히 이른바 "위장관 표적", 다시말해서 그곳에서 유력한 pH에 의해 결정되는 장의 분절에서 내부 기질 층의 표적 방출을 위해 작용한다. 내부 기질 층의 전달에 장애가 되지 않기 위하여, 외부 코팅의 (메트)아크릴레이트 공중합체는 활성 성분 또는 내부 기질 층의 점막점착성 중합체와 최소 또는 단지 약간의 상호작용을 나타내어야 한다.
적절한 음이온성 중합체 및 공중합체는 셀룰로스 글리콜레이트 (듀오드셀(Duodcell)(R)), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, 셀룰로시 아세타스, PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(R), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP, 수레테릭(Sureteric)(R)), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(PVAc, 콜리돈(R) VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체 (VAC:CRA, 콜리코트(R) VAC) 및/또는 쉘락이다. 많은 경우에, 언급된 중합체 및 공중합체는 pH-특이적 용해가 달성될 수 있도록 만족스런 방식으로 제형될 수 있다.
외부 필름 코팅은 특히 바람직하게는 5 내지 60중량%의 음이온 기를 가진 단량체의 함량을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 필수적으로 구성되고, 이것은 임의로 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 가소제와 함께 제형될 수도 있다. 시작부에 언급된 중합체에 비하여, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 본 발명의 범위 내에서 많은 경우에 용해 pH의 pH-특이적 조절이 더욱 더 정확하고 재생가능하게 조절될 수 있도록 한다. 취급 및 적용은 보통 덜 정교한 것으로 간주된다.
외부 코팅을 위한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 40 내지 95중량%, 바람직하게는 45 내지 90중량%, 특히 30 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르로 구성되고, 5 내지 60중량%, 바람직하게는 8 내지 40중량%, 특히 20 내지 35중량%의 음이온성 기를 가진 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성된다.
언급된 비율은 보통 100중량%까지 첨가된다. 그러나, 필수적인 성질의 손상 또는 변경을 유도하지 않으면서, 0 내지 10중량%, 예를들어 1 내지 5중량%의 소량의 비닐 공중합 가능한 단량체, 예를들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트가 존재하는 것이 가능하다.
아크릴 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온성 기를 가진 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를들어 아크릴산일 수도 있지만, 바람직하게는 메타크릴산이다.
또한, 40 내지 60중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40중량%의 메틸 메타크릴레 이트 또는 60 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 (유드라지트(R) L 또는 유드라지트(R) L100-55 유형)으로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적절하다. 이러한 유형의 유리 전이 온도(ISO 11357-2, 소항목 3.3.3)는 105 내지 160℃의 범위이고, 분자량 Mw는 100 000 내지 300 000이다 (분자량 Mw는 예를들어 겔 투과 크로마토그래피에 의해 또는 광 산란 방법에 의해 결정될 수 있다) (예를들어, 문헌 [H.F.Mark 등, Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 제2판, Vol.10, 1면 이하, J.Wiley, 1989] 참조).
유드라지트(R) L은 50중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 6.0 내지 6.5의 pH 범위(공장)에서 용해시키기 위해 특히 적절하다.
유드라지트(R) L100-55는 50중량% 에틸 아크릴레이트 및 50중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라지트(R) L 30D-55는 30중량% 유드라지트(R) L 100-55를 포함한 분산액이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 5.5 내지 6.0의 pH 범위 (십이지장)에서 용해시키기 위해 특히 적절하다.
유사하게, 20 내지 40중량% 메타크릴산 및 80 내지 60중량% 메틸 메타크릴레이트로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트(R) S 유형)가 적절하다.
이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 6.5 내지 7.0의 pH 범위(공장 또는 회장)에서 용해하기 위해 특히 적절하다. 이러한 유형의 유리 전이 온도는 140 내지 180℃의 범위이고, 분자량 Mw는 100 000 내지 150 000이다.
특히 적절한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15중량% 메타크릴산으로 구성된 것이다.
유드라지트(R) FS 유형은 25중량% 메틸 메타크릴레이트, 65중량% 메틸 아크릴레이트 및 10중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라지트(R) FS 30D는 30중량% FS 유형 공중합체를 포함한 분산액이다. 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 pH 7.0 내지 7.8 범위(회장 또는 결장)에서 용해를 위해 특히 적절하다.
추가로, 20 내지 34중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
20 내지 69중량%의 메틸 아크릴레이트, 및
0 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는, 적절하다면
0 내지 10중량%의 비닐 공중합가능한 추가의 단량체로 구성된 공중합체가 적절하며, 단 ISO 11357-2, 소항목 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 60℃ 이하이다. 양호한 파단 신도 성질 때문에, 펠릿을 정제로 압축하기 위해 이러한 (메트)아크릴레이트 공중합체가 특히 적절하다.
추가로, 20 내지 33중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30중량%의 메틸 아크릴레이트, 및
20 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및
10 초과 내지 30중량%의 부틸 메타크릴레이트, 및 적절하다면
0 내지 10중량%의 비닐 공중합가능한 추가의 단량체로 구성된 공중합체가 적절하며, 여기에서 단량체의 비율은 100중량% 까지 첨가되고,
단 ISO 11357-2, 소항목 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도(중간점 온도 Tmg)가 55 내지 70℃이다. 양호한 기계적 성질 때문에, 펠릿을 정제로 압축하기 위해 이러한 유형의 공중합체가 특히 적절하다.
상기 언급된 공중합체는 특히
20 내지 33, 바람직하게는 25 내지 32, 특히 바람직하게는 28 내지 31중량% 메타크릴산 또는 아크릴산 (메타크릴산이 바람직하다),
5 내지 30, 바람직하게는 10 내지 28, 특히 바람직하게는 15 내지 25중량% 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40, 바람직하게는 25 내지 35, 특히 바람직하게는 18 내지 22중량% 에틸 아크릴레이트, 및
10 초과 내지 30, 바람직하게는 15 내지 25, 특히 바람직하게는 18 내지 22중량% 부틸 메타크릴레이트
의 자유-라디칼 중합 단위로 구성되고, 여기에서 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게는 59 내지 66℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65℃가 되도록 단량체 조성이 선택된다.
특정한 방출 프로파일 또는 방출 부위를 조절하기 위하여 언급된 공중합체들 의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
이와 관련하여, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 소항목 3.3.3에 따른 중간점 온도 Tmg를 의미한다. 가소제의 첨가없이, 100ppm 미만의 잔류 단량체 함량(REMO), 10℃/분의 가열 속도로 질소 대기 하에 측정을 수행한다.
공중합체는 바람직하게는 상기 기재된 양의 범위로 단량체 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트의 90, 95 또는 99 내지 100중량%로 필수적 내지 독점적으로 구성된다.
그러나, 필수적인 성질의 손상을 유도하지 않으면서, 0 내지 10, 예를들어 1 내지 5중량% 범위의 소량의 비닐 공중합가능한 추가의 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 그의 유도체가 추가로 존재하는 것이 가능하다.
공중합체는 자유-라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 에멀젼 중합에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수득된다. 이들은, 가공 전에, 적절한 분쇄, 건조 또는 분무 공정에 의해 본 발명의 입자 크기 범위로 가공되어야 한다. 이것은 압출 및 냉각된 펠릿 또는 고온 커트의 단순 압착에 의해 일어날 수 있다.
다른 분말 또는 액체와의 혼합물에서 분말의 사용이 특히 유리할 수도 있다. 분말을 생성하기 위해 적절한 장치는 당업자에게 친숙하고, 예를들어 에어 제트 분쇄기, 핀 디스크 분쇄기, 구획 분쇄기이다. 적절하다면, 적절한 체질 단계를 포함 하는 것이 가능하다. 공업적 다량을 위해 적절한 분쇄기는 예를들어 약 6 바아의 게이지 압력으로 작동하는 대향 제트 분쇄기 (멀티 번호 4200)이다.
