KR20210137116A - 중합체성 매트릭스를 포함하는 투약 형태 - Google Patents

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토마스 엔드레스
크리슈티안 마이어
로사리오 페란트 예씨카 델
얀 헨드릭 샤트카
헤르베르트 융
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함하는 투약 형태에 관한 것이고, 여기서 중합체성 매트릭스는 10 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함하며 하나 이상의 중합체(들) 는 단량체 (a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA), (b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르, (c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다.

Description

중합체성 매트릭스를 포함하는 투약 형태
본 발명은 중합체성 매트릭스를 포함하는 투약 형태에 관한 것이다. 투약 형태는 생물학적 활성 성분의 지속 방출 프로파일을 나타내며 에탄올의 영향에 대해 저항성이 있다.
WO2008/049657A2 는 활성 성분 방출에 대한 에탄올의 영향을 감소시키기 위한 서방성 약학 형태로의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 기재하고 있다. 약 20 중량% EUDRAGIT® RS 중합체 및 테오필린을 이용하는 매트릭스 정제는 에탄올에 대해 저항성이 없으며 에탄올 매질에서 활성 성분 방출의 강한 가속을 나타낸다. 약 20 중량% EUDRAGIT® RS 중합체 및 딜티아젬을 이용하는 매트릭스 정제는 산성 또는 완충 매질에서 에탄올 매질에서 활성 성분 방출의 매끄러운 가속만을 나타내지만, 방출 속도는 산성 매질에서 2 시간 후 60% 초과이며 지속 방출 적용에 지나치게 빠르다. 또한, EUDRAGIT® RS 중합체의 유리 전이 온도는 많은 매트릭스 적용, 특히 용융 압출 공정에서 열 처리에 대해 65℃ 로 비교적 높다.
알코올과 함께 약물을 복용하는 것은 환자에게 큰 위험을 초래할 수 있다. 이는 특히, 장기간에 걸쳐 치료 영역 (therapeutical window) 내에서 활성 약학 성분 (API) 의 농도를 방출하도록 의도되는 지속 방출 제형으로 소비되는 경우이다. 이러한 방출 프로파일을 가능하게 하기 위해, 이들 제형은 한번에 방출되는 경우 유의한, 일부 경우 치명적인 부작용을 일으킬 수 있는 다량의 API 를 함유한다. 알코올 용량 덤핑은 알코올의 존재 하 의도되지 않은 빠른 API 방출의 현상을 설명한다.
환자 안전성을 증가시키기 위해, 알코올 농도의 빠른 스펙트럼에 걸쳐 용량 덤핑을 나타내지 않는 강인한 제형이 요구된다.
알코올 저항성은 또한 예를 들어 약물 남용에 대한 의도적인 API 추출을 방해하는 조작 방지 제형의 중요한 특성이다.
관습적인 지속 방출 매트릭스 제형은 통상 알코올 용량 덤핑의 내재적 위험성을 갖는 알코올 저항성이 아니다. 알코올 용량 덤핑에 내재적으로 저항성이 있는 중합체는, API 와 불리하게 상호작용하거나 위 또는 다른 매질에서 전체 방출 프로파일을 변형시킬 수 있는 추가적인 첨가제가 알코올 저항성을 달성하는데 요구되지 않기 때문에, 더 용이한 제형의 이점을 갖는다.
EUDRAGIT® RS 는 매트릭스 적용에 적합하며 일부 환경에서 에탄올 저항성도 부여한다. 그러나, EUDRAGIT® RS 중합체의 유리 전이 온도는 많은 매트릭스 적용, 특히 용융 압출 공정에서 열 처리에 대해 65℃ 로 비교적 높다. 따라서, 에탄올 저항성을 부여하지만 특히 용융 압출 공정에서 더 낮은 온도에서 처리될 수 있는 매트릭스 적용을 위한 중합체가 필요하다.
본 발명은 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함하는 투약 형태에 관한 것이며, 여기서 중합체성 매트릭스는 10 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함하고 하나 이상의 중합체(들) 는 하기와 같은 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다.
(a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
(b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
투약 형태
투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함하는 것이며, 여기서 중합체성 매트릭스는 10 중량% 이상, 바람직하게는 15 중량% 이상, 가장 바람직하게는 18 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함하고 하나 이상의 중합체(들) 는 하기와 같은 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다.
(a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
(b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
각각의 단량체에 관한 각각의 "중량%" 범위는 또 다른 단량체에 관한 각각의 중량% 범위와 조합될 수 있다.
지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 투약 형태를 제조하기 위한 중합체의 용도 및 투약 형태 자체가 또한 개시된다.
투약 형태는 펠렛, 비드, 정제, 펠렛, 비드, 과립물 또는 분말로 충전된 캡슐 또는 사쉐의 형태로 존재할 수 있다. 중합체성 매트릭스는 통상 펠렛, 비드 및 정제의 코어를 형성한다. 펠렛 및 비드는 사쉐 및 캡슐 내에 존재할 수 있다. 캡슐은 또한 과립물 또는 분말의 형태의 밀링된 펠렛, 비드 또는 정제로 충전될 수 있다.
펠렛 또는 과립은 코어로서 또는 압축 정제 내에서 사용될 수 있다. 어림셈으로, 펠렛은 크기가 50 내지 1500, 250 내지 1250 μm (평균 직경) 범위일 수 있으며, 코팅된 정제는 크기가 1000 μm 초과 내지 25 mm 이하 (직경 또는 길이) 범위일 수 있다. 원칙적으로 펠렛 코어의 크기가 작을수록, 필요한 펠렛 코팅 중량 증가가 더 크다고 여겨질 수 있다. 이는 정제와 비교할 때 펠렛의 비교적 더 높은 표면적으로 인한 것이다.
용어 펠렛-함유 정제 또는 압축 정제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러한 정제는 크기가 예를 들어 대략 5 내지 25 mm 일 수 있다. 통상적으로, 정의된 복수의 작은 활성 성분 함유 펠렛은 결합 부형제와 함께 그안에서 압축되어, 잘 알려진 정제 형태를 제공한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후에 정제 형태는 파괴되고 펠렛이 방출된다. 압축 정제는 섭취를 위한 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점, 예를 들어 투약 정확도를 조합한다. 펠렛과 대조적으로 비교적 적은 양의 부형제, 바람직하게는 탤컴 뿐만 아니라 기타 부형제를 함유하는 정제가 사용될 수 있다.