공중합체 제조
언급된 모든 (메트)아크릴레이트 공중합체는 중합 개시제 및 분자량 조절제의 존재 하에서 블록, 비드 또는 에멀젼 중합에 의하여 단량체를 자유-라디칼 중합하고 중합체를 방출함으로써 수득될 수 있다 (예를들어 EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2 또는 WO 03/092732 참조). 예를들어, DE-C 2 135 073에 기재된 방법에 의하여 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재하에서 수성 상에서 자유-라디칼 에멀젼 중합에 의해 공지된 방식으로 (메트)아크릴레이트 공중합체를 제조할 수 있다. 원칙적으로 적절한 추가의 제조 방법은 기 전달 중합(GTP) 또는 원자 전달 라디칼 중합(ATRP)이다 (예를들어, 문헌[Matyjaszewski, K. 등, Chem. Rev. 2001, 101, 2921-2990] 참조). 얻어진 중합체 구조는 랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체이다.
65 내지 90℃의 온도에서, 2 내지 15중량% 분자량 조절제, 0.1 내지 2중량%의 유화제 함량, 0.02 내지 0.4중량% 범위의 중합 개시제 량의 존재하에서 에멀젼 중합이 바람직하다. 바람직하게는, 예를들어 0.1 내지 0.5중량%의 소듐 라우릴 설페이트, 및 예를들어 0.4 내지 1.5중량%의 폴리옥시에틸렌-20 소르비탄 모노올레에이트로 구성된 유화제 혼합물이 바람직하다. 특히 적절한 개시제는 소듐 퍼옥소디설페이트 또는 암모늄 퍼옥소디설페이트이다. 이러한 방식으로, 예를들어 20 내지 40중량%의 고형물 함량을 가진 분산액을 제조하고, 압출기에서 물의 분무 건조 또는 응고 및 배제에 의해 공중합체를 단리하는 것이 가능하다. 이어서, 중합체를 바람직하게는 유기 용매 중에 용해시키고, 물에 대한 다중 투석에 의해 정제하고, 바람직하게는 동결 건조시킨다.
중합 개시제로 언급될 수도 있는 예는 아조 화합물, 예컨대 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 또는 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 산화환원 체계, 예를들어 3급 아민과 퍼옥시드의 조합, 또는 바람직하게는 퍼옥시드이다 (참조, 이와 관련하여 예를들어 [H.Rauch-Puntigam, Th.Volker, "Acryl- und Methacrylverbindungen", Springer, Heidelberg, 1967 또는 Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 1, 386면 이하, J.Wiley, New York, 1978] 참조). 적절한 퍼옥시드 중합 개시제의 예는 디라우로일 퍼옥시드, tert-부틸 퍼옥토에이트, tert-부틸 퍼이소노나노에이트, 디시클로헥실, 퍼옥시디카르보네이트, 디벤조일 퍼옥시드 또는 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄이다.
중합은 바람직하게는, 중합 동안에 상이한 중합 온도에서 자유 라디칼의 흐름을 일정하게 유지하기 위하여, 반감기가 다른 상이한 중합 개시제, 예를들어 디라우로일 퍼옥시드 및 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄의 혼합물로 수행될 수 있다. 중합 개시제의 사용된 양은 단량체 혼합물을 기준으로 하여 일반적으로 0.01 내지 최대 1중량%이다.
분자량 Mw는 단량체 혼합물을 분자량 조절제의 존재하에서 중합함으로써 조절될 수 있다. 적절한 분자량 조절제는 특히 메르캅탄, 예를들어 n-부틸 메르캅탄, n-도데실 메르캅탄, 2-메르캅토에탄올 또는 2-에틸헥실 티오글리콜레이트이고, 분자량 조절제는 일반적으로 단량체 혼합물을 기준으로 하여 0.05 내지 15중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 단량체 혼합물을 기준으로 하여 2 내지 12중량%의 양으로 사용된다 (참조, 예를들어 문헌 [H.Rauch-Puntigam, Th. Volker, "Acryl- und Methacrylverbindungen", Springer, Heidelberg, 1967; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XIV/1, 66면, Georg Thieme, Heidelberg, 1961 또는 Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol.1, 296면 이하, J.Wiley, New York, 1978] 참조). 바람직하게 사용된 분자량 조절제는 n-도데실 메르캅탄 또는 2-에틸헥실 티오글리콜레이트이다. 에틸헥실 티오글리콜레이트는, 조절인자가 분자 내에 말단에 혼입되기 때문에, (메트)아크릴레이트 공중합체의 소수성이 영향을 받을 수 있다는 장점을 갖는다. 사용되는 바람직한 양은 5 내지 15중량% 도데실 메르캅탄 또는 2 내지 10중량% 2-에틸헥실 티오글리콜레이트이다.
유기 용액
유기 용액의 형태로 예를들어 10 내지 30중량%의 농도에서 언급된 (메트)아크릴레이트 공중합체가 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 용매는 예를들어 아세톤, 이소프로판올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물이고, 적절하다면 약 10중량% 이하의 비율로 물을 포함할 수도 있다. 그러나, 수성 분산액이 바람직하다.
분산액
언급된 (메트)아크릴레이트 공중합체가 생성될 수 있고, 에멀젼 중합체로서, 바람직하게는 10 내지 50중량%, 특히 20 내지 40중량% 농도 수성 분산액의 형태로 사용된다. 30중량%의 고체 함량이 통상적인 형태로서 바람직하다. 가공을 위하여 메타크릴산 단위의 부분 중화가 필요 없을 수 있다; 그러나, 예를들어 5 또는 10몰% 이하의 정도까지 코팅 조성물 분산액의 안정화 또는 증점이 요망된다면 그것이 가능하다. 라텍스 입자의 중량 평균 크기는 보통 40 내지 100nm, 바람직하게는 50 내지 70nm이고, 따라서 1000mPa·s 미만의 점도를 보장하는 것이 가공을 위해 바람직하다.
더 높은 정도의 중화, 예를들어 10 내지 50몰% 또는 완벽한 중화에서, 공중합체를 용해된 상태로 전환하는 것이 가능하다.
음이온성 공중합체의 용액을 제조하기 위하여, 산성 기를 부분적으로 또는 완벽하게 중화시키는 것이 보통 필요하다. 음이온성 공중합체를 예를들어 1 내지 40중량%의 최종 농도로 물 내에 서서히 교반시킬 수도 있고, 동시에 예를들어 NaOH, KOH, 수산화암모늄 또는 유기 염기, 예를들어 트리에탄올아민과 같은 염기성 물질을 첨가함으로써 부분적으로 또는 완전히 중화시킬 수도 있다. 또한, (부분)중화를 위하여 제조 동안에 염기, 예를들어 NaOH가 첨가되어진 공중합체의 분말을 사용하는 것이 가능하고, 따라서 분말은 이미 (부분적으로) 중화된 중합체이다. 용액의 pH는 보통 4 이상, 예를들어 4 내지 약 7이다.
분산액은 예를들어 분무 건조될 수 있거나 공지된 방식으로 동결 건조되고 재분산가능한 분말의 형태로 제공된다 (예를들어 EP-A 0 262 326호 참조). 대안적인 방법은 동결 건조 또는 응고이고, 압출기 내에서 물을 짜낸 다음 입상화하는 것이다 (예를들어, EP-A 0 683 028호 참조).
놀랍게도, 분무- 또는 동결-건조되고 재분산된 분말로부터의 공중합체 분산 액은 증가된 전단 안정성을 나타내는 것을 알아내었다. 특히, 이것은 분무 적용의 경우에 유리하다. 이러한 장점은, 분산액에 존재하는 공중합체가 (공중합체에 존재하는 산성 기를 기준으로 하여) 2 내지 10몰%의 정도까지 부분적으로 중화될 때 특히 명백하다. 이러한 목적을 위하여, NaOH를 첨가하는 것에 의한 부분 중화가 바람직하다. 음이온성 유화제는 0.1 내지 2중량%의 양으로 바람직하게 존재한다. 소듐 라우릴 설페이트가 유화제로서 특히 바람직하다.
층 두께
외부 코팅의 층 두께는 바람직하게는 20 내지 200㎛, 바람직하게는 50 내지 120㎛의 범위이다.
다입자 제약학적 형태의 제조
본 발명은 추가로
a) 자체로 공지된 방식으로 핵산 활성 성분을 부형제와 함께 나노입자로 제형하고,
b) 코어 위로의 분무 적용 또는 코어를 사용하지 않은 회전응집 (rotagglomeration), 침전 또는 분무 과정에 의하여, 나노입자 형태의 핵산 활성 성분 및 점막점착성 효과를 가진 중합체, 및 적절하다면 추가로 제약학적으로 통상적인 부형제를 포함한 내부 기질 층을 생성하고,
c) 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 가소제와 임의로 제형될 수도 있는 음이온성 중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅을 분무 적용에 의해 적용하여, 활성 성분-함유 피복 펠릿을 수득하고,
d) 그 자체로 공지된 방식으로 제약학적으로 통상적인 부형제에 의하여 얻어진 펠릿을 다입자 제약학적 형태로, 특히 펠릿-함유 정제, 소정제, 캡슐, 향낭, 또는 재구성용 분말로 가공하고, 이것을 제형하여, 함유된 펠릿이 위의 pH 범위에서 방출되도록 하는 것을 포함하는, 다입자 제약학적 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
예비-펠릿 및 펠릿의 생성
활성 성분-비함유 비드(농파레유(nonpareille)) 위에서 펠릿화를 수행할 수 있거나, 또는 코어-비함유 펠릿을 생성할 수 있다.
먼저, 활성 성분-함유 나노입자가 생성된다.
이어서, 내부 기질 층을 코어와 함께 또는 코어 없이 생성한다. 비코팅된 둥근 층을 예비-펠릿 (펠릿 코어)이라고 일컬을 수 있다.
유동층 방법에 의하여, 용매 또는 현탁제의 증발과 함께, 핵산 활성 성분을 가진 나노입자를 포함한 점막점착성 중합체의 용액 또는 현탁액을 위약 펠릿 또는 기타 적절한 담체 재료에 적용하는 것이 가능하다. 제조 방법에 이어서 건조 단계를 수행할 수 있다.
점막점착성 효과를 가진 중합체를 갖는 나노입자 형태로 핵산 활성 성분을 유기 용매 내로 또는 물 내로 도입하고, 혼합한다. 혼합물의 만족스러운 분무성을 보장하기 위하여, 낮은 점도의 혼합물을 제형하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 위하여, 점막점착성 효과를 가진 중합체를 비교적 낮은 농도, 예를들어 1 내지 최대 10, 바람직하게는 2 내지 5중량%로 사용하는 것이 유리하다. 또한, 표면 장력을 감소시키기 위하여, 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량%의 세제, 예를들어 트윈의 첨가가 유리할 수도 있다.
활성 성분 이외에도, 셀룰로스 및 그의 유도체와 같은 결합제, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 그의 유도체, 당, 가용화제 등과 같은 추가의 제약학적 부형제가 존재하는 것이 가능하다.
적절한 적용 방법은 예를들어 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH Stuttgart, 제7장, pp.165-196]에 개시되어 있다.
하기 문헌으로부터 세부사항이 당업자에게 개시되어 있다. 예를들어 하기 문헌 참조:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 특히 제15장 및 16장, pp.626-642.
_ Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), 제88장, pp.1567-1573.
- List, P.H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissen-schaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
또한, 불활성 코어(농파레유)의 보조 없이도 내부 기질을 생성할 수 있다. 이러한 경우에, 내부 기질의 성분들을, 회전응집, 침전 또는 분무 방법과 같은 방법, 특히 초음파 유동층 분무 방법에 의해 예를들어 50 내지 1000㎛의 한정된 크기의 또 다른 비코팅 펠릿(예비-펠릿)으로 둥글게 만들 수 있다. 이것은, 활성 성분을 부하하기 위해 전체 코어 부피를 이용할 수 있다는 장점을 갖는다. 불활성 코어를 가진 구현양태에 비하여, 활성 성분으로의 부하가 증가될 수 있다.
내부 기질 코어 (또는 예비-펠릿)의 생성 후에, 바람직하게는 분무 공정에 의해 이것에 외부 코팅을 제공하여 최종 펠릿을 얻는다. 펠릿은 유기 용액으로부터 또는 바람직하게는 수성 분산액으로부터 분무 적용에 의해 생성된다. 이러한 경우에, 균일하고 공극이 없는 코팅을 생성하는 것을 수행하는 것이 결정적이다.
상면코트( topcoat )
착색화 코팅을 펠릿에 추가로 제공할 수 있으나, 이것은 용해 pH에 영향을 미쳐서는 안된다. 적절한 예는 물에 용해되거나 물에 빠르게 붕해되는 착색 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 기타 중합체로 구성된 코팅이다.
제약학적으로 통상적인 부형제
제조 동안에 일반적인 부형제 또는 첨가제를 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 물론, 사용되는 모든 물질이, 특히 환자에게 위험하지 않은 약제에서 독성학적으로 허용가능하고 사용가능한 것이 항상 필요하다.
약제 코팅 또는 층에서 일반적인 첨가제의 사용 및 사용량은 당업자에게 친숙하다. 일반적인 첨가제의 가능한 예는 가소제, 방출제, 안료, 안정화제, 산화방지제, 공극 형성제, 침투 증진제, 광택제, 방향화 물질, 세제, 윤활제 또는 향료이 다. 이들은 가공 보조제로서 작용하며, 신뢰할 수 있고 재생가능한 제조 공정 및 양호한 장기간 저장 안정성을 보장하는 것이 의도되거나, 또는 이들은 제약학적 형태에서 유리한 추가의 성질을 달성한다. 가공 전에 이들을 중합체 제제에 첨가하고, 이들은 코팅의 침투성에 영향을 미칠 수 있으며, 적절한 경우 추가의 조절 매개변수로서 이것을 이용할 수 있다.
· 방출제:
방출제는 일반적으로 친유성 성질을 갖고, 수성 현탁액에 보통 첨가된다. 이들은 필름 코팅 동안에 코어의 응집을 막는다. 탈크, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄 실리카, 카올린 또는 3 내지 8의 HLB를 가진 비이온성 유화제가 바람직하게 사용된다. 본 발명의 코팅제 및 결합제에서 방출제의 일반적인 사용 량은 공중합체를 기준으로 하여 0.5 내지 100중량%이다.
·안료:
코팅제와 비화합성인 안료는 특히, 예를들어 (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기준으로 하여 20 내지 400중량%의 일반적인 사용량으로 예를들어 교반에 의해 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에 직접 첨가될 때, 분산액의 탈안정화, 응고, 불균일성 징후 또는 유사하게 원하지 않는 효과를 유도하는 안료이다. 사용되어지는 안료는 물론 비-독성이고, 제약학적 목적을 위해 적절하다. 이와 관련하여 예를들어 하기 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No.4, p.156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, 1980.8.25]을 참조한다.
코팅제와 비화합성 안료는 예를들어 알루미나 안료일 수도 있다. 비화합성인 안료의 예는 오렌지 옐로우, 양홍 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료 기초의 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카민 (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진 (E102, C.I.19140, FD&C 옐로우 5), 폰소 4R (E125, C.I. 16255, FD&C 양홍 레드 A), 퀴놀린 옐로우 (E104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신 (E127, C.I.45430, FD&C 레드 3), 아조루빈 (E122, C.I.14720, FD&C 카르모이신), 아마란스 (E 123, C.I.16185, FD&C 레드 2), 산 브릴리언트 그린 (E 142, C.I.44090, FD&C 그린 S)이다.
안료를 위해 나타낸 E 번호는 EU 번호매김에 관련된다. 이와 관련하여, 예를들어 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe, fur Lebensmittel, Harald Boldt verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No.4 p.156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV, 1980. 8. 25]를 참조한다. FD&C 값은 여기에 기재된 미국 식품의약안전청(FDA)에 의한 식품, 의약 및 화장품의 승인에 관련된다: 미국 식품의약안전성(FDA), 식품 안전성 및 응용 영양 센터, 화장품 및 색조 사무소, 연방 규정 코드: 표제 21 색조 첨가제 규정 파트82, 인증된 임시 목록 색조 및 규정(CFR 21 부분 82)의 목록.
·가소제:
추가의 첨가제는 가소제일 수도 있다. 일반적인 양은 0 내지 50, 바람직하게는 2 내지 20, 특히 5 내지 10중량%이다.