용어 미니정제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 미니정제는 종래의 정제보다 더 작으며 대략 1 내지 4 mm 의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는 펠렛과 같이, 다중 투약에서 사용되는 단일 투약 형태이다. 펠렛 (이는 동일한 크기일 수 있다) 과 비교할 때, 미니정제는 통상적으로 더욱 정확하고 더욱 균일하게 코팅될 수 있는 더욱 규칙적인 표면을 갖는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 동봉된 상태로 제공될 수 있다. 그러한 캡슐은 경구 섭취 및 위 또는 장 유체와의 접촉 후에 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투약의 개별 미세 조정이다. 이 경우에 환자는 치유할 질환의 중증도 뿐만 아니라 그의 개별 체중에 직접 맞추는 정의된 수의 미니정제를 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 토의된 펠렛-함유 압축 정제와 상이하다.
용어 사쉐는 당업자에게 잘 알려져 있다. 사쉐는 활성 성분을 종종 펠렛 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말 형태로 함유하는 작은 밀봉된 패키지를 나타낸다. 사쉐 자체는 오직 패키지 형태이고, 섭취되는 것이 의도되지 않는다. 사쉐의 내용물은 물에 용해될 수 있거나 유리한 특성으로서 추가의 액체 없이 직접 침지 또는 섭취될 수 있다. 후자는 물이 이용가능하지 않은 상황에서 투약 형태가 섭취되어야 하는 경우에 환자에게 유리한 특성이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적 투약 형태이다.
용어 캡슐은 당업자에게 잘 알려져 있다. 캡슐은 사쉐와 같이, 펠렛-함유 액체 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나 사쉐와 대조적으로 캡슐은 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 로 이루어지고, 정제와 같이 섭취되는 것이 의도된다. 캡슐은 경구 섭취 및 위 또는 장 유체와의 접촉 후에 파괴되고, 함유된 다수의 단위체가 방출된다. 약학적 목적을 위한 캡슐은 상이한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다.
중합체성 매트릭스
투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함한다. 중합체성 매트릭스는 임의로는 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분은 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제의 중량과 100% 가 되는 양으로 첨가될 수 있다.
중합체성 매트릭스는 통상 각각 투약 형태의 내부 코어인 코어를 형성한다. 투약 형태의 (내부) 코어는 중합체성 매트릭스를 포함하거나 본질적으로 포함하거나 이로 이루어진다. 중합체성 매트릭스는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분 및 임의로는 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 혼합 및 가공하여 투약 형태의 코어가 되도록 형성되거나 다수의 이러한 코어를 포함하는 투약 형태의 일부인 코어로서 형성될 수 있다.
중합체성 매트릭스는 10 중량% 이상, 바람직하게는 15 중량% 이상, 가장 바람직하게는 18 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함한다.
중합체성 매트릭스는 10 내지 99 중량%, 바람직하게는 15 내지 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 18 내지 60 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함할 수 있다.
하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분은 중합체성 매트릭스 중량의 11 중량% 이상까지 첨가될 수 있다. 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분은 11 내지 100 중량% 의 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있다.
생물학적 활성 성분
투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함하는 것이다. 생물학적 활성 성분은 바람직하게는 활성 약학 성분 및/또는 활성 건강기능식품 성분일 수 있다.
중합체성 매트릭스는 90 중량% 이하, 바람직하게는 85 중량% 이하, 가장 바람직하게는 82 중량% 이하의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
중합체성 매트릭스는 1 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 가장 바람직하게는 40 내지 82 중량% 의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제
중합체성 매트릭스는 임의로는 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제는 산화방지제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 추가 중합체, 기공-형성제 및 안정화제 또는 이의 임의의 조합의 군에서 선택될 수 있다. 중합체성 매트릭스는 임의로는 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분 및 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제는 100% 까지 첨가될 수 있다.
하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분은 중합체성 매트릭스 중량의 11 중량% 이상까지 첨가될 수 있다. 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분은 11 내지 100 중량% 의 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있다. 중합체성 매트릭스는 임의로는 0 내지 89 중량% 의 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 중합체성 매트릭스는 임의로는 0.1 내지 80% 의 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
중합체성 매트릭스는 예를 들어 매트릭스 정제 내에, 20 내지 70 중량% 의 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 칼슘 히드로겐 포스페이트, 및 30 내지 80 중량% 의 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
중합체성 매트릭스는 예를 들어 매트릭스 정제 내에, 0.1 내지 10 중량% 의 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 Mg 스테아레이트, 및 90 내지 99.9 중량% 의 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
활성 약학 성분
생물학적 활성 성분은 바람직하게는 활성 약학 성분 및/또는 활성 건강기능식품 성분일 수 있다. 본 발명은 바람직하게는 약학 활성 성분을 포함하는 지속 방출 제형화된 약학 투약 형태에 유용하다.
지속 방출 제형화된 코팅된 약학 투약 형태에서 사용되는 치료제 및 화학물질 부류의 활성 성분은 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래 항원, 항류머티즘제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 심혈관 약물, 화학치료제, CNS 약물, 디지탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 자연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬, 단백질, 치료 박테리아, 펩티드, 단백질, 비뇨기과 약물, 백신 (이용가능한 경우, 이의 (금속)염, 예를 들어 언급된 물질의 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트 포함) 이다.
지속 제어 방출용 약물의 추가예는 하기의 것일 수 있다: 아캄프로사트, 에스신, 아밀라아제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 아우레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 카페인 시트레이트, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린스, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로마이세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신 및 기타 디지탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파아제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메테나민, 메틸페니데이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보바이오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 퍼프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 포타슘, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가바이드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 술파살라진, 술파닐라미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 및 그의 염, 유도체, 다형체, 동형체, 또는 임의의 종류의 이의 혼합물 또는 조합.
약학 활성 성분에 대한 추가 예는 테오필린 (실시예에서 사용됨) 일 수 있다.