가소제는 유형 (친유성 또는 친수성) 및 첨가량에 의존하여 중합체 층의 작용성에 영향을 미칠 수도 있다. 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 첨가 량에 의존하여 필름 형성을 촉진한다. 적절한 물질은 보통 100 내지 20000의 분자량을 갖고, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예를들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노기를 포함한다.
적절한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 슈크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC) 및 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC)이다. 추가로, 실온에서 액체인 에스테르, 예를들어 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유를 언급해야 한다. 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 바람직하게 사용된다.
제형에 가소제를 첨가하는 것은, 수용액 중에서 공지된 방식으로 직접적으로 또는 혼합물의 열 전처리 후에 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다.
다입자 제약학적 형태의 생성
활성 성분-함유 코팅 펠릿을 제약학적으로 통상적인 부형제에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 다입자 제약학적 형태, 특히 펠릿-함유 정제, 소정제, 캡슐, 향낭 또는 재구성을 위한 분말로 가공할 수 있고, 함유된 펠릿이 위의 pH 범위에서 방출되도록 이것을 제형한다. 다입자 제약학적 형태로서의 제제는 고 투여량 신뢰성을 갖고, 장 내강에서 펠릿을 양호하게 분산한다는 장점을 제공한다. 본 발명의 다입자 제약학적 형태는 상이한 활성 성분 및/또는 상이한 펠릿 구조를 가진 상이한 펠릿 유형을 추가로 포함할 수도 있다.
압축 정제
제약학적으로 통상적인 결합제와 활성 성분-함유 입자의 압축에 의한 다입자 제약학적 형태의 생성이 예를들어 문헌[Beckert 등, (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23] 및 WO 96/01624호에 기재되어 있다.
활성 성분-함유 펠릿의 필름 코팅은 유동층 장치에서 일반적으로 적용된다. 필름 성형제를 적절한 방법에 의해 가소제 및 방출제와 함께 혼합한다. 이러한 경우에, 필름 형성제가 용액 또는 현탁액의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 유사하게, 필름 형성을 위한 부형제가 용해되거나 현탁될 수도 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산제가 사용될 수 있다. 분산액을 안정화하기 위하여 안정화제를 추가로 사용할 수 있다 (예: 트윈 80 또는 기타 적절한 유화제 또는 안정화제).
방출제의 예는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 다른 적절한 지방산 유도체, 실리카 유도체 또는 탈크이다. 가소제의 예는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 시트레이트, 및 문헌에 언급된 기타 물질이다.
활성 성분-함유 및 장-가용성 공중합체 층 사이에 분리 층을 적용할 수 있고, 이것은 상호작용을 막기 위한 목적을 위해 활성 성분과 코팅 물질을 분리시키는 역할을 한다. 이러한 층은 불활성 필름 형성제로 구성될 수도 있거나 (예를들어, HPMC, HPC, 또는 (메트)아크릴산 공중합체), 또는 예를들어 탈크 또는 기타 적 절한 제약학적 물질로 구성될 수도 있다. 유사하게, 필름 형성제와 탈크 또는 유사한 물질의 조합을 사용하는 것이 가능하다. 또한, 부분적으로 또는 완전히 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액으로 이루어진 분리 층을 적용하는 것이 가능하다.
기본 기질 층에서와 같이, 분리 층은 동일하거나 상이한 점막점착성 중합체로 구성될 수도 있다. 이러한 방식으로, 활성 성분 또는 점막점착성 중합체와 필름-형성 (메트)아크릴레이트 공중합체 층의 가능한 상호작용 또는 비화합성이 서로 반대로 될 수 있다.
코팅된 입자로 이루어진 정제를 생성하기 위한 혼합물은, 펠릿을 정제화를 위해 적절한 결합제와 혼합하고, 필요하다면 붕해-촉진 물질을 첨가하고, 필요하다면 윤활제를 첨가함으로써 제조된다. 혼합은 적절한 기계에서 수행될 수 있다. 비적절한 혼합기는 코팅된 입자에 손상을 유도하는 혼합기, 예를들어 플라우쉐어 혼합기이다. 적절한 짧은 붕해 시간을 달성하기 위하여, 특정한 순서로 코팅된 입자에 부형제를 첨가하는 것이 필요할 수도 있다. 코팅된 입자를 윤활제 또는 이형제 마그네슘 스테아레이트와 예비혼합함으로써, 그의 표면이 소수성이 되고 접착을 피하는 것이 가능하다.
정제화를 위해 적절한 혼합물은 보통 3 내지 15중량%의 붕해 보조제, 예를들어 콜리돈(Kollidon) CL 및 예를들어 0.1 내지 1중량% 윤활제 및 이형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 결합제의 비율은 코팅된 입자의 필요한 비율에 의해 결정된다.
전형적인 결합제의 예는 셀락토스(R), 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, 루디프레스(R), 락토스 또는 기타 적절한 당, 황산칼슘 또는 전분 유도체이다. 저 벌크 밀도의 물질이 바람직하다.
전형적인 붕해 보조제 (붕해제)는 가교 전분 유도체 또는 셀룰로스 유도체, 및 가교 폴리비닐피롤리돈이다. 셀룰로스 유도체가 유사하게 적절하다. 적절한 결합제의 선택을 통하여, 붕해 보조제의 사용을 피할 수도 있다.
전형적인 윤활제 및 이형제는 이 목적을 위해 당 문헌에 상세히 언급된 바와 같이 마그네슘 스테아레이트 또는 지방산 또는 물질의 기타 적절한 염 (예를들어, 라우르산, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등)이다. 적절한 기계 (예, 외부 윤활을 가진 타정 프레스) 또는 적절한 제형을 사용할 때 혼합물 중에서 윤활제 및 이형제의 사용을 피할 수 있다.
적절하다면, 유동을 개선하기 위하여 보조제를 혼합물에 첨가하는 것이 가능하다 (예, 콜로이드성 실리카 유도체, 탈크 등).
통상적인 타정 프레스, 편심식 또는 회전식 타정 프레스에서 정제화를 수행할 수 있고, 압축력은 5 내지 40kN, 바람직하게는 10 내지 20kN의 범위이다. 외부 윤활을 위한 시스템을 타정 프레스에 장착할 수 있다. 임펠러 패들에 의한 다이 충진을 피하는, 다이 충진을 위한 특별한 시스템이 적절히 사용된다.
추가의 다입자 제약학적 형태
압축 정제 또는 소정제에 대한 대안으로서, 활성 성분-함유 코팅 펠릿을 임 의의 다른 경구 투여 다입자 제약학적 형태로 가공하는 것이 가능하다. 코팅 펠릿은 예를들어 캡슐(예, 젤라틴 캡슐) 내에 포장될 수 있거나, 향낭 또는 재구성을 위한 분말로 제형될 수 있다.
본 발명의 유리한 효과
본 발명의 제약학적 형태는 핵산 활성 성분의 표적화된 효율적 방출을 위해 적절하다. 제약학적 형태는 높은 투여량 신뢰성을 나타내고, 위 및 장 내강에서 잘 분포된다. 또한, 함유된 핵산 활성 성분은 물리적 또는 핵분해 불활성화로부터 실질적으로 보호되고, 높은 비율의 활성 성분이 신체에 의해 흡수될 수 있는 방식으로 한정된 작용 부위에서 방출될 수 있다. 따라서, 단지 거의 적은 양의 활성 성분 만이 소실되기 때문에, 제약학적 형태는 더 적은 활성 성분을 가질 수 있다. 표적화 전달에 의해 부작용의 위험이 전체적으로 감소된다. 작용 부위는 치료 목적에 의존하여 가변적으로 조절될 수 있다. 따라서, 활성 성분 흡수의 시간이 더 양호하게 조절될 수 있다. 제약학적 형태가 경구 사용을 위한 것이기 때문에, 다른 제약학적 형태에 비하여 환자에 의해 전체적으로 더 잘 받아들여진다 (환자 순응성). 따라서, 다수의 핵산 활성 성분이 경구 사용을 위해 이용될 수 있다. 투여 위험은 종종 비경구 투여에 비해 더 낮다. 또한, 투여를 위해 숙련된 직원이 필요없기 때문에, 투여 비용이 낮게 유지될 수 있다.