활성 건강기능식품 성분
건강기능식품은 당업자에게 잘 알려져 있다. 건강기능식품은 종종 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서, 건강기능식품 활성 성분은 약학 활성을 또한 나타낼 수 있다: 건강기능식품 활성 성분에 대한 예는 산화방지제로서 포도 생성물 유래 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 생성물, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 프실리움 종자 껍질, 암 보존제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 일 수 있다. 따라서, 건강기능식품으로서 열거되는 많은 물질이 또한 약학 활성 성분으로서 사용될 수 있다는 것이 분명하다.
지역, 특정 적용, 지방 자치 단체 제정법 및 분류에 따라, 동일한 물질이 약학 또는 건강기능식품 조성물 또는 둘 모두로서 각각 약학적 또는 활성 건강기능식품 성분으로서 열거될 수 있다. 따라서, 약학 또는 건강기능식품 조성물로서 각각 용어 약학 또는 활성 건강기능식품 성분 사이에 광범위한 중복이 존재한다는 것이 당업자에게 명백하다.
건강기능식품 또는 건강기능식품 활성 성분은 때때로 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다.
건강기능식품 또는 건강기능식품 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비되었을 때 인간 또는 동물 건강을 지지하는 것으로 여겨지는 살아 있는 미생물, 예를 들어 락토바실러스 (Lactobacillus) 또는 비피도박테리움 (Bifidobacterium) 속의 특정 균주이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물 장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도 또는 촉진하는 건강기능식품 또는 건강기능식품 활성 성분이다.
활성 건강기능식품 성분은 통상적으로 의학적 형태 예컨대 캡슐, 정제 또는 분말에 규정된 용량으로 함유될 수 있다. 건강기능식품의 예는 산화방지제서의 포도 생성물 유래 레스베라트롤 또는 블루베리 유래 안토시아닌, 가용성 식이 섬유 생성물, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키는 프실리움 종자 껍질, 암 보존제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드) 이다. 건강기능식품의 기타 예는 플라보노이드, 산화방지제, 아마인 유래 알파-리놀레산, 마리골드 꽃잎 유래 베타-카로틴 또는 베리 유래 안토시아닌이다. 때때로 표현 기능식품 (neutraceuticals) 은 건강기능식품 (nutraceuticals) 에 대한 유의어로 사용된다.
단량체 (a)
바람직한 단량체 (a) 는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 및/또는 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 이다. 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 와 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 의 조합 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 와 메틸 메타크릴레이트의 조합이 가장 바람직하다. 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 가 단량체 (a1) 및 (a2) 로서 포함될 수 있다. 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 의 중량비 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 의 중량비는 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 4:1 내지 1.5:1 또는 3.5:1 내지 2:1 범위일 수 있다.
단량체 (b)
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 예를 들어 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 이의 임의의 혼합물이다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 또는 C2 내지 C4 히드록시-알킬에스테르 (b) 는 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 에서 선택된다.
단량체 (c)
알킬 기에 4 차 양이온 기, 바람직하게는 4 차 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르 (c) 는 바람직하게는 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄 프로필 메타크릴레이트 클로라이드 (TMAPMC) 일 수 있다.
바람직한 구현예
바람직한 구현예에서 투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 중합체(들) 는 단량체:
(a1) 40 내지 80 중량%, 바람직하게는 50 내지 75 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 12 내지 28 중량% 2-에틸 메타크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트 또는 둘 모두,
(b) 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 18 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 18 중량%, 가장 바람직하게는 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드
를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되며,
여기서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 90 내지 100%, 바람직하게는 100% 까지 첨가된다.
바람직한 구현예에서 투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 중합체(들) 는 단량체:
(a1) 50 내지 75 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 15 내지 30 중량% 2-에틸 메타크릴레이트,
(b) 0 내지 20 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 18 중량%, 가장 바람직하게는 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드
를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되며,
여기서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 90 내지 100%, 바람직하게는 100% 까지 첨가된다.
바람직한 구현예에서 투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 중합체(들) 는 단량체:
(a1) 65 내지 75 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트,
(b) 2.5 내지 10 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드
를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되며,
여기서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 90 내지 100%, 바람직하게는 100% 까지 첨가된다.
바람직한 구현예에서 투약 형태는 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 중합체(들) 는 단량체:
(a1) 55 내지 75 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
(a2) 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트,
(b) 10 내지 20 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
(c) 2.5 내지 15 중량% 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드
를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되며,
여기서 (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 90 내지 100%, 바람직하게는 100% 까지 첨가된다.
최소 필름 형성 온도 (MFFT)
바람직하게는, 하나 이상의 중합체(들) 의 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 는 35℃ 이하, 30℃ 이하, 28℃ 이하, 20℃ 이하 또는 15℃ 이하이다.
바람직하게는, 하나 이상의 중합체(들) 는 3 내지 35℃, 8 내지 30℃, 9 내지 26℃, 15 내지 28℃ 의 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 를 나타낸다.
MFFT 는 가장 먼 계측점의 최대 차이를 50℃ 로 설정한다는 점에서 포인트 6.1 을 제외하고는 표준화를 위한 국제 기구 표준 DIN ISO 2115 에 따라 결정될 수 있다.
중간점 유리 전이 온도 ( T mg )
바람직하게는, 하나 이상의 중합체(들) 의 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 는 0 내지 50℃, 10 내지 40℃, 15 내지 38℃ 또는 20 내지 36℃ 의 범위일 수 있다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정을 DIN EN ISO 11357-2 에 따라 가열 속도 20℃/분으로 수행하였다. 중간점 유리 전이 온도 T mg 를 DIN EN ISO 11357-2 의 섹션 10.1.2 에 기재된 반보 높이 방법에 의해 결정하였다.
분자량 Mw - 다분산성 지수
바람직하게는 개시된 하나 이상의 중합체(들) 의 중량 평균 분자량 Mw 은 10,000 내지 200,000, 50,000 내지 150,000, 60,000 내지 140,000, 70,000 내지 130,000, 80,000 내지 120,000 또는 85,000 내지 110,000 달톤이다.
다분산성 지수는 Mw/Mn 비 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량 (GPC 에 의해 결정됨)) 의 계산에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 중합체의 다분산성 지수는 1.2 내지 4.0, 1.3 내지 3.0, 1.5 내지 2.5 또는 1.6 내지 2.3 의 범위일 수 있다.
겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 를 사용하여 DIN 55672-1 에 따라 개시된 본 발명의 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산성 (D) 을 결정할 수 있다. 장비는 네 개의 PSS SDV 칼럼 (Mainz, Germany) + 동일한 유형의 프리-컬럼, 35℃ 에서 작동하는 컬럼 오븐, Agilent (Series 1100, Santa Clara, USA) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA) 의 0.02 M 용액을 용리제로서 유속 1 mL/분으로 사용하였다. 샘플을 용리제에 농도 2 mg/mL 로 용해시켰다. 각각의 측정에서 100 μL 중합체 용액을 주입한다. Mn 및 Mw 에 대한 값을 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준에 의해 생성한 보정 곡선을 기반으로 하여 계산할 수 있다.
EUDRAGIT® 참조 샘플을 용리제 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc) 를 사용하여 측정하였다. EUDRAGIT® RL/RS 에 대한 방법은 Adler M. et al. (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602) 에 의해 보다 상세히 기재되어 있다.
하나 이상의 중합체(들) 의 제조 방법
본원에 개시된 하나 이상의 중합체(들) 의 제조 방법은 중합 개시제 및 임의로는 사슬 이동제의 존재 하 벌크 중합, 현탁 중합 또는 에멀젼 중합에 의한 단량체 혼합물로부터의 중합을 포함할 수 있다.
하나 이상의 중합체(들) 는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체이며 암모늄 퍼옥소디술페이트와 같은 중합 개시제의 존재 하 단량체의 라디칼 중합에 의해 제조될 수 있다.
사슬 이동제를 첨가하여 공정 안정성 및 분자량 (Mw) 의 재현성을 개선할 수 있다. 그러나 사슬 이동제는 본 발명에 따른 특성에 영향을 주지 않고, 많은 경우에 생략될 수 있다.
중합체 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 전형적으로 에멀젼 중합, 용액 중합 또는 벌크 중합이 적용될 것이다; 바람직한 중합체 제조는 에멀젼 중합에 의한다.
에멀젼 중합이 사용되는 경우에, 작업은 유리하게는 단량체 에멀젼 피드 공정 또는 단량체 피드 공정 각각에 의해 실행될 수 있다. 이를 위해, 중합 반응기에서 물이 반응 온도로 가열된다. 계면활성제 및/또는 개시제가 이 시기에 첨가될 수 있다. 그 후, 작업 모드에 따라, 단량체, 단량체 혼합물 또는 그의 에멀젼이 반응기에 공급된다. 이러한 투입된 액체는 개시제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있거나 개시제 및/또는 계면활성제가 동시에 투입될 수 있다.
대안적으로, 개시제를 첨가하기 전에, 모든 단량체가 반응기 내에 충전될 수 있다. 이 방법은 종종 뱃치 (batch) 공정으로 언급된다.
단량체의 일부를 뱃치 공정 방식으로 중합하고, 그 후 다른 일부를 공급함으로써, 공정 둘 모두의 조합을 수행하는 것이 또한 가능하다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 공정 유형 및 작업 모드는 요망되는 입자 크기, 충분한 분산물 안정성, 안정적 생산 공정 등을 달성하도록 선택될 수 있다.
유화제
사용될 수 있는 유화제는 특히 음이온성 및 비이온성 계면활성제이다. 사용되는 유화제의 양은 일반적으로 단량체 혼합물의 중량을 기준으로 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량% 범위이다.
전형적 유화제는 예를 들어 알킬 술페이트 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트 (노녹시놀-9) 등이다.
중합 개시제
에멀젼 중합에서 종래에 사용된 개시제 (예를 들어 퍼-화합물, 예컨대 암모늄 퍼옥소디술페이트 (APS)) 외에도 산화환원계, 예컨대 소듐 디술파이트-APS-철이 적용될 수 있다. 또한 수용성 아조-개시제가 적용될 수 있고/있거나 개시제의 혼합물이 사용될 수 있다. 중합 개시제의 양은 (메트)아크릴레이트 단량체의 총 중량을 기준으로 대략 0.005 내지 0.5, 0.05 내지 0.2, 0.01 내지 0.1 중량% 일 수 있다.
사슬 이동제
사슬 이동제는 당업자에게 잘 알려져 있고, 중합 공정에서 분자량 및 중량 분포를 제어하기 위해서 사용된다.
사슬 이동제는 단량체 혼합물에 중합 전에 또는 동안에 첨가될 수 있다. 단량체의 총 중량 (100%) 으로 계산되는, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 1 이하 중량% 또는 0.05 내지 5, 0.1 내지 4, 0.2 내지 3, 0.25 내지 2, 0.1 내지 1, 0.05 내지 0.5, 0.1 내지 0.4 중량% 의 사슬 이동제가 단량체 혼합물에 첨가될 수 있다. 사슬 이동제를 전혀 첨가하지 않는 것이 또한 가능하다 (0%).
적합한 사슬 이동제는 2-에틸헥실 티오글리콜레이트 (TGEH) 또는 n-부틸 머캅탄, n-도데실머캅탄 또는 2-머캅토에탄올 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다.
중합 온도
적합한 중합 온도는 25 내지 120℃, 30 내지 100℃ 또는 50 내지 95℃ 의 범위일 수 있다. 중합 온도는 특정 한계치 내의 개시제에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, APS 가 사용되는 경우에 60 내지 90℃ 범위에서 작업하는 것이 유리하다; 산화환원계가 사용되는 경우에 더 낮은 온도, 예를 들어 25 내지 45℃ 범위, 예를 들어 30℃ 에서 중합하는 것이 또한 가능하다.
평균 입자 크기
에멀젼 중합에서 제조되는 중합체 입자의 평균 입자 크기는 10 내지 1000, 20 내지 500 또는 50 내지 250 nm 범위일 수 있다. 중합체 입자의 평균 입자 크기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어 레이저 회절 방법에 의해 결정될 수 있다. 입자 크기는 Mastersizer 2000 (Malvern) 을 사용하여 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다. 값은 입자 반경 rMS [nm] 으로 표시될 수 있으며, 이는 부피 기반 입자 크기 분포의 중앙값 d(v,50) 의 절반이다.