친유성 기질
본 발명의 특별한 측면은, 활성 성분이 나노입자의 형태로 37℃ 이상, 바람직하게는 45℃ 이상, 특히 바람직하게는 55℃ 이상의 융점을 가진 친유성 기질 내에 혼입될 때 나타나고, 활성 성분-함유 친유성 기질이 점막점착성 효과를 가진 중합체로 이루어진 기질 내로 혼입된다. 친유성 기질에서 제형의 목적은 활성 성분, 바람직하게는 부족하게 또는 약간 가용성인 활성 성분의 가용성 및 생체이용성을 개선하는 것이다 (DAB 10, 2003에 정의됨).
본 발명의 내용에서, 친유성 기질은 활성 성분이 용해, 현탁 또는 유화될 수 있는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다. 친유성 기질의 물질 또는 물질들은, 통상적인 제약학적 부형제 및 점막점착성 효과를 가진 중합체와 상이하다. 친유성 기질의 물질 또는 물질들은 바람직하게는 소수성 또는 양쪽성 특징을 갖는다. 친유성 기질은 양쪽성 기질 또는 리포이드성 기질이라 일컬어질 수 있다.
친유성 기질은 단일 물질, 예를들어 지질 또는 물질의 혼합물, 예를들어 지질의 혼합물로 구성될 수도 있다. 혼합물의 경우에, DAB 10에 따른 수 용해도, 분배 계수 및/또는 HLB 값에 대해 이하 기재된 성질을, 각각의 경우에 중량부의 산술 평균 및 혼합물의 물질 값으로부터 계산한다. 사용된 물질은 독성이어서는 안된다.
친유성 기질/점막점착성 효과를 가진 중합체
바람직한 구현양태에서, 점막점착성 효과를 가진 중합체와 친유성 기질의 가능한 상호작용을 고려한다. 조절불가능한 상호작용을 피하기 위하여, 친유성 기질을 형성하는 물질 또는 물질들, 및 점막점착성 효과를 가진 중합체가 바람직하게는 동일한 이온성 성질을 가져야 하고, 다시말해서 양쪽 모두가 적어도 주로 양이온성이거나 또는 조화롭게 음이온성 특징을 가져야 한다. 반대되는 이온 성질을 가진 물질을 선택하는 경우에, 점막점착성 효과를 가진 중합체는 바람직하게는 적어도 50, 특히 바람직하게는 100% 중화된 형태로 존재해야 한다. 공지된 방식으로 산 또는 염기를 첨가함으로써 중화가 일어날 수 있다.
친유성 기질을 조립하기 위한 물질 또는 물질들
친유성 기질은 바람직하게는, 0 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10의 (평균)HLB를 가진 물질 또는 물질들의 혼합물 80 내지 100, 바람직하게는 90 내지 100, 특히 바람직하게는 100중량%로 구성된다. 친유성 기질은 0 내지 20, 바람직하게는 0 내지 10중량%의 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 안정화제, 증점제 또는 흡착제를 포함할 수도 있다. 제약학적으로 통상적인 부형제가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다.
친유성 기질을 형성하는 물질 또는 물질들은, 예를들어 오일, 지방, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 지방산, 지방 알콜, 특히 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함하여 C6-C20 지방산 및/또는 C6-C20 알콜, 인지질, 레시틴, 유화제, 리포이드, 지용성 비타민 또는 계면활성제의 군에 속할 수도 있다.
친유성 기질은 예를들어 하기 지질 제제의 하나를 포함할 수도 있다: (임위터(Imwitor) 308) 80% 초과의 모노에스테르 함량을 가진 글리세릴 모노카프릴레이트, (임위터 312) 90% 초과의 모노에스테르 함량을 가진 글리세릴 모노라우레이트, (임위터 491) 90% 초과의 모노에스테르 함량을 가진 글리세롤 모노스테아레이트 (C16+C18), (임위터 900 P) 40 내지 55%의 모노에스테르 함량 및 40 내지 60%의 C18 함량을 가진 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 900 K) 40 내지 55%의 모노에스테르 함량 및 60 내지 80%의 C18 함량을 가진 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 742) 45 내지 55%의 모노에스테르 함량을 가진 중쇄-길이 C8 및 C10 글리세리드, (임위터 928) C12의 주 함량을 갖고 34-36%의 모노에스테르 함량, C8 및 C10 글리세리드, Na 카프릴레이트 또는 Na 카프리에이트를 가진 포화 식물성 C10-C18 지방산의 부분 글리세리드를 포함할 수도 있다.
친유성 기질은 예를들어 하기 지질 제제의 하나를 포함할 수도 있다:
포화 및 불포화 지방산의 모노-, 디, 트리글리세리드와 같은 지방 및 이들의 혼합물. 특히, 글리세롤 스테아르산 에스테르, 글리세롤 팔미트산 에스테르, 글리세롤 미리스트산 에스테르, 글리세로팔미트산 스테아르산 에스테르, 글리세롤 라우르산 에스테르, 글리세롤 카프릴산 에스테르, 글리세롤 올레산 에스테르이고, 이러한 에스테르의 예는 임위터(Inwitor)(R) -308, -312, -491, -742, -900, -928, -988 및 겔루시르(Gelucire)(R) 44/14, -50/13, 겔레올, 컴프리톨(Compritol) E ATO, 다이나산(Dynasan)(R) 114, 소프티산, 위텝솔, 다이나세트 212, 코코넛 지방, 오일, 예를들어 피마자유, 참깨유, 해바라기유, 면실유, 옥수수유, 아몬드유, 땅콩유, 올리브유, 코코넛유, 당근유, 밀 배아 유, 호두유, 중성 오일, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 중쇄-길이 트리글 리세리드 (미글리올(R))이다.
단쇄 지방족 및 방향족 카르복실 에스테르, 예를들어 디부틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트,
왁스, 예를들어 카르노바 왁스, 밀납, 울 왁스,
글리세롤 베헨산 에스테르,
지방산 아미드, 예를들어 스테아르아미드, 팔미트아미드, 라우르아미드,
지방족 장쇄 카르복실산, 예를들어 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 올레산, 카프릴산, 리놀레산, 리놀렌산. 예를들어, 그들의 Na, Al 및 Mg염,
지방 알콜, 예를들어 스테아릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 미리스틴 알콜, 글리세롤 포르말,
W/O 유화제, 예를들어 콜레스테롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스판(R) 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판(R) 40), 소르비탄 모노라우레이트 (스판(R) 20), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판(R) 60), 소르비탄 트리올레에이트 (스판(R) 85), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판(R) 65), 소르비탄 세스퀴올레에이트 (아르라셀(R) 83), Ca, Al, Mg 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (트윈(R) 65), 폴리옥시에틸렌 소르 비탄 트리올레에이트 (트윈(R) 85),
비이온성 O/W 유화제, 예를들어 마크로골 스테아레이트 400 (크레모포르(R) A), 마크로골 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 20 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 마크로골 1500 글리세롤 트리리시놀레이트, 마크로골 글리세롤 히드록시스테아레이트 (크레모포르(R) RH), 마크로골 1000 글리세롤 모노라우레이트, 모노스테아레이트, 모노올레에이트, 슈크로스 모노스테아레이트. 폴리소르베이트 60 (트윈(R) 60), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (Myrj 49), 폴리소르베이트 80 (트윈(R) 80), 폴리소르베이트 40 (트윈(R) 40), 폴리소르베이트 20 (트윈(R) 20), 폴록사머 407 (루트롤(R) F127), 폴록사머 188 (루트롤(R) F68), 폴리옥시에틸렌 리시놀레이트 (크레모포르(R) EL), 폴리옥시에틸렌 5 스테아릴 스테아레이트,
이온성 O/W 유화제, 예를들어 세틸스테아릴 설페이트 (라네트(R) E), Na 라우릴 설페이트 (텍사폰(R) Z), Na 글리코콜레이트, 헤데라게닌,
양쪽성 유화제, 예를들어 난 포스파티딜콜린 (난 레시틴), 대두 포스파티딜콜린 (대두 레시틴), 베타인, 술포베타인, 세라미드(스핑고마이엘린),
비타민, 예를들어 레티놀(비타민 A), 콜레칼시페롤(비타민 D), 알파-토코페 롤 및 알파-토코페롤 아세테이트 (비타민 E), 필로퀴논 (비타민 K),
추가의 부형제는 갈락토지질, 예를들어 모노갈락토실 디아실글리세롤, 디갈락토실 디아실글리세롤, 트리갈락토실 디아실 글리세롤, 및 방향족 오일, 예를들어 아니스열매 유, 시크로넬라 유, 유칼립투스 유, 회향유, 카모마일 유, 카르다몸 유, 솔잎 유, 캐러웨이 유, 난쟁이소나무 유, 라벤더 유, 민트 유, 머스캣 유, 정향 유, 페퍼민트 유, 로즈마리 유, 세이지 유 및 테르펜, 예를들어 멘톨, 리날룰, 1,4-시네올, 피레트린, 보르네올, 유데스몰, 피톨, 마눌, 아자디라크틴, 님빈이다.