수득된 분산물은 코팅 현탁액을 제조하는데 직접 사용되거나, - 드문 경우에는 - 심지어 추가의 성분을 첨가하지 않고 코팅 현탁액으로서 사용될 수 있다.
분산물은 또한, 바람직하게는 분무 건조, 동결 건조 또는 응고에 의해 건조될 수 있다. 그에 따라 취급 및 관리에 관해 특정 이점을 제공하는 고체가 수득될 수 있다.
건조된 중합체는 그 후, 예를 들어 (요구되는 경우에) 고전단 믹서를 사용하여, 고체를 물에 재분산시킴으로써 코팅 현탁액 내에 전달될 수 있다.
건조된 중합체는 또한 예를 들어 생물학적 활성 성분을 용해시킨 후 분무 건조에 의해 매트릭스 제형을 제조하기 위해 용매, 예를 들어 유기 용매에 용해될 수 있다.
코팅 용액에 의한 코팅이 바람직한 경우에, 용액 중합 또는 벌크 중합에 의한 중합체의 제조가 또한 양호한 옵션일 수 있다.
지속 또는 연장 방출 약학 또는 건강기능식품 조성물
본원에 개시되는 투약 형태는 바람직하게는 약학 또는 건강기능식품 투약 형태, 바람직하게는 지속 방출 또는 연장 방출 약학 또는 건강기능식품 투약 형태이다.
활성 약학 또는 활성 기능식품 성분의 지속 또는 연장 방출은 시험관내 조건 하에 USP (예를 들어 USP 32) 에 따른 모조 위액에서 pH 1.2 에서 2 시간 및 USP 에 따른 pH 6.8 의 완충 매질로의 매질의 후속 변화 후에 활성 성분 방출이 예를 들어 pH 1.2 시기의 2 시간을 포함하는 4 내지 12 또는 4 내지 8 또는 6 내지 10 시간의 총 시간에서 20 내지 98, 30 내지 90, 40 내지 80% 의 범위일 수 있다는 것으로 정의될 수 있다.
투약 형태의 제조 방법
하나 이상의 중합체(들), 생물학적 활성 성분 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 건식 과립화, 분말 압축, 분무 과립화, 습식 과립화 및 압출 또는 용융 압출, 과립물 또는 분말로의 분쇄에 의해 혼합물을 펠렛, 비드, 정제, 이러한 펠렛, 비드, 과립물 또는 분말로 충전된 캡슐 또는 사쉐의 형태로 가공함으로써 본원에 기재된 투약 형태를 제조하는 방법이 개시된다. 정제는 예를 들어, 분말 또는 과립물의 압축으로부터 수득될 수 있다.
단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 하나 이상의 중합체(들) 의 용도
지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 개시된 바와 같은 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함하는 투약 형태를 제조하기 위한, 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 중합체(들) 의 용도가 개시된다.
(a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
(b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르.
에탄올 저항성 조성물
본원에 개시된 투약 형태는 에탄올 (EtOH) 저항성 조성물, 바람직하게는 에탄올 (EtOH) 저항성 약학 또는 건강기능식품 조성물이다.
에탄올 저항성은 시험관내 조건 하에 에탄올을 첨가하지 않은 경우에 pH 1.2 에서 2 시간 동안 USP 에 따른 모조 위액 및 후속적 완충제 pH 6.8 에서 생물학적 활성 성분, 바람직하게는 약학 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출이, 동일한 매질에서 오직 pH 1.2 매질에 5, 10, 20 또는 40% (w/w) 에탄올을 첨가한 경우와 +/- 20%, 바람직하게는 +/- 10% (절대 백분율) 초과만큼 상이하지 않음을 의미한다.
예를 들어, 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서의 약학 또는 활성 기능식품 성분의 방출 속도가 예를 들어 60% 인 경우, 에탄올을 첨가한 동일한 매질에서의 활성 성분 방출은 40 내지 80% (+/- 20% 편차) 범위일 것이다.
본원에서 정의되는 에탄올 저항성 투약 형태는 pH 1.2 매질 및 후속적 pH 6.8 매질에서의 방출 속도가 pH 1.2 매질 중 에탄올의 존재에 의해 유의하게 영향을 받지 않는 제형이다. 에탄올 저항성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건일 수 있다. 종래의 약학 조성물은 코팅된 또는 코팅되지 않은 경우에 통상적으로 알코올에 전혀 저항성이 아니다. 에탄올 저항성 제형은 때때로 또한 러그드 (rugged) 제형으로 불린다.
에탄올의 영향에 대한 저항성 (에탄올 저항성 투약 형태) 은 시험관내 조건 하에 40% (w/w) 에탄올을 첨가한 USP 에 따른 완충 매질에서 pH 1.2 에서 및/또는 pH 6.8 에서 결정되는 방출 프로파일이 에탄올을 첨가하지 않은 동일한 매질에서 결정된 방출 프로파일과 비교하여 40% 에탄올 함유 매질의 영향 하에 20% 초과 만큼 가속되지 않으며, 바람직하게는 10% 이하이고, 20% 초과 만큼 지연되지 않으며, 바람직하게는 10% 이하인 것으로 정의될 수 있다. 일반적으로 방출 프로파일의 가속은 지연보다 더 중대하다. 따라서, 방출 프로파일의 가속의 상한은 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하이며, 보다 더 바람직하게는 방출 프로파일의 가속이 전혀 없다.
특정 투약 형태에 따라 USP 시험의 적용가능한 조건은 다를 수 있으며, 예를 들어 패들 또는 바스켓 방법이 사용되어야 하는 경우 또는 교반이 50, 100 또는 150 rpm 이어야 하는 경우이다. 에탄올 저항성의 결정에서, 특정 약학 (또는 건강기능식품) 조성물에 적절한 시험이라면 특정 약학 조성물에 어떠한 USP 시험이 적용되는지는 상관없고, 에탄올을 첨가한 경우와 첨가하지 않은 경우의 시험 조건은 동일하다.
본 발명의 의미에서 에탄올의 영향에 대한 저항성은 의미 있는 결과가 예상될 수 있는 활성 성분의 적절한 방출 기간으로 시험될 것이다. 의미있게 선택된 기간은 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서 총 투약물 방출의 10 내지 80% (또는 그 사이) 이다. 이 기간에 에탄올의 영향에 대한 저항성은 적어도 n=3, 그러나 바람직하게는 3 초과, 예를 들어 n=4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 의 균일하게 분포된 시험 포인트의 수 n 로 결정될 것이다. 의미있게 선택된 시험 포인트의 수는 총 투약물 방출의 10 내지 80% (또는 그 사이) 의 방출 프로파일의 총 시간에 따라 좌우된다. 시간이 길수록 보다 균일하게 분포된 시험 포인트가 의미있게 선택될 수 있다. 첫 번째 시험 포인트는 10% 방출 포인트에서의 또는 그 후의 첫 번째 한시간 또는 반시간 시점일 것이다. 마지막 시험 포인트는 80% 방출 포인트에서의 또는 그 전의 마지막 한시간 또는 반시간 시점일 것이다. 다른 시험 포인트 또는 시험 포인트들은 10 및 80% 방출 시기 또는 그 사이에서 한시간 또는 반시간 시점에 중간에 있거나 (n=3) 또는 균일하게 분포될 것이다 (n>3). 가속 또는 지연의 백분율은 n 값의 산술 평균 (arithmetic mean) (arithmetic average) 에 의해 계산되어 산술 평균 방출을 제공한다.
"시험관내 조건 하에 pH 1.2 에서 및/또는 pH 6.8 에서" 에서 용어 "및/또는" 은 상이한 약학 (또는 건강기능식품) 조성물에 대한 상이한 의미있는 조건이 존재할 수 있음을 의미한다. 에탄올의 영향에 대한 저항성은 오직 활성 성분의 적절한 방출 기간에 결정될 것이다.
지속 방출 약학 조성물은 활성 성분의 방출 기간이 예를 들어 6 내지 12 또는 심지어는 더 긴 시간이며, 통상적으로 pH 1.2 에서 첫 번째 두 시간 내에 10% 초과 방출이다. 이 경우에 시험관내 조건 하에 pH 1.2 에서 및 pH 6.8 에서 시험하는 것이 중요하다.
5, 10, 20 또는 40% 에탄올 함유 pH 1.2 매질의 영향 하에 가속 또는 지연의 백분율은 상응하는 단일 방출 값의 차감 및 이의 산술 평균의 계산에 의해 계산된다. pH 1.2 매질에 에탄올을 첨가한 매질 (pH 1.2 및 후속적 pH 6.8) 에서 확인한 n 방출 값에서 pH 1.2 매질에 에탄올을 첨가하지 않은 매질에서 확인한 상응하는 n 방출 값을 차감하고, 차이의 산술 평균을 계산한다. 양성 결과는 방출의 가속을 나타낸다; 음성 결과는 지연되는 방출을 나타낸다.
이들 조건을 충족시키는 투약 형태는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 관한 환자의 부주의에 의한 또는 중독 행동에 의한 활성 화합물의 중대한 방출 가속 또는 지연에 대해 저항성인 것으로 여겨질 수 있다. 이 상황은 제어 방출 약학 형태와 함께 알코올 음료의 동시적 또는 후속적 소비와 본질적으로 관련되어, 약학 형태는 위 또는 장에서 강한 에탄올-함유 매질에 노출된다. 그러나, 본 발명의 목적은 지연-방출 약학 형태와 함께 에탄올-함유 음료의 소비를 특별하게 자극하거나, 촉진하거나 가능하게 만드는 것이 아니라, 의도적인 또는 의도하지 않은 오용 또는 남용의 아마도 치명적인 결과를 경감하거나 회피하는 것이다.
계산예 1:
에탄올의 존재 하 및 에탄올의 부재 하의 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산출 평균이 8% (= + 8%) 인 경우, 8% 의 에탄올의 영향에 의해 야기되는 가속이 존재한다. 이러한 경우, 제어 방출 약학 조성물은 20% 이하 가속의 한계 내에 있기 때문에 에탄올의 영향에 대해 저항성이 있는 것으로 여겨진다.
계산예 2:
에탄올의 존재 하 및 에탄올의 부재 하의 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산출 평균이 -23% (= - 23%) 인 경우, 23% 의 에탄올의 영향에 의해 야기되는 가속이 존재한다. 이러한 경우, 제어 방출 약학 조성물은 20% 이하 지연의 한계 밖에 있기 때문에 에탄올의 영향에 대해 저항성이 있는 것으로 여겨지지 않는다.
실시예
실시예 1: 에멀젼 중합
절차가 중합체 1 (표 1 참조) 에 대해 예시적으로 기재되어 있다. 모든 다른 중합체를 동일한 방식으로 제조하였다. 셋업은 뚜껑, 진탕기, 응축기, 질소 유입구 및 열 센서가 구비된 1 L 반응 용기로 이루어졌다. 가열을 온도조절장치 제어되는 수조에 의해 실행하였다. 실리콘 튜브가 있는 투약 펌프를 사용하여 단량체 에멀젼을 반응 혼합물 내로 투여하였다. 제 1 단계에서, 534.0 g 의 물 및 6.6 g 의 소듐 도데실 술페이트 (SDS 15, 15.0% (w/w) 수용액) 를 반응기에 투여하고, 질소로 퍼징하고, 혼합물을 80℃ 로 가열하였다. 이와 병행하여, 별개의 플라스크에서, 21.3 g 의 SDS 15, 0.8 g 의 사슬 이동제 (2-에틸헥실티오글리콜레이트, TGEH), 188.7 g (67.4%(w/w)) EHMA, 63.3 g (22.6%(w/w)) EMA, 14.0 g (5%(w/w)) HEMA 및 14.0 g (5.0%(w/w)) TMAEMC 과 76.0 g 의 물을 혼합하여 단량체 에멀젼을 제조하였다. 20 분 동안 교반하여 적합한 에멀젼을 형성하였다. 반응 혼합물이 표적 온도 (80℃) 에 도달하자마자, 6.0 mL 의 APS 개시제 (암모늄 퍼술페이트, 10% (w/w) 수용액) 을 반응기 내이 피펫팅한 후, 이전에 제조한 단량체-에멀젼을 공급하였다. 2 가지 상이한 속도 (1.5 g/분에서 10 분, 이후 3.0 mg/분에서 120 분) 를 사용하여 단계적으로 공급을 실행하였다. 투여 동안, 반응 온도를 80℃ 내지 82℃ 에서 일정하게 유지시켰다. 완전한 단량체 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 총 28.0 g SDS 15 용액을 사용하였다 (4.2 g SDS, 중합체 중량을 기준으로 1.5% (w/w). 생성된 중합체 분산물의 이론적 고체 함량은 30% (w/w) 이다. 분산물을 마지막으로 250 μm 거즈를 통해 여과하였다. 반응기에서의 여과물 및 중합체 응고물을 수집하고 중량측정 분석을 위해 건조시켰다. 최종 분산물의 실험적 고체 함량은 29.1% (w/w) 였고, 응고물은 <0.1% 였다.