내부 기질 층 a)에서 활성 성분-함유 지질 기질의 함량은 1 내지 50, 바람직하게는 10 내지 20중량%일 수 있다.
활성 성분이 PgP 유출 펌프의 기질, 예를들어 솔루톨 HS 15, 트리글리세리드, 특히 트리스테아레이트인 경우에, 친유성 기질은 바람직하게는 적어도 50중량% 글리세롤 모노카프릴레이트, 10중량% 이하의 Na 콜레이트, 10중량% 이하의 토코페롤 숙시네이트, 1 내지 5 중량% 유출 펌프 개시제를 포함하고, 성분들을 100% 까지 첨가한다. 친유성 기질은 점막점착성 중합체 내에 직접적으로 혼입될 수 있거나, 물 중에서 유화될 수 있고 점막점착성 중합체 내에 혼입될 수 있다. 후자의 경우에, 수성 상은 예를들어 시트르산과 같은 약 산을 포함할 수도 있다.
방법
본 발명은 또한 하기 단계를 가진 다입자 제약학적 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
a) 성분들을 격렬히 혼합하거나 용융시킴으로써, 핵산 활성 성분을 포함한 나노입자를 친유성 기질을 형성하는 물질(들) 및 적절하다면 추가의 제약학적으로 통상적인 부형제와 함께 현탁하는 것에 의한 활성 성분-함유 친유성 기질의 제조,
b) 활성 성분-함유 친유성 기질과 혼합된 점막점착성 중합체를 코어 위에 분무 적용하거나 또는 코어를 갖지 않은 채로 회전응집, 침전 또는 분무 공정에 의한 예비-펠릿(펠릿 코어)의 제조,
c) 단계 b)로부터의 예비-펠릿 위에 분산액 또는 유기 용액으로부터 제약학적으로 통상적인 부형제, 특히 가소제 및 방출제의 혼합물을 임의로 포함할 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체의 코팅을 분무 적용하는 것에 의한 펠릿의 제조,
d) 그 자체로 공지된 방식으로, 적절하다면, 제약학적으로 통상적인 부형제의 사용과 함께, 펠릿-함유 정제, 소정제, 캡슐, 향낭 또는 재구성을 위한 분말로의 가공에 의하여, 단계 c)로부터의 펠릿을 충진하거나 혼입하는 것에 의한 다입자 제약학적 형태의 제조.
바람직한 방법
다음과 같이 방법 단계 a) 및 b)를 바람직하게 수행한다:
a) 성분들을 물에서 격렬히 혼합하고, 60㎛, 바람직하게는 20㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가진 수중유 제제를 제조함으로써, 핵산 활성 성분을 포함한 나노입자의 에멀젼 또는 현탁액을 친유성 기질을 위한 물질 및 적절하다면 추가의 제약학적으로 통상적인 부형제와 함께 제조하는 것에 의한, 내부 기질 층의 제조,
b) 단계 a)로부터의 수중유 제제를, 추가의 제약학적으로 통상적인 부형제와의 혼합물을 임의로 포함할 수도 있는 점막점착성 중합체 위에 분무 적용하는 것에 의한 예비-펠릿의 제조, 여기에서 성분들은 회전응집, 압출 또는 입상화에 의해 미세화된 분말, 예를들어 10 내지 100㎛의 평균 입자 크기를 가진 형태이다.
실시예들은 본 발명을 위해 전형적인 절차를 예증한다.
실시예 1
양이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체를 포함한 나노입자의 제조
2mg의 DNA (핵산 활성 성분), 예를들어 3000 내지 10000 염기 쌍을 갖고, 인간 세포에서 발현되어지고 치료 효과를 갖도록 예정된 유전자를 포함하는 이중-가닥 플라스미드 DNA로 이루어진 유전자 요법 벡터를, pH 7.4의 인산염 완충액 4ml에 용해시키고, 2ml의 생쥐 단클론성 항-인간 DNA IgM 용액 (1mg/ml)과 혼합하고, 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 이어서, 1ml의 리포펙틴TM 또는 바람직하게는 3ml (1mg/ml)의 변형 유드라지트(R) E (25중량% 메틸 메타크릴레이트, 25중량% 부틸 메타크릴레이트 및 50중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 저 분자량, 신장에서 제거됨 Mw=21000)를 혼합하고, 약 30분동안 느리게 교반하면서 37℃에서 유지하였다. 이 시간 후에 pH를 측정하고, 0.001N HCl로 pH 7.4로 조절하였다. 예를들어, 와류시키면서 격렬히 혼합하여, 리포펙틴(R)의 사용 시에 약 250nm 및 변형된 유드라지트(R) E의 사용시에 약 150nm의 평균 직경을 가진 나노입자를 얻었다. 나노입자의 현탁액을 투석에 의해 정제하였다. 현탁액을 직접적으로 더욱 가공할 수 있거나, 또는 나노입자를 동결 건조에 의해 분리할 수도 있다.
실시예 2
양이온성 및 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체를 포함한 나노입자
적절한 인간 세포 배양액을 사용한 예비 시험에서, 예를들어 10%의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 유드라지트(R) L (변형)비율을 양이온성 유드라지트(R) E (변형)에 첨가할 때, 핵산 활성 성분을 위한 최적의 트랜스펙션 비율을 달성할 수 있음을 알아내었다.
2mg의 DNA (핵산 활성 성분), 예를들어 3000 내지 10000 염기 쌍을 갖고, 인간 세포에서 발현되어지고 치료 효과를 갖도록 예정된 유전자를 포함하는 이중-가닥 플라스미드 DNA로 이루어진 유전자 요법 벡터를, pH 7.4의 인산염 완충액 4ml에 용해시키고, 2ml의 생쥐 단클론성 항-인간 DNA IgM 용액 (1mg/ml)과 혼합하고, 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 이어서, 1.1ml, 4ml(1mg/ml)의 변형 유드라지트(R) E (25중량% 메틸 메타크릴레이트, 25중량% 부틸 메타크릴레이트 및 50중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 저 분자량, 신장에서 제거됨 Mw=약 21000) 및 0.4ml(1mg/ml)의 변형 유드라지트(R) L (50중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50중량% 메타크릴산의 공중합체, 저 분자량, 신장에서 제거됨 Mw= 21000)를 혼합하고, 약 30분동안 느리게 교반하면서 37℃에서 유지하였다. 예를들 어, 와류시키면서 격렬히 혼합하여, 약 250nm의 평균 직경을 가진 나노입자를 얻었다. 나노입자의 현탁액을 투석에 의해 정제하였다. 현탁액을 직접적으로 더욱 가공할 수 있거나, 또는 나노입자를 동결 건조에 의해 분리할 수도 있다.
실시예 3
표면-변형 나노입자 ( 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체의 쉘과 함께 양이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체를 포함한 나노입자)
2mg의 DNA (핵산 활성 성분), 예를들어 3000 내지 10000 염기 쌍을 갖고, 인간 세포에서 발현되어지고 치료 효과를 갖도록 예정된 유전자를 포함하는 이중-가닥 플라스미드 DNA로 이루어진 유전자 요법 벡터를, pH 7.4의 둘베코 인산염 완충액 4ml에 용해시키고, 2ml의 생쥐 단클론성 항-인간 DNA IgM 용액 (1mg/ml)과 혼합하고, 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 이어서, 4ml (1mg/ml)의 변형 유드라지트(R) E (25중량% 메틸 메타크릴레이트, 25중량% 부틸 메타크릴레이트 및 50중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 저 분자량, 신장에서 제거됨 Mw=21000)를 혼합하고, 약 30분동안 느리게 교반하면서 37℃에서 유지하였다. 이 시간 후에 pH를 측정하고, 0.001N HCl로 pH 7.4로 조절하였다.