표 1 은 지속 방출 특징을 갖는, 중합체 1 - 5 (본 발명에 따름), 중합체 6 (비교용, 본 발명에 따르지 않음) 및 시판 중합체 EUDRAGIT® RS (비교용, 본 발명에 따르지 않음) 의 조성을 요약한다.
표 1 의 약어: (% = 중량%, Da = 달톤, Mw = 중량-평균 분자량, T mg = 중간점 유리 전이 온도, MFFT = 최소 필름 형성 온도, D = 분산성 지수)
실시예 2: 매트릭스 정제의 제조
중합체 1 의 분산물 240 g (실시예 1 참조) 에, 120 g 의 탈이온수를 첨가하고, 혼합물을 수 분 동안 교반하고, 260 μm 체를 통과시켰다. 하부 스프레이와 함께 0.8 mm 노즐을 갖는 Huttlin Microlab H00263 셋업을 사용하여 분무 과립화를 수행하였다. 300 g 의 테오필린 분말을 셋업에 넣고, 상기 분산물 300 g 이 첨가될 때까지 (60 g 의 건조 중합체에 상응함) 하기 조건을 사용하여 1 시간에 걸쳐 분무 과립화를 수행하였다:
공정 시작시 유입구 공기 온도: 35℃
공정 종료시 유입구 공기 온도: 44℃
유입구 공기 부피: 26 m3/시간
유입구 공기 습도: 73 - 75% 상대 습도 (r.h.)
배기 공기 습도: 73 - 76% r.h.
생성물 층 온도: 22 - 23℃
분산물의 분무 속도: 5.9 - 6.7 g/분
노즐 압력: 0.7 bar
미기후 (Micro climate): 0.4 bar
필터 세정 간격: 0.2 초 동안 1 초 마다
이후, 물질을 1.0 mm 금속 체를 통과시키고, 건조 오븐에서 24 시간 동안 40℃ 에서 건조시켰다. 0.5 중량% (1.6 g) 의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, Turbula® T 10 B 3D 쉐이커 믹서 (WILLY A. BACHOFEN GMBH, Nidderau-Heldenbergen, Germany) 를 사용하여 10 분 동안 혼합을 수행하였다. 250 μm 금속 체를 사용하여 물질을 체질하고, < 250 μm 의 분획을 타정에 사용하였다.
3.4 내지 4.4 kN 의 가압력을 가하여 ERWEKA EP-1 랩 프레스 (ERWEKA GmbH, Heusenstamm, Germany) 를 사용하여 정체 압착을 수행하였다. 이는 ERWEKA Multicheck (ERWEKA GmbH, Heusenstamm, Germany) 를 사용하여 측정되는 바와 같은 100 내지 150 N 범위의 파쇄 강도 및 4.2 mm 의 전형적인 두께 및 약 300 mg (+/- 4%) 의 정제 중량을 갖는 오목 정제 (펀치 직경: 10 mm; 곡률 반경: 13.6 mm) 을 산출하였다.
중합체 2 - 6 및 EUDRAGIT® 로부터의 매트릭스 정제를 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 3: 순수 매질 및 수알코올성 매질에서의 용해 시험
실시예 2 로부터의 매트릭스 정제의 시험관내 약물 방출을, USP I (바스켓) 장치를 사용하여 삼반복 시험하였다. 900 mL 용해 용기에서 150 RPM 에서 측정을 실행하였다. 40%(w/w) EtOH 의 존재 및 부재 하에 2 시간 동안 0.1 N HCl (pH 1.2) 에서 용해를 시험하였다. 이후, pH 6.8 EP 완충제 (에탄올 부재) 로 매질을 완전히 대체하고, 추가 8 시간 동안 약물 방출을 모니터링하였다. UV/VIS 분광법을 통해 API 농도를 정량하였다. 결과를, 균질화 후 각각의 용기에서의 총 약물 농도에 대한 평균 (mean average) 으로서 표 2 및 3 에서 나타낸다.
실시예 4: 중합체 2 의 분산물의 동결 건조
중합체 2 의 분산물을 Christ Alpha 1-4 LDplus 실험실 동결 건조기 (Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH, Osterode am Harz, Germany) 를 사용하여 동결 건조시켜, 고체 물질을 수득하였다. 동결 건조 후, 물질을 250 μm 체를 통과시켰다.
실시예 5: 직접 압축
실시예 4 에서 기재된 바와 같이 동결 건조에 의해 수득한 30.02 g 의 고체 중합체 2 및 0.94 g 의 마그네슘 스테아레이트와 150.05 g 의 테오필린 분말을 혼합하였다. Turbula 오비탈 쉐이커 T 2 B 에서 10 분 동안 혼합을 수행하였다. 이러한 혼합물을 ERWEKA EP-1 랩 프레스 (ERWEKA GmbH, Heusenstamm, Germany) 상에서 타정에 사용하였다.
3.3 내지 4.9 kN 의 가압력을 가하여 수동으로 충전하는 ERWEKA EP-1 랩 프레스 (ERWEKA GmbH, Heusenstamm, Germany) 를 사용하여 정제 압착을 수행하였다. (펀치 직경: 10 mm; 곡률 반경: 13.6 mm). 이는 ERWEKA Multicheck (ERWEKA GmbH, Heusenstamm, Germany) 를 사용하여 측정되는 바와 같은 60 내지 100 N 범위의 파쇄 강도 및 4.2 mm 의 전형적인 두께 및 약 300 mg (+/- 4%) 의 정제 중량을 갖는 오목 정제를 산출하였다. 중합체 2/직접 압축 정제의 용해 시험 결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 6: 유동학적 측정
유동학적 측정을 위해, 직경 25 mm 및 두께 1.5 mm 인 중합체 플레이트를 사출 성형을 통해 Haake Mini Jet 상에서 제조하였다. EUDRAGIT® RS PO 의 경우, 형태를 65℃ 로 가열하고 실린더를 120℃ 로 가열하였다. 중합체 2 의 경우, 형태를 55℃ 로 가열하고 실린더를 100℃ 로 가열하였다.
질소 분위기 하에 MCR 302 (Anton Paar GmbH, Graz, Austria) 를 사용하여 유동학적 측정을 수행하였다. 직경이 25 μm 인 플레이트-플레이트 기하학적 구조를 사용하였다. 가열 속도를 2 K/분으로, 주파수를 1 Hz 로, 변형의 진폭을 0.2% 로 설정하였다. 표 4 에 각각의 결과를 나열하며, 이는 압출에 대해 적합한 점도 영역이 EUDRAGIT® RS PO (PO=분말 생성물) 와 비교하여 상당히 더 낮은 온도에서 이미 중합체 2 에 대해 개방된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 중합체 2 의 경우, 107 mPa*s 미만의 점도는 118℃ 초과에서 이미 도달되는 한편, 이는 EUDRAGIT® RS PO 에 대해서는 140℃ 이상의 온도를 필요로 한다 (표 4 참조). 더 낮은 온도에서 압출될 수 있는 것은, 예를 들어 API 의 열 분해가 방지될 것이기 때문에 유리하다. 또한, 주어진 온도에서 압출하는 경우, 압출을 수행하는데 더 적은 기계적 에너지, 즉 토크가 요구되어, 더 낮은 최대 토크를 갖는 더 다양한 압출기가 사용될 수 있게 한다. 본원에 나타낸 다른 중합체는 그의 유사한 유리 전이 온도에 의해 나타나는 바와 동일하고 유리한 특성을 나타낸다.
표 1: 중합체 조성 및 특성
Figure pct00001
표 2: 분무 과립화 및 후속 압축에 의해 제조된 매트릭스 정제의 방출 프로파일
Figure pct00002
Figure pct00003
표 3: 다르게 언급되지 않는 경우, 분무 과립화 및 후속 압축에 의해 제조된 매트릭스 정제의 방출 프로파일
Figure pct00004
Figure pct00005
표 4: 온도에 따른 EUDRAGIT® RS PO 및 중합체 2 의 복합 점도
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
EUDRAGIT® RS PO (비교용, 본 발명에 따르지 않음) 의 복합 점도를 동결 건조된 중합체 2 (본 발명에 따름) 의 복합 점도와 비교하는 것은, EUDRAGIT® RS PO 가 중합체 2 와 비슷한 복합 점도에 도달하기 위해 약 20℃ 더 높은 온도를 필요로 한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 중합체 2 의 경우, 107 mPa*s 미만의 복합 점도가 118℃ 초과에서 이미 도달되는 한편, 이는 EUDRAGIT® RS PO 에 대해서는 140℃ 이상의 온도를 필요로 한다.

Claims (13)

  1. 하나 이상의 중합체(들) 및 생물학적 활성 성분을 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함하는 코어를 포함하는 투약 형태로서, 중합체성 매트릭스가 10 중량% 이상의 하나 이상의 중합체(들) 를 포함하며 하나 이상의 중합체(들) 가 단량체:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
    (b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르
    를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는, 투약 형태.
  2. 제 1 항에 있어서, 단량체 (a) 가 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA) 를 5:1 내지 1:1 의 중량비로 포함하는 투약 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단량체 (b) 가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 이의 임의의 혼합물에서 선택되는 투약 형태.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 (c) 가 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄 프로필 메타크릴레이트 클로라이드 (TMAPMC) 또는 둘 모두를, 또는 가장 바람직하게는 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (TMAEMC) 를 포함하는 투약 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중합체(들) 가 하기 (a1), (a2), (b) 및 (c) 를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는 투약 형태:
    (a1) 40 내지 80 중량% 2-에틸헥실 메타크릴레이트,
    (a2) 10 내지 30 중량% 2-에틸 메타크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트 또는 둘 모두,
    (b) 0 내지 20 중량% 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
    (c) 2.5 내지 20 중량% 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드,
    여기서, (a1), (a2), (b) 및 (c) 는 90 내지 100% 까지 첨가됨.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중합체(들) 가 35℃ 이하의 최소 필름 형성 온도 (MFFT) 를 갖는 투약 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중합체(들) 가 0 내지 50℃ 범위의 중간점 유리 전이 온도 (T mg) 를 갖는 투약 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중합체(들) 가 10,000 내지 200,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw 를 갖는 투약 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 매트릭스가 10 내지 99 중량% 의 하나 이상의 중합체(들), 1 내지 90 중량% 의 생물학적 활성 성분 및 0 내지 89 중량% 의 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 투약 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 또는 건강기능식품적으로 허용가능한 부형제가 산화방지제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 추가 중합체, 기공-형성제 및 안정화제 또는 이의 임의의 조합의 군에서 선택되는 투약 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 경구 전달 약제로서 사용하기 위한 투약 형태.
  12. 하나 이상의 중합체(들), 생물학적 활성 성분 및 임의로는 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 건식 과립화, 분말 압축, 분무 과립화, 습식 과립화 및 압출 또는 용융 압출, 과립물 또는 분말로의 분쇄에 의해 혼합물을 펠렛, 비드, 정제, 펠렛, 비드, 과립물 또는 분말로 충전된 캡슐 또는 사쉐의 형태인 최종 투약 형태로 가공함으로써 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 투약 형태를 제조하는 방법.
  13. 지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른, 중합체성 매트릭스를 포함하는 투약 형태를 제조하기 위한, 단량체:
    (a) 70 내지 95 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 메틸 메타크릴레이트 (MMA),
    (b) 0 내지 25 중량% 의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C6 히드록시-알킬에스테르,
    (c) 2.5 내지 20 중량% 의, 알킬 기에 4 차 양이온 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 내지 C8 알킬 에스테르
    를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 하나 이상의 중합체(들) 의 용도.
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