인산염 완충액 (pH 7.4, 0.5mg/ml) 중의 변형 유드라지트(R) L (50중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50중량% 메타크릴산의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 저 분자량, 신장에서 제거됨 Mw=약 21000)의 1ml 용액 (1mg/ml)을 혼합하고, pH 5.0에 이르를 때까지 0.001M 시트르산의 첨가와 함께 라텍스-유사 완충액 분산액을 얻었 다. 나노입자의 현탁액을 투석에 의해 정제하였다. 현탁액을 직접적으로 더욱 가공할 수 있거나, 또는 피복된 나노입자를 동결 건조에 의해 분리할 수 있다.
실시예 4
실시예 1, 2 또는 3으로부터의 나노입자를 키토산을 포함한 내부 기질 층 내에 혼입하고, 산으로 pH 5.0 내지 5.5로 조절함으로써, 코팅되지 않은 펠릿(예비-펠릿)으로서 점착제의 제조.
점막점착성 용액의 제조:
4g의 키토산 아세테이트를 20g의 물에 용해시킨다. 이어서, 급속히 교반하면서, 2g의 시트르산 일수화물을 첨가한다. pH 5.2를 설정한다. 이어서, 0.4g의 Na 도데카네이트를 투명한 황색 점성 용액에 첨가하였다. 실시예 1, 2 또는 3으로부터의 현탁액을 서서히 교반하면서 이 용액에 혼합하였다.
예비-펠릿의 제조:
유동층 장치 (허트링으로부터의 마이크로-랩)를 사용하여, 30℃의 유입 공기 온도에서 약 400 내지 600㎛의 직경을 가진 중성 펠릿 40g 위에, 혼합된 현탁액을 5 내지 8g/분/kg의 분무 속도로 분무하였다. 이 경우에, 유입 공기를 35 내지 45 m3/h로 설정하였다. 이러한 경우에 수율은 85 내지 90%이다.
실시예 5
(코팅) 펠릿의 제조
실시예 4에서와 같이 제조된 예비-펠릿을 유동층 공정으로 유드라지트(R) L 12.5 (50중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50중량% 메타크릴산의 (메트)아크릴레이트 공중합체, Mw=약 200000, 이소프로판올/아세톤 3:2 중의 12.5% 농도 유기 용액)와 함께 코팅하였다. 중합체 적용은 코어 중량을 기준으로 하여 40중량%이다. 코팅을 위한 현탁액은
유드라지트(R) L 12.5 53.5%
트리에틸 시트레이트 1.33%
이소프로판올 38.3%
탈크 2.0%
물 5.0%
위액에 저항성이고 피복이 십이지장 또는 공장 내의 pH 6.0 위에서 빠르게 용해되며 점막점착성 예비-펠릿을 방출하는, 균일하게 피복된 펠릿이 수득되었다.
실시예 6
캡슐 형태에서 다입자 제약학적 형태의 제조
캡슐-충진 장치에 의하여 경질 젤라틴 캡슐(크기 0의 캡슐) 내에 실시예 5에서와 같이 제조된 펠릿을 직접적으로 충진하여, 550mg의 충진된 중량을 가진 단위를 얻었다. 경구 투여 후에, 캡슐이 위의 pH 범위에서 빠르게 용해되었으며, 위에서 균일하게 분포된 펠릿을 방출한다.
실시예 7
정제 형태에서 다입자 제약학적 형태의 제조
실시예 5에서와 같이 제조된 펠릿을 타정 보조제, 결합제, 붕해 촉진제 및 윤활제와 함께 제형하였다. 550g의 펠릿을 390g의 미세결정성 셀룰로스, 150g의 Na 카르복시메틸-전분 및 10g의 Mg 스테아레이트와 함께 혼합하였다. 혼합물을 타정 프레스에서 1100mg의 총 중량의 분압체로 압축하였다. 경구 투여 후에, 위의 pH 범위에서 정제가 붕해되고 펠릿을 방출하며, 이것이 위에서 균일하게 분포된다.

Claims (32)

  1. a) 핵산 활성 성분을 포함하고, 점막점착성 효과를 가진 중합체의 기질(matrix) 내에 끼워져 있는 나노입자를 포함하며, 상기 기질이 제약학적으로 부형제를 더욱 포함할 수도 있는 것인 내부 기질 층,
    b) 제약학적 부형제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅으로 필수적으로 이루어진, 50 내지 2500㎛ 범위의 평균 직경을 가진 펠릿을 포함하는 경구 다입자 제약학적 형태로서,
    상기 다입자 제약학적 형태는 함유된 펠릿이 위의 pH 범위에서 방출되도록 제조되고, 코팅이 장 내의 4.0 내지 8.0의 pH 범위에서 15 내지 60분 내에 용해될 수 있도록 음이온성 중합체 또는 공중합체 및 부형제와의 그의 조합 및 층 두께를 선택함으로써 외부 코팅을 조절하여, 활성 성분-함유 점막점착성 기질 층이 장 점막에 노출되고 그것에 결합하여 그곳에서 활성 성분을 방출할 수 있도록 하고, 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5 pH 단위 범위에서 15분 내에 10 내지 750%의 수분 흡수 및 ηb=150 내지 1000 mPa·s 이상의 점막점착성 효과를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체가 선택되며, 기질 층 내에서 나노입자의 활성 성분 함량이 점막점착성 효과를 가진 중합체의 함량의 최대 40중량%임을 특징으로 하는, 경구 다입자 제약학적 형태.
  2. a) 핵산 활성 성분을 포함하고, 점막점착성 효과를 가진 중합체의 기질(matrix) 내에 끼워져 있는 나노입자를 포함하며, 상기 기질이 제약학적으로 부형제를 더욱 포함할 수도 있는 것인 내부 기질 층,
    b) 가소제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅으로 필수적으로 이루어진, 50 내지 2500㎛ 범위의 평균 직경을 가진 펠릿을 포함하는 경구 다입자 제약학적 형태로서,
    상기 다입자 제약학적 형태는 함유된 펠릿이 위의 pH 범위에서 방출되도록 제조되고, 코팅이 장 내의 4.0 내지 8.0의 pH 범위에서 15 내지 60분 내에 용해될 수 있도록 음이온성 중합체 또는 공중합체 및 부형제와의 그의 조합 및 층 두께를 선택함으로써 외부 코팅을 조절하여, 활성 성분-함유 점막점착성 기질 층이 장 점막에 노출되고 그것에 결합하여 그곳에서 활성 성분을 방출할 수 있도록 하고, 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 ±0.5 pH 단위 범위에서 15분 내에 10 내지 750%의 수분 흡수 및 ηb=150 내지 1000 mPa·s 이상의 점막점착성 효과를 나타내도록 점막점착성 효과를 가진 중합체가 선택되며, 기질 층 내에서 나노입자의 활성 성분 함량이 점막점착성 효과를 가진 중합체의 함량의 최대 40중량%임을 특징으로 하는, 경구 다입자 제약학적 형태.
  3. 제1항에 있어서, 나노입자가 20 내지 1000nm 범위의 크기를 가짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  4. 제2항에 있어서, 나노입자가 20 내지 1000nm 범위의 크기를 가짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  5. 제1항에 있어서, 나노입자에 함유된 핵산이 양이온성 지질, 양이온성 폴리펩티드 및 양이온성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 물질과의 착물의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  6. 제2항에 있어서, 나노입자에 함유된 핵산이 양이온성 지질, 양이온성 폴리펩티드 및 양이온성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 물질과의 착물의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  7. 제5항에 있어서, 양이온성 중합체가 3차 또는 4차 아미노기를 가진 (메트)아크릴레이트 공중합체임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  8. 제6항에 있어서, 양이온성 중합체가 3차 또는 4차 아미노기를 가진 (메트)아크릴레이트 공중합체임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  9. 제7항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가 20 내지 30중량% 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 30중량% 부틸 메타크릴레이트 및 60 내지 40중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  10. 제8항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가 20 내지 30중량% 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 30중량% 부틸 메타크릴레이트 및 60 내지 40중량% 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 이루어짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자에 함유된 핵산 활성 성분이 양이온성 및 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체와의 착물의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  12. 제11항에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 5 내지 60중량%의 음이온성 기를 가진 단량체의 함량을 가짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  13. 제11항에 있어서,
    20 내지 33중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산, 또는 이들 모두,
    5 내지 30중량%의 메틸 아크릴레이트 및
    20 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및
    10중량% 초과 내지 30중량%의 부틸 메타크릴레이트 및
    0중량% 내지 10중량%의 비닐 공중합 가능한 추가의 단량체로 이루어진 음이온성 (메트)아크릴레이트가 존재하고, 여기에서 단량체 비율을 100중량%까지 첨가하며, 단, ISO 11357-2, 소항목 3.3.3 (중간점 온도 Tmg)에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  14. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 50000 이하의 평균 분자량 Mw를 가진 양이온성 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 50000 이하의 평균 분자량 Mw를 가진 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체와의 캡슐화를 가짐을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산 활성 성분이 단일- 또는 이중-가닥 DNA 또는 RNA 또는 DNA-RNA 키머(Chimer)이고, 천연 발생 또는 비-천연 발생의 합성적으로 변형된 뉴클레오티드가 존재할 수 있음을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 핵산에 특이적으로 결합하는 항체 및, 양이온성 지질, 양이온성 폴리펩티드 및 양이온성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 양이온성 물질과의 착물의 형태로 존재함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 필름 코팅이 셀룰로스 글리콜레이트 (듀오드셀(Duodcell)(R)), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, 셀룰로시 아세타스, PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(R)), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP, 수레테릭(Sureteric)(R)), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(PVAc, 콜리돈(R) VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체 (VAC:CRA, 콜리코트(R) VAC) 또는 쉘락, 또는 이들의 조합임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 필름 코팅이 5 내지 60중량%의 음이온성 기를 가진 단량체 함량을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성됨을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 코팅의 층 두께가 20 내지 200㎛의 범위임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 기질이 그들의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함하여 C10-C20 지방산 또는 C10-C20 알콜, 지질, 인지질, 지용성 비타민, 침투 증진제, 또는 이들의 조합을 포함하며, 상기 침투 증진제는 가소제, 중합체 및 그의 염, 장쇄 지방산 또는 그의 에스테르 또는 염, 아실카르니틴, 킬레이트화제, 살리실레이트, 시클로덱스트린, 폴리아크릴산, 담즙산 또는 그의 염, 계면활성제, 유화제, 독소 및 비타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 점막점착성 효과를 가진 중합체가 키토산, 20 내지 40중량% 메틸 메타크릴레이트 및 60 내지 80중량% 메타크릴산 또는 셀룰로스, 또는 이들의 조합으로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 또는 비가교 폴리아크릴산, 렉틴, Na 알기네이트 또는 펙틴, 또는 이들의 조합임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 점막점착성 효과를 가진 중합체가 키토산, 20 내지 40중량% 메틸 메타크릴레이트 및 60 내지 80중량% 메타크릴산 또는 Na 카르복시메틸셀룰로스, 또는 이들의 조합으로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 또는 비가교 폴리아크릴산, 렉틴, Na 알기네이트 또는 펙틴, 또는 이들의 조합임을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  24. 제22항에 있어서, 점막점착성 효과를 가진 중합체로서, 내부 기질이 기질에 존재하거나 또는 기질이 적용되는 코어 내 또는 코어 위에 존재하는 산 또는 완충 체계와 함께 사용되는 키토산을 포함함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  25. 제23항에 있어서, 점막점착성 효과를 가진 중합체로서, 내부 기질이 기질에 존재하거나 또는 기질이 적용되는 코어 내 또는 코어 위에 존재하는 산 또는 완충 체계와 함께 사용되는 키토산을 포함함을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  26. 제24항에 있어서, 내부 기질 층이 키토산을 포함하고, 산 또는 완충 체계로 pH 5.0 내지 5.5로 조절되고, pH 6.0 내지 8.0 범위에서 용해되기 시작하는 외부 필름 코팅과 결합됨을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  27. 제25항에 있어서, 내부 기질 층이 키토산을 포함하고, 산 또는 완충 체계로 pH 5.0 내지 5.5로 조절되고, pH 6.0 내지 8.0 범위에서 용해되기 시작하는 외부 필름 코팅과 결합됨을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분-함유 기질 층 및 외부 필름 코팅 층 사이에 분리 층이 적용됨을 특징으로 하는 제약학적 형태.
  29. a) 핵산 활성 성분을 부형제와 함께 나노입자로 제조하고,
    b) 코어 위로의 분무 도포 또는 코어를 사용하지 않은 회전응집, 침전 또는 분무 과정에 의하여, 나노입자 형태의 핵산 활성 성분 및 점막점착성 효과를 가진 중합체를 포함한 내부 기질 층을 제조하여 예비-펠릿을 형성하고, 이어서
    c) 제약학적 부형제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅을 분무 도포에 의해 예비-펠릿에 적용하여, 활성 성분-함유 피복 펠릿을 수득하고,
    d) 제약학적 부형제에 의하여 얻어진 펠릿을 다입자 제약학적 형태로 가공하고, 함유된 펠릿이 위의 pH에서 방출되도록 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다입자 제약학적 형태의 제조 방법.
  30. a) 핵산 활성 성분을 부형제와 함께 나노입자로 제조하고,
    b) 코어 위로의 분무 도포 또는 코어를 사용하지 않은 회전응집, 침전 또는 분무 과정에 의하여, 나노입자 형태의 핵산 활성 성분 및 점막점착성 효과를 가진 중합체를 포함한 내부 기질 층을 제조하여 예비-펠릿을 형성하고, 이어서
    c) 가소제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅을 분무 도포에 의해 예비-펠릿에 적용하여, 활성 성분-함유 피복 펠릿을 수득하고,
    d) 제약학적 부형제에 의하여 얻어진 펠릿을 다입자 제약학적 형태로 가공하고, 함유된 펠릿이 위의 pH에서 방출되도록 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다입자 제약학적 형태의 제조 방법.
  31. a) 핵산 활성 성분을 부형제와 함께 나노입자로 제조하고,
    b) 코어 위로의 분무 도포 또는 코어를 사용하지 않은 회전응집, 침전 또는 분무 과정에 의하여, 나노입자 형태의 핵산 활성 성분 및 점막점착성 효과를 가진 중합체를 포함한 내부 기질 층을 제조하여 예비-펠릿을 형성하고, 이어서
    c) 제약학적 부형제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅을 분무 도포에 의해 예비-펠릿에 적용하여, 활성 성분-함유 피복 펠릿을 수득하고,
    d) 제약학적 부형제에 의하여 얻어진 펠릿을 펠릿-함유 정제, 소정제, 캡슐, 향낭(sachet), 또는 재구성을 위한 분말로 가공하고, 함유된 펠릿이 위의 pH에서 방출되도록 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다입자 제약학적 형태의 제조 방법.
  32. a) 핵산 활성 성분을 부형제와 함께 나노입자로 제조하고,
    b) 코어 위로의 분무 도포 또는 코어를 사용하지 않은 회전응집, 침전 또는 분무 과정에 의하여, 나노입자 형태의 핵산 활성 성분 및 점막점착성 효과를 가진 중합체를 포함한 내부 기질 층을 제조하여 예비-펠릿을 형성하고, 이어서
    c) 가소제와 조합될 수도 있는 음이온성 중합체로 필수적으로 구성된 외부 필름 코팅을 분무 도포에 의해 예비-펠릿에 적용하여, 활성 성분-함유 피복 펠릿을 수득하고,
    d) 제약학적 부형제에 의하여 얻어진 펠릿을 펠릿-함유 정제, 소정제, 캡슐, 향낭(sachet), 또는 재구성을 위한 분말로 가공하고, 함유된 펠릿이 위의 pH에서 방출되도록 제조하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다입자 제약학적 형태의 제조 방법.
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